Zortress

VAROVÁNÍ

Malignity a vážné infekce trombóza ledvin; Nefrotoxicita; A úmrtnost při transplantaci srdce

Malignity a vážné infekce

• Pouze lékaři, kteří mají zkušenost s imunosupresivní terapií a léčbou transplantačních pacientů, by měli předepsat Zortress. Pacienti dostávající lék by měli být spravováni v zařízeních vybavených a obsluhováni odpovídajícími laboratorními a podpůrnými lékařskými zdroji. Lékař odpovědný za údržbu by měl mít úplné informace o následném sledování pacienta [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Zvýšená náchylnost k infekci a možný rozvoj malignit, jako je lymfom a rakovina kůže, může být důsledkem imunosuprese [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Trombóza ledvin

• Zvýšené riziko arteriální a žilní trombózy ledvin, které vedlo ke ztrátě štěpu, bylo hlášeno většinou během prvních 30 dnů po transplantaci [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Nefrotoxicita

• Zvýšená nefrotoxicita může nastat při použití standardních dávek cyklosporinu v kombinaci se Zortress. Proto by se měly používat snížené dávky cyklosporinu v kombinaci se Zortress, aby se snížila dysfunkce ledvin. Je důležité monitorovat koncentrace cyklosporinu a Everolimus plné krve [viz Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Klinická farmakologie ]

Úmrtnost při transplantaci srdce

• Zvýšená úmrtnost často spojená s vážnými infekcemi během prvních tří měsíců po transplantaci byla pozorována v klinické studii znovu Pacienti s transplantací srdce, kteří dostávají imunosupresivní režimy s indukční terapií nebo bez ní. Použití při transplantaci srdce se nedoporučuje [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Popis pro Zortress

Zortress (Everolimus) je a makrolid immunosuppressant.

Chemický název Everolimus je (1R 9S 12S 15R 16E 18R 19R 21R 23S 26E 28E 30S 32S 35R) -1 18-DIHYDROXY-12 -{(1r) -2-[(1S3R4R) 4- (2-hydroxyethoxy) -3-methoxyclohexyl] -1-methylethyl} -1930-dimethoxy-15 17 21 23 29 35-hexamethyl-1 36Dioxa-4-Aza-Tricyclo [30.3.1.0 ⁴⁹ ] Hexatriconta-16242628-Tetraene-2 ​​3101420-PENTAONE.

Molekulární vzorec je C ₅₃ H ₈₃ ŽÁDNÝ ₁₄ a molekulová hmotnost je 958,25. Strukturální vzorec je:

Zortress je dodáván jako tablety pro perorální podávání obsahující 0,25 mg 0,5 mg a 0,75 mg everolimu spolu s butylovanými hydroxytoluen hořečnatými stearátem monohydrátu hypromelóza krysovidon a laktóza bezvodých.

Použití pro Zortress

Profylaxe odmítnutí orgánů při transplantaci ledvin

Zortress je indikován pro profylaxi odmítnutí orgánů u dospělých pacientů při nízkém až středním imunologickém riziku dostávající transplantaci ledvin [viz viz Klinické studie ]. Zortress is to be administered in combination with basiliximab induction and concurrently with reduced doses of cyclosporine and with corticosteroids. Therapeutic drug monitoring (TDM) of Everolimus and cyclosporine is recommended for all patients receiving these products [see Dávkování a podávání ].

Profylaxe odmítnutí orgánů při transplantaci jater

Zortress je indikován pro profylaxi odmítnutí aloštěpu u dospělých pacientů, kteří dostávají transplantaci jater. Zortress má být podáván nejprve 30 dní po transplantaci souběžně v kombinaci se sníženými dávkami takrolimu a s kortikosteroidy [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Klinické studie ]. TDM of Everolimus and tacrolimus is recommended for all patients receiving these products [see Dávkování a podávání ].

Omezení použití

Bezpečnost a účinnost Zorress nebyla stanovena v následujících populacích:

• Pacienti s transplantací ledvin s vysokým imunologickým rizikem.
• Příjemci transplantovaných orgánů jiných než ledviny a játra [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Pediatričtí pacienti (méně než 18 let).

Dávkování pro Zortress

Pacienti, kteří dostávají Zoretress, mohou vyžadovat úpravy dávky na základě koncentrací krve everolimu, dosáhli tolerovatelnosti individuální změna odezvy v doprovodných lécích a klinické situaci. Optimálně úpravy dávky Zorress by měly být založeny na koncentracích koryta získaných 4 nebo 5 dní po předchozí změně dávkování. Pokud je koncentrace koryta pod 3 ng/ml. Celková denní dávka Zortress by měla být zdvojnásobena pomocí dostupných sil tabletů (NULL,25 mg 0,5 mg 0,75 mg nebo 1 mg). Vyžaduje se také nastavení dávky, pokud je koncentrace koryta větší než 8 ng/ml při 2 po sobě jdoucích opatřeních; Dávka Zortress by měla být snížena o 0,25 mg dvakrát denně [viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ].

Dávkování In Adult Kidney Transplant Patients

U dospělých pacientů s transplantací ledvin v kombinaci se sníženou dávkou cyklosporinu se po transplantaci doporučuje počáteční dávka Zortress 0,75 mg orálně denně (NULL,5 mg denně) [viz viz [viz [viz Dávkování a podávání Klinické studie ].

Orální prednison by měl být zahájen, jakmile bude tolerován ústní léky. Dávky steroidů mohou být dále zužují na individualizovaném základě v závislosti na klinickém stavu pacienta a funkci štěpu.

Dávkování In Adult Liver Transplant Patients

Spusťte Zortress nejméně 30 dní po transplantaci. U dospělých pacientů s transplantací jater v kombinaci se sníženou dávkou takrolimus se doporučuje počáteční dávka 1 mg orálně denně (2 mg denně). Dávkování a podávání Klinické studie ].

Dávky steroidů mohou být dále zužují na individualizovaném základě v závislosti na klinickém stavu pacienta a funkci štěpu.

Monitorování terapeutických léčiv (TDM) - Everolimus

U všech pacientů se doporučuje rutinní sledování koncentrace léčiva Everolimus plné krve. Doporučený terapeutický rozsah Everolimus je 3 až 8 ng/ml [viz Klinická farmakologie ]. Careful attention should be made to clinical signs and symptoms tissue biopsies and laboratory parameters. It is important to monitor Everolimus blood concentrations in patients with hepatic impairment during concomitant administration of CYP3A4 inducers or inhibitors or cannabidiol when swsvědění cyclosporine formulations and/or when cyclosporine dosing is reduced according to recommended target concentrations [see Lékové interakce Klinická farmakologie ].

Na everolimu dochází k interakci cyklosporinu, a proto se koncentrace everolimu mohou snížit, pokud se sníží expozice cyklosporinu. Na everolimu není jen malá nebo žádná farmakokinetická interakce takrolimu, a proto se koncentrace everolimu nesnižují, pokud je snížena expozice takrolimu [viz Lékové interakce ].

Everolimus doporučený terapeutický rozsah 3 až 8 ng/ml je založen na metodě testu LC/MS/MS. V současné době lze v klinické praxi koncentrace koryta everolimu plná krev měřit chromatografickými nebo imunoanalýzkovými metodami. Protože naměřené koncentrace koryta plné krve everolimus závisí na použitém testu jednotlivých hodnot koncentrace vzorku pacienta z různých testů nemusí být zaměnitelné. Zohlednění výsledků testu musí být provedeno se znalostí použitého specifického testu. Komunikace by proto měla být udržována pomocí laboratoře provádějícího test.

Monitorování terapeutických léčiv (TDM) - cyklosporin u pacientů s transplantací ledvin

Dávky cyklosporinu i cílový rozsah pro koncentrace koryta celé krve by se měly snížit, pokud jsou uvedeny v režimu se Zorress, aby se minimalizovalo riziko nefrotoxicity [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce Klinická farmakologie ].

Doporučené terapeutické rozsahy cyklosporinu při podávání s Zortress jsou 100 až 200 ng/ml do 1 měsíce 1 posttransplantátem 75 až 150 ng/ml v měsících 2 a 3 posttransplantací 50 až 100 ng/ml v měsíci 4 po transplantaci a 25 až 50 ng/ml od měsíce 12 potransplant. Střední koncentrace koryta pozorované v klinické studii se pohybovaly v rozmezí 161 až 185 ng/ml do měsíce 1 posttransplantační a mezi 111 až 140 ng/ml v měsících 2 a 3 posttransplantací. Střední koncentrace koryta byla 99 ng/ml v měsíci 4 po transplantaci a pohybovala se mezi 46 až 75 ng/ml od 6. do měsíce 12 posttransplantací [viz viz Klinická farmakologie Klinické studie ].

Cyklosporin USP modified má být podáván jako perorální tobolky dvakrát denně, pokud nelze zabránit cyklosporinovému perorálnímu roztoku nebo intravenóznímu podávání cyklosporinu. Modifikovaný cyklosporinový USP by měl být zahájen co nejdříve a nejpozději 48 hodin po reperfuzi štěpu a dávkování upraveno na cílové koncentrace od 5. dne dále.

Je -li progresivní zhoršení funkce ledvin, měl by být léčebný režim upraven. U pacientů s transplantací ledvin by měla být dávka cyklosporinu založena na koncentracích koryta celé krve cyklosporinu [viz viz Klinická farmakologie ].

Při transplantaci ledvin existují omezené údaje týkající se dávkování Zortress se sníženými koncentracemi koryta cyklosporinu 25 až 50 ng/ml po 12 měsících. Zortress nebyl hodnocen v klinických studiích s jinými formulacemi cyklosporinu. Před redukcí dávky cyklosporinu by mělo být zjištěno, že koncentrace koryta plné krve v ustáleném stavu je alespoň 3 ng/ml. Na everolimu dochází k interakci cyklosporinu, a proto se koncentrace everolimu mohou snížit, pokud se sníží expozice cyklosporinu [viz Lékové interakce ].

Monitorování terapeutických léčiv (TDM) - takrolimus u pacientů s transplantací jater

Dávky takrolimu i cílový rozsah pro koncentrace koryta celé krve by se měly snížit, pokud jsou uvedeny v režimu se Zorress, aby se minimalizovalo možné riziko nefrotoxicity [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Klinická farmakologie ].

Doporučený terapeutický rozsah takrolimu při podávání s Zortress jsou koncentrace plné krve (C-0H) 3 až 5 ng/ml o tři týdny po první dávce Zortress (přibližně měsíc 2) a do 12 posttransplantace.

Střední koncentrace koryta takrolimu pozorované v klinické studii se pohybovaly mezi 8,6 až 9,5 ng/ml v týdnech 2 a 4 posttransplantací (před zahájením everolimu). Střední koncentrace koryta takrolimu se pohybovaly mezi 7 až 8,1 ng/ml v týdnech 5 a 6 posttransplantací mezi 5,2 až 5,6 ng/ml v měsících 2 a 3 posttransplantátem a 4,3 až 4,9 ng/ml mezi měsíci 4 a 12 posttransplantacemi [Viz viz Klinická farmakologie Klinické studie ].

Takrolimus má být podáván jako orální tobolky dvakrát denně, pokud nelze zabránit intravenóznímu podávání takrolimu.

U pacientů s transplantací jater by měla být dávka takrolimu založena na koncentracích koryta plné krve takrolimu [viz viz Klinická farmakologie ].

Při transplantaci jater existují omezené údaje týkající se dávkování Zorress se sníženými koncentracemi koryta takrolimu 3 až 5 ng/ml po 12 měsících. Před redukcí dávky takrolimu je třeba zjistit, že koncentrace koryta plné krve v ustáleném stavu je alespoň 3 ng/ml. Na rozdíl od interakce mezi cyklosporinem a everolimus tacrolimus neovlivňuje koncentrace koryta everolimu, a následně se koncentrace everolimu nesnižují, pokud je snížena expozice takrolimu.

Správa

Tablety Zortress by měly být spolknuty celé sklenicí vody a před použitím nebudou rozdrceny.

Spravujte Zortress soustavně přibližně 12 hodin od sebe s jídlem nebo bez ní, aby se minimalizovala variabilita v absorpci a současně jako cyklosporin nebo takrolimus [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození jater

Koncentrace everolimu celé krve by měly být pečlivě monitorovány u pacientů se zhoršenou funkcí jater. U pacientů s mírným poškozením jater (třída A) A) by měla být počáteční denní dávka snížena přibližně o jednu třetinu normálně doporučené denní dávky. U pacientů se středním nebo závažným poškozením jater (dítě-pugh třída B nebo c) by měla být počáteční denní dávka snížena na přibližně polovinu normálně doporučené denní dávky. Další nastavení dávky a/nebo titrace dávky by měla být provedena, pokud by pacientova koncentrace everolimu měřená testem LC/MS/MS nebyla v průběhu cílového koncentračního rozmezí 3 až 8 ng/ml [viz viz viz [viz [viz Klinická farmakologie ].

