Affinátor

Popis pro afinitora

Afinitor (Everolimus) a Afinitor Disperz (tablety Everolimus pro perorální suspenzi) jsou inhibitory kinázy.

Chemický název Everolimus je (1R9S12S15R16E18R19R21R23S24E26E28E30S32S35R) -118- dihydroxy-12-{(1R) -2-[(1S3R4R) -4- (2-hydroxyethoxy) -3-methoxycyklohexyl] -1-methylethyl} -1930-dimethoxy151721232935-hexamethyl-1136-dioxa-4-t-t-t-Tricyclo ⁴⁹ ]hexatriaconta 16242628-Tetraenen-23101420Penanone. Molekulární vzorec je C ₅₃ H ₈₃ ŽÁDNÝ ₁₄ a molekulová hmotnost je 958,2. Strukturální vzorec je:

Afinitor pro perorální podávání obsahuje 2,5 mg 5 mg 7,5 mg nebo 10 mg everolimu a následující neaktivní složky: bezvodý laktóza butylovaný hydroxytoluen crospovidon hypromelóza monohydrátu a magnezium.

Afinitor disperz pro perorální podání obsahuje 2 mg 3 mg nebo 5 mg everolimu a následující neaktivní složky: butylovaný hydroxytoluen koloidní křemík oxid oxid hypromelóza monohydrát magnezium stearátu a mikrokrystalická celulóza.

Použití pro Afinitora

Hormonální receptor pozitivní HER2-negativní rakovina prsu

Afinitor® je indikován pro léčbu postmenopauzálních žen s pokročilým hormonálním receptorem pozitivním HER2Negativním karcinomem prsu v kombinaci s příkladem po selhání léčby letrozolem nebo anastrozolem.

Neuroendokrinní nádory (net)

Afinitor je indikován pro léčbu dospělých pacientů s progresivními neuroendokrinními nádory pankreatického původu (PNET) s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním.

Afinitor je indikován pro léčbu dospělých pacientů s progresivní dobře diferencovanou nefunkční síť gastrointestinálního (GI) nebo plicního původu s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním.

Omezení použití

Afinitor není indikován pro léčbu pacientů s funkčními karcinoidními nádory [viz Klinické studie ].

Karcinom ledvin (RCC)

Afinitor je indikován pro léčbu dospělých pacientů s pokročilým RCC po selhání léčby sunitinibem nebo sorafenibem.

Komplex na tuberous skleróza (TSC)-angiomyolipom angiomyolipoma)

Afinitor je indikován pro léčbu dospělých pacientů s renální angiomyolipomem a TSC, které nevyžadují okamžitou chirurgii.

Subependymální obří buněčný astrocytom (SEGA) astrocytom astrocytomu) astrocytomu astrocytomu astrocytomu Astrocytomu na tuberkulózou (TSC) (TSC)

Afinitor a afinitor Disperz® jsou indikováni u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 1 rok a starší s TSC pro léčbu SEGA, která vyžaduje terapeutický zásah, ale nelze je léčit.

Komplex s sklerózou (TSC)-asociované s částečným nástupem

Afinitor Disperz je indikován pro doplňkovou léčbu dospělých a dětských pacientů ve věku 2 let a starších se záchvaty s částečným nástupem spojeným s TSC.

Dávkování pro Afinitora

Důležité informace o dávkování

• Afinitor a Afinitor Disperz jsou dvě různé dávkové formy. Vyberte doporučený formulář pro dávkování na základě indikace [viz Indikace a použití ]. Do not combine Affinátor and Affinátor DISPERZ to achieve the total dose.
• Modifikujte dávkování pro pacienty s poškozením jater nebo u pacientů užívajících léky, které inhibují nebo indukují pglykoprotein (P-gp) a CYP3A4 [viz Dávkování a podávání ].

Doporučená dávka pro hormonální receptor pozitivní HER2-negativní rakovina prsu

Doporučená dávka Afinitora je 10 mg orálně jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Doporučená dávka pro neuroendokrinní nádory (NET)

Doporučená dávka Afinitora je 10 mg orálně jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Doporučená dávka pro karcinom ledvin (RCC)

Doporučená dávka Afinitora je 10 mg orálně jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Doporučená dávka pro tuberózní skleróza komplex (TSC)-angiomyolipom angiomyolipomu)

Doporučená dávka Afinitora je 10 mg orálně jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Doporučená dávka pro tuberózní skleróza komplex (TSC)-astrocytomu subependymálního obřího astrocytomu (SEGA)

Doporučené počáteční dávkování Afinitora/Afinitora Disperze je 4,5 mg/m² orálně jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita [viz viz Dávkování a podávání ].

Doporučené dávkování pro tuberózní sklerózu (TSC)-spojené s částečnými nástupy

Doporučená počáteční dávka Afinitora Disperze je 5 mg/m² ústní jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita [viz viz Dávkování a podávání ].

Monitorování léčiva (TDM) a titrace dávky pro komplex hlízací sklerózy (TSC) spojené s subependymálními obřími astrocytomu (SEGA) a TSC spojené se záchvaty s částečným nástupem

• Monitorujte koncentrace koryta plné krve Everolimus v časových bodech doporučené v tabulce 1.
• Titrujte dávku k dosažení koncentrací korytu 5 ng/ml do 15 ng/ml.
• Upravte dávku pomocí následující rovnice:

Nová dávka* = proudová dávka x (cílová koncentrace dělená koncentrací proudu)

*Maximální přírůstek dávky při jakékoli titraci nesmí překročit 5 mg. K dosažení cílové koncentrace koryta může být vyžadováno vícenásobné titrace dávky.

• Pokud je to možné, použijte stejný test a laboratoř pro TDM během léčby.

Tabulka 1: Doporučené načasování terapeutického monitorování léčiv

Dávkování Modifications For Nežádoucí reakces

Tabulka 2 shrnuje doporučení pro úpravy dávkování afinitora/afinitora disperzu pro řízení nežádoucích účinků.

