Provigil

Popis pro Provigil

Provigil (modafinil) je činidlem podporujícím bdělost pro perorální podání. Modafinil je racemická sloučenina. Chemický název pro modafinil je 2-[(difenylmethyl) sulfinyl] acetamid. Molekulární vzorec je C ₁₅ H ₁₅ ŽÁDNÝ ₂ S a molekulová hmotnost je 273,35.

Chemická struktura je:

Modafinil je bílý až bílý krystalický prášek, který je prakticky nerozpustný ve vodě a cyklohexanu. Je střídmě mírně rozpustné v methanolu a acetonu.

Tablety Provigil obsahují 100 mg nebo 200 mg modafinilu a následující neaktivní ingredience: Croscarmellosová sodná laktóza monohydrát hořčík Stearát mikrokrystalická celulóza povidonu a pregelatinizovaný škrob.

Použití pro Provigil

Uvádí se, že Provigil zlepšuje bdělost u dospělých pacientů s nadměrnou ospalostí spojenou s narkolepsií obstrukční spánkové apnoe (OSA) nebo poruchou práce (SWD).

Omezení použití

V OSA Provigil je indikován k léčbě nadměrné ospalosti a ne jako léčby základní překážky. Pokud je kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách (CPAP) léčbou volby pro pacienta maximální úsilí o léčbu CPAP po přiměřenou dobu by mělo být provedeno před zahájením a během léčby Provigilem pro nadměrnou ospalost.

Dávkování pro Provigil

Dávka v narkolepsii a obstrukční spánkové apnoe (OSA)

Doporučená dávka Provigilu u pacientů s narkolepsií nebo OSA je 200 mg užívána perorálně jednou denně jako jediná dávka ráno.

Dávky až 400 mg/den poskytnuté jako jediná dávka byla dobře tolerována, ale neexistuje žádný důkaz, že tato dávka přináší další výhodu nad rámec dávky 200 mg/den [viz viz Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Dávkování poruchy práce na směny (SWD)

Doporučená dávka Provigilu u pacientů se SWD je 200 mg užívána perorálně jednou denně jako jedna dávka přibližně 1 hodinu před začátkem jejich pracovní směny.

Modifikace dávkování u pacientů s těžkým poškozením jater

U pacientů se závažným jaterním poškozením by měla být dávka provigilu snížena na polovinu doporučeného pro pacienty s normální jaterní funkcí [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Používejte u geriatrických pacientů

Mělo by být zváženo použití nižších dávek a monitorování u geriatrických pacientů [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

• 100 mg - tobolka ve tvaru kapsle na bílé tablety odniká s Provigilem na jedné straně a 100 mg na straně druhé.
• 200 mg - tobolka ve tvaru kapsle na bílou skóre tabletu odliboval s Provigilem na jedné straně a 200 mg na straně druhé.

Skladování a manipulace

Provigil ^® (modafinil) tablety jsou k dispozici následovně:

100 mg

Každá bílá tobolka na bílou tabletu ve tvaru kapsle je odhlasováno provigilem na jedné straně a 100 mg na druhé straně.

NDC 63459-101-30-Lahve 30

200 mg

Každá bílá tobolka ve tvaru kapsle na bílá skórovací tableta je odhlasována Provigilem na jedné straně a 200 mg na straně druhé.

NDC 63459-201-30-Lahve 30

Skladování

Uložte při 20 °-25 ° C (68 ° -77 ° F).

Vyrobeno pro: Teva Pharmaceuticals Parsippany NJ 07054. Revidováno: Prosinec 2022.

Vedlejší účinky for Provigil

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Vážná vyrážka včetně Stevens-Johnsonova syndromu [viz Varování a preventivní opatření ]
• Reakce angioedému a anafylaxe [viz Varování a preventivní opatření ]
• Reakce přecitlivělosti na více orgánů [viz Varování a preventivní opatření ]
• Trvalá ospalost [viz Varování a preventivní opatření ]
• Psychiatrické příznaky [viz Varování a preventivní opatření ]
• Účinky na schopnost řídit a používat strojní zařízení [Viz Varování a preventivní opatření ]
• Kardiovaskulární události [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Provigil has been evaluated for safety in over 3500 patients of whom more than 2000 patients with excessive sleepiness associated with Část SWD a Narkolepsie.

Nejběžnější nežádoucí účinky

V placebem kontrolovaných klinických studiích nejběžnější nežádoucí účinky (≥ 5%) spojené s používáním provigilu častěji než pacienti s placebem ošetřeni nevolností hlava nevolnosti rhinitidy Rhinitis Diarrhea Zad úzkost úzkost závratě a dyspepsie. Profil nežádoucí reakce byl v těchto studiích podobný.

Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky, které se vyskytly rychlostí 1% nebo více a byly častější u pacientů ošetřených provigilem než u pacientů ošetřených placebem v klinických studiích kontrolovaných placebech.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky ve sdružených placebem kontrolovaných pokusech* v narkolepsii OSA a SWD

Nežádoucí účinky závislé na dávce

V placebem kontrolovaných klinických studiích, které porovnávaly dávky 200 300 a 400 mg/den provigilu a placeba, byly následující nežádoucí reakce spojeny s dávkou: bolest hlavy a úzkost.

Nežádoucí účinky, které vedou k přerušení léčby

V placebem kontrolovaných klinických studiích 74 z 934 pacientů (8%), kteří dostávali Provigil přerušeni kvůli nežádoucí reakci ve srovnání s 3% pacientů, kteří dostávali placebo.

Nejčastějšími důvody pro přerušení, ke kterému došlo u provigilu vyšší rychlostí než pacienti s placebem, byla bolest hlavy (2%) nevolnost závratě bolest na hrudi a nervozitu (každá každá <1%).

Laboratorní abnormality

Ve studiích byly sledovány parametry hematologie klinické chemie a analýzy moči.

Bylo zjištěno, že průměrné plazmatické hladiny gama glutamyltransferázy (GGT) a alkalické fosfatázy (AP) jsou vyšší po podání provigilu, ale nikoli placeba. Jen málo pacientů však mělo nad normálním rozsahem nadměrné výšky GGT nebo AP. Zdálo se, že se v populaci léčené provigilem v klinickém studiu s více, ale ne klinicky významně významně významně abnormální hodnoty GGT a AP zvyšují. V alaninově aminotransferáze (ALT) aspartátu aminotransferázy (AST) celkového proteinu albuminu nebo celkového bilirubinu nebyly patrné žádné rozdíly.

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během používání Provigilu po schválení. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Hematologické: Agranulococytisis

Psychiatrické poruchy: Psychomotorická hyperaktivita

Lékové interakce for Provigil

Účinky provigilu na substráty CYP3A4/5

Clearance léčiv, která jsou substráty pro CYP3A4/5 (např. Steroidní antikoncepce cyklosporin midazolam a triazolam), může být zvýšena provigilem indukcí metabolických enzymů, což má za následek nižší systémovou expozici. Úpravy těchto léků by měly být zváženy, pokud jsou tyto léky používány souběžně s Provigilem [viz Klinická farmakologie ].

Účinnost steroidních antikoncepčních prostředků může být snížena při použití s ​​Provigilem a po dobu jednoho měsíce po přerušení terapie. Alternativní nebo souběžné metody antikoncepce se doporučují u pacientů užívajících steroidní antikoncepci (např. Ethinylestradiol), když jsou léčeni souběžně s Provigilem a po dobu jednoho měsíce po přerušení léčby provigilu.

Hladiny cyklosporinu v krvi mohou být při použití s ​​provigilem sníženy. Monitorování cirkulujících koncentrací cyklosporinu a vhodné úpravy dávky pro cyklosporin by mělo být zváženo, pokud se používá souběžně s Provigilem.

Účinky provigilu na substráty CYP2C19

Eliminace léků, které jsou substráty pro CYP2C19 (např. Fenytoin diazepam propranolol omeprazol a klomipramin), může být prozatím prodlouženo inhibicí metabolických enzymů s výslednou vyšší systémovou expozicí. U jedinců, který má v enzymu CYP2D6, lze hladiny substrátů CYP2D6, které mají pomocné trasy eliminace prostřednictvím CYP2C19, jako jsou tricyklická antidepresiva a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu. Při úpravách dávkování těchto léčiv a dalších léků, které jsou substráty pro CYP2C19 Klinická farmakologie ].