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Zortress je k dispozici jako 0,25 mg 0,5 mg 0,75 mg a 1 mg tablety.

Tabulka 1: Popis tabletů Zortress (Everolimus)

Skladování a manipulace

Zortress (Everolimus) Tablety jsou zabaleny do puchýřů odolných vůči dětí.

Tabulka 11: Popis tabletů Zortress (Everolimus)

Každá síla je k dispozici v krabicích po 60 tabletech (každý 6 blistrových proužků po 10 tabletech).

Skladování

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Exkurze povolené mezi 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ]. Protect from light and moisture.

Distribuováno od: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revidováno: únor 2024

Vedlejší účinky for Zortress

Vážné a jinak důležité nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech štítku.

• Reakce přecitlivělosti [viz Kontraindikace ]
• Lymfomy a další malignity [viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Vážné infekce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Trombóza ledvin [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Trombóza jaterní tepna [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Zortress and Calcineurin Inhibitor-Induced Nefrotoxicita [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Transplantace srdce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Angioedema [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hojení ran a akumulace tekutin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Intersticiální onemocnění plic/neinfekční pneumonitida [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hyperlipidemie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Proteinurie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Infekce viru polyoma [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Trombotická mikroangiopatie/trombotický trombocytopenický purpura/hemolytický uremický syndrom (TMA/TTP/HUS) [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Nový nástup diabetes po transplantaci [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Mužská neplodnost [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za velmi proměnlivých podmínek, pozorované nežádoucí reakční rychlosti nelze přímo porovnat s mírami v jiných studiích a nemusí odrážet rychlosti pozorované v klinické praxi.

Transplantace ledvin

Níže popsaná údaje odrážejí expozici Zorretru v otevřené značce randomizované studie de novo transplantace ledvin s pacienty s koncentrací kontrolovaným everolimem v počáteční počáteční dávce 1,5 mg za den (cílové koncentrace koryta 3 až 8 ng/ml se standardním expozicí cyklinkou). Všichni pacienti dostávali indukční terapii Basiliximab a kortikosteroidy. Populace byla mezi 18 a 70 lety více než 43% věku 50 let nebo starší (průměrný věk byl 46 let v kontrolní skupině Zortress Group 47 let); Většina příjemců byla mužská (64% v kontrolní skupině Zorress Group 69%); a většina pacientů byla Kavkazská (70% v kontrolní skupině Zoretress Group 69%). Demografické charakteristiky byly srovnatelné mezi léčebnými skupinami. Nejčastější onemocnění vedoucí k transplantaci byla vyvážena mezi skupinami a zahrnovala hypertenze/nefroskleróza glomerulonefritida/glomerulární onemocnění a diabetes mellitus. Významně více pacientů přerušilo léčbu Zorress 1,5 mg denně (83/277 30%) než ukončení kontrolního režimu (60/277 22%). Z těch pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu Většina diskontinuace, byla způsobena nežádoucími účinky: 18% ve skupině Zorress ve srovnání s 9% v kontrolní skupině (p-hodnota = 0,004). Tento rozdíl byl výraznější mezi léčebnými skupinami u pacientů. U těchto pacientů byly odebrány studijní léky Nežádoucí účinky až 7 dní po přerušení studie a vážné nežádoucí účinky až 30 dní po přerušení studie léků.

Přerušení Zortress při vyšší dávce (3 mg za den) bylo 95/279 34% včetně 20% v důsledku nežádoucích účinků a tento režim se nedoporučuje (viz níže).

Celkový výskyt závažných nežádoucích účinků byl 57% (159/278) ve skupině Zorress a 52% (141/273) ve skupině mykofenolové kyseliny. Infekce a zamoření uváděné jako závažné nežádoucí účinky měly nejvyšší výskyt v obou skupinách [20% (54/274) ve skupině Zortress a 25% (69/273) v kontrolní skupině]. Rozdíl byl hlavně způsoben vyšším výskytem virových infekcí ve skupině mykofenolové kyseliny hlavně infekce viru CMV a BK. Injury poisoning and procedural complications reported as serious adverse reactions had the second highest incidence in both groups [14% (39/274) in the Zortress group and 12% (32/273) in the control group] followed by renal and urinary disorders [10% (28/274) in the Zortress group and 13% (36/273) in the control group] and vascular disorders [10% (26/274) in Skupina Zortress a 7% (20/273) v kontrolní skupině].

Během prvních 12 měsíců studie zemřelo celkem 13 pacientů; 7 (3%) ve skupině Zorress a 6 (2%) v kontrolní skupině. Nejběžnější příčiny úmrtí napříč studijními skupinami souvisely se srdečními stavy a infekcemi.

Ve skupině Zorress a 8 (3%) v kontrolní skupině během 12měsíčního studijního období došlo ke 12 (4%) ztrátám štěpu. Z ztrát štěpu byly 4 způsobeny renální tepnou a dvěma kvůli trombóze ledvin ve skupině Zorress (2%) ve srovnání se dvěma trombózami renální tepny v kontrolní skupině (1%) [Viz viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Nejběžnějšími (většími nebo rovnajícími se 20%) nežádoucím účinkům pozorovaným ve skupině Zortress byly: infekce nevolí anémie hypertenze periferního edému infekce a hyperlipidemie.

Infekce

Celkový výskyt bakteriálních plísňových a virových infekcí uváděných jako nežádoucích účinků byl vyšší v kontrolní skupině (68%) ve srovnání se skupinou Zortress (64%) a byl primárně způsoben zvýšeným počtem virových infekcí (21% v kontrolní skupině a 10% ve skupině Zorress). Výskyt infekcí CMV uváděných jako nežádoucí účinky byl 8% v kontrolní skupině ve srovnání s 1% ve skupině Zortress; a 3% vážných infekcí CMV v kontrolní skupině oproti 0% ve skupině Zortress byly považovány za vážné [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

BK Virus

Infekce viru BK byly ve skupině Zorress nižší ve výskytu (2 pacienty 1%) ve srovnání s kontrolní skupinou (11 pacientů 4%). Jedna ze dvou infekcí virů BK ve skupině Zortress a dvě z 11 infekcí viru BK v kontrolní skupině byly také hlášeny jako závažné nežádoucí účinky. Infekce virů BK nevedlo ke ztrátě štěpu v žádné ze skupin v klinické studii.

Hojení ran a sbírky tekutin

Retrospektivní vyhledávání a žádosti o další údaje byly identifikovány reakce na hojení ran. Celkový výskyt reakcí souvisejících s rány včetně incizní kýly a infekcí dehiscence lymfocele seroma hematomu a infekce byl ve skupině Zoretress 35% ve srovnání s 26% v kontrolní skupině. Více pacientů vyžadovalo intraoperační opravu debridementu nebo drenáž komplikací incizních ran a více požadovaných drenáží lymfocelů a séromů ve skupině Zortress ve srovnání s kontrolou.

Nežádoucí účinky v důsledku hlavních sbírek tekutin, jako je otoky a jiné typy sbírek tekutin, byly 45% ve skupině Zortress a 40% v kontrolní skupině [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Neoplazmy

Nežádoucí účinky způsobené maligními a benigními novotvary byly hlášeny u 3% pacientů ve skupině Zorress a 6% v kontrolní skupině. Nejčastěji hlášená novotvary v kontrolní skupině byly bazální buněčné karcinom spinocelulární kožní papillom karcinom a seborroiická keratóza. Jeden pacient ve skupině Zortress, který před transplantací podstoupil excizi melanomu, zemřel v důsledku metastatického melanomu [viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Nový nástup diabetes mellitus (NODM)

ŽÁDNÝDM reported based on adverse reactions and random serum glucose values was 9% in the Zortress group compared to 7% in the control group.

Endokrinní účinky u mužů

Ve skupině Zortress Group v séru se hladiny testosteronu v séru významně snížily, zatímco hladiny FSH se významně zvýšily, aniž by v kontrolní skupině byly pozorovány významné změny. U Zoretress i kontrolních skupin znamenají hladiny testosteronu a FSH v normálním rozmezí, přičemž průměrná hladina FSH ve skupině Zorertres je na horní hranici normálního rozmezí (NULL,1 U/l). Více pacientů bylo hlášeno s erektilní dysfunkcí ve skupině léčené Zoretress ve srovnání s kontrolní skupinou (5% ve srovnání s 2%).

Table 2 compares the incidence of treatment-emergent adverse reactions reported with an incidence of greater than or equal to 10% for patients receiving Zortress with reduced dose cyclosporine or mycophenolic acid with standard dose cyclosporine. Within each MedDRA system organ class the adverse reactions are presented in order of decreasing frequency.

Tabulka 2: Výskyt častého (větší nebo roven 10% v jakékoli léčebné skupině) nežádoucí účinky (bezpečnostní populace*)

Nežádoucí reakce, ke které došlo při alespoň 5% vyšší frekvenci ve skupině Zoretress 1,5 mg ve srovnání s kontrolní skupinou, byly: periferní edém (45% ve srovnání s 40%) hyperlipidemií (21% ve srovnání s 16%) dyslipidemií (15%) ve srovnání s 9%) a stomatititidou/ústní ulivou (8%).

Do studie popsaná byla zahrnuta třetí léčebná skupina Zoretres 3 mg denně (NULL,5 mg dvakrát denně; cílové koncentrace koryta 6 až 12 ng/ml) se sníženou expozicí cyklosporinu. Přestože je celková bezpečnost stejně efektivní, jako je spodní dávka Zorress Group, nelze doporučit vyšší dávky Zortress. Z 279 pacientů 95 (34%) přerušilo studijní léky, přičemž 57 (20%) tak učinilo kvůli nežádoucím účinkům. Nejčastějšími nežádoucími reakcemi vedoucími k přerušení Zortress při použití při této vyšší dávce byly otrava zraněním a procedurální komplikace (Zortress 1,5 mg: 5% Zorertress 3 mg: 7% a kontrola: 2%) infekce (2% 6% a 3%) respektivy (1% a 2%) (1% a 2%).

Kombinace fixní dávky Zortress a standardních dávek cyklosporinu v předchozích klinických studiích ledvin vedla k častým zvýšením kreatininu v séru s vyššími průměrnými a středními hodnotami kreatininu v séru než v současné studii se sníženou expoziční cyklosporin. Tyto výsledky ukazují, že Zortress zvyšuje nefrotoxicitu vyvolanou cyklosporinem, a proto by se měl používat pouze v režimu kontrolovaném koncentraci se sníženou expozicí cyklosporinu [viz viz Varování v krabici Indikace a použití VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Transplantace jater

Níže popsaná údaje odrážejí expozici Zorertru začínajícím 30 dnů po transplantaci v otevřené randomizované studii pacientů s transplantací jater. Sedm set devatenáct (719) pacientů, kteří splnili kritéria pro zařazení/vyloučení [viz Klinické studie ] byly randomizovány do jedné ze tří léčených skupin studie. Během prvních 30 dnů před randomizací pacienti dostávali takrolimus a kortikosteroidy s nebo bez mykofenolátového mofetilu (asi 70% až 80% obdrželo MMF). Nebyla podána žádná indukční protilátka. Při randomizaci byl MMF přerušen a pacienti byli randomizováni do počáteční dávky Zoretress 1 mg dvakrát denně (2 mg denně) a upraveni na protokol specifikované cílové koncentrace žlabu 3 až 8 ng/ml se sníženou expozicí takrolimus [protokol specifikoval cíl 3 až 5 ng/ml] (n = 245) [viz = 245) [viz = 245) [viz = 245) [viz = 245) [viz = 245) [viz = 245) [N = 245) [viz = 245) [n = 245) [n = 245) (n = 245) (n = 245) [n = 245) (n = 245) [n = 245) (n = 245) (n = 245) (n = 245) (n = 245) (n = 245) (n = 245) (n = 245) [ Klinická farmakologie ] nebo kontrolní skupině standardního expozice takrolimus [cílové žlaby specifikované protokolem 8 až 12 ng/ml až do měsíce 4 potransplantace, pak 6 až 10 ng/ml měsíce 4 až měsíc 12 posttransplantací] (n = 241). Třetí randomizovaná skupina byla předčasně ukončena [viz Klinické studie ] a není popsán v této části.

