Genosyl

Popis pro genosyl

Genosyl (oxid dusnatý) se podává inhalací. Oxid dusnatý je plicní vazodilatátor. Oxid dusnatý je generován z tetroxidu kapalného dinitrogenu (n ₂ O ₄ ) podle kazety v systému doručování genosylu. Po zahájení systému dodávání genosylu kapalina n ₂ O ₄ je vyhříván a rovnováha se posune na oxid dusík (ne ₂ ) plyn. Ne ₂ Potom se přeměňuje na oxid dusnatý (NO) pomocí antioxidačních kazet a oxidu dusnatého se pacientovi dodává ventilátorem nebo nosní kanylou. Množství oxidu dusnatého podávaného pacientovi je stanoveno kontrolou teploty n ₂ O ₄ kapalný modul, který řídí tlak uvnitř kapalného modulu, který zase řídí hmotnost ne ₂ To je odesíláno do primárních kazet, a tedy hmotnosti oxidu dusnatého. Hmotný tok oxidu dusnatého spolu se vzduchem ze vzduchu z čerpadla řídí koncentraci oxidu dusnatého. Senzor oxidu dusnatého monitoruje oxid dusnatý v linii pacienta. Systém dodávání genosylu je navržen tak, aby poskytoval kontrolovanou úroveň oxidu dusnatého smíchanou s dýchacím vzduchem nebo dýchacím vzduchem obohaceným o kyslík.

Systém dodávání genosylu řídí tok oxidu dusnatého smíchaného se vzduchem dodávaným pacientovi.

Strukturální vzorec oxidu dusnatého (NO) je uveden níže:

Použití pro genosyl

Genosyl ^® je indikováno ke zlepšení oxygenace a snižování potřeby okysličení mimotělní membrány v termínu a krátkodobé (> 34 týdnů těhotenství) novorozence s hypoxickým respiračním selháním spojeným s klinickým nebo echokardiografickým důkazem plicní hypertenze ve spojení s ventilační podporou a dalšími vhodnými agenty.

Dávkování pro genosyl

Dávkování

Termín a blízké novorozence s hypoxickým respiračním selháním

Doporučená dávka genosylu je 20 ppm. Udržujte léčbu do 14 dnů nebo dokud základní desaturace kyslíku vyřeší a novorozenec je připraven k odstavení z genosylterapie.

Dávky větší než 20 ppm se nedoporučují [viz Varování a preventivní opatření ].

Správa

Systém dodávání oxidu dusnatého

Genosyl must be administered using a calibrated Genosyl Delivery System. Only validated ventilator systems should be used in conjunction with Genosyl [vidět POPIS ].

Potřebné informace o školení a technické podpoře pro uživatele genosylu se systémem genosylu s systémem genosylu naleznete na příručce operátora genosylu doručování nebo volejte na 1-877-337-4118 nebo najdete na adrese www.vero-biotech.com.

Udržujte k dispozici záložní zdroj napájení pro řešení selhání napájení. Systém dodávání genosylu se skládá z primárního systému a plně funkčního druhého systému, který lze použít jako zálohu v případě selhání primárního systému.

Monitorování

Změřte methemoglobin do 4-8 hodin po zahájení léčby genosylem a pravidelně během léčby [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Monitor pro PAO ₂ a inspirováno ne ₂ Během podávání genosylu [viz Varování a preventivní opatření ].

Koncentrace oxidu a vzduchu oxidu dusnatého je neustále monitorována. Pokud oxid dusík dosáhne 3 ppm, vypne se systém dodávání genosylu.

Premarin krémové vedlejší účinky přibývání na váze

Odstavení a přerušení

Vyvarujte se náhlého přerušení genosylu [viz Varování a preventivní opatření ]. To wean Genosyl down titrate in several steps pausing several hours at each step to monitor for hypoxemia.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Genosyl (nitric oxide) is a gas available at concentrations up to 800 ppm [vidět POPIS ].