Warfarin

Častější monitorování protrombinových časů/INR by mělo být zváženo, kdykoli je Provigil podáván s warfarinem [viz Klinická farmakologie ].

Inhibitory monoamin oxidázy (MAO)

Upozornění by mělo být použito při současném podávání inhibitorů MAO a provigilu.

Zneužívání a závislost drog

Kontrolovaná látka

Provigil contains modafinil a Schedule IV controlled substance.

Zneužívání

U lidí způsobuje modafinil psychoaktivní a euforické účinky změny při vnímání nálady a pocity typické pro jiné stimulanty CNS. V in vitro Vazebné studie se modafinil váže na místo zpětného vychytávání dopaminu a způsobuje zvýšení extracelulárního dopaminu, ale žádné zvýšení uvolňování dopaminu. Modafinil posiluje, o čemž svědčí jeho vlastní podávání u opic, které byly dříve vyškoleny k kokainu s vlastním podáním. V některých studiích byl Modafinil také částečně diskriminován jako stimulační. Lékaři by měli pečlivě sledovat pacienty, zejména pacienty s anamnézou léčiva a/nebo stimulantů (např. Zneužívání methylfenidátu amfetaminu nebo kokainu). Pacienti by měli být pozorováni pro známky zneužití nebo zneužívání (např. Inkrementace dávek nebo chování při hledání léčiva).

Potenciál zneužívání modafinilu (200 400 a 800 mg) byl hodnocen ve srovnání s methylfenidátem (45 a 90 mg) v lůžkové studii u jedinců, kteří mají léky na zneužívání. Výsledky z této klinické studie prokázaly, že Modafinil vyvolal psychoaktivní a euforické účinky a pocity konzistentní s jinými plánovanými stimulanty CNS (methylfenidát).

Závislost

V jedné placebem kontrolované klinické studii byly účinky stažení modafinilu monitorovány po 9 týdnech použití modafinilu. Během 14 dnů pozorování nebyly hlášeny žádné abstinenční příznaky s modafinilem, ačkoli se u narkoleptických pacientů vrátila ospalost.

Varování pro Provigil

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Provigil

Vážná vyrážka včetně Stevens-Johnsonova syndromu

Ve spojení s používáním modafinilu byla hlášena vážná vyrážka vyžadující hospitalizaci a přerušení léčby.

V klinických studiích s modafinilem byl u pediatrických pacientů incidence vyrážky, které mělo za následek ukončení přibližně 0,8% (13 na 1585) (věk (věk <17 years); these rashes included 1 case of possible Stevens-Johnson Syndrome (SJS) a 1 case of apparent multi-organ hypersensitivity reaction.

Několik případů bylo spojeno s horečkou a dalšími abnormalitami (např. Zvracení leukopenie). Střední čas na vyrážku, která měla za následek přerušení, byl 13 dní. Žádné takové případy nebyly pozorovány u 380 pediatrických pacientů, kteří dostávali placebo. Provigil není schválen pro použití u pediatrických pacientů pro žádnou indikaci [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

U dospělých a systematických symptomů (oblékání) byly u dospělých a dětí v celosvětovém postmarzéru, které byly hlášeny vzácné případy vážné nebo život ohrožující vyrážky, včetně toxické epidermální nekrolýzy (deset) a léčiva s eosinofilií a systémovými příznaky (šaty). Míra hlášení deseti a SJS spojená s používáním modafinilu, která je obecně přijímána jako podceňování kvůli nedostatečnému hlášení přesahuje míru pozadí. Odhady míry výskytu pozadí u těchto závažných kožních reakcí v běžné populaci se pohybují mezi 1 až 2 případy na milion let.

Neexistují žádné faktory, o nichž je známo, že předpovídají riziko výskytu nebo závažnosti vyrážky spojené s Provigilem. Téměř všechny případy vážné vyrážky spojené s modafinilem se objevily během 1 až 5 týdnů po zahájení léčby. Izolované případy však byly hlášeny po prodloužené léčbě (např. 3 měsíce). V souladu s tím nelze spoléhat na dobu terapie jako na prostředek k předvídání potenciálního rizika ohlašovaného prvním výskytem vyrážky.

Ačkoli benigní vyrážky se také vyskytují u Provigilu, není možné spolehlivě předvídat, které vyrážky se ukážou jako vážné. V souladu s tím by měl být provigil ukončen při prvním známce vyrážky, pokud vyrážka zjevně nesouvisí na drogy. Ukončení léčby nemusí zabránit tomu, aby se vyrážka stala život ohrožující nebo trvale deaktivace nebo znetvoření.

Reakce angioedému a anafylaxe

Angioedém a hypersenzitivita (se vyrážkou dysfagie a bronchospasmem) byly pozorovány u pacientů léčených armadofinilem r enantiomer modafinilu (což je racemická směs).

V klinických studiích modafinil nebyly pozorovány žádné takové případy. Angioedém však byl hlášen v postmarketingových zkušenostech s Modafinilem. Pacienti by měli být doporučeni, aby přerušili terapii a okamžitě hlásili svému lékaři jakékoli příznaky nebo symptomy naznačující angioedém nebo anafylaxi (např. Otok obličejových očí rty jazyk nebo hrtan; potíže při polykání nebo dýchání; chraplavost).

Reakce přecitlivělosti na více orgánů

V úzkém časovém asociaci (střední doba do detekce 13 dnů: rozmezí 4-33) k zahájení modafinilu se objevily reakce s přecitlivělostí na více orgánů, včetně alespoň jedné úmrtí v postmarketingových zkušenostech.

Přestože došlo k omezenému počtu zpráv, které reakce přecitlivělosti na hypersenzitivitu mohou vést k hospitalizaci nebo být ohrožující život. Neexistují žádné faktory, o nichž je známo, že předpovídají riziko výskytu nebo závažnosti více organových hypersenzitivních reakcí. Příznaky a příznaky této poruchy byly rozmanité; Pacienti však obvykle, i když nejsou výhradně prezentováni s horečkou a vyrážkou spojenou s jiným zapojením systému orgánů. Mezi další související projevy zahrnovaly funkci jaterní funkce myokarditidy hepatitida Abnormality hematologické abnormality (např. Eosinofilie leukopenia trombocytopenie) Pruritus a astenia. Protože se hypersenzitivita více orgánů ve své expresi variabilní, mohou dojít k dalším příznakům a příznaky, které zde nejsou uvedeny.

Je-li podezření, že by měla být provizil ukončena reagovat na hypersenzitivní reakci s více organy. Ačkoli neexistují žádné případové zprávy, které by naznačovaly křížovou citlivosti s jinými léky, které tento syndrom produkují, zkušenost s léky spojenými s přecitlivělostí na více orgánů by naznačovalo, že by to byla možnost.

Trvalá ospalost

Pacienti s abnormální úrovní ospalosti, kteří berou Provigil, by měli být upozorněni, že jejich úroveň bdělosti se nemusí vrátit k normálu. Pacienti s nadměrnou ospalostí, včetně pacientů, kteří užívají provigil, by měli být často přehodnoceni pro jejich stupeň ospalosti a pokud je to vhodné, aby se vyhnuli řízení nebo jakékoli jiné potenciálně nebezpečné činnosti. Předepsatelé by si také měli být vědomi toho, že pacienti nemusí uznat ospalost nebo ospalost, dokud se během konkrétních činností přímo nezpochybňují na ospalost nebo ospalost.

Psychiatrické příznaky

Psychiatrické nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů léčených modafinilem.

V dospělých provigigilech kontrolovaných studiích psychiatrických symptomů, které mají za následek přerušení léčby (při frekvenci ≥0,3%) a častěji hlášeny u pacientů léčených provigilem ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem (1%) nervozitou (1%) nespavost (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%). <1%) zmatek ( <1%) míchání ( <1%) a deprese ( <1%).

Postmarketingové nežádoucí účinky spojené s používáním modafinilu zahrnovaly sebevražedné halucinace a agrese máliny, některé vedou k hospitalizaci.

Mnoho, ale ne všichni pacienti, mělo předchozí psychiatrickou historii. Jeden zdravý mužský dobrovolník vyvinul myšlenky referenčních paranoidních blud a sluchových halucinací ve spojení s více denními 600 mg dávkami provigilu (trojnásobek doporučené dávky) a deprivací spánku.

Neexistoval žádný důkaz psychózy 36 hodin po přerušení léků.

