Pletal

VAROVÁNÍ

Kontraindikováno u pacientů se srdečním selháním

PLETAL is contraindicated in patients with heart failure of any severity. Cilostazol and several of its metabolites are inhibitors of phosphodiesterase III. Several drugs with this pharmacologic effect have caused decreased survival compared to placebo in patients with class III-IV heart failure [see Kontraindikace ].

Popis Pletalu

Pletal (cilostazol) je derivát chinolinonu, který inhibuje buněčnou fosfodiesterázu (konkrétnější pro fosfodiesterázu III). Empirický vzorec cilostazolu je C ₂₀ H ₂₇ N ₅ O ₂ a its molecular weight is 369.46. Cilostazol is 6-[4-(1-cyclohexyl-1 H -tetrazol-5-yl) butoxy] -34-dihydro-2 (1 H )-Quinolinon CAS-73963-72-1.

Strukturální vzorec je:

Kilostazol se vyskytuje jako bílý až bílý krystaly nebo jako krystalický prášek, který je mírně rozpustný v methanolu a ethanolu a je prakticky nerozpustný ve vodě 0,1 N HC1 a 0,1 N NaOH.

Tablety Pletal (cilostazol) pro perorální podávání jsou k dispozici v 50 mg trojúhelníkových a 100 mg kulatých bílých debaresovaných tabletech. Každá tableta kromě aktivní složky obsahuje následující neaktivní složky: karboxymethylcelulóza vápníku kukuřice škrob hydroxypropyl methylcelulózy 2910 stearátu hořčíku a mikrokrystalická celulóza.

Použití pro Pletal

Pletál je indikován pro snížení příznaků přerušované klaudikace, jak prokazuje zvýšená pěší vzdálenost.

Dávkování pro Pletal

Doporučené dávkování

Doporučené dávkování pletanu je 100 mg dvakrát denně pořízené nejméně půl hodiny před nebo dvě hodiny po snídani a večeři.

Pacienti mohou reagovat již 2 až 4 týdny po zahájení terapie, ale léčba po dobu až 12 týdnů může být zapotřebí, než dojde k výhodnému účinku. Pokud jsou příznaky nezlepšeny po 3 měsících, přestanou Pletal.

Snížení dávky s inhibitory CYP3A4 a CYP2C19

Snižte dávku na 50 mg dvakrát denně, když jsou spolupracovány se silnými nebo mírnými inhibitory CYP3A4 (např. Ketoconazol itrakonazol erythromycin a diltiazem) nebo inhibitory CYP2C19 (např. Ticlopidin fluconazol a Omeprazole) [viz) [viz) [viz) [viz) [viz) [viz) [viz) [viz) Lékové interakce ]

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Pletal je k dispozici jako 50 mg trojúhelníkové a 100 mg kulaté bílé debosové tablety.

Skladování a manipulace

Pletal je dodáván jako tablety 50 mg a 100 mg.

Tablety 50 mg jsou bílé trojúhelníkové debulované s Pletal 50 a poskytované v lahvích 60 tabletů ( NDC 59148003-16).

100 mg tablety jsou bílé kolo odhozeny s Pletal 100 a poskytované v lahvích 60 tabletů ( NDC 59148-00216).

Skladování a manipulace

Ukládat pletanové tablety při 25 ° C (77 ° F); Exkurze povolené na 15-30 ° C (59-86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolou USP].

Vyrobeno: Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. Tokushima 771-0182 Japonsko. Revidováno: květen 2017

Vedlejší účinky for Pletal

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

• Pacienti se srdečním selháním [viz Varování ]
• Tachykardie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Obstrukce odtokového traktu levé komory [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hematologické nežádoucí účinky [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hemostatické poruchy nebo aktivní patologické krvácení [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Nežádoucí účinky byly hodnoceny v osmi klinických studiích s placebem kontrolovanými, které se týkaly pacientů vystavených buď 50 nebo 100 mg dvakrát denně pletanu (n = 1301) nebo placeba (n = 973) se střední délkou léčby 127 dnů u pacientů s plítem a 134 dní u pacientů na placebu.

Nejčastější nežádoucí reakcí, která má za následek přerušení terapie u více než 3%pacientů léčených pletanem, byla bolest hlavy [50 mg dvakrát denně (NULL,3%) 100 mg dvakrát denně (NULL,5%) a placeba (NULL,3%)]. Mezi další časté příčiny přerušení patřily palpitaci a průjem jak 1,1% pro pletální (všechny dávky) oproti 0,1% pro placebo.