Populace byla mezi 18 a 70 lety více než 50% věku 50 let (průměrný věk byl 54 let ve skupině Zorress 55 let v kontrolní skupině takrolimu); 74% bylo mužů jak v Zorress, tak v kontrolních skupinách a většina z nich byla Kavkazská (86% ZORTRESS GROUP 80% Control Group). Demografické charakteristiky byly srovnatelné mezi léčebnými skupinami. Nejčastější onemocnění vedoucí k transplantaci byla mezi skupinami vyvážena. Nejčastějšími příčinami onemocnění jater v konečném stádiu (ESLD) byly alkoholická cirhóza hepatitida C a hepatocelulární karcinom a mezi skupinami byly vyváženy.

Dvacet sedm procent (27%) ukončilo studijní lék ve skupině Zortress ve srovnání s 22% pro kontrolní skupinu takrolimu během prvních 12 měsíců studie. Nejčastějším důvodem přerušení studijních léků bylo způsobeno nežádoucími účinky (19% a 11%), včetně recidivující hepatitidy C a pancytopenie proteinurie ve skupině Zorress. Po 24 měsících byla míra přerušení studijních léků u pacientů s transplantací jater větší pro skupinu Zortress (42%) ve srovnání s kontrolní skupinou takrolimu (33%).

Celkový výskyt závažných nežádoucích účinků byl 50% (122/245) ve skupině Zortress a 43% (104/241) v kontrolní skupině po 12 měsících a podobný po 24 měsících (56% a 54%). Infekce a zamoření byly hlášeny jako závažné nežádoucí účinky s nejvyšším výskytem následované gastrointestinálními poruchami a hepatobiliárními poruchami.

Během prvních 12 měsíců studie bylo hlášeno 13 úmrtí ve skupině Zorress (jeden pacient nikdy nebral Zortress). Ve stejném 12měsíčním období bylo v kontrolní skupině takrolimu hlášeno 7 úmrtí. Úmrtí došlo v obou skupinách z různých důvodů a byly většinou spojeny s infekcemi a sepsou souvisejícími s jatery. V následujících 12 měsících studie byly v každé léčebné skupině hlášeny čtyři další úmrtí.

Nejběžnější nežádoucí účinky (hlášené pro větší nebo rovnou 10% pacientů v jakékoli skupině) ve skupině Zortress byly: průjem bolesti hlavy periferní edém Hypertenze nevolnost proti břišní bolesti a leukopenii (viz tabulka 3).

Infekce

Celkový výskyt infekcí uváděných jako nežádoucí účinky byl 50% pro Zortress a 44% v kontrolní skupině a podobný po 24 měsících (56% a 52%). Typy infekcí byly hlášeny takto: bakteriální 16% vs. 12% virových 17% vs 13%; a plísňové infekce 2% vs 5% pro Zorress a Control [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hojení ran a sbírky tekutin

Komplikace hojení ran byly hlášeny jako nežádoucí účinky u 11% pacientů ve skupině Zorress ve srovnání s 8% pacientů v kontrolní skupině až do 24 měsíců. Pleurální výpotky byly hlášeny u 5% v obou skupinách a ascitech u 4% pacientů ve skupině Zortress a 3% v kontrolním rameni.

Neoplazmy

Maligní a benigní novotvary byly hlášeny jako nežádoucí účinky u 4% pacientů ve skupině Zorress a 7% v kontrolní skupině po 12 měsících. V Zortress Group 3 byly maligní nádory hlášeny ve srovnání s 9 případy v kontrolní skupině. Pro skupinu Zortress to zahrnovala lymfomovou lymfoproliferativní poruchu a hepatocelulární karcinom a pro kontrolní skupinu zahrnoval Kaposiho sarkom (2) metastatický kolorektální karcinom Glioblastom maligní jaterní jadermas jancreatic karcinom karcinomy. Po 24 měsících byly míry malignit podobné (10% a 11%) [viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Abnormality lipidů

Hyperlipidemie adverse reactions (including the preferred terms: hyperlipidemia hyperCholesterolemia blood Cholesterol increased blood triglyceridy increased hypertriglyceridemia lipids increased total Cholesterol/HDL ratio increased and dyslipidemia) were reported for 24% Zortress patients and 10% control patients at 12 měsíců. Results were similar at 24 měsíců (28% and 12% respectively).

Nový nástup diabetu po transplantaci (Nodadat)

Z pacientů bez diabetes mellitus při randomizaci Nodat byl hlášen ve 32% ve skupině Zortress ve srovnání s 29% v kontrolní skupině po 12 měsících a podobný po 24 měsících.

Table 3 compares the incidence of treatment-emergent adverse reactions reported with an incidence of greater than or equal to 10% for patients receiving Zortress with reduced exposure tacrolimus or standard dose tacrolimus from randomization to 24 months. Within each MedDRA system organ class the adverse reactions are presented in order of decreasing frequency.

Tabulka 3: Incidence nejčastějších (větší nebo rovná 10% v jakékoli léčebné skupině) nežádoucí účinky po 12 měsících a 24 měsíců po transplantaci jater (bezpečnostní populace*)

Méně běžné nežádoucí účinky

Méně běžné nežádoucí účinky, které se vyskytují celkově u větší nebo rovny 1% jako méně než 10% pacientů s transplantací ledvin nebo jater léčených Zoretrem, zahrnují:

Poruchy krve a lymfatického systému: Anémie leukocytóza lymfadenopatie neutropenia Pancytopenia Trombocythemie trombocytopenie

Srdeční a cévní poruchy: Angina pectoris Fibrilation Srdeční selhání Kongrestivní palpitace tachykardie Hypertenze včetně hypertenzní krize Hypotenze Trombóza hluboké jein

Endokrinní poruchy: Cushingoidní hyperparatyreóza hypotyreóza

Poruchy očí: Konjunktivitida katarakty rozmazaná vize

Gastrointestinální poruchy: Abdominální distence břišní kýla ascites Zácpa dyspepsie dysfagie Epigastrická nepohodlí nadýmání Gastritida Gastroezofageální reflux Onemocnění Gingivální hypertrofie hemorhoidy ileus ústa ulcerace ultonitida stomatitida stomatititida stomatititida stomatititida stomatititida stomatititida stomatititida stomatititida

Obecné poruchy a podmínky správních stránek: Hrudník nepohodlí bolest na hrudi zimnice únava incizní kýla induinální kýla malátnost otoku včetně generalizovaného otoku bolesti

Hepatobiliární poruchy: Jaterní enzym zvýšil žlučovod stenóza bilirubin zvýšil cholestasis hepatitidy cholestazy (neinfekční)

Infekce and Infestations: Infekce viru BK [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] bacteremia bronchitis candidiasis cellulitis CMV folliculitis gastroenteritis herpes infections influenza lower respiratory tract nasopharyngitis onychomycosis oral candidiasis oral herpes osteomyelitis pneumonia pyelonephritis sepsis sinusitis tinea pedis upper respiratory tract infection urethritis urinary tract infection wound infekce [viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Otrava zraněním a procedurální komplikace: Komplikace místa řezu včetně infekcí perinefrický sběr seroma rána dehiscence incizní kýla perinefrický hematom lokalizovaný intraabdominální tekutina zhoršená hojení lymofocele lymfororhea

Vyšetřování: krevní alkalická fosfatáza Zvýšená kreatinin krve Zvýšená glukóza v krvi Zvýšená hemoglobin snížil počet bílých krvinek Snížení transamináz se zvýšil

Poruchy metabolismu a výživy: Krevní močovina zvýšila acidóza anorexie Dehydratace diabetes mellitus [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] Snížená chuť na tekutinu zadržování dna hyperkalcemie hypertriglyceceridémie Hyperurikémie Hypokalémie Hypoglykémie Hypomagnesiemie Hypomagnezie Nedostatek železa nový nástup Diabetes mellitus Vitamin B12 Deficit vitamín B12

Poruchy muskuloskeletálních a pojivových tkání: Artralgia kloubní otoky svalové křeče svalové slabosti muskuloskeletální bolest myalgie osteoartróza osteonekróza osteopenia osteoporóza spondylitida

Poruchy nervového systému: Hypoesthesia Hypoesthesia Migréna Migréna Neuralgie Parestezie Somnolence Syncope Tremor Tremor

Psychiatrické poruchy: Halucinace deprese úzkosti

Poruchy ledvin a moči: Hydronefróza močového měchýře Mickeration Urgency Nephritis Intersticiální Nocturia Pollakiuria Polyuria Proteinuria [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] Trombóza renální tepny Pyuria [viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] Akutní porucha ledvinového selhání ledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] Renální tubulární nekróza retence moči

Reprodukční systém a poruchy prsu: amenorea benigní hyperplazie prostaty erektilní dysfunkce ovariální cyst Scrotal Edém

Respirační hrudní mediastinální poruchy: atelektáza bronchitida dušnost kašel Epistaxe Dolní dýchací cesty Infekce Nosní přetížení orofaryngeální bolest pleurální výpotek plicní edém Rhinorrhea Sinus Conggence Cídič pískání

Poruchy kůže a podkožní tkáně: akné alopecie dermatitida akneiformní ekchymóza hirsutismus hyperhidróza hypertrichóza noční pocení svěky Pruritus vyrážka

Cévní poruchy: žilní tromboembolismus (včetně trombózy hluboké žilní) Plebitis plicní embolie

Méně běžné vážné nežádoucí účinky, které se vyskytují celkově u méně než 1% pacientů s transplantací ledvin nebo jater, kteří jsou léčeni Zoretress, zahrnují:

• Angioedema [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Intersticiální onemocnění plic/neinfekční pneumonitida [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky ]
• Perikardiální výpotky [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Pankreatitida
• Trombotická mikroangiopatie (TMA) trombotický trombocytopenický purpura (TTP) a hemolytický uremický syndrom (HUS) [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zážitek z postmarketingu

Nežádoucí účinky identified from the postmarketing use of the combination regimen of Zortress and cyclosporine that are not specific to any one transplant indication include angioedema [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] Erythroderma leukocytoklastická vaskulitida pankreatitida plicní alveolární proteinóza a plicní embolie. Byly také zprávy o mužské neplodnosti u inhibitorů mTOR včetně Zorress [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Lékové interakce for Zortress

Interakce se silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 a P-glykoproteinu

Everolimus je převážně metabolizován CYP3A4 v játrech a do jisté míry ve střevní stěně a je substrátem pro multidrug efluxní čerpadlo p-glykoprotein (P-gp). Absorpce a následné eliminace systémově absorbovaného everolimu proto mohou být ovlivněny léčivými přípravky, které ovlivňují CYP3A4 a/nebo P-gp. Souběžná léčba silnými inhibitory (např. Ketoconazol itrakonazol voriconazol klaritromycin telithromycin ritonavir boceprevir telaprevir) a induktory (např. Rifampin rifabutin) CYP3A4 se nedoporučuje. Inhibitory p-gp (např. Digoxin cyklosporin) mohou snížit výtok everolimu ze střevních buněk a zvýšit koncentrace everolimu v krvi. In vitro everolimus byl konkurenčním inhibitorem CYP3A4 a CYP2D6 potenciálně zvyšuje koncentrace léčivých přípravků eliminovaných těmito enzymy. Mělo by se tedy posoudit opatrnost při spolupráci Zorress se substráty CYP3A4 a CYP2D6 s úzkým terapeutickým indexem [viz viz Dávkování a podávání ].

Všechny studie interakce in vivo byly provedeny bez doprovodných cyklosporinu. Níže jsou diskutovány farmakokinetické interakce mezi Zortress a Concomitantly podávanými léky. Studie interakce léčiva nebyly provedeny s jinými léky než u níže uvedených níže.

Cyklosporin (inhibitor CYP3A4/P-GP a substrát CYP3A4)

Odhady Everolimu v ustáleném stavu CMAX a plocha pod křivkou (AUC) byly významně zvýšeny souběžnou podáváním jediné dávky cyklosporinu [viz Klinická farmakologie ]. Dose adjustment of Zortress might be needed if the cyclosporine dose is altered [see Dávkování a podávání ]. Zortress had a clinically minor influence on cyclosporine pharmacokinetics in transplant patients receiving cyclosporine (Neoral).

Ketoconazol a další silné inhibitory CYP3A4

Vícedádánová podávání ketokonazolu pro zdravé dobrovolníky významně zvýšilo odhady jedné dávky Everolimus CMAX AUC a poločasu. Doporučuje se, aby silné inhibitory CYP3A4 (např. Ketoconazol itrakonazol voriconazol klarithromycin telithromycin ritonavir boceprevir telaprevir) by neměly být podávány se Zorress [Viz viz [Viz [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Klinická farmakologie ].