Upozornění by mělo být posouzeno, když je provigil dán pacientům s anamnézou psychózové deprese nebo mánie. U pacientů léčených provigilem by se mělo zvážit možný vznik nebo exacerbace psychiatrických symptomů. Pokud se psychiatrické příznaky vyvíjejí ve spojení s provigilovou administrací, zvažte přerušení provigilu.

Účinky na schopnost řídit a používat stroje

Ačkoli nebylo prokázáno, že Provigil způsobuje funkční poškození, jakýkoli lék ovlivňující CNS může změnit úsudek myšlení nebo motorické dovednosti. Pacienti by měli být varováni o provozu automobilu nebo jiného nebezpečného aparátu, dokud není jisté, že terapie Provigil nebude mít nepříznivý dopad na jejich schopnost zapojit se do těchto činností.

Kardiovaskulární události

V klinických studiích modafinil kardiovaskulární nežádoucí účinky včetně palpitací bolesti na hrudi a přechodné ischemické změny T-vlny na EKG došlo u tří subjektů ve spojení s prolapsem mitrální chlopně nebo hypertrofií levé komory. V kanadské klinické studii zažil 35letý obézní narkoleptický muž s předchozí anamnézou synkopaálních epizod po 27 dnech léčby modafinilem 9sekundovou epizodu asystole (300 mg/den v rozdělených dávkách). Provigil se nedoporučuje u pacientů s anamnézou hypertrofie levé komory nebo u pacientů s prolapsem mitrální chlopně, kteří zažili syndrom prolapsu mitrálního chlopně, když dříve dostávali stimulanty CNS. Zjištění naznačující syndrom prolapsu mitrální chlopně zahrnují, ale nejsou omezeny na ischemické změny EKG bolesti na hrudi nebo arytmii. Pokud dojde k novému nástupu některého z těchto zjištění, zvažte hodnocení srdečního hodnocení. Zvažte zvýšené monitorování u pacientů s nedávnou anamnézou infarktu myokardu nebo nestabilní anginy.

Sledování krevního tlaku v krátkodobém horizontu (≤ 3 měsíce) kontrolované studie neprokázaly žádné klinicky významné změny průměrného systolického a diastolického krevního tlaku u pacientů, kteří dostávali Provigil ve srovnání s placebem. Retrospektivní analýza užívání antihypertenzivních léků však v těchto studiích však ukázala, že větší část pacientů na Provigilu vyžadovala nové nebo zvýšené používání antihypertenzivních léků (NULL,4%) ve srovnání s pacienty na placebu (NULL,7%). Diferenciální použití bylo o něco větší, když byly zahrnuty pouze studie u OSA s 3,4% pacientů na Provigilu a 1,1% pacientů na placebu, které vyžadovaly takové změny v používání antihypertenzivních léků. U pacientů na Provigilu může být vhodné zvýšené monitorování srdeční frekvence a krevního tlaku. Při předepisování provigilu by se mělo být posouzeno opatrnost pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

Alergické reakce

Doporučujte pacientům, aby přestali brát Provigil a hned oznámit svého lékaře, pokud se vyvinou vyrážka úzových úst, puchýře loupající potíže s pokožkou polykání nebo dýchání nebo související alergický jev.

Řízení a nebezpečné činnosti

Doporučujte pacientům, aby nezměnili své předchozí chování s ohledem na potenciálně nebezpečné činnosti (např. Řízení provozního stroje) nebo jiné činnosti vyžadující odpovídající úroveň bdělosti, dokud a pokud nebylo prokázáno, že léčba s Provigilem vytváří úroveň bdělosti, které takové činnosti umožňují. Poraďte se pacientům, že Provigil není náhradou za spánek.

Pokračování dříve předepsané léčby

Informujte pacienty, že může být důležité, aby nadále přijali své dříve předepsané léčby (např. Pacienti s OSA, který dostává CPAP, by to měli i nadále dělat).

Ukončení léku v důsledku nežádoucích účinků

Doporučujte pacientům, aby přestali brát Provigil a okamžitě se obrátit na svého lékaře, pokud zažijí úzkost deprese na hrudi nebo příznaky psychózy nebo mánie.

Těhotenství

Poraďte pacientům, aby informovali svého lékaře, pokud otěhotní nebo mají v úmyslu otěhotnět během terapie. Upozorněte pacienti ohledně potenciálního zvýšeného rizika těhotenství při použití steroidních antikoncepčních prostředků (včetně depotu nebo implantovatelné antikoncepce) s Provigilem a po dobu jednoho měsíce po přerušení terapie.

Ošetřovatelství

Poraďte pacientům, aby informovali svého lékaře, pokud kojí dítě.

Současné léky

Poraďte pacientům, aby informovali svého lékaře, pokud berou nebo plánují užívat jakýkoli předpis nebo předávání léků kvůli potenciálu pro interakce mezi Provigilem a jinými drogami.

Alkohol

Poraďte se s pacienty, že použití provigilu v kombinaci s alkoholem nebylo studováno. Poraďte pacientům, že je rozumné vyhnout se alkoholu při užívání Provigilu.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Byly provedeny studie karcinogenity, ve kterých byl modafinil (směs R- a S-modafinil) podáván ve stravě myším po dobu 78 týdnů a potkanům po dobu 104 týdnů v dávkách 6 30 a 60 mg/kg/den. Nejvyšší studované dávky byly spojeny s plazmatickými expozicemi modafinilu (AUC) méně než u lidí při doporučené lidské dávce (RHD) Provigilu (200 mg/den). V těchto studiích nebyla spojena žádná důkaz o tumorigenezi spojené s podáváním modafinilu. Studie myši však byla nedostatečná, protože vysoká dávka nebyla maximální tolerovaná dávka (MTD). Ve studii myší karcinogenity, ve které byl armodafinil (R-enantiomer modafinilu) podáván v perorálních dávkách až 300 mg/kg/den u mužů a 100 mg/kg/den u žen po dobu přibližně 2 let nebyly pozorovány žádné tumorigenické účinky. Nejvyšší studované dávky, které byly považovány za MTD, byly spojeny s plazmatickými expozicemi armodafinilu menší než (ženy) nebo 2krát (muži), které u lidí na RHD provigilu.

Mutageneze

Modafinil byl negativní v sérii in vitro (tj. bakteriální reverzní mutační myší lymfom TK chromozomální aberace v transformaci buněk lidských lymfocytů v buňkách embryí BALB/3T3) nebo nadarmo (myší kostní dřeně mikronukleus) testy.

Poškození plodnosti

Perorální podávání modafinilu (dávky až 480 mg/kg/den) pro samce a samice potkanů ​​před a během páření a pokračování u žen do 7. dne těhotenství způsobily zvýšení doby, aby se spojily při nejvyšší dávce; Nebyly pozorovány žádné účinky na jiné plodnosti nebo reprodukční parametry. Dávka bez účinku 240 mg/kg/den byla spojena s plazmatickým modafinilem AUC menším než u lidí na RHD provigilu.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Category C

There are no adequate and well-controlled studies of modafinil in pregnant women. Intrauterine growth restriction and spontaneous abortion have been reported in association with modafinil (a mixture of R- and S-modafinil) and armodafinil (the R-enantiomer of modafinil). Although the pharmacology of modafinil is not identical to that of the sympathomimetic amines it does share some pharmacologic properties with this class. Certain of these drugs have been associated with intrauterine growth restriction and spontaneous abortions. Whether the cases reported with modafinil are drug-related is unknown. In studies of modafinil and armodafinil conducted in rats (modafinil armodafinil) and rabbits (modafinil) developmental toxicity was observed at clinically relevant plasma exposures. PROVIGIL should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Modafinil (50 100 nebo 200 mg/kg/den) podávaný perorálně těhotným potkanům v celé organogenezi způsobené v nepřítomnosti mateřské toxicity zvýšení resorpcí a zvýšený výskyt viscerálních a kosterních změn v potomcích při nejvyšší testované dávce.

Vyšší dávka bez účinku pro embryfetální vývojovou toxicitu u potkanů ​​(100 mg/kg/den) byla spojena s plazmatickým modafinilem AUC menším než u lidí při doporučené lidské dávce (RHD) provigilu (200 mg/den). V následné studii až 480 mg/kg/den modafinilu nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na vývoj embryfetálu. Orální podávání armodafinilu (60 200 nebo 600 mg/kg/den) těhotným potkanům v celé organogenezi vedlo ke zvýšení incidence fetálních viscerálních a kosterních změn a snížení tělesné hmotnosti plodu při nejvyšší testované dávce. Nejvyšší dávka bez efektu pro embryfetální vývojovou toxicitu u potkanů ​​(200 mg/kg/den) byla spojena s plazmatickým armodafinilem AUC méně než u lidí na RHD provigilu.