Nejběžnější nežádoucí účinky, které se vyskytují u alespoň 2% pacientů léčených pletálem 50 nebo 100 mg dvakrát denně, jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Nejběžnější nežádoucí účinky u pacientů na pletanu (PLT) 50 nebo 100 mg dvakrát denně (incidence alespoň 2% a častěji (≥ 2%) ve 100 mg dvakrát denně než na placebu)

Méně časté klinické významné nežádoucí účinky (méně než 2%), které u pacientů léčily plísl 50 mg dvakrát denně nebo 100 mg dvakrát denně v osmi kontrolovaných klinických studiích a k tomu došlo při frekvenci ve frekvenci 100 mg dvakrát denně větší než ve skupině s placebem, jsou uvedeny níže.

Tělo jako celek: horečka generalized edema malaise

Kardiovaskulární: Srdeční selhání síní Fibrilace myokardiální infarkt Uzlové arytmie Supraventrikulární tachykardie komorové extrasystoly komor tachykardie

Zažívací: Anorexia melena

Hematologická a lymfatická: anémie

Metabolický a nutriční: Zvýšená tvůrčí hyperurikémie

Nervový: nespavost

Respirační: Epistaxis

Kůže a přílohy: Urticaria

Speciální smysly: Konjunktivitida krvácení sítnice tinnitus

Urogenital: Frekvence moči

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během použití pletanu po schválení. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Poruchy krve a lymfatického systému

Aplastická anémie granulocytopenia Pancytopenia Bleeding tendence

Srdeční poruchy

Torsade de pointes a prodloužení QTC u pacientů se srdečními poruchami (např. Kompletní srdeční selhání atrioventrikulárního bloku; a Bradyarrytmia) angina pectoris.

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální krvácení zvracení nadýmání nevolnosti

Obecné poruchy a podmínky pro správu

Bolest bolest na hrudi Horké spláchnutí

Hepatobiliární poruchy

Jaterní dysfunkce/abnormální jaterní funkce testuje žlouteň

Poruchy imunitního systému

Anafylaxe angioedém a přecitlivělost

Vyšetřování

Zvýšená kyselina močová krve Zvýšení zvýšení buchty (zvýšená močovina krve) Zvýšení krevního tlaku

Poruchy nervového systému

Intrakraniální krvácení mozkové krvácení Cerebrovaskulární nehodou Extradurální hematom a subdurální hematom

Poruchy ledvin a moči

Hematurie

Respirační hrudní a mediastinální poruchy

Intersticiální pneumonie plicního krvácení

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Hemorage Subkutánní erupce kožních kožních erupcí STIVENS-JOHNSON SYNDROME SKID SKID DRUG Eruption (Dermatitis Medicamentosa).

Cévní poruchy

Subakutní stentová trombóza hypertenze.

Lékové interakce for Pletal

Inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C19

Inhibitory CYP3A4

Souhrnné podávání silného (např. Ketoconazolu) a mírného (např. Erytromycin diltiazem a grapefruitova šťávy) inhibitory CYP3A4 mohou zvýšit expozici vůči pletu. Snižte dávku pletanu na 50 mg dvakrát denně, když jsou podávány se silnými nebo mírnými inhibitory CYP3A4 [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Inhibitory CYP2C19

Souběžné podávání s inhibitory CYP2C19 (např. Omeprazol) zvyšuje systémové expozice aktivních metabolitů pletu. Snižte dávku pletanu na 50 mg dvakrát denně, když jsou podávány se silnými nebo mírnými inhibitory CYP2C19 [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Varování pro Pletal

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Pletal

Tachykardie

Cilostazol může indukovat tachykardii Palpitation tachyarhytmia nebo hypotenzi. Zvýšení srdeční frekvence spojené s cilostazolem je přibližně 5 až 7 bpm. Pacienti s anamnézou ischemických onemocnění srdeční mohou být ohroženi exacerbacemi anginy pectoris nebo infarktu myokardu.

Obstrukce odtoku levé komory

Obstrukce odtokového traktu levé komory byla hlášena u pacientů se sigmoidním interventrikulárním septem. Po zahájení cilostazolu sledujte pacienty pro vývoj nového systolického šelesti nebo srdečních příznaků.

Hematologické nežádoucí účinky

Případy trombocytopenie nebo leukopenie postupující k agranulocytóze, když nebyla ohlášena Pletal okamžitě ukončena. Agranulocytóza je reverzibilní při přerušení pletanu. Pravidelně se počítá krevní destičky a bílé krvinky.