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávkování pro Afinitor/Afinitor Disperz pro nežádoucí účinky

Dávkování Modifications For Poškození jater

Doporučené dávky Afinitora/Afinitora Disperze u pacientů s poškozením jater jsou popsány v tabulce 3 [viz viz Použití v konkrétních populacích ]:

Tabulka 3: Doporučené modifikace dávkování u pacientů s poškozením jater

Dávkování Modifications For P-gp And CYP3A4 Inhibitory

• Vyhněte se souběžnému použití P-gp a silných inhibitorů CYP3A4 [viz Lékové interakce ].
• Vyvarujte se požití grapefruitu a grapefruitového šťávy.
• Snižte dávku u pacientů užívajících Afinitor/Afinitor Disperz s P-gp a mírný inhibitor CYP3A4, jak je doporučeno v tabulce 4 [viz viz Lékové interakce Klinická farmakologie ].

Tabulka 4: Doporučené úpravy dávkování pro souběžné používání Afinitora/Afinitora Disperze s PGP a mírným inhibitorem CYP3A4

Dávkování Modifications For P-gp And CYP3A4 Induktory

• Vyvarujte se souběžného používání Wort St. John's Wort (Hypericum perforatum).
• Zvyšte dávku pro pacienty užívající Afinitora/Afinitora Disperze s P-gp a silný induktor CYP3A4, jak je doporučeno v tabulce 5 [viz viz Lékové interakce Klinická farmakologie ].

Tabulka 5: Doporučené úpravy dávkování pro souběžné používání Afinitor/Afinitor Disperz s PGP a silné induktory CYP3A4

Správa a příprava

• Spravujte Afinitor/Afinitor Disperz současně každý den.
• Spravujte Afinitora/Afinitora Disperz buď s jídlem nebo bez jídla [viz Klinická farmakologie ].
• Pokud je vynechána dávka Afinitora/Afinitora Disperz, může být podána až 6 hodin po době, kdy se normálně podává. Po více než 6 hodinách by měla být dávka na ten den přeskočena. Následující den by měl být Afinitor/Afinitor Disperz podáván v obvyklém čase. Dvojité dávky by neměly být podávány, aby se nahradila dávka, která byla vynechána.

Affinátor

• Affinátor should be swallowed whole with a glass of water. Do not break or crush tablets.

Affinátor DISPERZ

• Noste rukavice, abyste se vyhnuli možnému kontaktu s everolimem při přípravě pozastavení afinitorového disperzu pro jinou osobu.
• Spravovat pouze jako pozastavení.
• Spravujte pozastavení bezprostředně po přípravě. Vyhodnoťte suspenzi, pokud není podáno do 60 minut po přípravě.
• Připravte pouze zavěšení ve vodě.

Použití ústní stříkačky k přípravě ústní odpružení

• Umístěte předepsanou dávku do 10 ml stříkačky. Nepřekračujte celkem 10 mg na stříkačku. Pokud jsou vyžadovány vyšší dávky, připravte další stříkačku. Nezlučujte nebo nedržte tablety.
• Do stříkačky nakreslete přibližně 5 ml vody a 4 ml vzduchu.
• Umístěte vyplněnou stříkačku do kontejneru (špička nahoru) po dobu 3 minut, dokud tablety nejsou v zavěšení.
• Jemně invertujte injekční stříkačku 5krát bezprostředně před podáváním.
• Po podání připravené suspenze nakreslete přibližně 5 ml vody a 4 ml vzduchu do stejné injekční stříkačky a víří obsah k pozastavení zbývajících částic. Spravujte celý obsah injekční stříkačky.

Použití malého pitného skla pro přípravu ústní odpružení

• Umístěte předepsanou dávku do malého pití (maximální velikosti 100 ml) obsahující přibližně 25 ml vody. Nepřekračujte celkem 10 mg na sklo. Pokud jsou vyžadovány vyšší dávky, připravte další sklo. Nezlučujte nebo nedržte tablety.
• Povolte 3 minuty na zavěšení.
• Obsah jemně míchejte lžičkou bezprostředně před pitím.
• Po podání připravené suspenze přidejte 25 ml vody a promíchejte stejnou lžičkou, aby se znovu usoudily zbývající částice. Spravujte celý obsah skla.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Affinátor

Tablety bílé až mírně žluté a prodloužené sbalenou hranou:

• 2,5 mg: vyryto LCL na jedné straně a NVR na druhé straně.
• 5 mg: vyryto s 5 na jedné straně a NVR na druhé.
• 7,5 mg: vyryto 7p5 na jedné straně a NVR na straně druhé.
• 10 mg: vyryto uhe na jedné straně a NVR na druhé.

Affinátor DISPERZ

Tablety pro perorální suspenzi bílá až mírně nažloutlá kulatá a plochá s zkosenou hranou:

Jak hořit po užívání imodiu

• 2 mg: Vyryto s D2 na jedné straně a NVR na druhé straně.
• 3 mg: vyryto D3 na jedné straně a NVR na druhé straně.
• 5 mg: vyryto D5 na jedné straně a NVR na druhé straně.

Skladování a manipulace

Affinátor

2,5 mg tablety : Bílá až mírně žlutá protáhlé tablety s zkosenou hranou a vyrytou LCL na jedné straně a NVR na straně druhé; K dispozici v:

Puchýře 28 tablet ............... NDC 0078-0594-51

Každá karton obsahuje 4 karety po 7 tabletech

5 mg tablet : Bílá až mírně žlutá protáhlé tablety se zkosenou hranou a vyrytou 5 na jedné straně a NVR na druhé straně; K dispozici v:

Puchýře 28 tablet ............... NDC 0078-0566-51

Každá karton obsahuje 4 karety po 7 tabletech

7,5 mg tablety : Bílá až mírně žlutá protáhlé tablety s zkosenou hranou a vyrytou 7p5 na jedné straně a NVR na straně druhé; K dispozici v:

Puchýře 28 tablet ............... NDC 0078-0620-51

Každá karton obsahuje 4 karety po 7 tabletech

10 mg tablet : Bílá až mírně žlutá protáhlé tablety s zkosenou hranou a vyrytou uhe na jedné straně a NVR na straně druhé; K dispozici v:

Puchýře 28 tablet ............... NDC 0078-0567-51

Každá karton obsahuje 4 karety po 7 tabletech

Affinátor DISPERZ

2 mg tablety pro perorální pozastavení : Bílá až lehce nažloutlá kulatá plochá tablety s zkosenou hranou a vyryto s D2 na jedné straně a NVR na straně druhé; K dispozici v:

Puchýře 28 tablet ............... NDC 0078-0626-51

Každá karton obsahuje 4 karety po 7 tabletech

3 mg tablety pro perorální pozastavení : Bílá až lehce nažloutlá kulatá plochá tablety s zkosenou hranou a vyryto s D3 na jedné straně a NVR na straně druhé; K dispozici v:

Puchýře 28 tablet ............... NDC 0078-0627-51

Každá karton obsahuje 4 karety po 7 tabletech

5 mg tablet for oral suspension : Bílá až lehce nažloutlá kulatá plochá tablety s zkosenou hranou a vyrytou D5 na jedné straně a NVR na druhé straně; K dispozici v:

Puchýře 28 tablet ............... NDC 0078-0628-51

Každá karton obsahuje 4 karety po 7 tabletech

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Exkurze jsou povoleny mezi 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F). Vidět Teplota místnosti s kontrolou USP .

Uložte v původním kontejneru chránit před světlem a vlhkostí.

Postupujte podle zvláštních manipulačních a likvidačních postupů pro léčiva proti rakovině. ¹

Reference

1. nebezpečné léky OSHA. OSHA. https://www.osha.gov/sltc/hazardousdugs/index.html.

Distribuováno od: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hannover New Jersey 07936. Revidováno: únor 2022

Vedlejší účinky for Afinitor

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Neinfekční pneumonitida [viz Varování a preventivní opatření ]
• Infekce [viz Varování a preventivní opatření ]
• Závažné reakce přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatření ]
• Angioedém se souběžným používáním inhibitorů ACE [viz Varování a preventivní opatření ]
• Stomatitida [viz Varování a preventivní opatření ]
• Selhání ledvin [viz Varování a preventivní opatření ]
• Narušené hojení ran [viz Varování a preventivní opatření ]
• Metabolické poruchy [viz Varování a preventivní opatření ]
• Myelosuprese [viz Varování a preventivní opatření ]
• Senzibilizace a radiační vyvolání záření [Viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za velmi proměnlivých podmínek, pozorované nežádoucí reakční rychlosti nelze přímo porovnat s mírami v jiných studiích a nemusí odrážet rychlosti pozorované v klinické praxi.

Hormonální receptor pozitivní HER2-negativní rakovina prsu

Bezpečnost afinitora (10 mg perorálně jednou denně) v kombinaci s exemestanem (25 mg orálně jednou denně) (n = 485) vs. placebo v kombinaci s příkladem (n = 239) byla hodnocena v randomizované kontrolované studii (Bolero-2) u pacientů s pokročilým nebo metastatickým hormonálním receptorem-negativním rakovinou prsu. Střední věk pacientů byl 61 let (28 až 93 let) a 75% bylo bílé. Střední sledování bylo přibližně 13 měsíců.

Nejběžnější nežádoucí účinky (incidence ≥ 30%) byly infekce stomatitidy únava průjmu a snížená chuť k jídlu. Nejběžnějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 (incidence ≥ 2%) byly infekce stomatitidy hyperglykémie únava dyspnoe pneumonitida a průjem. Nejběžnější laboratorní abnormality (incidence ≥ 50%) byly hypercholesterolémie hyperglykémie zvýšila aspartát transamináza (AST) anémii leukopenia trombocytopenie lymfopenie lymfopenie a alanin transsamináza (ALT) a hypertriglyceridemie. Nejběžnější laboratorní abnormality třídy 3-4 (incidence ≥ 3%) byly hypokalémie hyperglykémie lymfopenie a anémie zvýšila AST zvýšená ALT a trombocytopenii.

Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 2% pacientů, kteří dostávali Afinitora. Rychlost nežádoucích účinků, která vedla k trvalému přerušení, byla 24% u ramene Afinitor. Úpravy dávky (přerušení nebo snížení) se vyskytly u 63% pacientů v Afinitorově rameni.

V tabulce 6 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené s incidencí ≥ 10% u pacientů, kteří přijímající Afinitor vs. placebo jsou uvedeny. Laboratorní abnormality jsou uvedeny v tabulce 7. Střední doba léčby s Afinitorem byla 23,9 týdnů; 33% bylo vystaveno Afinitorovi po dobu ≥ 32 týdnů.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% pacientů s hormonálním receptorem pozitivním karcinomem prsu v Bolero-2

Tabulka 7: Vybrané laboratorní abnormality hlášené u ≥ 10% pacientů s hormonálním receptorem pozitivním karcinomem prsu v Bolero-2

Lokální profylaxe pro stomatitidu

Ve studii s jednou paží (SWISH; n = 92) u postmenopauzálních žen s hormonálním receptorem pozitivním na HER2-negativní rakovinu prsu začínajícího afinitora (10 mg orálně denně) v kombinaci s příkladem (25 mg orálně denně) pacienti začali dexamethasonu 0,5 mg/5 ml alkoholu, a to 4 minuty) a rozpadu 4 minuty) a spationus 4 minuty) a spací 4 minuty) a spací 4 minuty) a spací 4 minuty) a spací po dobu 4 minut a spací 4 minut. Exemestan. Žádné jídlo ani pití nemělo být konzumováno po dobu nejméně 1 hodiny po překročení a plivání dexamethasonové ústní vody. Primárním cílem této studie bylo posoudit výskyt stomatitidy 2. až 4 stupně do 8 týdnů. Incidence stomatitidy stupně 2 až 4 do 8 týdnů byla 2%, což bylo nižší než 33% uvedené v pokusu Bolero-2. Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 19%. Nebyly hlášeny žádné případy stomatitidy třídy 3 nebo 4. Orální kandidóza byla hlášena u 2% pacientů v této studii ve srovnání s 0,2% v studii Bolero-2.