Erythromycin (mírný inhibitor CYP3A4)

Podávání erytromycinu s více dávkami pro zdravé dobrovolníky významně zvýšilo odhady jedné dávky Everolimus CMAX AUC a poločasu. Pokud je erythromycin společně podáván koncentrace krve Everolimus, měly by být monitorovány a podle potřeby je provedeno úpravy dávky [viz Klinická farmakologie ].

Verapamil (substrát CYP3A4 a P-gp)

Podávání verapamilu s více dávkami pro zdravé dobrovolníky významně zvýšilo odhady jedné dávky everolimus CMAX a AUC. Poločas Everolimus se nezměnil. Pokud je Verapamil společně podáván koncentrace krve Everolimus, měly by být monitorovány a podle potřeby je provedena úprava dávky [viz Klinická farmakologie ].

Atorvastatin (substrát CYP3A4) a pravastatin (p-gp substrát)

Jednorázová podávání Zortress s atorvastatinem nebo pravastatinem ke zdravým subjektům neovlivnilo farmakokinetiku atorvastatin pravastatin a everolimus, jakož i celkovou bioreaktivitu HMG-CoA reduktázy v plazmě. Tyto výsledky však nelze extrapolovat na jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy. Pacienti by měli být sledováni pro vývoj rabdomyolýzy a dalších nežádoucích účinků, jak je popsáno v příslušném značení těchto produktů.

Simvastatin a Lovastatin

V důsledku interakce s cyklosporinovými klinickými studiemi Zortress s cyklosporinem prováděným u pacientů s transplantací ledvin důrazně odradilo pacienty s přijímáním inhibitorů HMG-CoA reduktázy, jako je simvastatin a lovastatin [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Rifampin (silné induktory CYP3A4/P-GP)

Předběžné ošetření zdravých subjektů s více dávkovou rifampinem následovanou jedinou dávkou Zortress zvýšila clearance everolimu a snížila odhady Everolimus CMAX a AUC. Kombinace s rifampinem se nedoporučuje [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Klinická farmakologie ].

Midazolam (substrát CYP3A4/5)

Jednorázová podávání midazolamu pro zdravé dobrovolníky po podání vícedáčného Zorress naznačilo, že everolimus je slabým inhibitorem CYP3A4/5. Nastavení dávky midazolamu nebo jiných substrátů CYP3A4/5 není nutné, pokud je Zortress podváděn s midazolamem nebo jinými substráty CYP3A4/5 [viz viz Klinická farmakologie ].

Další možné interakce

Mírné inhibitory CYP3A4 a P-GP mohou zvýšit koncentrace krve everolimu (např. Flukonazol; makrolidové antibiotika; nikardipin diltiazem; nelfinavir indinavir amprenavir). Induktory CYP3A4 mohou zvýšit metabolismus everolimu a snížit koncentrace krve everolimu (např. Wort sv. Jana [Hypericum perforatum]; antikonvulzivy: karbamazepin fenytoin; efavirenz nevirapin).

Oktreotid

Souběžné podávání everolimus a depot oktreotid zvýšilo oktreotidový CMIN přibližně o 50%.

Tacrolimus

Na everolimu není jen malá až žádná farmakokinetická interakce takrolimu a proto není nastavení dávky Zortress nutné, pokud je Zortress spolupracována s takrolimem.

Cannabidiol

Hladiny everolimu v krvi se mohou zvýšit při souběžném použití s ​​kanabidiolem. Když jsou Cannabidiol a Zortress pečlivě podléhány zvýšení hladiny krve everolimu a pro nežádoucí účinky naznačující toxicitu everolimu. Pokud je Zortress conministered s Cannabidiolem [viz viz redukce dávky Zortress Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Varování pro Zortress

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Zortress

Řízení imunosuprese

Pouze lékaři, kteří mají zkušenost s léčbou systémové imunosupresivní terapie při transplantaci, by měli předepsat Zortress. Pacienti dostávající lék by měli být spravováni v zařízeních vybavených a obsluhováni odpovídajícími laboratorními a podpůrnými lékařskými zdroji. Lékař odpovědný za udržovací terapii by měl mít úplné potřeby informací pro sledování pacienta. V omezených údajích s úplnou eliminací inhibice kalcineurinu (CNI) došlo ke zvýšenému riziku akutního odmítnutí.

Lymfomy a další malignity

Pacienti dostávající imunosupresivy včetně Zortress jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje lymfomů a dalších malignit, zejména kůže. Zdá se, že riziko souvisí spíše s intenzitou a trváním imunosuprese než s použitím jakéhokoli konkrétního činidla.

Jako obvykle u pacientů se zvýšeným rizikem expozice rakoviny kůže na slunečním světle a ultrafialovém světle by mělo být omezeno nošením ochranného oblečení a používáním opalovacího krému s vysokým ochranným faktorem.

Vážné infekce

Pacienti dostávající imunosupresiva včetně Zortress jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje bakteriálních virových plísňových a protozoálních infekcí včetně oportunních infekcí [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky ]. These infections may lead to serious including fatal outcomes. Because of the danger of over-immunosuppression which can cause increased susceptibility to infection combination immunosuppressant therapy should be used with caution.

U pneumonie a profylaxe pro cytomegalovirus (CMV) se u příjemců transplantu doporučuje antimikrobiální profylaxe pro pneumonii a profylaxi pro cytomegalovirus (CMV).

Trombóza ledvin

Zvýšené riziko arteriálního a žilního trombózy ledvin, které vedlo ke ztrátě štěpu, bylo obvykle hlášeno během prvních 30 dnů po transplantaci [viz viz Varování v krabici ].

Trombóza jaterní tepny

Savčí cíl inhibitorů rapamycinu (MTOR) je spojen se zvýšením trombózy jaterní tepny (HAT). Hlášené případy se většinou vyskytly během prvních 30 dnů po transplantaci a většina také vedla ke ztrátě štěpu nebo smrti. Zortress by proto neměl být podáván dříve než 30 dní po transplantaci jater.

Zortress And Calcineurin Inhibitor-Induced Nefrotoxicita

U příjemců transplantace ledvin Zorress se standardní dávkou cyklosporinu zvyšuje riziko nefrotoxicity, což má za následek nižší rychlost glomerulární filtrace. Pro použití se Zoretress jsou nutné snížené dávky cyklosporinu, aby se snížila renální dysfunkce [viz viz Varování v krabici Indikace a použití Klinická farmakologie ].

U příjemců transplantace jater nebyl Zortress studován se standardní dávkovou takrolimem. Snížené dávky takrolimu by měly být použity v kombinaci se Zortress, aby se minimalizovalo možné riziko nefrotoxicity [viz Indikace a použití Klinická farmakologie ].

Funkce ledvin by měla být monitorována během podávání Zortress. Zvažte přechod na jiné imunosupresivní terapie, pokud se funkce ledvin nezlepšuje po úpravách dávky nebo pokud je dysfunkce považována za léčivo související s lékem. Při používání jiných léků, o nichž je známo, že narušují funkci ledvin, by mělo být opatrno opatrně.

Transplantace srdce

V klinické studii de novo transplantovacích pacientů Zorress v imunosupresivním režimu s indukční terapií nebo bez níž vedla ke zvýšené úmrtnosti, které se často spojila s vážnými infekcemi během prvních tří měsíců po transplantaci ve srovnání s kontrolním režimem. Použití Zortress při transplantaci srdce se nedoporučuje.

Angioedema

Zortress has been associated with the development of angioedema. The concomitant use of Zortress with other drugs known to cause angioedema such as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors may increase the risk of developing angioedema.

Hojení ran a hromadění tekutin

Zortress increases the risk of delayed wound healing and increases the occurrence of wound-related complications like wound dehiscence wound infection incisional hernia lymphocele and seroma. These wound-related complications may require more surgical intervention. Generalized fluid accumulation including peripheral edema (e.g. lymphoedema) and other types of localized fluid collection such as pericardial and pleural effusions and ascites have also been reported.

Intersticiální onemocnění plic (ILD)/neinfekční pneumonitida

Diagnóza intersticiálního plicního onemocnění (ILD) by měla být zvážena u pacientů, kteří vykazují symptomy konzistentní s infekční pneumonií, ale nereagovat na antibiotickou terapii a u kterého byly prostřednictvím vhodných vyšetřování vyloučeny infekční neoplastické a jiné bezdrogové příčiny. Případy ILD, které naznačují zánět plic intraparenchymálního zánětu (pneumonitida) a/nebo fibróza neinfekční etiologie, někteří hlásili s plicní hypertenzí [včetně plicní arteriální hypertenze (PAH)] jako sekundární událost, která se objevila, a jejich deriváty včetně zorství. Většina případů obecně řeší přerušení léčiva s nebo bez glukokortikoidní terapie. Došlo k fatálním případům.

Hyperlipidemie

Po zahájení Zoretress a riziko hyperlipidémie se zvyšuje zvýšený sérový cholesterol a triglyceridy vyžadující potřebu anti-lipidní terapie [viz viz viz [viz Nežádoucí účinky ]. Use of anti-lipid therapy may not normalize lipid levels in patients receiving Zortress.

Každý pacient, který je podáván Zorress, by měl být monitorován na hyperlipidemii. Pokud by se detekované intervence, jako je cvičení na stravování a agenti snižující lipidy, měly být zahájeny, jak je uvedeno v národních pokynech pro vzdělávání cholesterolu. Riziko/přínos by měl být zvažován u pacientů se zavedenou hyperlipidemií před zahájením imunosupresivního režimu obsahujícího Zortress. Podobně by se u pacientů s těžkou refrakterní hyperlipidemií mělo být přehodnoceno riziko/přínos pokračující Zorress Therapy. Zortress nebyl studován u pacientů s hladinami výchozího cholesterolu vyšší než 350 mg/dl.

V důsledku interakce s cyklosporinovými klinickými studiemi Zortress a cyklosporinu u pacientů s transplantací ledvin silně odradila pacienty od přijímání inhibitorů HMG-CoA reduktázy simvastatin a lovastatin. Během terapie Zoretress s pacienty s cyklosporinem podávaným inhibitorem HMG-CoA reduktázy a/nebo fibrátem by měl být monitorován pro možný vývoj rhabdomyolýzy a dalších nepříznivých účinků, jak je pro tyto látky popsáno v příslušném označování [viz viz pro tyto látky [viz viz pro tyto látky [viz viz při příslušném označování [viz viz příslušná značení [ Lékové interakce ].

Proteinurie

Použití Zortress u pacientů s transplantací bylo spojeno se zvýšenou proteinurií. Riziko proteinurie se zvýšilo s vyššími koncentracemi koryta plné krve Everolimus. Pacienti, kteří dostávají Zortress, by měli být sledováni na proteinurii [viz Nežádoucí účinky ].

Infekce viru polyoma

Pacienti, kteří dostávají imunosupresivy, včetně Zortress, mají zvýšené riziko oportunních infekcí včetně infekcí viru polyomu. Infekce viru polyoma u transplantačních pacientů mohou mít vážné a někdy fatální výsledky. Patří mezi ně nefropatie spojená s virem (PVAN) spojená s polyomem (PVAN) hlavně kvůli infekci viru BK a progresivní vícenásobné leukoencefalopatie spojené s virem JC (PML). PVAN byl pozorován u pacientů, kteří dostávali imunosupresivy včetně Zortress. PVAN je spojen s vážnými výsledky; včetně zhoršující se funkce ledvin a ztráty štěpu ledvin [viz Nežádoucí účinky ]. Patient monitoring may help detect patients at risk for PVAN. Reductions in immunosuppression should be considered for patients who develop evidence of PVAN or PML. Physicians should also consider the risk that reduced immunosuppression represents to the functioning allograft.

Interakce se silnými inhibitory a induktory CYP3A4

Souhrnné podávání Zortress se silnými inhibitory CYP3A4 (např. Ketoconazol Itraconazol voriconazol klaritromycin Telithromycin ritonavir boceprevir telaprevir) nebo silné Cyp3a4 Inducenty (např. Rifampin rifabutin) se nedoporučuje bez blízkého monitoru) nebo se nevztahuje na to, že je to vůbec těsně monitorováno) [ Lékové interakce ].

Trombotická mikroangiopatie/trombotický trombocytopenický purpura/hemolytický uremický syndrom

Současné použití Zortress s cyklosporinem může zvýšit riziko trombotické mikroangiopatie (TMA)/trombotický trombocytopenický purpura (TTP)/hemolytický uremický syndrom (HUS). Monitorujte hematologické parametry [viz Nežádoucí účinky ].