Modafinil podávaný perorálně těhotným králíkům během organogeneze v dávkách až 100 mg/kg/den neměl žádný účinek na vývoj embryfetálu; Použité dávky však byly příliš nízké na to, aby bylo možné přiměřeně posoudit účinky modafinilu na vývoj embryfetálu. V následné studii vývojové toxicity hodnotící dávky 45 90 a 180 mg/kg/den u těhotných králíků byly při nejvyšší dávce zvýšeny výskyt fetálních strukturálních změn a embryfetální smrti. Nejvyšší dávka bez efektu pro vývojovou toxicitu (100 mg/kg/den) byla spojena s plazmatickým modafinilem podobným dávkám u lidí na RHD provigilu.

Podávání modafinilu na potkany během těhotenství a laktace při perorálních dávkách až 200 mg/kg/den vedlo ke snížení životaschopnosti u potomků v dávkách větších než 20 mg/kg/den dávka, která vedla k plazmatickému modafinil AUC méně než u lidí při RHD provigilu.

U přežívajících potomků nebyly pozorovány žádné účinky na postnatální vývojové a neurobehaviorální parametry.

Těhotenství Registry

Byl zřízen registr těhotenství za účelem shromažďování informací o výsledcích těhotenství žen vystavených Provigilu. Poskytovatelé zdravotní péče se vyzývají, aby registrovali těhotné pacienty nebo se těhotné ženy mohou zapsat do registru voláním 1-866-404-4106 (bezplatné).

Ošetřovatelství Mothers

Není známo, zda jsou modafinil nebo jeho metabolity vylučovány v lidském mléce. Protože mnoho drog je vylučováno v oblasti lidského mléka, by mělo být posíleno, když je provigil podáván ošetřovatelské ženě.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Provigil není v této populaci schválen pro žádnou indikaci.

Vážné vyrážky na kůži včetně erythema multiforme major (EMM) a Stevens-Johnsona syndromu (SJS) byly spojeny s používáním modafinilu u pediatrických pacientů [viz viz Varování a preventivní opatření ].

V kontrolované 6týdenní studii 165 pediatrických pacientů (ve věku 5-17 let) s narkolepsií bylo léčeno modafinilem (n = 123) nebo placebem (n = 42). Nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly, které upřednostňovaly modafinil oproti placebu při prodloužení latence spánku, měřeno MSLT nebo ve vnímání ospalosti, jak je stanoveno klinickým globálním měřítkem kliniků (CGI-C).

V kontrolovaných a otevřených a otevřených klinických studiích se objevují nežádoucí účinky psychiatrického a nervového systému, které patřilo Touretteovo syndrom nespavosti nepřátelství zvýšené kataplexní zvýšilo hypnagogické halucinace a sebevražedné myšlenky. Byla také pozorována přechodná leukopenie, která vyřešila bez lékařského zásahu. V kontrolované klinické studii 3 z 38 dívek ve věku 12 a starších léčených modafinilem zažil dysmenorrhea ve srovnání s 0 z 10 dívek, které obdržely placebo.

U dětí a dospívajících (ve věku 6-17 let) byly tři 7 až 9 týdnů s dvojitě slepým placebem kontrolovaným paralelním skupinovým studiím s poruchou hyperaktivity s nedostatkem pozornosti (ADHD). Dvě ze studií byly studie flexibilní dávky (až 425 mg/den) a třetí byla studie s pevnou dávkou (340 mg/den pro pacienty <30 kg a 425 mg/day for patients ≥30 kg). Although these studies showed statistically significant differences favoring modafinil over placebo in reducing ADHD symptoms as measured by the ADHD-RS (school version) there were 3 cases of serious rash including one case of possible SJS among 933 patients exposed to modafinil in this program. Modafinil is not approved for use in treating ADHD.

Geriatrické použití

V klinických studiích zkušenosti s omezeným počtem pacientů ošetřených modafinilem, kteří byli ve věku více než 65 let, vykazovali výskyt nežádoucích účinků podobných jiným věkovým skupinám. U starších pacientů může být eliminace modafinilu a jeho metabolitů snížena v důsledku stárnutí. Proto by se mělo být zváženo používání nižších dávek a blízké monitorování v této populaci [viz viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Poškození jater

U pacientů s těžkým poškozením jater by měla být dávka provigilu snížena na polovinu poloviny doporučené pro pacienty s normální jaterní funkcí [viz viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování provigilu

V klinických studiích bylo celkem 151 dávkách od 1000 do 1600 mg/den (5 až 8krát doporučené denní dávka provigilu) podáno 32 subjektů, včetně 13 subjektů, které dostávaly dávky 1 000 nebo 1200 mg/den po dobu 7 až 21 po sobě 21 po sobě jdoucích dnů po dobu 7 až 8krát.

Kromě toho došlo k několika úmyslným akutním předávkování; Dva největší jsou 4500 mg a 4000 mg odebraných dvěma subjekty, které se účastnily studií zahraniční deprese. Žádný z těchto studijních subjektů nezažil žádné neočekávané nebo život ohrožující účinky. Nežádoucí účinky, které byly hlášeny v těchto dávkách, zahrnovaly excitaci nebo agitační nespavost a mírné nebo mírné zvýšení hemodynamických parametrů. Mezi další pozorované účinky s vysokou dávkou v klinických studiích patřily podrážděnost úzkosti agresivita agresivitu Nervokohodnosti nervozity Tremor Palpitations spánek poruchy nevolnosti a snížená doba protrombinu.

Z ponorkovacích zkušeností se objevily zprávy o fatálním předávkování zahrnujícím samotný modafinil nebo v kombinaci s jinými léky. Příznaky nejčastěji doprovázející provigil

Předávkování samotné nebo v kombinaci s jinými léky zahrnovalo nespavost; symptomy centrálního nervového systému, jako je neklidnost dezorientace zmatení agitace úzkosti a halucinace; Změny trávicího průzkumu, jako je nevolnost a průjem; a kardiovaskulární změny, jako je tachykardie bradycardidia hypertenze a bolest na hrudi.

Případy náhodného požití/předávkování byly u dětí hlášeny ve věku 11 měsíců. Nejvyšší hlášené náhodné požití na základě Mg/kg se vyskytlo u tříletého chlapce, který požíval 800-1000 mg (50-63 mg/kg) provigilu. Dítě zůstalo stabilní. Příznaky spojené s předávkováním u dětí byly podobné příznakům pozorovaným u dospělých.

Pro toxické účinky předávkování provigilem neexistuje žádný specifický antidot. Takové předávkování by mělo být zvládnuto primárně podpůrnou péčí včetně kardiovaskulárního monitorování.

Kontraindikace pro Provigil

Provigil is contraindicated in patients with known hypersensitivity to modafinil or armodafinil or its inactive ingredients [see Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Provigil

Mechanismus působení

Mechanismus (mechanismy), skrze které modafinil podporuje bdělost, není znám. Modafinil má probuzení podobné sympatomimetické látce včetně amfetaminu a methylfenidátu, ačkoli farmakologický profil není totožný s profilem sympamomimetických aminů.

Wrekness indukovanou modafinilem může být oslaben antagonistou A1-adrenergního receptoru Prazosinem; Modafinil je však v jiných neaktivní in vitro Testovací systémy, o nichž je známo, že reagují na a-adrenergní agonisty, jako je příprava Rat VAS deferens.

Modafinil není přímý nebo nepřímo působící agonista receptoru dopaminu. Však in vitro Modafinil se váže na transportér dopaminu a inhibuje zpětné vychytávání dopaminu. Tato aktivita byla spojena nadarmo se zvýšenou hladinou extracelulárního dopaminu v některých oblastech mozku zvířat.

U geneticky upravených myší postrádajících dopaminový transportér (DAT) modafinil postrádal aktivitu wakepromotování, což naznačuje, že tato aktivita byla závislá na DAT. Účinky modafinilu podporujícího probuzení na rozdíl od amfetaminu však nebyly antagonistou dopaminového receptoru haloperidol u potkanů ​​antagonizovány. Kromě toho alfa-methyl-p-tyrosin a inhibitor syntézy dopaminu blokuje působení amfetaminu, ale neblokuje lokomotorickou aktivitu vyvolanou modafinilem.