U pediatrických pacientů nebyla studována souběžná podávání perorálního roztoku afinitora/afinitora disperzu a dexamethasonu.

Nádory neuroendokrinního pankreatu (PNET)

V randomizované kontrolované studii (Radiant-3) Afinitora (n = 204) vs. placebo (n = 203) u pacientů s pokročilým PNET byl střední věk pacientů 58 let (20 až 87 let) 79% bílých a 55% mužů. Pacienti na rameni s placebem by se mohli po progresi onemocnění překročit k otevřenému znalce.

Nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥ 30%) byly stomatitida vyrážka na únavové edém edému břicha nevolnosti a bolesti hlavy. Nejběžnějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 (incidence ≥ 5%) byly stomatitida a průjem. Nejběžnějšími laboratorními abnormalitami (incidence ≥ 50%) byly hyperglykémie anémie zvýšená alkalická fosfatáza hypercholesterolémie snížila hydrogenuhličitan a zvýšila AST. Nejběžnější laboratorní abnormality stupně 3-4 (incidence ≥ 3%) byly hyperglykémická lymfopenie anémie hypofosfatémie zvýšená alkalická fosfatáza neutropenie zvýšila hypokalémie a trombocytopenie.

Úmrtí během dvojitě zaslepené léčby, kde byla primární příčina, došlo u sedmi pacientů na Afinitorovi. Příčiny úmrtí na rameni Afinitor zahrnovaly jeden případ každé z následujících: akutní selhání ledvin Akutní respirační tísně srdeční zástava smrt (příčina neznámé) jaterní selhání pneumonie a sepse. Po překročení afinitora otevřeného označení došlo k třem dalším úmrtím v důsledku hypoglykémie a zástavy srdeční u pacienta s inzulinomem v důsledku infarktu myokardu s městnavým srdečním selháním a druhou v důsledku náhlé smrti. Míra nežádoucích účinků, která vedla k trvalému přerušení, byla pro skupinu Afinitor 20% 20%. U 61% afinitorových pacientů bylo nutné zpoždění nebo snížení dávky. Selhání ledvin třídy 3-4 došlo u šesti pacientů v rameni afinitoru. Trombotické příhody zahrnovaly pět pacientů s plicní embolií v rameni s afinitorem a tři pacienty s trombózou v rameni afinitoru.

Tabulka 8 porovnává výskyt nežádoucích účinků hlášených s incidencí ≥ 10% u pacientů, kteří dostávají Afinitor vs. placebo. Laboratorní abnormality jsou shrnuty v tabulce 9. Střední doba léčby u pacientů, kteří dostali Afinitora, byla 37 týdnů.

U pacientů ve věku 18 až 55 let došlo k nepravidelné menstruaci u 5 ze 46 (11%) žen ošetřených afinitorem.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% pacientů s PNET v Radiant-3

Tabulka 9: Vybrané laboratorní abnormality hlášené u ≥ 10% pacientů s PNET v Radiant-3

Neuroendokrinní nádory (net) Of Gastrointestinal (GI) Or Lung Origin

V randomizované kontrolované studii (Radiant-4) Afinitora (n = 202 léčených) vs. placebo (n = 98 léčených) u pacientů s pokročilou nefunkční sítí GI nebo plicního původu byl střední věk pacientů 63 let (22-86 let) 76% bílých a 53% žen. Střední doba trvání expozice afinitorovi byla 9,3 měsíce; 64% pacientů bylo léčeno po dobu ≥ 6 měsíců a 39% bylo léčeno po dobu ≥ 12 měsíců. U 70% pacientů ošetřených Afinitorem byl vyžadován Afinitor u 29% snížení dávky nebo zpoždění pacientů u 29% snížení dávky pacientů.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 42% pacientů ošetřených afinitorem a zahrnovaly 3 fatální události (srdeční selhání respirační selhání a septický šok). V tabulce 10 jsou v tabulce 10 uvedeny v tabulce 11, v tabulce 11 jsou uvedeny v tabulce 10 jsou uvedeny v tabulce 10 jsou uvedeny v tabulce 10 jsou uvedeny v tabulce 10, které jsou při výskytu ≥ 10% a při incidenci ≥ 10%.

Tabulka 10: Nežádoucí účinky u ≥ 10% pacientů ošetřených afinitorem s nefunkční sítí GI nebo plicního původu v Radiant-4

Tabulka 11: Vybrané laboratorní abnormality u ≥ 10% pacientů ošetřených afinitorem s nefunkční síť GI nebo plicního původu v Radiant-4

Karcinom ledvin (RCC)

Níže popsaná údaje odrážejí expozici afinitorovi (n = 274) a placebu (n = 137) v randomizované kontrolované studii (rekord-1) u pacientů s metastatickým RCC, kteří byli předchozí léčbou sunitinibem a/nebo sorafenibem. Střední věk pacientů byl 61 let (27 až 85 let) 88% bylo bílých a 78% mužů. Střední doba trvání zaslepené studijní léčby byla 141 dní (19 až 451 dní) u pacientů, kteří dostávali Afinitora.

Nejběžnější nežádoucí účinky (incidence ≥ 30%) byly infekce stomatitidy únavové kašel a průjem. Nejběžnějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 (incidence ≥ 3%) byly infekce únava dušnosti dehydratace pneumonitidy břicha a astenia. Nejběžnější laboratorní abnormality (incidence ≥ 50%) byly anémii hypercholesterolémie hypertriglyceridemie hyperglykémie lymfopenie a zvýšená kreatinin. Nejběžnější laboratorní abnormality třídy 3-4 (incidence ≥ 3%) byly hypofosfatémie a hypercholesterolémie lymfopenie hyperglykémie anémie.

Na Afinitorově rameni byly pozorovány úmrtí v důsledku akutního respiračního selhání (NULL,7%) infekce (NULL,7%) a akutního renálního selhání (NULL,4%). Míra nežádoucích účinků, která vedla k trvalému přerušení, byla pro skupinu Afinitor 14%. Nejběžnější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby byly pneumonitida a dyspnoe. Infekce stomatitida a pneumonitida byly nejčastějšími důvody zpoždění léčby nebo snižování dávky. Nejběžnější lékařské intervence potřebné během léčby afinitorů byly pro infekce anémie a stomatitida.