Skladování a manipulace

Genosyl Delivery System Kazety produkují nejméně 216 litrů 800 ppm oxidového plynu dusnatého (při standardní teplotě a tlaku STP) ( NDC 72385-001-01).

Uložte při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F) s výlety povoleny mezi 15 ° C –30 ° C (59 ° F - 86 ° F) [Viz kontrolovaná pokojová teplota USP].

Systém dodávání genosylu musí být použit s antioxidačními kazetami, které nejsou starší než 12 měsíců od data výroby.

Vystavení zaměstnání

Limit expozice stanovený správou bezpečnosti a ochrany zdraví při práci (OSHA) pro oxid dusnatý je 25 ppm a pro č. ₂ Limit je 5 ppm.

Vyrobeno: Vero Biotech 387 Technology Circle NW Suite 125 Atlanta GA 30313 USA. Revidováno: prosinec 2019

Vedlejší účinky pro genosyl

Následující nežádoucí účinky jsou diskutovány jinde na štítku;

Hypoxemie [viz Varování a preventivní opatření ]

Zhoršující se srdeční selhání [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi. Informace o nepříznivých reakcích z klinických studií však poskytují základ pro identifikaci nežádoucích účinků, které se zdají být spojeny s užíváním léčiva a pro přibližné rychlosti.

Kontrolované studie zahrnovaly 325 pacientů na dávkách oxidu dusnatého 5 až 80 ppm a 251 pacientů na placebu. Celková úmrtnost ve sdružených pokusech byla 11% na placebu a 9% na oxidovém plynu dusnatého pro inhalaci, což bylo přiměřené k vyloučení úmrtnosti na oxid dusnatý, je více než 40% horší než placebo.

Ve studiích Ninos a CINRGI byla doba trvání hospitalizace podobná v oxidovém plynu dusnatého pro inhalační skupiny a placebem.

Ze všech kontrolovaných studií je k dispozici nejméně 6 měsíců sledování pro 278 pacientů, kteří dostávali plyn oxidu dusnatého, a 212 pacientů, kteří dostávali placebo. Mezi těmito pacienty neexistoval žádný důkaz nepříznivého účinku léčby na potřebu re-hospitalizace zvláštních lékařských služeb plicní onemocnění a neurologické následky.

Ve studijních léčebných skupinách Ninos byly skupiny podobné s ohledem na výskyt a závažnost intrakraniálního krvácení IV krvácení Periventrikulární leukomalacia Cerebrální infarkt záchvaty vyžadující antikonvulzivní terapii plicní krvácení nebo gastrointestinální krvácení.

V CINRGI byla jedinou nežádoucí reakcí (> 2% vyšší incidence na oxidovém plynu dusnatého pro inhalaci než na placebu) hypotenze (14% vs. 11%).

Carbidopa / Levodopa (Symemet)

Zážitek z postmarketingu

Zprávy o náhodném vystavení oxidu dusnatého pro inhalaci v nemocničním personálu byly spojeny s nepohodlí závratě na hrudi na suchém vstřelu a bolesti hlavy.

Lékové interakce pro genosyl

Agenti dárce oxidu dusnatého

Čanidla dárce oxidu dusnatého, jako je nitroprussid sodný sodný sodný a nitroglycerin sodný, mohou zvýšit riziko vzniku methemoglobinemie.

Varování pro genosyl

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro genosyl

Syndrom plicní hypertenze odrazu po prudkém přerušení

Odstavení z genosylu [viz Dávkování a podávání ]. Abrupt discontinuation of Genosyl may lead to worsening oxygenation and increasing pulmonary artery pressure i.e. Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome. Signs and symptoms of Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome include hypoxemia systemic hypotension bradycardia and decreased cardiac output. If Rebound Pulmonary Hypertension occurs reinstate Genosyl therapy immediately.

Hypoxémie z methemoglobinémie

Oxid dusnatý se kombinuje s hemoglobinem za vzniku methemoglobinu, který nepřepravuje kyslík. Hladiny methemoglobinu se zvyšují s dávkou genosylu; Než bude dosaženo hladin methemoglobinu v ustáleném stavu. Monitorujte methemoglobin a upravte dávku genosylu tak, aby optimalizovala okysličení.