U kočky stejné dávky methylfenidátu a amfetaminu zvyšovaly neuronální aktivaci v mozku. Modafinil při ekvivalentní dávce podporující bdělost selektivně a prominentně zvýšila neuronální aktivaci ve diskrétních oblastech mozku. Vztah tohoto zjištění u koček k účinkům modafinilu u lidí není znám.

Kromě účinků podporujících probuzení a schopnosti zvýšit lokomotorickou aktivitu u zvířat způsobují modafinil psychoaktivní a euforické účinky změny v vnímání nálady a pocity typické pro jiné stimulanty CNS u lidí. Modafinil má posilující vlastnosti, o čemž svědčí jeho samoobsluha u opic, která byla dříve vyškolena k samoobslužnému kokainu; Modafinil byl také částečně diskriminován jako stimulační.

Optické enantiomery modafinilu mají u zvířat podobné farmakologické účinky. Nezdá se, že dva hlavní metabolity kyseliny modafinil modafinil a modafinil sulfone přispívají k vlastnostem modafinilu aktivujícího CNS.

Farmakokinetika

Modafinil je racemická sloučenina 1: 1, jejíž enantiomery mají jinou farmakokinetiku (např. Poločas R-modafinil je přibližně trojnásobek života S-modafinilu u dospělých lidí). Enantiomery se neinvertují. Při ustáleném stavu je celková expozice R-modafinilu přibližně třikrát vyšší než pro S-modafinil. Koncentrace koryta (CMINS) cirkulujícího modafinilu po jednou denně dávkování sestává z 90% R-modafinilu a 10% S-modafinilu. Efektivní eliminační poločas modafinilu po více dávkách je asi 15 hodin. Enantiomery modafinilu vykazují lineární kinetiku při více dávkování 200-600 mg/den jednou denně u zdravých dobrovolníků.

Po 2-4 dnech po dávkování jsou dosaženy zjevné ustálené stavy celkového modafinilu a R-modafinilu.

Vstřebávání

Provigil is readily absorbed after oral administration with peak plasma concentrations occurring at 2-4 hours. The bioavailability of Provigil tablets is approximately equal to that of an aqueous suspension. The absolute oral bioavailability was not determined due to the aqueous insolubility ( <1 mg/mL) of modafinil which precluded intravenous administration. Food has no effect on overall Provigil bioavailability; however time to reach peak concentration (tmax) may be delayed by approximately one hour if taken with food.

Rozdělení

Provigil has an apparent volume of distribution of approximately 0.9 L/kg. In human plasma in vitro Modafinil je mírně vázán na plazmatický protein (přibližně 60%) hlavně na albumin. Potenciál pro interakce provigilu s vysoce proteinovými léky je považován za minimální.

Metabolismus a eliminace

Hlavní cestou eliminace je metabolismus (přibližně 90%) primárně játrami s následnou renálním odstraněním metabolitů. Alkalinizace moči nemá žádný vliv na odstranění modafinilu.

Metabolismus se vyskytuje hydrolytickou deamidací S-oxidace aromatických hydroxylací a glukuronidových konjugací. Méně než 10% podávané dávky se vylučuje jako rodičovská sloučenina. V klinické studii s použitím radioaktivně značeného modafinilu bylo celkem 81% podávané radioaktivity získáno za 11 dní po dávce převážně v moči (80% vs. 1,0% ve stolici). Největší frakcí léčiva v moči byla kyselina modafinil, ale nejméně šest dalších metabolitů bylo přítomno v nižších koncentracích. Pouze dva metabolity dosahují značných koncentrací v plazmě, tj. Modafinil kyselinu a modafinil sulfone. U preklinických modelů modafinil kyselina modafinil sulfone 2-[(difenylmethyl) sulfonyl] kyselina octová a 4-hydroxy modafinil byly neaktivní nebo se nezdálo, že zprostředkovávají účinky modafinilu.

U dospělých bylo někdy pozorováno pokles hladin modafinilu po několika týdnech dávkování, což naznačuje automatickou indukci, ale velikost poklesu a nekonzistence jejich výskytu naznačují, že jejich klinický význam je minimální. Významná akumulace modafinil sulfonu byla pozorována po více dávkách v důsledku jeho dlouhého eliminačního poločasu 40 hodin. Auto-indukce metabolizačních enzymů nejdůležitější je, že byla také pozorována cytochrom P-450 CYP3A4 in vitro Po inkubaci primárních kultur lidských hepatocytů s modafinilem a nadarmo Po prodloužení podávání modafinilu při 400 mg/den.

Konkrétní populace

Stáří

Mírný pokles (přibližně 20%) v ústní clearance (CL/F) modafinilu byl pozorován v jedné studii dávky při 200 mg u 12 subjektů s průměrným věkem 63 let (rozmezí 53 - 72 let), ale změna byla považována za pravděpodobně klinicky významnou. Ve studii více dávky (300 mg/den) u 12 pacientů s průměrným věkem 82 let (rozmezí 67 - 87 let) byly průměrné hladiny modafinilu v plazmě přibližně dvakrát vyšší než historicky získané u odpovídajících mladších subjektů. Vzhledem k potenciálním účinkům z mnoha souběžných léků, s nimiž většina pacientů byla léčena, nemusí být zjevný rozdíl ve farmakokinetice modafinilu přičíst pouze účinky stárnutí. Výsledky však naznačují, že vůle modafinilu může být u starších osob snížena [viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

Pohlaví

Farmakokinetika modafinilu není pohlaví ovlivněna.

Rasa

Vliv rasy na farmakokinetiku modafinilu nebyl studován.

Poškození ledvin

V jedné dávce 200 mg modafinilu studie závažné chronické selhání ledvin (clearance kreatininu ≤ 20 ml/min) významně neovlivnila farmakokinetiku modafinilu, ale expozice kyselině modafinilu (neaktivní metabolit) byla zvýšena 9krát.

Poškození jater

Farmakokinetika a metabolismus modafinilu byly zkoumány u pacientů s cirhózou jater (6 mužů a 3 žen). Tři pacienti měli cirhózu stadium B nebo B a 6 pacientů mělo cirhózu ve stadiu C nebo C (podle kritérií skóre skóre dítěte). Klinicky 8 z 9 pacientů bylo icteric a všichni měli ascity. U těchto pacientů byla orální clearance modafinilu snížena asi o 60% a koncentrace ustáleného stavu byla ve srovnání s normálními pacienty zdvojnásobena [viz [viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

Lékové interakce

In vitro Data prokázala, že modafinil slabě indukuje CYP1A2 CYP2B6 a možná CYP3A aktivity koncentrací a že aktivita CYP2C19 je reverzibilně inhibována modafinilem. In vitro Data také prokázala, že modafinil vytvořil zjevnou koncentraci related potlačení exprese aktivity CYP2C9. Zdá se, že jiné aktivity CYP nebyly ovlivněny modafinil.

Potenciální interakce s léky, které inhibují indukující nebo jsou metabolizovány izoenzymy cytochromu P450 a dalšími jaterními enzymy

Existence více cest pro metabolismus modafinilu, jakož i skutečnost, že cesta související s CYP je nejrychlejší v metabolizujícím modafinilu, naznačuje, že existuje nízká pravděpodobnost podstatných účinků na celkový farmakokinetický profil provigilu v důsledku inhibice CYP souběžnými léky. Avšak vzhledem k částečnému postižení enzymů CYP3A do metabolické eliminace modafinilového kodministrace účinných induktorů CYP3A4/5 (např. Karbamazepin fenobarbital rifampin) nebo inhibitory modufinu modufinu) mohlo modifilin).