Nový nástup diabetes po transplantaci

Zortress has been shown to increase the risk of new onset diabetes mellitus after transplant. Blood glucose concentrations should be monitored closely in patients using Zortress.

Toxicita embryo-fetální

Na základě studií na zvířatech a mechanismu účinku [viz Klinická farmakologie ] Zortress může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Ve studiích na zvířatech everolimus způsobil embryo-fetální toxicitu, když byl podáván v období organogeneze při expozicích matky, které se rovnaly nebo méně než expozice člověka při doporučené nejnižší počáteční dávce. Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod. Poraďte pacientům s reprodukčním potenciálem, aby se vyhnuli otěhotnění a používali účinnou antikoncepci při používání Zortress a po dobu 8 týdnů po ukončení léčby [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Mužská neplodnost

Lze pozorovat azoospermia nebo Oligospermia [viz viz Nežádoucí účinky Neklinická toxikologie ]. Zortress is an anti-proliferative drug and affects rapidly dividing cells like the germ cells.

Imunizace

Použití živých vakcín by se mělo vyhnout během léčby Zoretress; Příklady zahrnují (nejen) následující: Intranazální chřipková spalnička příušnice Rabella Oral Polio BCG žlutá horečka Varicella a Ty21A tyfus.

Interakce s grapefruitovou šťávou

Grapefruitová a grapefruitová šťáva inhibují aktivitu cytochromu P450 3A4 a P-gp, a proto by se mělo být vyhýbáno souběžným používáním Zoretress a cyklosporinu nebo takrolimu.

Pacienti s dědičnými poruchami/jinými

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy Nedostatek lapp laktázy nebo malabsorpce glukózo-galaktózy by neměli brát Zortress, protože to může mít za následek průjem a malabsorpci.

Cannabidiol Lékové interakce

Když jsou Cannabidiol a Zortress pečlivě podléhány zvýšení hladiny krve everolimu a pro nežádoucí účinky naznačující toxicitu everolimu. Pokud je Zortress conministered s Cannabidiolem [viz viz redukce dávky Zortress Dávkování a podávání Lékové interakce ].

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

Správa

Informujte pacienty, že Zortress by měl být užíván orálně dvakrát denně přibližně 12 hodin od sebe, buď s jídlem nebo bez jídla.

Informujte pacienty, aby se vyhnuli grapefruitu a grapefruitové šťávě, které zvyšují koncentrace drog krve Zortress [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Poraďte se pacientům, že Zortress by měl být používán souběžně se sníženými dávkami cyklosporinu a že jakákoli změna dávek těchto léků by měla být provedena pod dohledem lékaře. Změna dávky cyklosporinu může také vyžadovat změnu dávky Zortress.

Informujte pacienty o nutnosti opakovaných laboratorních testů podle doporučení lékařů, zatímco berou Zortress

Vývoj lymfomů a dalších malignit

Informujte pacienty, že jsou ohroženy vznikem lymfomů a jiných malignit, zejména kůže v důsledku imunosuprese. Poraďte se s pacienty, aby omezili expozici slunečnímu a ultrafialovému (UV) světlu nošením ochranného oblečení a pomocí opalovacího krému s vysokým ochranným faktorem [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zvýšené riziko infekce

Informujte pacienty, že jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje různých infekcí, včetně oportunních infekcí v důsledku imunosuprese. Poraďte pacientům, aby kontaktovali svého lékaře, pokud si vyvinou jakékoli příznaky infekce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Trombóza ledvin

Informujte pacienty, že Zortress byl spojen se zvýšeným rizikem arteriálního a žilní trombózy ledvin, což má za následek ztrátu štěpu obvykle během prvních 30 dnů po transplantaci [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zortress And Calcineurin Inhibitor-Induced Nefrotoxicita

Poraďte pacientům o rizicích zhoršené funkce ledvin s kombinací Zortress a Cyclosporinu a také potřebou rutinního sledování koncentrace krve pro obě léčiva. Poraďte pacientům o důležitosti monitorování kreatininu v séru [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Angioedema

Informujte pacienty o riziku angioedému a že souběžné použití inhibitorů ACE může toto riziko zvýšit. Pokud dojde k příznakům, doporučujte pacientům, aby hledali rychlou lékařskou pomoc VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Komplikace hojení ran a akumulace tekutin

Informujte pacienty, že použití Zortress bylo spojeno se zhoršenou nebo zpožděnou akumulací tekutin s hojení ran a potřebou pečlivého pozorování jejich místa řezu [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Intersticiální onemocnění plic (ILD)/neinfekční pneumonitida

Informujte pacienty, že použití Zortress může zvýšit riziko neinfekční pneumonitidy. Poraďte pacientům, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se vyvinou klinické příznaky v souladu s pneumonií [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hyperlipidemie

Informujte pacienty, že použití Zortress bylo spojeno se zvýšeným cholesterolem v séru a triglyceridy, které mohou vyžadovat léčbu a potřebu monitorování koncentrací krevních lipidů [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Proteinurie

Informujte pacienty, že použití Zortress bylo spojeno se zvýšeným rizikem proteinurie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Těhotenství a laktace

Poraďte se ženám v porodu, aby se zabránilo otěhotnění během léčby a po dobu 8 týdnů po zastavení terapie Zorress. Zortress může způsobit poškození plodu, pokud je odebrána během těhotenství. Poraďte těhotnou ženu o potenciálním riziku pro plod. Také doporučuji kojit při užívání Zorress [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Muž a ženská plodnost

Informovat pacienty s muži a ženy, že Zorress může narušit plodnost [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích Neklinická toxikologie ].

Léky, které zasahují do Zorress

Některé léky mohou zvýšit nebo snížit koncentrace krve Zortress. Poraďte pacientům, aby informovali svého lékaře, pokud berou některou z následujících: antimykotiky Antibiotika Antivirotiky Antiepileptické léky včetně karbamazepinu fenytoinu a barbiturus bylinné/dietní doplňky (Wath's Wort) Cannabidiol a/nebo Rifampin [viz viz [viz rifampin [viz rifampin [viz rifampin [viz rifampin [viz rifampin) VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Nový počátek cukrovky

Informujte pacienty, že použití Zortress může zvýšit riziko diabetes mellitus a kontaktovat svého lékaře, pokud se vyvinou příznaky [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Imunizace

Informujte pacienty, že očkování může být méně účinné, zatímco jsou léčeny Zoretress. Radí pacientům, že by se mělo vyhnout živým vakcínám [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pacient s dědičnými poruchami

Poraďte pacientům, aby informovali své lékaře, že pokud mají dědičné poruchy intolerance galaktózy (nedostatek lapp-laktázy nebo malabsorpce glukózy-galaktózy), aby nebrali Zorress [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Everolimus nebyl karcinogenní u myší nebo potkanů, když byl podáván denně perorální sondou po dobu 2 let v dávkách až 0,9 mg/kg, nejvyšší testovaná dávka. V těchto studiích byly AUC u myší vyšší (nejméně 20krát) než u lidí, kteří dostávali 0,75 mg dvakrát denně a AUCS u potkanů ​​byly ve stejném rozmezí jako u lidí, kteří dostávali 0,75 mg dvakrát denně.

Everolimus nebyl v bakteriální reverzní mutaci mutagenní, test myší lymfom thymidin kinázy nebo test chromozomové aberace s použitím čínského křečka V79 nebo in vivo po dvou denních dávkách 500 mg/kg v testu myší mikronukleus.

Ve 13týdenní studii orální sonda pro samci plodnosti u potkanů ​​byla ovlivněna testikulární morfologie testikulárního při 0,5 mg/kg a vyšší a počet hlavy spermatu a koncentrace testosteronu plazmatického spermatu byly sníženy při 5 mg/kg, což způsobilo snížení mužské plodnosti. Existovaly důkazy o reverzibilitě těchto zjištění u zvířat zkoumaných po 13 týdnech po dávkování. Dávka 0,5 mg/kg u samců potkanů ​​měla za následek AUC v rozsahu klinických expozic a dávka 5 mg/kg vedla k AUC přibližně 5násobek AUC u lidí, kteří dostávali 0,75 mg dvakrát denně.

Perorální dávky everolimu u potkanů ​​samic větší nebo rovnou 0,1 mg/kg (přibližně 0,13krát odhadovaná AUC 0-24h u pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 0,75 mg dvakrát denně) vedly ke zvýšení výskytu ztráty před implantací.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě studií na zvířatech a mechanismu účinku [viz Klinická farmakologie ] Zortress může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. U těhotných žen existují omezené případové zprávy o využití zortress; Tyto zprávy však nejsou dostatečné k informování rizika souvisejících s léky na nepříznivé vývojové výsledky. Reprodukční studie u zvířat prokázaly, že everolimus byl u králíků toxicky toxický a způsoboval embryo-fetální toxicitu u potkanů ​​a králíků při expozicích poblíž nebo pod expozicemi, které byly dosaženy u pacientů s transplantací lidských. Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod.

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo; V americké obecné populaci je však odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad 2% až 4% a potrat je 15% až 20% klinicky rozpoznaných těhotenství.

Data

Údaje o zvířatech

Everolimus překročil placentu a byl toxický pro koncept.

Everolimus podávaný denně těhotným potkanům perorální sondou při 0,1 mg/kg (přibližně jeden deník, expozice u lidí podávala nejnižší počáteční dávku 0,75 mg dvakrát denně) z před pářením prostřednictvím organogeneze vedla ke zvýšené ztrátě preimbly a embryonální resorting. K těmto účinkům došlo v nepřítomnosti toxicity matek.

Everolimus podávaný denně perorálním sondou těhotným králíkům během organogeneze vedl k potratům toxicitu a letalitu a zvýšenou rezoru plodu. Při těchto dávkách expozice everolimu (AUC) byla přibližně jedna desetina jednorázová a jednorázová a polovina násobů expozice u lidí, které podávaly počáteční klinickou dávku.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u zvířat potkanů ​​byla dávkována z implantace laktací. Při dávce 0,1 mg/kg (NULL,6 mg/m²) nedošlo k žádným nepříznivým účinkům na porod a laktaci nebo známky toxicity matky; Došlo však k snížení tělesné hmotnosti (až 9% snížení) a při přežití potomků (~ 5%). U potomků nebyly žádné účinky související s léčivem na vývojové parametry (morfologický vývoj učení nebo hodnocení plodnosti).

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje týkající se přítomnosti Zorress v lidském mléce Účinky na kojené kojence nebo účinky na produkci mléka. Everolimus a/nebo jeho metabolity jsou snadno přenášeny do mléka kojených potkanů ​​při koncentraci 3,5krát vyšší než v séru matky potkana. V předškolních a juvenilních studiích u potkanů ​​vystavení everolimu během postnatálního období způsobily vývojovou toxicitu [viz Použití v konkrétních populacích Neklinická toxikologie ]. Advise lactating women not to breastfeed because of the potential for serious adverse reactions in infants exposed to Everolimus.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Antikoncepce

Ženy by neměly být těhotné nebo otěhotnění při přijímání Zoretress. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu, že byly provedeny studie na zvířatech, které ukazují, že Zortress je škodlivý pro matku a rozvíjí se plod [viz Použití v konkrétních populacích ]. Ženy of reproductive potential are recommended to use highly effective contraception methods while receiving Zortress and up to 8 weeks after treatment has been stopped.

Neplodnost

Ženy

Amenorea se vyskytla u pacientů, kteří berou Zortress [viz Nežádoucí účinky ]. Zortress may cause pre­implantation loss in females based on animal data [see Neklinická toxikologie ]. Female fertility may be compromised by treatment with Zortress.

Muži

Zortress treatment may impair fertility in males based on human [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky ] a zjištění zvířat [viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Nebylo stanoveno bezpečné a efektivní používání Zorress u pacientů s transplantací ledvin nebo jater mladších 18 let.

Geriatrické použití

U pacientů ve věku 65 let nebo starších existuje omezená klinická zkušenost. Neexistuje žádný důkaz, který by naznačoval, že starší pacienti budou vyžadovat jiné doporučení o dávkování od mladších dospělých pacientů [viz Klinická farmakologie ].