Hemostatické poruchy nebo aktivní patologické krvácení

Pletál inhibuje agregaci destiček reverzibilním způsobem. Pletal nebyl studován u pacientů s hemostatickými poruchami nebo aktivním patologickým krvácením. Vyvarujte se používání pletanu u těchto pacientů.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu )

Poraďte pacientovi:

• brát pletan alespoň půl hodiny před nebo dvě hodiny po jídle.
• diskutovat se svým lékařem před provedením jakýchkoli inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2C19 (např. Omeprazol).
• že příznivé účinky pletanu na příznaky přerušované klaudikace nemusí být okamžité. Ačkoli pacient může mít prospěch za 2 až 4 týdny po zahájení léčby terapie po dobu až 12 týdnů, než dojde, než dojde k výhodnému účinku. Přerušte PLETAL, pokud se příznaky nezlepšují po 3 měsících.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Dietní podávání cilostazolu na samce a samice potkanů ​​a myší po dobu až 104 týdnů v dávkách až 500 mg/kg/den u potkanů ​​a 1000 mg/kg/den u myší neodhalilo žádný důkaz karcinogenního potenciálu. Maximální dávky podávané ve studiích potkanů ​​i myší byly na systémové expoziční bázi menší než expozice člověka na MRHD léčiva. Cilostazol testoval negativní v bakteriálních genových mutacích bakteriální DNA opravy savčích buněčných genů mutace a myši nadarmo Testy chromozomální aberace kostní dřeně. Bylo to však spojeno s významným zvýšením chromozomálních aberací v in vitro Test čínského křečka vaječníků.

je warfarin stejný jako Coumadin

U ženských myší cilostazol způsobil reverzibilní antikoncepční účinek v dávce (300 mg/kg), který byl přibližně 7,4krát větší než maximální doporučená dávka lidské (MRHD) na základě povrchu těla. Tato zjištění nebyla prokázána u jiných živočišných druhů.

Cilostazol neovlivnil výkon plodnosti nebo páření mužských a ženských potkanů ​​v dávkách až 1000 mg/kg/den. Při této dávkové systémové expozici (AUC) byly nevázané cilostazol u mužů méně než 1,5krát a u žen asi 5krát expozice u lidí na MRHD.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Teratogenní účinky

Těhotenství Category C.

Ukázalo se, že Pletal je teratogenní u potkanů ​​v dávkách, které jsou větší než 5krát lidský MRHD na základě povrchu těla. Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen.

Ve studii vývojové toxicity potkana byla ústní podávání 1000 mg cilostazolu/kg/den spojena se sníženými hmotnostmi plodu a zvýšeným výskytem kardiovaskulárních ledvin a kosterních anomálií (komorová septální aortální oblouk a abnormality renálních pánů 14 ^th žebro a retardovaná osifikace). Při této dávkové systémové expozici nevázanému cilostazolu u nevýznamných potkanů ​​byla asi pětinásobek expozice u lidí vzhledem k MRHD. Zvýšený výskyt komorového septa defektu a retardované osifikace byl také zaznamenán při 150 mg/kg/den (5násobek MRHD na základě systémové expozice). Ve studii vývojové toxicity králíků byl v dávkách pozorován zvýšený výskyt retardace osifikace Sternu. U nevýznamných králíků podávaných 150 mg/kg/den byla expozice nevoltnímu cilostazolu výrazně nižší než u lidí vzhledem k MRHD a expozice 34-dehydrocilostazolu byla stěží detekovatelná.

Když byl cilostazol podáván potkanům během pozdního těhotenství a laktace, byl pozorován zvýšený výskyt mrtvých a snížených porodních hmotností potomků v dávkách 150 mg/kg/den (5krát MRHD na systémové expozice).

Ošetřovatelské matky

U potkanů ​​byl hlášen přenos cilostazolu do mléka. Protože mnoho drog je vylučováno v lidském mléce a vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojeneckých kojenců z pletaného ukončení ošetřovatelství nebo přerušení pletanu.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost pletalu u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Z celkového počtu subjektů (n = 2274) v klinických studiích pletaru 56 procent bylo 65 let staré a více, zatímco 16 procent bylo 75 let a více. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito subjekty a mladšími subjekty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi, které neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců. Farmakokinetické studie nezveřejnily žádné účinky související s věkem na metabolismus absorpce a eliminaci cilostazolu a jeho metabolitů.