V tabulce 12 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené s incidencí ≥ 10% u pacientů, kteří přijímající Afinitor vs. placebo jsou uvedeny. Laboratorní abnormality jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 12: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% pacientů s RCC a ve vyšší míře v rameni Afinitor než u placebového ramene v rekordu-1

Jiné pozoruhodné nežádoucí účinky, které se častěji vyskytují s Afinitorem než u placeba, ale s výskytem <10% include:

Gastrointestinal: Bolest břicha (9%) dry mouth (8%) hemorrhoids (5%) dysphagia (4%)

Generál: Hubnutí (9%) chest pain (5%) chills (4%) impaired wound healing ( <1%)

Respirační hrudní a mediastinální: Pleurální výtok (7%) Pharyngolaryngeální bolest (4%) Rhinorrhea (3%)

Kůže a podkožní tkáň: Syndrom ruční nohy (hlášeno jako syndrom erythrodyshesthesia Palmar-Plantar) (5%) porucha nehtů (5%) erytém (4%) onychoclasis (4%) kožní léze (4%) akneiformní dermatitida (3%) angioedéma ((3%) angioedéma ((3%) angioedéma ( <1%)

Metabolismus a výživa: Exacerbace již existujícího diabetes mellitus (2%) nového nástupu diabetes mellitus ( <1%)

Psychiatric: Nespavost (9%)

Nervový systém: Závrať (7%) paresthesia (5%)

Oční: Edém víček (4%) Konjunktivitida (2%)

Cévní: Hypertenze (4%) deep vein thrombosis ( <1%)

Renální a moč: Selhání ledvin (3%)

Srdeční: Tachykardie (3%) Kongestivní srdeční selhání (1%)

Muskuloskeletální a pojivová tkáň: Bolest čelisti (3%)

Hematologické: Krvácení (3%)

Tabulka 13: Vybrané laboratorní abnormality hlášené u pacientů s RCC ve vyšší míře v rameni Afinitor než placebo rameno v rekordu-1

Komplex na tuberous skleróza (TSC)-angiomyolipom angiomyolipoma)

Níže popsaná data jsou založena na randomizované (2: 1) dvojitě slepé placebem kontrolované studii (Existen-2) afinitora u 118 pacientů s renální angiomyolipomem jako rysem TSC (n = 113) nebo sporadické lymfangioleiomyomatózy (n = 5). Střední věk pacientů byl 31 let (18 až 61 let) 89% bylo bílých a 34% mužů. Střední doba trvání zaslepené studijní léčby byla 48 týdnů (2 až 115 týdnů) u pacientů, kteří dostávali Afinitora.

Nejběžnější nežádoucí reakcí hlášenou pro Afinitora (incidence ≥ 30%) byla stomatitida. Nejběžnějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 (incidence ≥ 2%) byly stomatitida a amenorea. Nejběžnější laboratorní abnormality (incidence ≥ 50%) byly hypercholesterolémie hypertriglyceridemie a anémie. Nejběžnější laboratorní abnormalitou třídy 3-4 (incidence ≥ 3%) byla hypofosfatémie.

Míra nežádoucích účinků, která vedla k trvalému přerušení, byla u pacientů léčených Afinitorem 3,8%. Nežádoucí účinky vedoucí k trvalému přerušení v rameni afinitoru byly hypersenzitivitou/angioedém/bronchospasmový křeč a hypofosfatémie. Úpravy dávky (přerušení nebo snížení) v důsledku nežádoucích účinků došlo u 52% pacientů ošetřených afinitorem. Nejběžnějším nežádoucím reakcí vedoucím k úpravě dávky afinitoru byla stomatitida.

V tabulce 14 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené s incidencí ≥ 10% u pacientů, kteří dostávají afinitora a častěji se vyskytují s Afinitorem než u placeba. V tabulce 15 jsou uvedeny laboratorní abnormality.

Tabulka 14: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% pacientů ošetřených Afinitorem s renálním angiomyolipomem spojeným s TSC v existenci-2

Amenorea se vyskytla u 15% žen ošetřených afinitorem (8 z 52). Dalšími nežádoucími reakcemi zahrnujícím ženský reprodukční systém byly menoragie (10%) menstruační nepravidelnosti (10%) a vaginální krvácení (8%).

Následující další nežádoucí účinky se vyskytly u méně než 10%pacientů ošetřených Afinitorem: epistaxe (9%) snížila hladinu chuti k jídlu (6%) otitis (6%) deprese (5%) abnormální chuť (5%) zvýšená hladiny kyseliny krve (3%) ověriálního (3%) ovariálního (3%) ovariálního (3%) ovariálního (3%) ovariálního) (3%) ovariální hladiny (3%) ověriální hladiny) (3%) ověriální hladiny (3%) ověriální hladiny krve (3%) (3%) Hypsersirian Hormone (3%) ověriální hladiny krve (3%) (3%) Hypserian Crearian Crearian Creat Fliclic (3%) (3%). (3%) pneumonitida (1%) a angioedém (1%).

Tabulka 15: Vybrané laboratorní abnormality hlášené u pacientů ošetřených Afinitorem s renálním angiomyolipomem spojeným s TSC v existenci-2

Aktualizované bezpečnostní informace od 112 pacientů léčených Afinitorem po dobu 3,9 let identifikovaly následující další nežádoucí účinky a vybrané laboratorní abnormality: zvýšená částečná doba tromboplastinu (63%) protrombin doba (40%) snížila fibrinogen (38%) infekce moči (38%) proteinuria (18%) (16%) Pruribí (16%) Gastroenteritida (12%) myalgie (11%) a pneumonie (10%).

TSC spojený subependymální obří buněčný astrocytom (SEGA)

Níže popsaná data jsou založena na randomizované (2: 1) dvojitě slepé placebem kontrolované studie (existence-1) afinitora u 117 pacientů se SEGA a TSC. Střední věk pacientů byl 9,5 let (NULL,8 až 26 let) 93% bylo bílých a 57% mužů. Střední doba trvání zaslepené studijní léčby byla 52 týdnů (24 až 89 týdnů) u pacientů, kteří dostávali Afinitora.