Poškození jater

Koncentrace everolimus plné krve by měly být pečlivě monitorovány u pacientů se zhoršenou jaterní funkcí. U pacientů s mírným poškozením jater (třída A) A) by měla být dávka snížena přibližně o jednu třetinu normálně doporučené denní dávky. U pacientů se středním nebo závažným poškozením jater (dítě-pugh třída B nebo c) by měla být počáteční denní dávka snížena na přibližně polovinu normálně doporučené denní dávky. Další nastavení dávky a/nebo titrace dávky by měla být provedena, pokud by pacientova koncentrace everolimu měřená testem LC/MS/MS nebyla v průběhu cílového koncentračního rozmezí 3 až 8 ng/ml [viz viz viz [viz [viz Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

U pacientů s poškozením ledvin není zapotřebí žádné úpravy dávky [viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování Zortress

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Existuje jediný případ náhodného požití 1,5 mg everolimu u dvouletého dítěte, kde nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Jednotlivé dávky až 25 mg byly podávány transplantačním pacientům s přijatelnou akutní snášenlivost. Jednotlivé dávky až 70 mg (bez cyklosporinu) byly podány s přijatelnou akutní snášenlivost. Ve všech případech předávkování by měla být dodržována obecná podpůrná opatření. Everolimus není považován za dialyzabilní v žádném relevantním stupni (méně než 10% everolimu odstraněného do 6 hodin po hemodialýze). Ve studiích na zvířatech everolimus vykazoval nízký akutní toxický potenciál. Po jediných perorálních dávkách 2000 mg/kg (limitní test) u myší nebo potkanů ​​nebyla pozorována žádná letalita ani těžká toxicita.

Kontraindikace pro Zortress

Reakce přecitlivělosti

Zortress is contraindicated in patients with known hypersensitivity to Everolimus sirolimus or to components of the drug product.

Klinická farmakologie for Zortress

Mechanismus působení

Everolimus inhibuje antigenní a interleukin (IL-2 a IL-15) stimuloval aktivaci a proliferaci lymfocytů T a B.

V buňkách se everolimus váže na cytoplazmatický protein protein-12 vázající FK506 (FKBP-12) za vzniku imunosupresivního komplexu (everolimus: fkbp-12), který se váže na a inhibuje savčí cíl rapamycinu (mTOR) a regulační kinázu. V přítomnosti everolimusové fosforylace P70 S6 ribozomální proteinové kinázy (p70S6K) je inhibován substrát mTOR. V důsledku toho jsou inhibovány fosforylace ribozomálního proteinu S6 a následné syntézy proteinu a proliferace buněk. Komplex Everolimus: FKBP-12 nemá žádný vliv na aktivitu kalcineurinu.

U potkanů ​​a nehumánských modelů primátů everolimus účinně snižuje odmítnutí aloštěpu ledvin, což má za následek prodloužené přežití štěpu.

Farmakokinetika

Farmakokinetika Everolimus byla charakterizována po perorálním podání jednotlivých a více dávek pro pacienty s transplantací ledvin pro dospělé hepaticky postižené a zdravé subjekty.

Vstřebávání

Po perorálním dávkovacím koncentraci everolimu se objevují 1 až 2 hodiny po dávce. V rozmezí dávky 0,5 mg až 2 mg dvakrát denně jsou everolimus CMAX a AUC úměrné u pacientů s transplantací v ustáleném stavu.

Efekt potravy

U 24 zdravých subjektů snídaně s vysokým obsahem tuku (NULL,5 g tuku) snížila Everolimus CMAX o 60% zpožděné TMAX o střední 1,3 hodiny a snížila AUC o 16% ve srovnání s podáváním půstu. Pro minimalizaci variability by měl být everolimus užíván soustavně s jídlem nebo bez jídla [viz Dávkování a podávání ].

Rozdělení

Poměr krve k plazmě everolimus je závislý na koncentraci v rozmezí 17% do 73% v rozmezí 5 ng/ml do 5 000 ng/ml. Vazba plazmatických proteinů je přibližně 74% u zdravých subjektů a u pacientů se středním poškozením jater. Zjevný distribuční objem spojený s terminální fází (VZ/F) od farmakokinetické studie s jednou dávkou u pacientů s transplantací ledvin je 342 až 107 l (rozmezí: 128 až 589 l).

Odstranění

Metabolismus

Everolimus je substrát CYP3A4 a P-GP. Po perorálním podání everolimus je hlavní cirkulující složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu, včetně 3 monohydroxylovaných metabolitů 2 hydrolytických kroužkových otevřených produktů a fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány ve zvířecích druzích používaných ve studiích toxicity a vykazovaly přibližně 100krát menší aktivitu než samotný everolimus.

Vylučování

Poté, co byla podána jediná dávka radioaktivně značeného everolimu pacientům s transplantací, kteří dostávali cyklosporin, většina (80%) radioaktivity byla získána ze stolice a v moči byla vylučována pouze menší množství (5%). Rodičovský lék nebyl detekován v moči a stolicích.

Farmakokinetika In Kidney Transplant Patients

Ustáleného stavu je dosaženo do 4. dne s akumulací v koncentracích krve 2- až 3krát ve srovnání s expozicí po první dávce. Tabulka 4 níže uvádí shrnutí farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu.

Tabulka 4: Farmakokinetické parametry v ustáleném stavu (průměr /- SD) po podání 0,75 mg dvakrát denně

Odhady poločasu od 12 pacientů s transplantací ledvin údržby, kteří dostávali jednotlivé dávky tobolek Everolimus v 0,75 mg nebo 2,5 mg s jejich údržbou cyklosporinu, naznačují, že farmakokinetika everolimu je lineární v rozmezí klinicky relevantních dávek. Výsledky ukazují, že poločas everolimu u pacientů s transplantací ledvin, kteří dostávali jednotlivé dávky 0,75 mg nebo 2,5 mg Zoretress během léčby cyklosporinu v ustáleném stavu, byl 30 ± 11 hodin (rozmezí: 19 až 53 hodin).

Interakce léčiva

Je známo, že Everolimus je substrátem pro cytochrom CYP3A4 a P-gp. Farmakokinetická interakce mezi everolimem a souběžně podávanými léky je diskutována níže. Studie interakce léčiva nebyly provedeny s jinými drogami, než jsou uvedeny níže [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce ].

Cyklosporin (inhibitor CYP3A4/P-GP a substrát CYP3A4)

Zortress should be taken concomitantly with cyclosporine in kidney transplant patients. Everolimus concentrations may decrease when doses of cyclosporine are reduced unless the Zortress dose is increased [see Dávkování a podávání Lékové interakce ].

V jednodávkové studii u zdravých subjektů cyklosporin (Neoral) podávaný v dávce 175 mg zvýšil Everolimus AUC o 168% (rozmezí: 46% až 365%) a CMAX o 82% (rozmezí: 25% až 158%), když se podává s 2 mg Zorress. Lékové interakce ].

Ketoconazol a další silné inhibitory CYP3A4

Podávání více dávek 200 mg ketoconazolu dvakrát denně po dobu 5 dnů až 12 zdravých dobrovolníků významně zvýšilo Everolimus CMAX AUC a poločas o 3,9krát 15krát a 89%, když byly podávány s 2 mg Zortress. Doporučuje se, aby silné inhibitory CYP3A4 (např. Ketoconazol itrakonazol voriconazol klarithromycin telithromycin ritonavir boceprevir telaprevir) by neměly být podávány se Zorress [Viz viz [Viz [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce ].

Erythromycin (mírný inhibitor CYP3A4)

Podávání více dávek 500 mg erythromycinu 3krát denně po dobu 5 dnů až 16 zdravých dobrovolníků významně zvýšilo Everolimus CMAX AUC a poločas o dvounásobné 4,4krát a 39%, pokud je to podávání s 2 mg Zortress. Pokud je erythromycin společně podáván koncentrace krve Everolimus, měly by být monitorovány a podle potřeby je provedeno úpravy dávky [viz Lékové interakce ].

Verapamil (inhibitor CYP3A4 a substrát P-gp)

Podávání vícenásobných dávek 80 mg verapamilu 3krát denně po dobu 5 dnů až 16 zdravých dobrovolníků významně zvýšilo Everolimus CMAX a AUC 2,3krát a 3,5krát, když byly podávány s 2 mg Zortress. Poločas Everolimus se nezměnil. Pokud je Verapamil společně podáván koncentrace krve Everolimus, měly by být monitorovány a podle potřeby je provedena úprava dávky [viz Lékové interakce ].

Atorvastatin (substrát CYP3A4) a pravastatin (p-gp substrát)

Po podání jediné dávky 2 mg Zortress na 12 zdravých subjektů souběžné podávání jediného perorálního podávání atorvastatinu 20 mg nebo pravastatinu 20 mg pouze mírně snížilo Everolimus CMAX a AUC o 9% a 10%. Ve střední nebo střední TMAX nedošlo k žádné zjevné změně. Ve stejné studii doprovodná dávka Zortress mírně zvýšila průměrná CMAX atorvastatinu o 11% a mírně snížila AUC o 7%. Současná dávka Zortress snížila průměrnou CMAX a AUC pravastatinu o 10% a 5%. Pro doprovodné podávání Zortress a Atorvastatin a Pravastatin není zapotřebí žádné úpravy dávkování [viz viz Lékové interakce ].

Midazolam (substrát CYP3A4/5)

U 25 zdravých mužských subjektů souběžně podává jedinou dávku midazolamu 4 mg perorálního roztoku s everolimem v ustáleném stavu (10 mg denní dávky po dobu 5 dnů) vedlo k 25% nárůstu midazolamu CMAX a 30% zvýšení midazolamu AUC; Zatímco terminální poločas midazolamu a metabolický auc-poměr (1âhydroxymidazolam/midazolam) nebyl ovlivněn [viz viz Lékové interakce ].

Rifampin (silný induktor CYP3A4 a P-gp)

Předběžné ošetření 12 zdravých jedinců s více dávkovou rifampinem (600 mg jednou denně po dobu 8 dnů) následovaná jednou dávkou 4 mg Zortress zvýšila everolimus clearance téměř 3krát a snížila CMAX o 58% a AUC o 63%. Kombinace s rifampinem se nedoporučuje [viz Lékové interakce ].

Konkrétní populace

Poškození jater

Ve vztahu k AUC everolimu u subjektů s normální funkcí jater byl průměrný AUC u 6 pacientů s mírným zhoršením jater (třída A) a-pugh) 1,6krát vyšší po podání 10 mg jediné dávky. U 2 nezávisle studovaných skupin 8 a 9 pacientů s mírným poškozením jater (třída Child-Pugh třída B) byla průměrná AUC 2,1krát a 3,3krát vyšší po podání 2 mg nebo 10 mg jediné dávky; a u 6 pacientů s těžkým poškozením jater (třída C Child-Pugh) byla průměrná AUC 3,6krát vyšší po podání jednorázové dávky 10 mg. U pacientů s mírným poškozením jater (třída A) A) by měla být dávka snížena přibližně o jednu třetinu normálně doporučené denní dávky. U pacientů se středním nebo závažným poškozením jater (dítě-pugh třída B nebo c) by měla být počáteční denní dávka snížena na přibližně polovinu normálně doporučené denní dávky. Další nastavení dávky a/nebo titrace dávky by měla být provedena, pokud by pacientova koncentrace everolimu měřená testem LC/MS/MS nebyla v průběhu cílového koncentračního rozmezí 3 až 8 ng/ml [viz viz viz [viz [viz Dávkování a podávání ].

Poškození ledvin

Nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie u pacientů s poškozením ledvin. Funkce posttransplantátu (rozsah clearance kreatininu: 11 až 107 ml/min) neovlivnila farmakokinetiku everolimu; U pacientů s poškozením ledvin proto není zapotřebí žádné úpravy dávkování.

Geriatrie

U dospělých bylo odhadnuto omezené snížení ústního CL/F Everolimus o 0,33% ročně (studované věkové rozmezí bylo 16 až 70 let). Neexistuje žádný důkaz, který by naznačoval, že starší pacienti budou vyžadovat odlišné doporučení dávkování od mladších dospělých pacientů.

Rasa

Na základě analýzy populační farmakokinetiky je perorální clearance (CL/F) v průměru o 20% vyšší u pacientů s transplantací černých.

Koncentrace plné krve everolimu pozorované u ledvin a u pacientů s transplantací jater

Everolimus při transplantaci ledvin

Na základě analýz efektivity expozice a bezpečnosti expozice v klinických studiích a použití metody testu LC/MS/MS Transplant Transplantant Pacienti s dosažením everolimu plné krve koncentrace koryta většího nebo rovnu 3 ng/ml byla zjištěna, že má nižší výskyt biopsického odmítnutí akutního odmítnutí. Pacienti, kteří dosáhli koncentrací koryta Everolimus v rozmezí 6 až 12 ng/ml, měli podobnou účinnost a více nežádoucích účinků než pacienti, kteří dosáhli nižších koncentrací koryta mezi 3 až 8 ng/ml [viz viz Dávkování a podávání ].