Poškození jater

U pacientů s mírným poškozením jater není nutná žádná úprava dávky. Pacienti se středním nebo závažným poškozením jater nebyli studováni v klinických studiích a nelze poskytnout dávkovací doporučení [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

U pacientů s renálním poškozením není nutná žádná úprava dávky. Pacienti na dialýze nebyli studováni, ale je nepravděpodobné, že cilostazol může být efektivně odstraněn dialýzou z důvodu jeho vázání s vysokým obsahem bílkovin (95-98%) [viz viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Pletal

Informace o akutním předávkování s pletanem u lidí jsou omezené. Příznaky a příznaky akutního předávkování lze očekávat, že jsou příznaky nadměrného farmakologického účinku: těžká bolest hlavy s hypotenzí tachykardie a možná srdeční arytmie. Pacient by měl být pečlivě pozorován a podpůrnou léčbou. Protože cilostazol je vysoce vázán na proteiny, je nepravděpodobné, že by byl účinně odstraněn hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Ústní ld ₅₀ cilostazolu je u myší a potkanů ​​větší než 5 g na kg a u psů větší než 2 g na kg.

Kontraindikace pro Pletal

Pletal je kontraindikován u pacientů s:

• Heart failure of any severity: Cilostazol and several of its metabolites are inhibitors of phosphodiesterase III. Several drugs with this pharmacologic effect have caused decreased survival compared to placebo in patients with class III-IV heart failure.
• Hypersenzitivita na cilostazol nebo jakékoli komponenty pletanu (např. Anafylaxe angioedém)

Klinická farmakologie for Pletal

Mechanismus působení

Pletální a několik jeho metabolitů inhibuje aktivitu fosfodiesterázy III a potlačuje degradaci cAMP s výsledným zvýšením cAMP v krevních destičkách a krevních cévách, což vede k inhibici agregace destiček a vazodilace.

Pletální reverzibilně inhibuje agregaci destiček vyvolanou řadou podnětů včetně trombinového ADP kolagenu kyseliny arachidonové kyseliny arachidonové epinefrinu a smyku.

Kardiovaskulární účinky

Cilostazol ovlivňuje jak vaskulární postele, tak kardiovaskulární funkce. Vytváří heterogenní dilataci vaskulárních lůžek s větší dilatací v femorálních postelích než u obratlových karotidů nebo nadřazených mezenterických tepen. Renální tepny nereagovaly na účinky cilostazolu.

U psů nebo opic Cynomolgus cilostazol zvýšil kontraktilní sílu myokardu srdeční frekvence a tok koronární krve a také komorovou automaticitu, jak by se očekávalo u inhibitoru PDE III. Kontraktilita levé komory byla zvýšena v dávkách potřebných k inhibici agregace destiček. Vedení A-V bylo zrychleno. U lidských srdečních frekvencí se zvýšila v úměrném způsobu dávky průměrem 5,1 a 7,4 tepů za minutu u pacientů léčených 50 a 100 mg dvakrát denně.

Farmakodynamika

Účinky cilostazolu na agregaci destiček byly hodnoceny jak u zdravých subjektů, tak u pacientů se stabilními příznaky mozkové trombózy mozkové embolie Embolie Přechodný ischemický útok nebo mozkovou arteriosklerózu v řadě dávek od 50 mg každý den do 100 mg třikrát denně. Cilostazol významně inhiboval agregaci destiček závislým na dávce. Účinky byly pozorovány již od 3 hodin po dávce a trvaly až 12 hodin po jedné dávce. Po chronickém podání a stažení cilostazolu začaly účinky na agregaci destiček ustupovat 48 hodin po stažení a vrátily se na základní linii o 96 hodin bez odrazového účinku. Dávkování cilostazolu 100 mg dvakrát denně konzicionálně inhibovalo agregaci destiček indukované kolagenem adenosin difosfát kyseliny arachidonové (ADP). Čas krvácení nebyl ovlivněn podáváním cilostazolu.

Účinky na cirkulující plazmatické lipidy byly zkoumány u pacientů užívajících pletál. Po 12 týdnech ve srovnání s placebem Pletálem 100 mg dvakrát denně vytvořilo snížení triglyceridů 29,3 mg/dl (15%) a zvýšení HDL-cholesterolu 4,0 mg/dl (≅10%).

Lékové interakce

Aspirin

Krátkodobá (menší nebo rovná 4 dny) Společné podávání aspirinu s Pletálem zvýšilo inhibici indukovaného ADP indukovaného bývalý život Agregace destiček o 22% -37% ve srovnání s aspirinem nebo samotným pletanem. Krátkodobá (menší nebo rovná 4 dny) Společné podávání aspirinu s Pletalem zvýšilo inhibici kyseliny indukovanou kyselinou arachidonovou bývalý život Agregace destiček o 20% ve srovnání se samotným pletanem a 48% ve srovnání se samotným aspirinem. Krátkodobá souhrnná aspirin však s pletálem však neměla klinicky významný dopad na PT APTT nebo čas krvácení ve srovnání se samotným aspirinem. Účinky dlouhodobé komody v běžné populaci nejsou známy.