Nejběžnější nežádoucí účinky uváděné pro Afinitora (incidence ≥ 30%) byly infekce stomatitidy a dýchacích cest. Nejběžnějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 (incidence ≥ 2%) byly stomatitida pyrexie pneumonia gastroenteritida agresitace a amenorea. Nejběžnější laboratorní abnormality (incidence ≥ 50%) byly hypercholesterolémie a zvýšená částečná doba tromboplastinu. Nejběžnější laboratorní abnormalitou třídy 3-4 (incidence ≥ 3%) byla neutropenie.

Neexistovaly žádné nežádoucí účinky, které by měly za následek trvalé přerušení. Úpravy dávky (přerušení nebo snížení) v důsledku nežádoucích účinků došlo u 55% pacientů ošetřených afinitorem. Nejběžnějším nežádoucím reakcí vedoucím k úpravě dávky afinitoru byla stomatitida.

Nežádoucí účinky hlášené s výskytem ≥ 10% u pacientů, kteří dostávají Afinitora, a častěji se vyskytují s Afinitorem než u placeba, jsou uvedeny v tabulce 16. Laboratorní abnormality jsou uvedeny v tabulce 17.

Tabulka 16: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% pacientů ošetřených Afinitorem s TSC asociovanou SEGA-1-1

Amenorea se vyskytla u 17% žen ošetřených afinitorem ve věku 10 až 55 let (3 z 18). Pro stejnou skupinu žen ošetřených afinitorům byly hlášeny následující menstruační abnormality: dysmenorrhea (6%) metroragie (6%) metroragie (6%) a nespecifikovaná menstruační nepravidelnost (6%).

Následující další nežádoucí účinky se vyskytly u méně než 10%pacientů ošetřených afinitorem: nevolnost (8%) bolest v končetině (8%) nespavosti (6%) pneumonie (6%) epistaxe (5%) hypersenzitivita (3%) hladina luteinizace krve (LH) (1%) (1%).

Tabulka 17: Vybrané laboratorní abnormality hlášené u pacientů ošetřených Afinitorem s TSC asociovanou sega existovaly 1

Updated safety information from 111 patients treated with AFINITOR for a median duration of 47 months identified the following additional notable adverse reactions and selected laboratory abnormalities: decreased appetite (14%) hyperglycemia (13%) hypertension (11%) urinary tract infection (9%) decreased fibrinogen (8%) cellulitis (6%) abdominal pain (5%) decreased weight (5%) elevated kreatinin (5%) a azoospermie (1%).

TSC spojené se záchvaty částečného nástupu

Níže popsaná níže jsou založena na 18týdenní jádrové fázi randomizované dvojitě slepé multicentrické tříboskové studie (existence-3) porovnávající dvě hladiny koryta everolimu (3-7 ng/ml a 9-15 ng/ml) na placebo jako doplňkovou antiepileptickou terapii u pacientů s TSC-přizpůsobenými strašidelnými nástavbami. Celkem 366 pacientů bylo randomizováno do afinitora Disperz Low Cour (LT) (n = 117) afinitor Disperz High Card (HT) (n = 130) nebo placeba (n = 119). Střední věk pacientů byl 10 let (NULL,2 až 56 let; 28% bylo <6 years 31% were 6 to < 12 years 22% were 12 to < 18 years and 18% were ≥ 18 years) 65% were white and 52% were male. Patients received between one and three concomitant antiepileptic drugs.

Nejběžnější nežádoucí reakcí uváděnou pro afinitorového disperzu v obou ramenech (incidence ≥ 30%) byla stomatitida. Nejběžnějšími nežádoucími účinky stupně 3-4 (incidence ≥ 2%) byly stomatitida pneumonie a nepravidelná menstruace. Nejběžnější laboratorní abnormalitou (incidence ≥ 50%) byla hypercholesterolemie. Nejběžnější laboratorní abnormalitou třídy 3-4 (incidence ≥ 2%) byla neutropenie.

Nežádoucí účinky vedoucí ke studijnímu přerušení léčiva se vyskytly u 5% a 3% pacientů v LT a HT ramenech. Nejběžnějším nežádoucím reakcí (incidence ≥ 1%) vedoucí k přerušení byla stomatitida. Úpravy dávky (přerušení nebo snížení) v důsledku nežádoucích účinků došlo u 24% a 35% pacientů v LT a HT ramenech. Nejběžnějšími nežádoucími účinky (incidence ≥ 3%) vedoucí k úpravám dávky v ramenech afinitorů byly stomatitida pneumonie a pyrexie.

Nežádoucí účinky hlášené s incidencí ≥ 10% u pacientů, kteří dostávají afinitora disperzu, jsou uvedeny v tabulce 18. Laboratorní abnormality jsou uvedeny v tabulce 19.

Tabulka 18: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% pacientů ošetřených disperzů ošetřených afinitorem s záchvaty s částečným nástupem spojené s TSC v existenci-3

Následující další nežádoucí účinky se objevily <10% of Affinátor DISPERZ treated patients (% Affinátor DISPERZ LT % Affinátor DISPERZ HT): snížená chuť k jídlu (9% 7%) pneumonia (2% 4%) aggression (2% 0.8%) proteinuria (0% 2%) menorrhagia (0.9% 0.8%) and pneumonitis (0% 0.8%).

Tabulka 19: Vybrané laboratorní abnormality hlášené u ≥ 10% afinitorových disperzů ošetřených pacientů se záchvaty spojené s částečným nástupem TSC

Aktualizované bezpečnostní informace od 357 pacientů léčených afinitorem Disperz po dobu 48 týdnů identifikovaly následující další pozoruhodné nežádoucí účinky: přecitlivělost (NULL,6%) angioedéma (NULL,3%) a ovariální cyst (NULL,3%).