Potenciál Provigila změnit metabolismus jiných léků indukcí nebo inhibicí enzymů

Léky metabolizované pomocí CYP3A4/5

• In vitro Data prokázala, že modafinil je slabý induktor aktivity CYP3A způsobem souvisejícím s koncentrací. Proto mohou být hladiny krve a účinnost léků, které jsou substráty pro enzymy CYP3A (např. Steroidní antikoncepční prostředky cyklosporin midazolam a triazolam) po zahájení souběžné léčby provigilem [viz viz viz Lékové interakce ].
• Ethinylstradiol - podávání modafinilu na ženy dobrovolníky jednou denně při 200 mg/den po dobu 7 dnů následované 400 mg/den po dobu 21 dnů vedlo k průměrnému 11% poklesu průměrného CMAX a 18% poklesu průměrného AUC0-24 ethinylstradiolu (EE2; 0,035 mg; oralně se podává). Nebyla zjevná změna míry eliminace ethinylstradiolu.
• Triazolam - Ve studii interakce léčiva mezi Provigilem a ethinylestradiolem (EE2) ve stejných dnech jako u vzorkování plazmy pro farmakokinetiku EE2 byla také jedna dávka triazolamu (NULL,125 mg). Průměrná CMAX a AUC0-∞ triazolamu byly sníženy o 42%, respektive 59% a jeho eliminační poločas se snížil přibližně o hodinu po ošetření modafinilem.
• Cyklosporin - Jeden případ interakce mezi modafinilem a cyklosporinem A substrátem CYP3A4 byl hlášen u 41leté ženy, která podstoupila transplantaci orgánů. Po měsíci podávání 200 mg/den se hladiny modafinil cyklosporinu snížila o 50%. Interakce byla předpokládána tak, že je způsobena zvýšeným metabolismem cyklosporinu, protože žádný jiný faktor se neovlivňuje ovlivnění dispozice léčiva, se nezměnil.
• Midazolam - v klinické studii souběžně podávání armodafinilu 250 mg vedlo ke snížení systémové expozice midazolamu o 32% po jedné perorální dávce (5 mg) a 17% po jedné intravenózní dávce (2 mg).
• Quetiapin - v samostatné klinické studii souběžný podávání armodafinilu 250 mg s quetiapinem (300 mg až 600 mg denní dávky) vedl ke snížení průměrné systémové expozice quetiapinu přibližně o 29%.

Léky metabolizované pomocí CYP1A2

• In vitro Data prokázala, že modafinil je slabý induktor CYP1A2 způsobem souvisejícím s koncentrací. V klinické studii s armodafinilem však nebyl pozorován žádný významný účinek na aktivitu CYP1A2 s kofeinem jako substrátu sondy.

Léky metabolizované pomocí CYP2B6

• In vitro Data prokázala, že modafinil je slabý induktor aktivity CYP2B6 způsobem souvisejícím s koncentrací.

Léky metabolizované pomocí CYP2C9

• In vitro Data prokázala, že modafinil vytvořil zjevnou koncentraci související s expresí aktivity CYP2C9, což naznačuje, že existuje potenciál pro metabolickou interakci mezi modafinilem a substráty tohoto enzymu (např. S-warfarín a fenytoin) [viz) [Viz) [Viz) [Viz) [ Lékové interakce ].
• Warfarin: Concomitant administration of modafinil with warfarin did not produce significant changes in the pharmacokinetic profiles of R- a S-warfarin. However since only a single dose of warfarin was tested in this study an interaction cannot be ruled out [see Lékové interakce ].

Léky metabolizované CYP2C19

• In vitro Data prokázala, že modafinil je reverzibilním inhibitorem aktivity CYP2C19.
• CYP2C19 je také reverzibilně inhibován podobnou účinností cirkulujícím metabolitem modafinil sulfonem. Ačkoli maximální plazmatické koncentrace modafinil sulfonu jsou mnohem nižší než koncentrace rodičovského modafinilu, kombinovaný účinek obou sloučenin by mohl způsobit trvalou částečnou inhibici enzymu. Vystavení některým lékům, které jsou substráty pro CYP2C19 (např. Fenytoin diazepam propranolol omeprazol a klomipramin) může být zvýšena při současném použití s ​​provigilem [viz viz viz provigil [viz viz Lékové interakce ].
• V klinické studii doprovodil doprovodný podávání armodafinilu 400 mg k 40% zvýšení expozice omeprazolu po jedné perorální dávce (40 mg) v důsledku mírné inhibice aktivity CYP2C19.

Interakce s aktivními léky CNS

• Současné podávání modafinilu s methylfenidátem nebo dextroamfetaminem nevyvolalo žádné významné změny farmakokinetického profilu modafinilu nebo buď stimulant, i když absorpce modafinilu byla zpožděna přibližně jedna hodina.
• Současný modafinil nebo clomipramin nezměnil farmakokinetický profil ani jednoho léčiva; U pacienta s narkolepsií však během léčby modafinilem byl u pacienta s narkolepsií hlášen jeden incident zvýšených hladin klomipraminu a jeho aktivního metabolitu desmethylklomipraminu.
• CYP2C19 také poskytuje pomocnou cestu pro metabolismus některých tricyklických antidepresiv (např. Klomipramin a desipramin) a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, které jsou primárně metabolizovány CYP2D6. U pacientů s tricyklicky ošetřenými nedostatečnými v CYP2D6 (tj. U těch, kteří jsou špatnými metabolizátory debrisochinu; 7-10% kavkazské populace; podobné nebo nižší v jiných populacích) může být podstatně zvýšeno množství metabolismu CYP2C19. Provigil může způsobit zvýšení hladin tricykliků v této podskupině pacientů [viz Lékové interakce ].
• Současné podávání armodafinilu s quetiapinem snížilo systémovou expozici quetiapinu.

Interakce s P-glykoproteinem

• An in vitro Studie prokázala, že armodafinil je substrátem P-glykoproteinu. Dopad inhibice p-glykoproteinu není znám.

Klinické studie

Narkolepsie

Účinnost Provigilu při zlepšování bdělosti u dospělých pacientů s nadměrnou ospalostí spojenou s narkolepsií byla stanovena ve dvou 9týdenních vícetýdenních multicentrech placebocokontrolních dvojitě slepých studiích ambulantních pacientů, kteří splnili kritéria pro narkolepsii.

Celkem 558 pacientů bylo randomizováno, aby dostávali Provigil 200 nebo 400 mg/den nebo placebo.

Mezi kritéria pro narkolepsie patří buď: 1) opakující se denní spánek nebo propadne do spánku, které se vyskytují téměř denně po dobu nejméně tří měsíců plus náhlá bilaterální ztráta posturálního svalového tonu ve spojení s intenzivními emocemi (kataplexní); nebo 2) stížnost na nadměrnou ospalost nebo náhlou slabost svalů s přidruženými rysy: Hypnagogická halucinace spánku Automatická chování narušila hlavní epizoda spánku; a polysomnografie demonstrující jednu z následujících: latence spánku méně než 10 minut nebo rychlý pohyb očí (REM) spánku méně než 20 minut. Pro vstup do těchto studií se všichni pacienti požadovali objektivně zdokumentovat nadměrnou denní ospalost prostřednictvím testu vícenásobné latence spánku (MSLT) se dvěma nebo více obdobmi REM spánku a absencí jakékoli jiné klinicky významné aktivní lékařské nebo psychiatrické poruchy. MSLT Objektivní polysomnografické hodnocení schopnosti pacienta usnout v nestimulačním prostředí měřené latence (v minutách), aby byl nástup spánku v průměru v průměru ve 4 hodinovém intervalech. Pro každou zkušební relaci bylo předmětu řečeno, aby tiše lhal a pokusil se spát. Každá zkušební relace byla ukončena po 20 minutách, pokud nedošlo k žádnému spánku nebo 15 minut po nástupu spánku.

V obou studiích byla primární měření účinnosti: 1) latence spánku, jak bylo hodnoceno udržováním testu bdělosti (MWT); a 2) změna celkového stavu onemocnění pacienta měřená klinickým globálním dojmem změny (CGI-C). Pro úspěšnou studii musela obě opatření prokázat statisticky významné zlepšení.

MWT měří latence (v minutách), aby se nástup spánku v průměru po 4 hodinovém intervalech po nočním polysomnografii v průměru ve 4 hodinovém intervale. Pro každou zkušební relaci byl subjekt požádán o pokus o to, aby zůstal vzhůru bez použití mimořádných opatření. Každá zkušební relace byla ukončena po 20 minutách, pokud nedošlo k spánku nebo 10 minut po nástupu spánku. CGI-C je 7-bodová stupnice zaměřená na žádnou změnu a od Mnohem horší na velmi vylepšení .

Pacienti byli hodnoceni hodnotiteli, kteří neměli přístup k žádným údajům o jiných pacientů, než je míra jejich základní závažnosti. Hodnotitelé nedostali žádné konkrétní pokyny ohledně kritérií, která by měli použít při hodnocení pacientů.