V osmi randomizovaných placebem kontrolovaných dvojitě slepých klinických studiích byl aspirin podáván s cilostazolem na 201 pacientů. Nejčastější dávky a průměrné doby trvání aspirinové terapie byly 75-81 mg denně po dobu 137 dnů (107 pacientů) a 325 mg denně po dobu 54 dnů (85 pacientů). U pacientů užívajících cilostazol a aspirin nedošlo ke zjevnému zvýšení frekvence hemoragických nepříznivých účinků ve srovnání s pacienty, kteří užívají placebo a ekvivalentní dávky aspirinu.

Warfarin

Cilostazol neinhiboval farmakologické účinky (Pt APTT krvácení nebo agregaci destiček) R a S-warfarin po jedné 25 mg dávce warfarinu. Účinek souběžného vícenásobného dávkování warfarinu a pletanu na farmakodynamiku obou léčiv není znám.

Farmakokinetika

Po perorální podání se absorbuje pletal. Stravování s vysokým obsahem tuku zvyšuje absorpci s přibližně 90% zvýšením CMAX a 25% zvýšení AUC. Absolutní biologická dostupnost není známa. Cilostazol je rozsáhle metabolizován enzymy jaterního cytochromu P-450 hlavně 3A4 a v menší míře 2C19 s metabolity do značné míry vylučované močí. Dva metabolity jsou aktivní s jedním metabolitem, který se zdá, že po podání pletanu představuje alespoň 50% farmakologické (inhibice PDE III).

Farmakokinetika are approximately dose proportional. Cilostazol a its active metabolites have apparent elimination half-lives of about 11-13 hours. Cilostazol a its active metabolites accumulate about 2-fold with chronic administration a reach steady state blood levels within a few days. The pharmacokinetics of Cilostazol a its two major active metabolites were similar in healthy subjects a patients with Intermitent claudication due to peripheral arterial disease (PAD). Figure 1 shows the mean plasma concentration-time profile at steady state after multiple dosing of Pletal 100 mg twice daily.

Obrázek 1: Průměrný profil koncentrace v plazmě v ustáleném stavu po vícenásobném dávkování plítu 100 mg dvakrát denně

Rozdělení

Cilostazol je 95 -98% protein vázán převážně k albuminu. Vazba pro 34-dehydro-cilostazol je 97,4% a pro 4 '-trans-hydroxy-cilostazol je 66%. Mírné jaterní poškození neovlivnilo vazbu proteinů. Volný zlomek cilostazolu byl u subjektů s poškozením ledvin o 27% vyšší než u zdravých dobrovolníků. Přemístění cilostazolu z plazmatických proteinů erytromycinem chinidinem warfarinem a omeprazolem nebylo klinicky významné.

Metabolismus

Cilostazol je převážně eliminován metabolismem a následným vylučováním metabolitů v moči. Na základě in vitro Studie primárních isoenzymů zapojených do metabolismu cilostazolu jsou CYP3A4 a v menší míře CYP2C19. Enzym zodpovědný za metabolismus 34-dehydro-cilostazolu nejaktivnější z metabolitů není znám.

Po perorálním podání 100 mg radioaktivně značeného cilostazolu 56% z celkového analyti v plazmě byl cilostazol 15% 34-dehydro-cilostazol (4-7krát aktivní jako cilostazol) a 4% byl 4 '-trans-hydroxy-cilostazol (20% jako Cilostazol).

Odstranění

Primární trasa eliminace byla moč (74%) s zbytkem vylučovaným ve stolici (20%). V moči nebylo vylučováno žádné měřitelné množství nezměněného cilostazolu a méně než 2% dávky bylo vylučováno jako 34-dehydrocilostazol. Asi 30% dávky bylo vylučováno v moči jako 4 '-trans-hydroxy-cilostazol. Zbytek byl vylučován, protože jiné metabolity, z nichž žádný nepřekročil 5%. Neexistoval žádný důkaz o indukci jaterních mikroenzymů.

Speciální populace

Věk a pohlaví

Celkové a nevázané ústní vůle upravené pro tělesnou hmotnost cilostazolu a jeho metabolitů se významně nelišily s ohledem na věk (50 až 80 let) nebo pohlaví.

Kuřáci

Farmakokinetická analýza obyvatelstva naznačuje, že kouření snížilo expozici cilostazolu asi o 20%.

Poškození jater

Farmakokinetika cilostazolu a jeho metabolitů byla podobná u subjektů s mírným jaterním onemocněním ve srovnání se zdravými subjekty.