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během používání afinitora/afinitora Disperze afinitora. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout frekvenci nebo vytvořit příčinný vztah k expozici léčiva:

• Krev a lymfatické poruchy: Trombotická mikroangiopatie
• Srdeční: Srdeční selhání s některými případy hlášenými s plicní hypertenzí (včetně plicní arteriální hypertenze) jako sekundární událost
• Gastrointestinal: Akutní pankreatitida
• Hepatobiliář: Cholekystitida a cholelitiáza
• Infekce: Sepse a septický šok
• Nervový systém: Reflexní sympatická dystrofie
• Cévní: Arteriální trombotické události lymfedém
• Otrava zraněním a procedurální komplikace: Radiační senzibilizace a vyvolání záření

Lékové interakce for Afinitor

Vliv jiných léků na Afinitor/Afinitor Disperz

Inhibitory

Vyhněte se souběžnému použití P-gp a silných inhibitorů CYP3A4 [viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ].

Snižte dávku u pacientů užívajících Afinitor/Afinitor Disperz s P-gp a mírný inhibitor CYP3A4, jak je doporučeno [viz viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ].

Induktory

Zvyšte dávku u pacientů užívajících Afinitor/Afinitor Disperz s P-gp a silný induktor CYP3A4 podle doporučení [viz viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ].

Účinky kombinace použití inhibitorů angiotensinu konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti užívající doprovodné inhibitory ACE s Afinitorem/Afinitorem Disperzem mohou být vystaveni zvýšenému riziku angioedému. Vyhněte se souběžnému použití inhibitorů ACE s Afinitorem/Afinitorem Disperzem [viz Varování a preventivní opatření ].

Varování pro Afinitora

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

způsobuje, že methylprednisolon přibírá na váze

Opatření pro Afinitora

Neinfekční pneumonitida

Non-infectious pneumonitis is a class effect of rapamycin derivatives. Non-infectious pneumonitis was reported in up to 19% of patients treated with AFINITOR/AFINITOR DISPERZ in clinical trials some cases were reported with pulmonary hypertension (including pulmonary arterial hypertension) as a secondary event. The incidence of Grade 3 and 4 non-infectious pneumonitis was up to 4% and up to 0.2% respectively [see Nežádoucí účinky ]. Fatal outcomes have been observed.

Zvažte diagnózu neinfekční pneumonitidy u pacientů s nespecifickými respiračními příznaky a příznaky. Zvažte oportunní infekce, jako je pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP) v diferenciální diagnóze. Poraďte pacientům, aby okamžitě nahlásili všechny nové nebo zhoršující se respirační příznaky.

Pokračujte v Afinitorovi/Afinitorovi Disperz bez změny dávky u pacientů, u nichž se vyvinou radiologické změny, což naznačuje neinfekční pneumonitidu a má jen málo nebo žádné příznaky. Zdá se, že zobrazování přeceňuje výskyt klinické pneumonitidy.

U neinfekční pneumonitidy třídy 2. až 4 zadržujte nebo trvale přesahujte Afinitor/Afinitor Disperz na základě závažnosti [viz viz Dávkování a podávání ]. Corticosteroids may be indicated until clinical symptoms resolve. Podávání profylaxe pro PJP, pokud jsou vyžadovány souběžné použití kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních látek. The development of pneumonitis has been reported even at a reduced dose.

Infekce

Affinátor/Affinátor DISPERZ has immunosuppressive properties and may predispose patients to bacterial fungal viral or protozoal infections including infections with opportunistic pathogens [vidět Nežádoucí účinky ]. Localized and systemic infections including pneumonia mycobacterial infections other bacterial infections invasive fungal infections (e.g. aspergillosis candidiasis or PJP) and viral infections (e.g. reactivation of hepatitis B virus) have occurred. Some of these infections have been severe (e.g. sepsis septic shock or resulting in multisystem organ failure) or fatal. The incidence of Stupeň 3 and 4 infections was up to 10% and up to 3% respectively. The incidence of serious infections was reported at a higher frequency in patients <6 years of age [vidět Použití v konkrétních populacích ].

Kompletní léčba již existujících invazivních plísňových infekcí před zahájením léčby. Monitorujte příznaky a příznaky infekce. Zadržet nebo trvale přestat Afinitor/Afinitor Disperz na základě závažnosti infekce [viz Dávkování a podávání ].

Podávání profylaxe pro PJP, pokud jsou vyžadovány souběžné použití kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních látek.

Závažné hypersenzitivní reakce

Byly pozorovány reakce přecitlivělosti na Afinitor/Afinitor Disperz a zahrnují anafylaxis dušnost propláchnutí bolesti na hrudi a angioedému (např. Otok dýchacích cest nebo jazyka s nebo bez respiračního poškození) [Viz viz) [Viz) Kontraindikace ]. The incidence of Stupeň 3 hypersensitivity reactions was up to 1%. Permanently discontinue Affinátor/Affinátor DISPERZ for the development of clinically significant hypersensitivity.

Angioedém se souběžným používáním inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin (ACE)

Pacienti, kteří užívají doprovodné inhibitory ACE s Afinitorem/Afinitorem Disperzem, mohou být vystaveni zvýšenému riziku angioedému (např. Otoky dýchacích cest nebo jazyka s nebo bez respirační poškození). Ve sdružené analýze randomizovaných dvojitě slepých onkologických klinických studií byl výskyt angioedému u pacientů užívajících afinitora s inhibitorem ACE 6,8% ve srovnání s 1,3% v kontrolním rameni s inhibitorem ACE. Trvale přerušte Afinitor/Afinitor Disperz pro angioedém.

Stomatitida

Stomatitida including mouth ulcers and oral mucositis has occurred in patients treated with Affinátor/Affinátor DISPERZ at an incidence ranging from 44% to 78% across clinical trials. Grades 3-4 stomatitis was reported in 4% to 9% of patients [vidět Nežádoucí účinky ]. Stomatitida most often occurs within the first 8 weeks of treatment. When starting Affinátor/Affinátor DISPERZ initiating dexamethasone alcohol-free oral solution as a swish and spit mouthwash reduces the incidence and severity of stomatitis [vidět Nežádoucí účinky ]. If stomatitis does occur mouthwashes and/or other topical treatments are recommended. Avoid alcohol- hydrogen peroxide- iodine- or thyme-containing products as they may exacerbate the condition. Do not administer antifungal agents unless fungal infection has been diagnosed.