Obě studie prokázaly zlepšení objektivních a subjektivních měření nadměrné denní ospalosti pro dávky 200 mg i 400 mg ve srovnání s placebem. Pacienti léčeni provigilem vykazovali statisticky významně zvýšenou schopnost zůstat vzhůru na MWT při každé dávce ve srovnání s placebem při konečné návštěvě (tabulka 2). Statisticky významně větší počet pacientů léčených Provigilem v každé dávce vykazoval zlepšení celkového klinického stavu, jak je hodnoceno stupnicí CGI-C při závěrečné návštěvě (tabulka 3).

Noční spánek měřený polysomnografií nebyl ovlivněn použitím Provigilu.

Obstrukční spánková apnoe (OSA)

Účinnost provigilu při zlepšování bdělosti u pacientů s nadměrnou ospalostí spojenou s OSA byla stanovena ve dvou vícecentrech placebem kontrolovaných klinických studiích pacientů, kteří splnili kritéria pro OSA. Mezi kritéria patří buď: 1) nadměrná ospalost nebo nespavost plus časté epizody zhoršeného dýchání během spánku a související rysy, jako je hlasité chrápání ranní bolesti hlavy a sucho ústa po probuzení; nebo 2) nadměrná ospalost nebo nespavost a polysomnografie prokazující jednu z následujících: více než pět obstrukčních apneas každých 10 sekund v době trvání za hodinu spánku a jeden nebo více z následujících: Časté vzrušení ze spánku spojené s apneas bradytachykardie a arteriální desaturace okygenů v apnea. Kromě toho pro vstup do těchto studií byli všichni pacienti povinni mít nadměrnou ospalost, jak prokázalo skóre ≥ 10 na stupnici ospalosti Epworth (ESS) navzdory léčbě kontinuálním pozitivním tlakem dýchacích cest (CPAP). Důkazy, že CPAP byl účinný při snižování epizod apnoe/hypopnoe byl vyžadován spolu s dokumentací používání CPAP.

V první studii bylo randomizováno 12týdenní studie Celkem 327 pacientů s OSA, aby dostávali provigil 200 mg/den provigil 400 mg/den nebo odpovídající placebo. Většina pacientů (80%) byla plně v souladu s CPAP definovaným jako CPAP používání více než 4 hodiny/noc na> 70% nocí. Zbytek byl částečně kompatibilní s CPAP definován jako použití CPAP <4 hours/night on> 30% nocí. Použití CPAP pokračovalo v celé studii. Primárním měřítkem účinnosti byla 1) latence spánku, jak bylo hodnoceno udržováním testu bdělosti (MWT) a 2) změna celkového stavu onemocnění pacienta měřená klinickým globálním dojmem změny (CGI-C) při závěrečné návštěvě [Viz viz Narkolepsie pro popis těchto opatření].

Pacienti léčeni Provigilem vykazovali statisticky významné zlepšení schopnosti zůstat vzhůru ve srovnání s pacienty ošetřenými placebem, měřeno MWT při konečné návštěvě (tabulka 2). Statisticky významný větší počet pacientů léčených Provigilem vykazoval zlepšení celkového klinického stavu, jak je hodnoceno měřítkem CGI-C při závěrečné návštěvě (tabulka 3).

Dávky 200 mg a 400 mg provigilu způsobily statisticky významné účinky podobné velikosti na MWT a také na CGI-C.

Ve druhé studii bylo randomizováno 4týdenní studie 157 pacientů s OSA, aby dostávali provigil 400 mg/den nebo placebo. U všech pacientů byla vyžadována dokumentace pravidelného používání CPAP (nejméně 4 hodiny/noc na 70% nocí). Primárním měřítkem účinnosti byla změna z výchozí hodnoty na ESS při závěrečné návštěvě. Základní skóre ESS pro skupiny Provigil a Placebo bylo 14,2 a 14,4. Ve 4. týdnu byla ESS snížena o 4,6 ve skupině Provigil a o 2,0 ve skupině s placebem byl statisticky významný.

Noční spánek měřený polysomnografií nebyl ovlivněn použitím Provigilu.

Porucha práce směny (SWD)

Účinnost Provigilu při zlepšování bdělosti u pacientů s nadměrnou ospalostí spojenou s SWD byla prokázána u 12týdenní placebem kontrolované klinické studie. Celkem 209 pacientů s chronickým SWD bylo randomizováno, aby dostávaly provigil 200 mg/den nebo placebo. Všichni pacienti splnili kritéria pro chronickou SWD. Mezi kritéria patří: 1) buď a) primární stížnost na nadměrnou ospalost nebo nespavost, která je dočasně spojena s pracovní dobou (obvykle noční prací), ke které dochází během obvyklé fáze spánku nebo b) polysomnografie a MSLT prokazuje ztrátu normálního vzorce spánku (tj. Narušené chronobiologické chronobiologické); a 2) Žádná jiná lékařská nebo duševní porucha nevyplňují příznaky a 3) příznaky nesplňují kritéria pro žádnou jinou poruchu spánku způsobující nespavost nebo nadměrnou ospalost (např. Změna časového pásma [Jet Lag] syndrom).

Je třeba poznamenat, že ne všichni pacienti se stížností na ospalost, kteří se také zabývají prací na směny, splňují kritéria pro diagnostiku SWD. V klinické studii byli zařazeni pouze pacienti, kteří byli symptomatičtí po dobu nejméně 3 měsíců.

Požadovaní pacienti byli také povinni pracovat minimálně 5 nočních směn měsíčně mít nadměrnou ospalost v době jejich nočních posunů (skóre MSLT <6 minutes) a have daytime insomnia documented by a daytime polysomnogram.

Primární měřítkem účinnosti bylo 1) latence spánku, jak bylo hodnoceno MSLT provedenou během simulované noční posuny při závěrečné návštěvě a 2) změna celkového stavu pacienta měřená CGI-C při závěrečné návštěvě [viz viz viz Narkolepsie pro popis těchto opatření.].

Pacienti léčeni Provigilem vykazovali statisticky významné prodloužení v době do nástupu spánku ve srovnání s pacienty ošetřenými placebem, měřeno nočním MSLT při konečné návštěvě (tabulka 2). Statisticky významný větší počet pacientů léčených Provigilem vykazoval zlepšení celkového klinického stavu, jak je hodnoceno měřítkem CGI-C při závěrečné návštěvě (tabulka 3).

Denní spánek měřený polysomnografií nebyl ovlivněn použitím Provigilu.

Tabulka 2: Průměrná základní latence spánku a změna od základní linie při závěrečné návštěvě (MWT a MSLT za minuty)

Tabulka 3: Klinický globální dojem změny (CGI-C) (procento pacientů, kteří se zlepšili při konečné návštěvě)

Informace o pacientovi pro Provigil

Provigil ^®
(pro-vij-el)
(modafinil) tablety

Než začnete přijímat Provigil a pokaždé, když dostanete doplnění, přečtěte si tento průvodce medikací. Mohou existovat nové informace. Tyto informace nezavazují místo rozhovoru se svým lékařem o vašem zdravotním stavu nebo léčbě.

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Provigilu?

Provigil may cause serious side effects including a serious rash or a serious allergic reaction that may affect parts of your body such as your liver or blood cells. Any of these may need to be treated in a hospital a may be life-threatening.

Přestaňte vzít Provigila a zavolat svému lékaři hned nebo získejte nouzovou pomoc, pokud máte některý z těchto příznaků:

• Skin vyrážky úly v bolách v ústech nebo váš kožní puchýře a slupky
• Otok vašich obličejových očí rty jazyk nebo krk
• potíže s polykáním nebo dýcháním
• horečka shortness of breath swelling of the legs yellowing of the skin or whites of the eyes or dark urine

Pokud máte těžkou vyrážku s zastavením Provigilu, lék nemusí zabránit tomu, aby se vyrážka stala život ohrožujícím životem nebo způsobilo, že budete trvale postiženi nebo znetvořeni.

Provigil is not approved for use in children for any medical condition.

Není známo, zda je provigil bezpečný nebo účinný u dětí mladších 17 let.

Co je provigil?