Pokud hladiny methemoglobinu nevyřeší se snížením dávky nebo ukončení genosylového dodatečného terapie k léčbě methemoglobinémie [viz viz PŘEDÁVKOVAT ].

Poranění dýchacích cest oxidem dusíkem

Oxid dusík (ne ₂ ) formy ve směsí plynu obsahujících NO a O ₂ . Oxid dusík může způsobit zánět dýchacích cest a poškození plicních tkání.

Pokud dojde k neočekávané změně v č. ₂ koncentrace nebo pokud ne ₂ Koncentrace dosáhne 0,5 ppm, když je měřena v dýchacím obvodu ₂ analyzátor by měl být rekalibrován. Dávka genosylu a/nebo fio ₂ by mělo být upraveno podle potřeby.

Zhoršující se srdeční selhání

Pacienti s dysfunkcí levé komory ošetřené genosylem mohou zažít plicní edém zvýšené plicní kapilární klínové tlak zhoršování dysfunkce levé komory systémová hypotenze bradykardie a srdeční zástava. Přerušte genosyl a zároveň poskytujte symptomatickou péči.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Žádný důkaz karcinogenního účinku nebyl patrný u inhalační expozice až do doporučené dávky (20 ppm) u potkanů ​​po dobu 20 hodin/den po dobu až dvou let. Vyšší expozice nebyly zkoumány.

Oxid dusnatý plyn prokázal genotoxicitu v lidských lymfocytech Salmonella (Ames) nadarmo Expozice u potkanů. Neexistují žádné studie zvířete nebo člověka, které by vyhodnotily oxid dusnatý, aby se účinky na plodnost.

Použití v konkrétních populacích

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost oxidu dusnatého pro inhalaci byla prokázána při termínu a nejbližších novorozenkách s hypoxickým respiračním selháním spojeným s důkazem plicní hypertenze [viz viz Klinické studie ]. Additional studies conducted in premature neonates for the prevention of bronchopulmonary dysplasia have not demonstrated substantial evidence of efficacy [vidět Klinické studie ]. No information about its effectiveness in other age populations is available.

Geriatrické použití

Oxid dusnatý není indikován pro použití v dospělé populaci.

Informace o předávkování genosyl

Předávkování plynu oxidu dusnatého se projevuje výškou v methemoglobinu a plicní toxicitě spojené s inspirovanou ne ₂ . Zvýšené ne ₂ může způsobit akutní poškození plic. Výšky v methemoglobinu snižují kapacitu dodávky kyslíku v oběhu. V klinických studiích č. ₂ Hladiny 3 ppm nebo methemoglobinu> 7% byly ošetřeny snížením dávky nebo přerušení plynu oxidu dusnatého.

Methemoglobinémie, která se po redukci nebo přerušení terapie nevyřeší, může být léčena intravenózní vitamin C intravenózní methylenovou modrou nebo krevní transfúzí založenou na klinické situaci.

Typhoidní horečka Orální vakcína Vedlejší účinky

Kontraindikace pro genosyl

Genosyl is contraindicated in neonates dependent on right-to-left shunting of blood.

Klinická farmakologie for Genosyl

Mechanismus působení

Oxid dusnatý uvolňuje vaskulární hladký svah vázáním na hemovou skupinu cytosolické guanylátcyklázy aktivující guanylát cyklázu a zvyšuje intracelulární hladiny cyklického guanosinu 3'5-monofosfátu, což pak vede k vazodilataci. Když inhalační oxid dusnatý selektivně rozšiřuje plicní vaskulaturu a kvůli účinnému úklidu hemoglobinem má minimální účinek na systémovou vaskulaturu.

Genosyl appears to increase the partial pressure of arterial oxygen (PaO ₂ ) dilatací plicních cév v lepších větraných oblastech plicní redistribuce plicní krve od plicních oblastí s poměrem s nízkou ventilací/perfuzí (V/Q) k oblastem s normálními poměry.