Pacienti se středním nebo závažným jaterním poškozením nebyli studováni.

Poškození ledvin

Celková farmakologická aktivita cilostazolu a jeho metabolitů byla u subjektů podobná s mírným až středním poškozením ledvin a zdravých subjektů. Těžké poškození ledvin zvyšuje hladiny metabolitu a mění vazbu proteinu rodičů. Očekávaná farmakologická aktivita však na základě plazmatických koncentrací a relativní PDE III inhibující účinnost rodičovského léčiva a metabolitů se zdála jen málo změněná. Pacienti na dialýze nebyli studováni, ale je nepravděpodobné, že cilostazol může být efektivně odstraněn dialýzou z důvodu jeho vysoké vazby proteinu (95 -98%).

Lékové interakce

Nezdá se, že cilostazol inhibuje CYP3A4.

Warfarin

Cilostazol neinhiboval metabolismus R-a S-warfarinu po jedné 25 mg dávce warfarinu.

Klopidogrel

Více dávek klopidogrelu významně nezvyšuje plazmatické koncentrace cilostazolu v ustáleném stavu.

Silné inhibitory CYP3A4

Primingová dávka ketoconazolu 400 mg (silný inhibitor CYP3A4) byla podána jeden den před souběžnou podáváním jednotlivých dávek ketoconazolu 400 mg a cilostazolu 100 mg. Tento režim zvýšil cilostazol CMAX o 94% a AUC o 117%. Očekává se, že další silné inhibitory CYP3A4, jako je itrakonazol vorikonazol klaritromycin ritonavir saquinavir a nefazodon, budou mít podobný účinek [viz viz Dávkování a podávání Lékové interakce ].

Mírné inhibitory CYP3A4

Erythromycin a další makrolidová antibiotika

Erythromycin je středně silný inhibitor CYP3A4. Souběžné podávání erytromycinu 500 mg každých 8 hodin s jednou dávkou cilostazolu 100 mg zvýšilo cilostazol CMAX o 47% a AUC o 73%. Inhibice metabolismu cilostazolu erythromycinem zvýšila AUC 4'-trans-hydroxycimírnéhozolu o 141% [viz viz Dávkování a podávání ].

Diltiazem

Diltiazem 180 mg decreased the clearance of Cilostazol by ~30%. Cilostazol Cmax increased ~30% a AUC increased ~40% [see Dávkování a podávání ].

Grapefruitový džus

Grapefruitová šťáva zvýšila CMAX cilostazolu o ~ 50%, ale neměla žádný účinek na AUC.

Inhibitory CYP2C19

Omeprazol

Společné podávání omeprazolu významně neovlivnilo metabolismus cilostazolu, ale systémová expozice 34-dehydro-cilostazolu byla zvýšena o 69% pravděpodobně výsledek silné inhibice CYP2C19 [viz viz [viz viz [viz [viz Dávkování a podávání ].

Quinidin

Současné podávání chinidinu s jednou dávkou cilostazolu 100 mg nezměnilo farmakokinetiku cilostazolu.

Lovastatin

Současné podávání lovastatinu s cilostazolem snižuje cilostazol CSS Max a AUCτ o 15%. Rovněž dochází k poklesu, i když nevýznamné v koncentracích metabolitu cilostazolu. Souhrnné řízení cilostazolu s lovastatinem zvyšuje lovastatin a ß-hydroxylovastatin AUC přibližně 70% a neočekává se, že bude klinicky významné.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Repeated oral administration of cilostazol to dogs (30 or more mg/kg/day for 52 weeks 150 or more mg/kg/day for 13 weeks and 450 mg/kg/day for 2 weeks) produced cardiovascular lesions that included endocardial hemorrhage hemosiderin deposition and fibrosis in the left ventricle hemorrhage in the right atrial wall hemorrhage and necrosis of the smooth muscle in the wall intimální zesílení koronární tepny koronární tepny a koronární arteritidy a periarteritidy. Při nejnižší dávce spojené s kardiovaskulárními lézemi v 52týdenní studijní systémové expozici (AUC) nevázané cilostazol byla menší než dávka pozorovaná u lidí při maximální doporučené lidské dávce (MRHD) 100 mg dvakrát denně. Podobné léze byly hlášeny u psů po podání dalších pozitivních inotropních látek (včetně inhibitorů PDE III) a/nebo vazodilačních látek. U potkanů ​​po 5 nebo 13 týdnech podávání cilostazolu v dávkách až 1500 mg/kg/den nebyly pozorovány žádné kardiovaskulární léze. Při této dávkové systémové expozice (AUC) byly nevázané cilostazol pouze asi 1,5 a 5krát (samčí a samice potkanů) expozice pozorovanou u lidí na MRHD. Kardiovaskulární léze nebyly také pozorovány u potkanů ​​po 52 týdnech podávání cilostazolu v dávkách až 150 mg/kg/den. Při této dávkové systémové expozice (AUC) byly nevázané cilostazol asi 0,5 a 5krát (samci a samice potkanů) expozice u lidí na MRHD. U ženských potkanů ​​byly cilostazol AUC podobné při 150 a 1500 mg/kg/den. Kardiovaskulární léze nebyly také pozorovány u opic po perorálním podání cilostazolu po dobu 13 týdnů v dávkách až 1800 mg/kg/den. Zatímco tato dávka cilostazolu vyvolala farmakologické účinky v hladinách cilostazolu opic plazmatických plazmatických plazmatických hladin, které byly pozorovány u lidí vzhledem k MRHD a ty, které byly pozorovány u psů, které byly dány dávky spojené s kardiovaskulárními lézemi.