Provigil is a prescription medicine used to improve wakefulness in adults who are very sleepy due to one of the following diagnosed sleep disorders:

• Narkolepsie
• Obstrukční spánková apnoe (OSA). Provigil se používá k léčbě nadměrné ospalosti, ale nikoli obstrukce nebo zdravotního stavu, který způsobuje OSA. Než začnete brát Provigil a během léčby Provigilem, měli byste mluvit se svým lékařem o léčbě OSA. Provigil nezabírá místo ošetření, které váš lékař předepsal pro OSA. Je důležité, abyste tyto ošetření i nadále používali, jak je předepsáno lékařem.
• Porucha práce směny (SWD)

Provigil will not cure these sleep disorders. Provigil may help the sleepiness caused by these conditions but it may not stop all your sleepiness. Provigil does not take the place of getting enough sleep. Follow your doctor’s advice about good sleep habits a using other treatments.

Provigil is a federally controlled substance (C-IV) because it can be abused or lead to dependence. Keep Provigil in a safe place to prevent misuse a abuse. Selling or giving away Provigil may harm others a is against the law. Tell your doctor if you have ever abused or been dependent on alcohol prescription medicines or street drugs.

Kdo by neměl brát Provigil?

Neberejte Provigil, pokud:

• jsou alergičtí nebo vyvinuli vyrážku na modafinil nebo armodafinil (Nuvigil ^® ) nebo některá ze složek v Provigilu. Úplný seznam složek v Provigilu naleznete na konci této medikační příručky.

Co bych měl říct svému lékaři, než vzal Provigil?

Řekněte svému lékaři o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud: Mít historii problémů duševního zdraví, včetně psychózy

• mít problémy se srdcem nebo mít infarkt
• mít vysoký krevní tlak. Váš krevní tlak může být nutný častěji kontrolovat při převzetí provigilu.
• Mít problémy s játry nebo ledvinami
• mít historii zneužívání drog nebo alkoholu nebo závislosti
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Provigil poškodí vaše nenarozené dítě.

Těhotenství Registry: Existuje registr pro ženy, které otěhotní během léčby Provigilem. Účelem tohoto registru je shromažďovat informace o bezpečnosti provigilu během těhotenství. Kontaktujte registr, jakmile zjistíte, že jste těhotná, nebo požádejte svého lékaře, aby pro vás kontaktoval registr. Vy nebo váš lékař můžete získat informace a zapsat vás do registru voláním 1-866-404-4106.

• jsou kojení. Není známo, zda Provigil přejde do mateřského mléka. Promluvte si se svým lékařem o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě, pokud vezmete Provigil.

Řekněte svému lékaři o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků. Provigil a mnoho dalších léků mohou navzájem interagovat někdy a někdy způsobovat vedlejší účinky. Provigil může ovlivnit způsob, jakým jiné léky a další léky mohou ovlivnit to, jak Provigil funguje. Vaše dávka provigilu nebo určitých jiných léků může být nutné změnit.

Zejména řekněte svému lékaři, pokud používáte nebo berete:

• Hormonální antikoncepční metoda, jako je antikoncepční pilulky, záběry implantátů záplaty vaginálních prstenů a intrauterinních zařízení (IUD). Metody kontroly hormonálního porodnosti nemusí fungovat, když vezmete provigilu. Ženy, které používají jednu z těchto metod kontroly antikoncepce, mohou mít vyšší šanci na otěhotnění, zatímco přijímají Provigil a po dobu jednoho měsíce po zastavení Provigilu. Promluvte si se svým lékařem o možnostech antikoncepce, která jsou pro vás při převzetí provigilu pravá.

Znát léky, které užíváte. Udržujte jejich seznam a ukažte to svému lékaři a lékárníkovi, když získáte nový lék. Váš lékař nebo lékárník vám řekne, zda je bezpečné vzít provigil a další léky dohromady. Nezačínejte žádné nové léky s Provigilem, pokud vám lékař neřekl, že je v pořádku.

Jak mám vzít Provigil?

• Vezměte provigila přesně tak, jak předepsal váš lékař. Váš lékař předepisuje dávku Provigilu, která je pro vás to pravé. Neměňte dávku provigilu, aniž byste mluvili se svým lékařem.
• Váš lékař vám řekne správnou denní dobu, abyste si vzali Provigil.
  • Lidé s narkolepsií nebo OSA obvykle berou provigil 1 čas každý den ráno.
  • Lidé se SWD obvykle berou Provigil asi 1 hodinu před jejich pracovní směnou.
• Neměňte denní dobu, kterou si vezmete Provigil, pokud jste nemluvili se svým lékařem. Pokud vezmete Provigil příliš blízko před spaním, může být těžší jít spát.
• Provigil si můžete vzít s jídlem nebo bez něj.
• Pokud si vezmete více než předepsaná dávka nebo pokud si vezmete předávkování Provigilem, zavolejte svého lékaře nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Příznaky předávkování Provigilem mohou zahrnovat:

• potíže se spánkem
• neklid
• zmatek
• Cítit se dezorientovaně
• cítit se nadšený
• Slyšení vidět pocit nebo snímání věcí, které tam opravdu nejsou (halucinace)
• nevolnost a průjem
• Rychlý nebo pomalý srdeční rytmus
• bolest na hrudi
• zvýšený krevní tlak

Co bych se měl vyhnout při užívání Provigilu?

• Nejezděte auto ani nejednáte o jiné nebezpečné činnosti, dokud nevíte, jak vás Provigil ovlivňuje. Lidé s poruchami spánku by měli být vždy opatrní, když dělají věci, které by mohly být nebezpečné. Neměňte své denní návyky, dokud vám lékař neřekne, že je to v pořádku.
• Měli byste se vyhnout pití alkoholu. Není známo, jak na vás při převzetí provigilu ovlivní pití alkoholu.

Jaké jsou možné vedlejší účinky provigilu?

Provigil may cause serious side effects. Přestaňte brát Provigila a okamžitě zavolat svého lékaře nebo získat nouzovou pomoc, pokud získáte některou z následujících: vážná vyrážka nebo vážná alergická reakce. (Podívejte se, jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Provigilu?)

Mentální (psychiatrické) příznaky včetně:

• deprese
• Cítím se úzkostně
• Slyšení vidět pocit nebo snímání věcí, které tam opravdu nejsou (halucinace)
• extrémní zvýšení aktivity a mluvení (mánie)
• myšlenky na sebevraždu
• agresivní chování
• další mentální problémy
• příznaky srdečního problému včetně abnormálního srdečního rytmu na hrudi a potíže s dýcháním.

Mezi běžné vedlejší účinky, ke kterým může dojít u každého, kdo vezme Provigil, patří:

• bolest hlavy
• Bolest zad
• nevolnost
• se cítí nervózní
• ucpaný nos
• průjem
• Cítím se úzkostně
• potíže se spánkem
• závrať
• rozrušit žaludek

Provigil is not approved for use in children Pro jakýkoli zdravotní stav včetně poruchy hyperaktivity s deficitem pozornosti (ADHD). Ve studiích provigilu u dětí s narkolepsii vedlejší účinky zahrnovaly:

• Touretteův syndrom
• nepřátelské chování
• Zvýšení náhlé ztráty svalového tonu a těžké svalové slabosti
• Zvýšení vidění a slyšení věcí při usnutí
• Zvýšení sebevražedných myšlenek
• Nízký bílý krevní obraz
• Bolestivá menstruační období

Řekněte svému lékaři, pokud máte jakýkoli vedlejší účinek, který vám vadí, že vás nebo to při přijímání Provigilu nezmizí.

Toto nejsou všechny vedlejší účinky Provigila. Pro více informací se zeptejte svého lékaře nebo lékárníka.

Některé účinky provigilu na mozek jsou stejné jako jiné léky zvané stimulanty. Tyto účinky mohou vést ke zneužití nebo závislosti na Provigilu.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Provigil?

Ukládejte provigil při pokojové teplotě mezi 68 ° a 77 ° F (20 ° a 25 ° C).

Udržujte Provigil a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání provigilu.

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky. Nepoužívejte Provigil pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte provizil jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit a je to proti zákonu.

Tento průvodce léky shrnuje nejdůležitější informace o Provigilu. Pokud byste chtěli více informací, promluvte si se svým lékařem. Můžete požádat svého lékaře nebo lékárníka o informace o Provigilu, který je napsán pro zdravotnické pracovníky. Pro více informací volejte 1-888-483-8279.

Jaké jsou složky v Provigilu?

Aktivní složka: modafinil

Neaktivní ingredience: Mikrokrystalická celulóza monohydrátu laktózy pregelatinizovaná škrob Croscarmellose sodný povidon a hořčík Stearate.

Tento průvodce medikací byl schválen americkou správou potravin a léčiv.