Farmakodynamika

Účinky na plicní vaskulární tón v PPHN

Přetrvávající plicní hypertenze novorozence (PPHN) se vyskytuje jako primární vývojová defekt nebo jako podmínka sekundární k jiným onemocněním, jako je meconium aspirační syndrom (MAS) pneumonia sepsis hyalinová membránová onemocnění vrozené diafragmatické kýly (CDH) a plicní hypoplazie. V těchto státech je plicní vaskulární rezistence (PVR) vysoká, což má za následek sekundární hypoxémii k pravému posunu krve přes patentový ductus arteriosus a foramen ovale. U novorozenců s oxidem dusnatým plynem pro inhalaci zlepšuje okysličení (jak ukazuje významný zvýšení PAO ₂ ).

Farmakokinetika

Farmakokinetika oxidu dusnatého byla studována u dospělých.

vedlejší účinky doplňku vitamínu C

Absorpce a distribuce

Oxid dusnatý se po inhalaci systematicky absorbuje. Většina z toho prochází plicní kapilární lože, kde se kombinuje s hemoglobinem, který je 60% až 100% nasycený kyslíkem. Na této úrovni oxidu dusnatého kyslíku se kombinuje převážně s oxyhemoglobinem za vzniku methemoglobinu a dusičnanu. Při nízkém oxidu dusnatého kyslíku se může kombinovat s deoxyhemoglobinem k přechodnému vytvoření nitrosylhemoglobinu, který je přeměněn na oxidy dusíku a methemoglobin po expozici kyslíku. V rámci plicního systému se oxid dusnatého může kombinovat s kyslíkem a vodou za vzniku oxidu dusičitého a dusitanu, které interagují s oxyhemoglobinem za vzniku methemoglobinu a dusičnanu. Koncové produkty oxidu dusnatého, které vstupují do systémové cirkulace, jsou tedy převážně methemoglobin a dusičnany.

Metabolismus

Dispozice methemoglobinu byla zkoumána jako funkce koncentrace času a expozice oxidu dusnatého u novorozenců s respiračním selháním. Profily koncentrace methemoglobinu (METHB) během prvních 12 hodin expozice 0 5 20 a 80 ppm oxidu dusnatého jsou znázorněny na obrázku 1.

Obrázek 1: Koncentrace methemoglobinu - Časové profily novorozence inhalující 0 5 20 nebo 80 ppm oxid dusnatý

Koncentrace methemoglobinu se zvýšily během prvních 8 hodin expozice oxidu dusnatého. Průměrná hladina methemoglobinu zůstala pod 1% ve skupině s placebem a ve skupinách plynu oxidu dusnatého oxidu dusnatého a 20 ppm, ale dosáhla přibližně 5% ve skupině plynu oxidu dusnatého. Hladiny methemoglobinu> 7% bylo dosaženo pouze u pacientů, kteří dostávali 80 ppm, kde obsahovaly 35% skupiny. Průměrná doba pro dosažení píku methemoglobinu byla 10 ± 9 (SD) hodin (medián 8 hodin) u těchto 13 pacientů, ale jeden pacient nepřesáhl 7% až 40 hodin.

Odstranění

Dusičnan byl identifikován jako převládající metabolit oxidu dusnatého vylučovaného v moči, které představují> 70% vdechované dávky oxidu dusnatého. Dusičnan je z plazmy vymazán ledvinami při rychlosti blížící se rychlosti glomerulární filtrace.

Klinické studie

Léčba hypoxického respiračního selhání (HRF)

Účinnost plynu oxidu dusnatého byla zkoumána v době a krátkodobé novorozence s hypoxickým respiračním selháním (HRF) v důsledku různých etiologií. Inhalace oxidu dusnatého oxidu snižuje okysličovací index (oi = průměrný tlak v dýchacích cestách v cm h ₂ O × frakce koncentrace inspirovaného kyslíku [fio ₂ ] × 100 děleno systémovou arteriální koncentrací v mm Hg [PAO ₂ ]) a zvyšuje PAO ₂ [vidět Klinická farmakologie ].