Klinické studie

Schopnost pletanu zlepšit v docházkové vzdálenosti u pacientů se stabilním Intermitent claudication byl studován v osmi randomizovaných placebem kontrolovaných dvojitě slepých studiích o délce 12 až 24 týdnů, které zahrnují 2274 pacientů s využitím dávek 50 mg dvakrát denně (n = 303) 100 mg dvakrát denně (n = 998) a placebo (n = 973). Účinnost byla stanovena především změnou maximálního docházky od základní linie (ve srovnání se změnou na placebu) na jednom z několika standardizovaných testů běžeckého pásu cvičení.

Ve srovnání s pacienty léčenými u pacientů s placebem léčeným plítem 50 nebo 100 mg dvakrát denně zažili statisticky významné zlepšení v chůzi na vzdálenosti před nástupem claudikační bolesti a vzdálenosti před doprovodem příznaků omezujícím cvičení (maximální chůze). Účinek pletanu na pěší vzdálenost byl pozorován již v prvním pozorovacím bodě o terapii dva nebo čtyři týdny.

Obrázek 2 znázorňuje procentuální průměrné zlepšení maximálního docházky na konci studie pro každou z osmi studií.

Obrázek 2: Procentní průměrné zlepšení maximálního docházky na konci studie pro eightrandomizované dvojitě slepé placebem kontrolované klinické studie

Během osmi klinických studií byla rozsah zlepšení maximální chůzní vzdálenosti u pacientů léčených pletálním 100 mg dvakrát denně vyjádřeným jako změna oproti základní linii 28% až 100%.

Odpovídající změny ve skupině s placebem byly –10% až 41%.

Dotazník o poškození chůze, který byl podáván v šesti z osmi klinických studií, hodnotí dopad terapeutické intervence na schopnost chůze. Při sdružené analýze šesti studií pacientů léčených buď s plenkou 100 mg dvakrát denně nebo 50 mg dvakrát denně hlásila zlepšení jejich chůze a v docházkové vzdálenosti ve srovnání s placebem. Zlepšení ve výkonu chůze byla pozorována u různých hodnocených subpopulací, včetně těch, které jsou definovány stavem kouření pohlaví, diabetes mellitus Trvání věku onemocnění periferních tepen a souběžného používání blokátorů beta nebo blokátorů vápníkových kanálů. Pletál nebyl studován u pacientů s rychle postupujícím claudikací nebo u pacientů s bolestí nohou v klidových ischemických vředech nohou nebo gangrény. Jeho dlouhodobé účinky na ochranu končetin a hospitalizaci nebyly vyhodnoceny.

Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze IV za účelem posouzení dlouhodobých účinků cilostazolu s ohledem na úmrtnost a bezpečnost u 1439 pacientů s přerušovanou klaudikací a srdečním selháním. Zkouška se zastavila brzy kvůli problémům s registrací a nižší, než se očekávalo celkové úmrtnosti. S ohledem na úmrtnost byla pozorovaná 36měsíční míra kaplan-meierovy události u úmrtí na studijní léčivo se střední dobou na studijní léčivo 18 měsíců 5,6% (95% CI 2,8 až 8,4%) na cilostazol a 6,8% (95% CI 1,9 až 11,5%) na placebu. Zdá se, že tato data stačí k vyloučení 75% zvýšení rizika úmrtnosti na cilostazol, což byl a priori Hypotéza studie.