V klinické studii ledvin [viz Klinické studie ] Koncentrace koryta celé krve Everolimus plná krve byla měřena ve dnech 3 7 a 14 a měsících 1 2 3 4 6 7 9 a 12. Podíl pacientů, kteří dostávali 0,75 mg dvakrát denně, režim léčby Zorerress, který měl koncentrace koryta Everolimus plné krve v protokolu v protokolu specifikoval cílový rozsah 3 až 8 ng/ml, byl 55% 71%. Přibližně 80% pacientů mělo koncentrace koryta Everolimus plné krve v cílovém rozsahu 3 až 8 ng/ml do 1 měsíce a zůstalo stabilní v rozmezí do 12. měsíce po transplantaci. Střední koncentrace koryta everolimu pro skupinu 0,75 mg dvakrát denně byla po celou dobu studie mezi 3 a 8 ng/ml.

Everolimus při transplantaci jater

V jaterní klinické studii [viz Klinické studie ] Zorress dávkování bylo zahájeno po 30 dnech po transplantaci. Koncentrace everolimu celé krve byly měřeny do 5 dnů po první dávce následované týdenní intervaly po dobu 3 až 4 týdnů a poté měsíčně. Přibližně 49% 37% a 18% pacientů bylo pod 3 ng/ml při 1 2 a 4 týdnech po zahájení dávkování Zortress. Většina pacientů (přibližně 70% až 80%) měla everolimus koryto koncentrace krve v cílovém rozmezí 3 až 8 ng/ml od 2 do měsíce 24 potransplantátu.

Koncentrace cyklosporinu pozorované u pacientů s transplantací ledvin

V klinické studii transplantace ledvin [viz Klinické studie ] Koncentrace cílového cyklosporinu plná krve pro rameno léčby Zoretress 0,75 mg dvakrát denně bylo 100 až 200 ng/ml až 1 posttransplantační 75 až 150 ng/ml v měsících 2 a 3 posttransplantací 50 až 100 ng/ml v měsíci 4 posttransplantace a 25 ng/ml 12 až 12 až 12 až 12. Tabulka 5 níže uvádí shrnutí pozorovaných koncentrací koryta plné krve cyklosporinu během studie.

Tabulka 5: Koncentrace koryta cyklosporinu po 12 měsících po transplantaci - Studium ledvin Mediánové hodnoty (NG/ML) s 10. a 90. percentily

Tacrolimus Concentrations In Liver Transplant

V klinické studii transplantace jater [viz Klinické studie ] Cílové koncentrace koryta plné krve takrolimu byly v prvních 30 dnech po transplantaci větší nebo rovny 8 ng/ml. Protokol vyžadoval, aby pacienti měli v týdnu před zahájením Zoretru koncentraci takrolimu nejméně 8 ng/ml. Zortress byl zahájen po 30 dnech po transplantaci. V té době byly cílové koncentrace koryta takrolimu sníženy na 3 na 5 ng/ml. Tabulka 6 níže uvádí shrnutí koncentrací koryta plné krve takrolimu pozorované během studie do 24. měsíce po transplantaci.

Tabulka 6: Koncentrace koryta Tacrolimu po 24 měsících po transplantaci - Studie jater Střední hodnoty (NG/ML) s 10. a 90. percentily

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Ve studii o perorálním novorozeneckém a juvenilním vývoji u potkanů ​​ústní podávání everolimu od postnatálního dne 7 až 70 vyvolalo dávkové zpožděné dosažení vývojových orientačních bodů včetně zpožděného opožděného reprodukčního vývoje u mužů a žen a prodlouženého doba latence během učebních a paměťových fází bylo pozorováno v dávkách, jako je 0,15 mg/den. Expozice u potkanů ​​v těchto dávkách se rovnaly nebo méně než expozice získané u dospělých pacientů s transplantací člověka.

Klinické studie

Prevence odmítnutí orgánů po transplantaci ledvin

A 24-month multi-national open-label randomized (1:1:1) trial was conducted comparing two concentration-controlled Zortress regimens of 1.5 mg per day starting dose (targeting 3 to 8 ng/mL using an LC/MS/MS assay method and 3 mg per day starting dose (targeting 6 to 12 ng/mL using an LC/MS/MS assay method) with reduced exposure cyclosporine and Kortikosteroidy na 1,44 g za den kyseliny mykofenolové se standardní expozicí cyklosporinu a kortikosteroidy. Tabulka 5, zatímco ve skupině mykofenolové kyseliny byly cílové rozsahy 200 až 300 ng/ml startu 5: 200 až 300 ng/ml a 100 až 250 ng/ml od 2 do měsíce 12.

Všichni pacienti dostávali indukční terapii Basiliximab. Populace studie se skládala z 18- až 70letých příjemců transplantace s nízkým až středním rizikem, kteří podstoupili první transplantaci s nízkým až středním rizikem. Nízké až střední imunologické riziko bylo ve studii definováno jako abo kompatibilní s krevním typem prvního orgánu nebo transplantace tkáně s anti-lidským leukocytem antigenem (HLA) panelem třídy I reaktivní protilátky (PRA) méně než 20% závislým na konstrukci závislém na cytotoxicitu založeným na tm-Crossay assay. Po transplantaci bylo randomizováno osm set třicet tři (833) pacientů; 277 randomizováno do Zortress 1,5 mg za den skupinu 279 do Zorress 3 mg za den a 277 do skupiny mykofenolové kyseliny 1,44 g za den. Studie byla provedena v 79 centrech transplantace ledvin v celé Evropě Jihoafrické Africe Severní a Jižní Amerika a Asie-Pacifik. Mezi léčebnými skupinami, pokud jde o charakteristiky příjemce nebo onemocnění dárců, neexistovaly žádné hlavní základní rozdíly. Většina příjemců transplantace ve všech skupinách (70% až 76%) měla tři nebo více HLA neshod; Průměrné procento reaktivních protilátek na panelu se pohybovalo od 1% do 2%. Míra předčasného přerušení léčby po 12 měsících byla 30% a 22% v Zorress 1,5 mg a kontrolních skupinách (P = 0,03 Fisherova přesný test) a byla výraznější mezi skupinami mezi pacienty. Výsledky ve 12 měsících naznačily, že Zorress 1,5 mg za den je srovnatelná s kontrolou s ohledem na selhání účinnosti definované jako ošetřené biopsie akutní odmítnutí* Ztráta štěpu smrt nebo ztráta při sledování. Procento pacientů s tímto koncovým bodem a každé jednotlivé proměnné v Zortress a Control Groups je uvedeno v tabulce 7.

Tabulka 7: Selhání účinnosti léčebnou skupinou (populace ITT) 12 měsíců po transplantaci ledvin

Odhadovaná průměrná rychlost glomerulární filtrace [pomocí modifikace stravy u rovnice ledvinových onemocnění (MDRD)] pro Zoretress 1,5 mg (cílové koncentrace koryta 3 až 8 ng/ml) a skupiny mykofenolové kyseliny byly srovnatelné ve 12. měsíci v populaci ITT (ITT) (tabulka 8).

Tabulka 8: Odhadované míry glomerulární filtrace (ml/min/1,73 m²) od MDRD 12 měsíců po transplantaci ledvin*

Dvě dřívější studie porovnávaly fixní dávky Zorress 1,5 mg denně a 3 mg denně bez TDM v kombinaci se standardní expozicí cyklosporinu a kortikosteroidy mykofenolátovým mofetilem 2 g denně a kortikosteroidy. Indukce antilymfocytů byla v obou studiích zakázána. Oba byli multicentrické dvojitě slepé (pro první 12 měsíců) randomizované studie (1: 1: 1) z 588 a 583 pacientů s transplantací renálních renálních respektive. 12měsíční analýza GFR ukázala zvýšenou míru poškození ledvin v obou skupinách Zorerts ve srovnání se skupinou mykofenolátového mofetilu v obou studiích. Proto by se snížená expozice cyklosporin měla používat v kombinaci se Zortress, aby se zabránilo dysfunkci ledvin a koncentrace koryta Everolimus by měly být upraveny pomocí TDM, aby se udržely koncentrace koryta mezi 3 až 8 ng/ml [viz viz Varování v krabici Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Prevence odmítnutí orgánů po transplantaci jater

U pacientů s transplantací jater od 30 dnů po transplantaci byla provedena 24měsíční nadnárodní náhodná randomizovaná studie (1: 1: 1). Během prvních 30 dnů po transplantaci a před randomizací pacienti dostávali takrolimus a kortikosteroidy s nebo bez mykofenolátového mofetilu. Nebyla podána žádná indukční protilátka. Přibližně 70% až 80% pacientů dostávalo alespoň jednu dávku mykofenolátového mofetilu při mediánu celkové denní dávky 1,5 g během prvních 30 dnů. U způsobilosti museli mít pacienti koncentraci koryta takrolimu nejméně 8 ng/ml v týdnu před randomizací.

Při randomizaci byl mykofenolát mofetil přerušen a pacienti byli randomizováni do jedné ze dvou zrestruovacích léčených skupin [počáteční dávka 1 mg dvakrát denně (2 mg denně) a upraveni na koncentraci cílového koryta pomocí koncentrací LC/MS/MS 3 až 5 ng/ml) nebo buď se se sníženou expozicí tacrolimu nebo se se snížily expozicí tacrolimu. Ve skupině eliminace takrolimu ve 4 měsíci 4 přenransplantační, jakmile byly koncentrace koryta everolimu v cílovém rozmezí 6 až 10 ng/ml snížené expozice eliminovány takrolimus. Zortress s eliminační skupinou takrolimu byla brzy přerušena kvůli vyššímu výskytu akutního odmítnutí. U pacientů s kontrolní skupinou dostávali standardní expoziční takrolimus (cílové koncentrace plné krve 8 až 12 ng/ml se zužovaly na 6 až 10 ng/ml do 4 přenranplantátu měsíce). Všichni pacienti dostávali během studie kortikosteroidy.

Populace studie se skládala z 18 až 70letých příjemců transplantací jater a žen, kteří podstoupili svůj první průměrný věk transplantací, přibližně o 54 let více než 70% pacientů byl muž a většina pacientů byla kavkazská, přičemž přibližně 89% pacientů na léčebnou skupinu dokončilo. Mezi skupinami byly také vyváženy také parametry stratifikace stratifikace HCV (31% až 32% HCV pozitivní napříč) a renální funkce (průměrný výchozí rozsah EGFR 79 až 83 ml/min/1,73 m²).

Do období běhu této studie bylo zapsáno celkem 1147 pacientů. Po 30 dnech po transplantaci bylo celkem 719 pacientů, kteří byli způsobilí podle kritérií pro inkluzi/vyloučení studie, randomizováni do 1 ze 3 léčebných skupin: Zorress se sníženou expozicí takrolimus; N = 245 Zortress s eliminací takrolimu (tacrolimus eliminační skupina); N = 231 nebo standardní dávka/expozice takrolimus (kontrola takrolimu); N = 243. Studie byla provedena v 89 centrech transplantace jater po celé Evropě, včetně Spojeného království a Irska Severní a Jižní Ameriky a Austrálie.

Klíčovými kritérii pro zařazení byli příjemci ve věku 18 až 70 let EGFR větší nebo rovnou 30 ml/min/1,73 m² hladinu koryta takrolimu větší nebo rovna 8 ng/ml v týdnu před randomizací a schopností užívat ústní léky.

Klíčovými kritérii vyloučení byli příjemci více transplantací pevných orgánů v historii malignity (s výjimkou hepatocelulárního karcinomu v rámci kritérií v Miláně) viru lidské imunodeficience a jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který významně mění absorpční distribuční metabolismus a vylučování studijního léčiva.

Mezi léčebnými skupinami, pokud jde o charakteristiky příjemce nebo onemocnění dárců, neexistovaly žádné hlavní základní rozdíly. Průměrné skóre MELD v době transplantace časů chladné ischemie (CIT) a ABO porovnávání byly podobné napříč skupinami. Celkově byly léčebné skupiny srovnatelné s ohledem na klíčové determinanty transplantace jater.

Skupina eliminace takrolimu byla předčasně zastavena kvůli vyššímu výskytu akutního odmítnutí a nežádoucích účinků vedoucími k přerušení léčby hlášené během eliminační fáze takrolimu. Proto se nedoporučuje léčebný režim Zorress s eliminací takrolimu.

Jsou uvedeny výsledky až do 24 měsíců, což naznačuje, že Zortress se sníženou expozicí takrolimus je srovnatelný se standardní expozicí takrolimus s ohledem na selhání účinnosti definované jako ošetřená akutní odmítnutí úmrtí štěpu v průběhu 12 až 24 měsíců léčby. Procento pacientů zažívajících tento koncový bod a každá jednotlivá proměnná v Zortress a Control Group pro každý časový interval je uvedeno v tabulce 9.