Studie Ninos

Neonatální inhalační studie oxidu dusnatého (NINOS) byla dvojitě zaslepená randomizovaná multicentrická studie s kontrolou placebem u 235 novorozenců s hypoxickým respiračním selháním. Cílem studie bylo zjistit, zda by inhalovaný oxid dusnatý snížil výskyt úmrtí a/nebo iniciace mimotělní oxygenace membrány (ECMO) v prospektivně definované kohortě termínu nebo blízkých novorozenců s hypoxickým respiračním selháním, která nereaguje na konvenční terapii. Hypoxické respirační selhání bylo způsobeno syndromem aspirace meconium (MAS; 49%) pneumonie/sepse (21%) idiopatická primární plicní hypertenze novorozence (PPHN; 17%) nebo Syndrom respirační tísně (RDS; 11%). Kojenci ≤ 14 dní věku (průměr 1,7 dne) s průměrným PAO ₂ 46 mm Hg a průměrný okysličovací index (OI) 43 cm h ₂ O / mm Hg byly zpočátku randomizovány, aby obdržely 100% o ₂ s (n = 114) nebo bez (n = 121) 20 ppm oxidu dusnatého po dobu až 14 dnů. Reakce na studijní lék byla definována jako změna od výchozí hodnoty v PAO ₂ 30 minut po zahájení léčby (plná odezva => 20 mm Hg částečný = 10–20 mm Hg bez odezvy = <10 mm Hg). Neonates with a less than full response were evaluated for a response to 80 ppm nitric oxide or control gas. The primary results of this study are presented in Table 1.

Tabulka 1: Shrnutí klinických výsledků ze studie hypoxického respiračního selhání

Ačkoli výskyt úmrtí o 120 dní věk byl podobný v obou skupinách (ne 14%; kontrola 17%) významně méně kojenců ve skupině oxidu dusnatého vyžadoval ECMO ve srovnání s kontrolami (39% vs. 55% P = 0,014). Kombinovaný výskyt úmrtí a/nebo iniciace ECMO vykazoval významnou výhodu pro skupinu oxidovanou oxid dusnatý (46% vs. 64% P = 0,006). Skupina oxidu dusnatého také měla výrazně větší zvýšení PAO ₂ a větší pokles v OI a alveolárním arteriálním kyslíkovém gradientu než kontrolní skupina (P <0.001 for all parameters). Significantly more patients had at least a partial response to the initial administration of study drug in the nitric oxide group (66%) than the control group (26% p <0.001). Of the 125 infants who did not respond to 20 ppm nitric oxide control similar percentages of NO-treated (18%) and control (20%) patients had at least a partial response to 80 ppm nitric oxide gas for inhalation or control drug suggesting a lack of additional benefit for the higher dose of nitric oxide. No infant had study drug discontinued for toxicity. Inhaled nitric oxide gas had no detectable effect on mortality. The adverse events collected in the NINOS trial occurred at similar incidence rates in both treatment groups [vidět Nežádoucí účinky ]. Follow-up exams were performed at 18-24 months for the infants enrolled in this trial. In the infants with available follow-up the two treatment groups were similar with respect to their mental motor audiologic or neurologic evaluations.

Studie CINRGI

Tato studie byla dvojitě slepá randomizovaná placebem kontrolovaná multicentrická studie s 186 termínovanými a krátkodobými novorozenci s plicní hypertenzí a hypoxickým respiračním selháním. Primárním cílem studie bylo zjistit, zda plyn oxidu dusnatého u těchto pacientů sníží přijetí ECMO. Hypoxické respirační selhání bylo způsobeno MAS (35%) idiopatickou PPHN (30%) pneumonie/sepse (24%) nebo RDS (8%). Pacienti s průměrným PAO ₂ 54 mm Hg a průměrná oi 44 cm h ₂ O / mm Hg byly náhodně přiřazeny k přijetí buď 20 ppm oxidového plynu dusnatého (n = 97) nebo plyn dusíku (placebo; n = 89) kromě jejich ventilační podpory. Pacienti, kteří vystavili PAO ₂ > 60 mm Hg a pH <7.55 were weaned to 5 ppm nitric oxide gas or placebo. The primary results from the CINRGI study are presented in Table 2.