Informace o pacientovi pro Pletal

Pletal ^®
(Play-Tal)
(cilostazol) tablety pro ústní použití

Než začnete plnit a pokaždé, když dostanete náplň, přečtěte si tento leták pro pacienta. Mohou existovat nové informace. Tyto informace nezavazují místo rozhovoru se svým lékařem o vašem zdravotním stavu nebo léčbě.

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Pletalu?

Pletal can cause serious side effects:

• Pletal (Cilostazol) stops a protein called phosphodiesterase III from working. Other similar drugs which affect this protein may cause death if you already have heart problems called class 3 to 4 (III-IV) selhání srdce . Ne Vezměte si Pletal, pokud máte srdeční selhání jakéhokoli druhu.

Co je Pletal?

Pletal is a prescription medicine used to reduce the symptoms of Intermitent claudication a can increase your ability to walk further distances.

Není známo, zda je Pletal bezpečný a účinný pro použití u dětí.

Jak funguje Pletal?

Zlepšení příznaků může dojít již 2 týdny, ale může to trvat až 12 týdnů.

Kdo by neměl brát pletal?

Ne take Pletal if you:

• mít problémy se srdcem (srdeční selhání)
• jsou alergické na cilostazol nebo některá ze složek v Pletálu. Úplný seznam přísad v Pletalu naleznete na konci tohoto letáku.

Pokud máte některou z těchto podmínek, řekněte svému lékaři.

Co bych měl říct svému lékaři, než si vezmu Pletal?

Než vezmete Pletal, řekněte svému lékaři, pokud:

• Drink Grapefruitové šťávy. Užívání plice a pití grapefruitových šťávy může zvýšit množství pletanu způsobujícího vedlejší účinky.
• mít jakékoli jiné zdravotní stavy
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Pletal poškodí vaše nenarozené dítě.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda se do mateřského mléka prochází plety. Vy a váš lékař byste se měli rozhodnout, zda budete přijímat plís nebo kojení. Neměli byste dělat obojí.

Řekněte svému lékaři o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků.

Pokud si nejste jisti, požádejte svého lékaře o seznam těchto léků. Můžete požádat svého lékárníka na seznam léků, které interagují s Pletalem. Znát léky, které užíváte. Udržujte jejich seznam, který se vám ukáže svému lékaři a lékárníkovi, když získáte nový lék.

Jak mám brát pleta?

• Vezměte si Pletal přesně tak, jak vám říká váš lékař, abyste si to vzali.
• Váš lékař vám řekne, kolik pletanu si vzít a kdy to vzít.
• V případě potřeby může váš lékař změnit dávku.
• Vezměte si pleta 30 minut před Jíš nebo 2 hodiny poté Jíš.

Jaké jsou možné vedlejší účinky pletanu?

Pletal may cause serious side effects including:

• srdeční problémy. Užívání pletanu může způsobit, že máte problémy se srdcem, včetně nepravidelných srdečních rytmiků a pálků na srdeční rytmus a nízký krevní tlak .
• Podívejte se, jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Pletalu?
• Těžké alergické reakce (anafylaxe angioedém). Zavolejte svého lékaře nebo hned na nejbližší pohotovostní místnost, pokud máte některý z následujících příznaků nebo příznaků závažné alergické reakce:
  • kopřivka
  • potíže s dýcháním nebo sípání
  • závrať
  • Otok vašich obličejových rtů ústa nebo jazyk
• Změny počtu vašich krevních buněk (trombocytopenie nebo leukopenie). Váš lékař by měl provádět krevní testy, aby zkontroloval počet krevních buněk, zatímco si vezmete pleta.

Mezi nejčastější vedlejší účinky pletanu patří:

• bolest hlavy
• průjem
• Abnormální stolice

Řekněte svému lékaři, pokud máte jakýkoli vedlejší účinek, který vás vadí nebo neodchází. Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky pletanu. Pro více informací se zeptejte svého lékaře nebo lékárníka.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak bych měl ukládat pletal?

Ukládejte pletal při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).

Udržujte pletal a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním využití pletanu.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Pletal pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte plenům ostatním lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Tato informace o pacientech shrnuje nejdůležitější informace o Pletalu. Pokud byste chtěli více informací, promluvte si se svým lékařem. Lékárníka nebo lékaře můžete požádat o informace o Pletalu, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Další informace naleznete na adrese www.otsuka-us.com nebo volejte na číslo 1-800-441-6763.

Jaké jsou ingredience v Pletalu?

Aktivní složka: Cilostazol

Neaktivní ingredience: karboxymethylcelulóza vápník kukuřice škrob hydroxypropylmethylcelulóza 2910 hořečnatý stearát mikrokrystalická celulóza

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.