Tabulka 9: Selhání účinnosti léčebnou skupinou (populace ITT) 12 a 24 měsíců po transplantaci jater

Ve 12. měsíci byla odhadovaná průměrná rychlost glomerulární filtrace (EGFR) s použitím MDRD rovnice pro skupinu Zorertress 80,9 ml/min/1,73 m² a kontrola takrolimu byla 70,3 ml/min/1,73 m² v populaci ITT. V měsíci 24 byl EGFR s použitím rovnice MDRD pro skupinu Zoretress 74,7 ml/min/1,73 m² a pro kontrolu takrolimu byl EGFR 67,8 ml/min/1,73 m² (tabulka 10).

Tabulka 10: Odhadované míry glomerulární filtrace (ML/min/1,73 m²) od MDRD 12 a 24 měsíců po transplantaci jater

Obrázek 1: Průměr a 95% CI EGFR (MDRD 4) [ML/Min/1,73 m²] oknem a ošetřením po transplantaci jater (ITT populace- 24měsíční analýza)*

*Zorress dávkování bylo zahájeno 30 dní po transplantaci.

Ačkoli počáteční protokol byl navržen po dobu 24 měsíců, studie byla následně prodloužena na 36 měsíců. Sto šest (106) pacientů (43%) ve skupině Zoretress a 125 pacientů (51%) v kontrolní skupině se zúčastnilo studie prodloužení od 24. do 36 měsíců po transplantaci. Výsledky skupiny Zoretress po 36 měsících byly v souladu s výsledky po 24 měsících, pokud jde o úmrtí na ztrátu štěpu TBPAR a EGFR.

Informace o pacientech pro Zortress

Zortress
[ZOR-TRE]
(Everolimus) Tablety pro ústní použití

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Zortress?

Zortress can cause serious side effects including:

• Zvýšené riziko získání určitých rakovin. Lidé, kteří berou Zortress, mají vyšší šanci na získání lymfomu a jiných rakovin, zejména rakoviny kůže. Promluvte si se svým lékařem o svém riziku rakoviny.
• Zvýšené riziko závažných infekcí. Zortress weakens the body’s immune system and affects your ability to fight infections. Serious infections can happen with Zortress that may lead to death. People taking Zortress have a higher chance of getting infections caused by viruses bacteria and fungi (yeast).
  • Zavolejte svého lékaře, pokud máte příznaky infekce, včetně horečky nebo zimnice.
• Krevní sraženina v krevních cévách vaší transplantované ledviny. Pokud k tomu dojde, obvykle se to vyskytuje během prvních 30 dnů po transplantaci ledvin. Okamžitě řekněte svému lékaři, pokud:
  • mít bolest ve své slabině dolní části zad nebo žaludku (břicho)
  • Udělejte méně moči nebo neprocházíte žádnou moč
  • mít krev v moči nebo tmavě zbarvené moči (čajové barvy)
  • mít horečku nevolnost nebo zvracení
• Vážné problémy s transplantovanou ledvinou (nefrotoxicita). Když si ho vezmete se Zortress, budete muset začít s nižší dávkou cyklosporinu. Váš lékař by měl provádět pravidelné krevní testy, aby zkontroloval vaši hladinu Zortress i cyklosporin.
• Zvýšené riziko úmrtí, které může souviset s infekcí u lidí, kteří měli transplantaci srdce. Pokud jste měli transplantaci srdce, neměli byste brát Zoretress, aniž byste mluvili se svým lékařem.

Podívejte se, jaké jsou možné vedlejší účinky Zortress? Informace o jiných závažných vedlejších účincích.

Co je Zortress?

Zortress is a prescription medicine used to prevent transplant rejection (antirejection medicine) in people who have received a kidney transplant or liver transplant. Transplant rejection happens when the body’s immune system perceives the new transplanted kidney or liver as foreign and attacks it.

Zortress is used with other medicines called cyclosporine corticosteroids and certain other transplant medicines to prevent rejection of your transplanted kidney. Zortress is used with other medicines called tacrolimus and corticosteroids to prevent rejection of your transplanted liver.

Není známo, zda je Zortress bezpečný a efektivní u transplantovaných orgánů jiných než ledviny a játra.

Není známo, zda je Zortress bezpečný a efektivní u dětí mladších 18 let.

Pokud jste alergičtí na:

• Everolimus (Zortress/Afinitor®) nebo některá ze složek v Zortress. Úplný seznam složek v Zortress naleznete na konci této medikační příručky.
• Sirolims (Rapumine®)

Než vezmete Zortress, řekněte svému lékaři o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít problémy s jatery
• mít rakovinu kůže nebo běží ve vaší rodině
• mít vysoký cholesterol nebo triglyceridy (tuk ve vaší krvi)
• mají nedostatek lapp laktázy nebo malabsorpci glukózo-galaktózy. Pokud máte tuto poruchu, neměli byste brát Zortress.
• jsou těhotné nebo by mohly otěhotnět. Zortress může poškodit vaše nenarozené dítě. Pokud jste schopni otěhotnět, měli byste během léčby používat účinnou antikoncepci a po dobu 8 týdnů po poslední dávce Zorress. Promluvte si se svým lékařem o metodách kontroly antikoncepce, které mohou být pro vás během této doby pravé. Pokud otěhotníte nebo si myslíte, že jste těhotná, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče ihned. Během léčby Zoretress byste neměli otěhotnět.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Zortress přejde do mateřského mléka.

Řekněte svému lékaři o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků.

Zejména řekněte svému lékaři, pokud vezmete:

• antimykotická medicína
• Antibiotická medicína
• Srdeční medicína
• lék na vysoký krevní tlak
• lék ke snižování cholesterolu nebo triglyceridů
• Cyclosporine (Sandimmune® Gengraf® Neoral®)
• tuberkulóza (TB) Medicine
• HIV medicine
• Wort sv. Jana
• Záchranný (antikonvulzivní) lék
• Cannabidiol (Epidiolex®)

Jak mám vzít Zortress?

• Vezměte Zortress přesně tak, jak vám říká váš lékař.
• Ne Přestaňte brát Zorterress nebo změnit dávku, pokud vám to lékař neřekne.
• Vezměte Zortress současně s dávkou cyklosporinu nebo takrolimu.
• Ne Přestaňte brát nebo změnit dávku medicíny cyklosporinu nebo takrolimu, pokud vám to neřekne váš lékař.
• Pokud váš lékař změní vaši dávku cyklosporinu nebo takrolimu, může se vaše dávka Zortress změnit.
• Vezměte Zortress dvakrát denně asi 12 hodin od sebe.
• Polykat tablety Zortress celek se sklenicí vody. Nedržte ani žvýkejte tablety Zorress.
• Vezměte si tablety Zorress s jídlem nebo bez něj. Pokud si vezmete tablety Zortress s jídlem, vždy si vezměte tablety Zorress s jídlem. Pokud si vezmete tablety Zortress bez jídla, vždy si vezměte tablety Zorress bez jídla.
• Váš lékař bude pravidelně provést krevní testy, aby zkontroloval funkci ledvin nebo jater, zatímco si vezmete Zortress. Je důležité, abyste tyto testy provedli, když vám řekne lékař. Krevní testy budou sledovat, jak fungují vaše ledviny nebo játra, a ujistěte se, že dostáváte správnou dávku Zortress a dalších transplantačních léků, na kterých můžete být (cyklosporin nebo takrolimus).
• Pokud si vezmete příliš mnoho Zortress, zavolejte svého lékaře nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Co bych se měl vyhnout při užívání Zortress?

• Při užívání Zortress se vyhněte přijímání jakýchkoli živých vakcín. Některé vakcíny nemusí fungovat také, když berete Zortress.
• Ne eat grapefruit or drink grapefruit juice while you are taking Zortress. Grapefruit may increase your blood level of Zortress.
• Omezte množství času, který strávíte na slunci. Vyvarujte se používání opalovacích lůžek nebo slunečních lamp. Lidé, kteří berou Zortress, mají vyšší riziko, že získáte rakovinu kůže. Viz část Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Zortress? Noste ochranné oděvy, když jste na slunci, a používejte opalovací krém s vysokým ochranným faktorem (SPF 30 a více). To je obzvláště důležité, pokud máte spravedlivou pokožku nebo máte rodinnou anamnézu rakoviny kůže.
• Vyvarujte se otěhotnění. Viz část Co bych měl říct svému lékaři, než vezmete Zoretress?

Jaké jsou možné vedlejší účinky Zortress?

Zortress may cause serious side effects including:

• Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Zortress?
• Otok pod kůží, zejména kolem očí úst a v krku (angioedém). Vaše šance na otok pod kůží je vyšší, pokud berete Zortress spolu s některými dalšími léky. Pokud máte některý z těchto příznaků angioedému, řekněte svému lékaři ihned do nejbližší pohotovostní místnosti:
  • Náhlý otok vaší tváře v krku v krku nebo rukou
  • kopřivka or welts
  • svědění nebo bolestivá oteklá kůže
  • potíže s dýcháním
• zpožděné hojení ran. Zortress can cause your incision to heal slowly or not heal well. Call your doctor right away if you have any of the following symptoms:
  • Váš incize je červená nebo bolestivá
  • v řezu tekutina krve nebo hnisu
  • Otevře se váš řez
  • otok vašeho řezu
• problémy plic nebo dýchání. Okamžitě řekněte svému lékaři, pokud máte nový nebo zhoršující se dušnost kašle potíže s dýcháním nebo sípání. U některých pacientů byly plicní nebo dýchací problémy závažné a mohou dokonce vést k smrti. Váš lékař možná bude muset zastavit Zortress nebo snížit dávku.
• zvýšený cholesterol a triglyceridy (tuk v krvi). Pokud je vaše hladina cholesterolu a triglyceridů vysoká, váš lékař je může chtít snížit dietní cvičení a určitými léky.
• protein v moči (proteinurie).
• Změna funkce ledvin. Zortress may cause kidney problems when taken along with a standard dose of cyclosporine medicine instead of a lower dose.

Váš lékař by měl provádět testy krve a moči, aby sledoval vaše triglyceridy cholesterolu a funkci ledvin.

• Virové infekce. Některé viry mohou žít ve vašem těle a způsobit aktivní infekce, když je váš imunitní systém slabý. Mezi virové infekce, ke kterým může dojít u Zortress, patří nefropatie spojená s virem BK. Virus BK může ovlivnit to, jak vaše ledvina funguje a způsobit selhání transplantované ledviny.
• Problémy s srážením krve. Promluvte si se svým lékařem, pokud se jedná o obavy.
• Diabetes. Řekněte svému lékaři, pokud máte časté močení, zvýšila žízeň nebo hlad.
• neplodnost muž. Zortress can affect fertility in males and may affect your ability to father a child. Talk with your doctor if this is a concern for you.
• neplodnost žena. Zortress can affect fertility in females and may affect your ability to become pregnant. Promluvte si se svým lékařem, pokud se jedná o obavy.

Mezi nejčastější vedlejší účinky Zortress u lidí, kteří měli transplantaci ledvin nebo jater, patří:

Tyto běžné vedlejší účinky byly hlášeny u pacientů s transplantací ledvin i jater:

• nevolnost
• Otok kotníků a nohou dolních nohou
• vysoký krevní tlak

Mezi nejčastější vedlejší účinky Zortress u lidí, kteří měli transplantaci ledvin, patří:

• zácpa
• nízký počet červených krvinek (anémie)
• infekce močových cest
• zvýšený tuk v krvi (cholesterol a triglyceridy)

Mezi nejčastější vedlejší účinky Zortress u lidí, kteří měli transplantaci jater, patří:

• průjem
• bolest hlavy
• horečka
• Bolest břicha
• nízké bílé krvinky

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Zortress.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Zortress?

• Uložte tablety Zorress mezi 59 ° F a 86 ° F (15 ° C a 30 ° C).
• Udržujte Zortress mimo světlo.
• Udržujte tablety Zorress v suchu.

Udržujte Zortress a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Zortress.

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky. Nepoužívejte Zortress pro podmínku, pro kterou nebyla předepsána. Nedávejte Zortress jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Můžete požádat svého lékaře nebo lékárníka o informace o Zorress, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Zortress?

Aktivní složka: Everolimus

Neaktivní ingredience: Butylovaný hydroxytoluen crospovidon hypromellose laktóza bezvolná laktóza monohydrát a stearát hořčíku.

Tento průvodce medikací byl schválen americkou správou potravin a léčiv.