Tabulka 2: Shrnutí klinických výsledků z přetrvávající plicní hypertenze novorozené studie

Významně méně novorozenců ve skupině plynu oxidu dusnatého vyžadovalo ECMO ve srovnání s kontrolní skupinou (31% vs. 57% P <0.001). While the number of deaths were similar in both groups (Nitric oxide gas 3%; placebo 6%) the combined incidence of death and/or receipt of ECMO was decreased in the nitric oxide gas group (33% vs. 58% p <0.001).

Skupina oxidového plynu dusnatého navíc významně zlepšila okysličení, měřeno pomocí PAO ₂ Oi a alveolární arteriální gradient (str <0.001 for all parameters). Of the 97 patients treated with nitric oxide gas 2 (2%) were withdrawn from study drug due to methemoglobin levels> 4%. Frekvence a počet hlášených nežádoucích účinků byly ve dvou studijních skupinách podobné [viz Nežádoucí účinky ].

V klinických studiích nebylo snížení potřeby ECMO prokázáno s použitím inhalovaného oxidu dusnatého u novorozenců s vrozenou bránicí kýlovou kýlou (CDH).

Neefektivní syndrom respirační tísně pro dospělé (ARDS)

V randomizované dvojitě zaslepené paralelní multicentrické studii 385 pacientů se syndromem respirační tísně dospělých (ARDS) spojenou s pneumonií (46%) chirurgií (33%) více trauma (26%) aspirace (23%) plicního pohmoždění (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) s PAO (18%) s PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) s PAO (18%) s PAO (18%) s PAO (18%). ₂ /Drát ₂ <250 mm Hg despite optimal oxygenation and ventilation received placebo (n=193) or nitric oxide gas (n=192) 5 ppm for 4 hours to 28 days or until weaned because of improvements in oxygenation. Despite acute improvements in oxygenation there was no effect of nitric oxide gas on the primary endpoint of days alive and off ventilator support. These results were consistent with outcome data from a smaller dose ranging study of nitric oxide (1.25 to 80 ppm). Genosyl (nitric oxide) for inhalation is not indicated for use in ARDS.

Neefektivní v prevenci bronchopulmonální dysplazie (BPD)

Bezpečnost a účinnost plynu oxidu dusnatého pro prevenci chronického onemocnění plic [bronchopulmonální dysplazie ( BPD )] u novorozenců ≤ 34 týdnů gestační věk vyžadující dýchací podporu byl studován ve čtyřech velkých dříve prováděných multicentrických dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studiích u celkem 2600 předčasně narozených kojenců. Z těchto 1290 obdrželo placebo a 1310 dostávalo inhalační oxid dusnatý v dávkách v rozmezí 5-20 ppm po dobu léčby 7-24 dnů. Primární koncový bod pro tyto studie byl naživu a bez BPD po 36 týdnech postmenstruačního věku (PMA). Potřeba doplňkového kyslíku po 36 týdnech PMA sloužila jako náhradní koncový bod pro přítomnost BPD. Celková účinnost pro prevenci bronchopulmonální dysplazie u předčasně narozených kojenců nebyla stanovena. Mezi léčebnými skupinami nebyly s ohledem na celkové úmrtí methemoglobinu nebo nežádoucí účinky běžně pozorované u předčasně narozených kojenců, včetně intraventrikulárního krvácení patentu patentového ductus arteriosus plicní krvácení a retinopatie předčasné hodnoty, které byly běžně pozorovány u předčasných kojenců.

Použití genosylu (oxidu dusnatého) pro prevenci BPD u předčasně narozených novorozenců ≤ 34 týdnů gestační věk se nedoporučuje.

Informace o pacientovi pro genosyl

Žádné informace. Viz prosím Varování a preventivní opatření sekce.