Selhání ledvin

Případy selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin) se u pacientů užívajících Afinitora došlo k některým s fatálním výsledkem. U pacientů užívajících Afinitor/Afinitor Disperz [viz viz afinitora [viz afinitora [viz, zvýšení sérového kreatininu a proteinurie [viz Nežádoucí účinky ]. The incidence of Stupeň 3 and 4 elevations of serum creatinine was up to 2% and up to 1% respectively. The incidence of Stupeň 3 and 4 proteinuria was up to 1% and up to 0.5% respectively. Monitor renal function prior to starting Affinátor/Affinátor DISPERZ and annually thereafter. Monitor renal function at least every 6 months in patients who have additional risk factors for renal failure.

Riziko zhoršeného hojení ran

U pacientů, kteří dostávají léky, které inhibují signální dráhu VEGF, může dojít k narušenému hojení ran. Afinitor/afinitor Disperz proto má potenciál nepříznivě ovlivnit hojení ran.

Oddrženo Afinitora/Afinitora Disperze po dobu nejméně 1 týdne před volitelnou chirurgií. Nepodporujte po dobu nejméně 2 týdnů po velké chirurgickém zákroku a až do přiměřeného hojení ran. Nebyla stanovena bezpečnost obnovení léčby po vyřešení komplikací hojení ran.

Geriatričtí pacienti

Ve studii randomizovaného hormonálního receptoru pozitivního HER2-negativního karcinomu prsu (Bolero-2) byl výskyt úmrtí z důvodu jakékoli příčiny do 28 dnů od poslední dávky afinitoru u pacientů ≥ 65 let ve srovnání s 2% u pacientů u pacientů <65 years of age. Adverse reactions leading to permanent treatment discontinuation occurred in 33% of patients ≥ 65 years of age compared to 17% in patients < 65 years of age. Careful monitoring and appropriate dose adjustments for adverse reactions are recommended [vidět Dávkování a podávání Použití v konkrétních populacích ].

Metabolické poruchy

Hyperglykémie hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia have been reported in patients taking Affinátor/Affinátor DISPERZ at an incidence up to 75% 86% and 73% respectively. The incidence of these Stupeň 3 and 4 laboratory abnormalities was up to 15% and up to 0.4% respectively [vidět Nežádoucí účinky ]. In non-diabetic patients monitor fasting serum glucose prior to starting Affinátor/Affinátor DISPERZ and annually thereafter. In diabetic patients monitor fasting serum glucose more frequently as clinically indicated. Monitor lipid profile prior to starting Affinátor/Affinátor DISPERZ and annually thereafter. When possible achieve optimal glucose and lipid control prior to starting Affinátor/Affinátor DISPERZ. For Stupeň 3 to 4 metabolic events withhold or permanently discontinue Affinátor/Affinátor DISPERZ based on severity [vidět Dávkování a podávání ].

Myelosuprese

Anémie lymphopenia neutropenia and thrombocytopenia have been reported in patients taking Affinátor/Affinátor DISPERZ. The incidence of these Stupeň 3 and 4 laboratory abnormalities was up to 16% and up to 2% respectively [vidět Nežádoucí účinky ]. Monitor complete blood count (CBC) prior to starting Affinátor/Affinátor DISPERZ every 6 months for the first year of treatment and annually thereafter. Withhold or permanently discontinue Affinátor/Affinátor DISPERZ based on severity [vidět Dávkování a podávání ].

Riziko infekce nebo snížené imunitní odpovědi očkováním

Bezpečnost imunizace živými vakcínami během terapie Afinitor/Afinitor Disperz nebyla studována. Vzhledem k potenciálu zvýšené riziko infekce se vyhněte používání živých vakcín a úzkému kontaktu s jednotlivci, kteří dostali živé vakcíny během léčby s Afinitorem/Afinitorem Disperzem. Vzhledem k potenciálu zvýšeného rizika infekce nebo snížené imunitní odpovědi s očkováním dokončete doporučenou dětskou řadu očkování podle pokynů Americké rady pro imunizační praktiky (ACIP) před zahájením terapie. Může být vhodný zrychlený plán očkování.

Radiační senzibilizace a vyvolání záření

U pacientů léčených zářením před během nebo následné léčby disperzů [včetně léčby radiační ezofagitidy a pneumonitidy) byly v některých případech závažné, že v některých případech závažné zahrnující kožní a viscerální orgány (včetně radiační ezofagitidy a pneumonitidy pneumonitidy) [viz viz léčba [viz [viz léčba [viz léčba. Nežádoucí účinky ].

Pečlivě monitorujte pacienty, když je Afinitor/Afinitor Disperz podáván během nebo postupně s radiační léčbou.

Toxicita embryo-fetální

Na základě studií na zvířatech a mechanismu účinku může Afinitor/Afinitor Disperz způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Ve studiích na zvířatech everolimus způsobil embryo-fetální toxicitu u potkanů, když byl podáván během období organogeneze při expozicích matek, které byly nižší než expozice člověka při klinické dávce 10 mg jednou denně. Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod. Poraďte se pacientům s reprodukčním potenciálem, aby se vyhnuly otěhotnění a používaly účinnou antikoncepci během léčby s Afinitorem/Afinitorem Disperzem a po dobu 8 týdnů po poslední dávce. Poraďte se s pacienty s ženskými partnery reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby s Afinitorem/Afinitorem Disperzem a po dobu 4 týdnů po poslední dávce [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientovi a pokyny k použití ).

Neinfekční pneumonitida

Poraďte pacientům o riziku rozvoje neinfekční pneumonitidy a okamžitě nahlásit jakékoli nové nebo zhoršující se respirační příznaky svému poskytovateli zdravotní péče [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Infekce

Poraďte pacientům, že jsou náchylnější k infekcím a že by měli okamžitě nahlásit jakékoli známky nebo příznaky infekcí poskytovateli zdravotní péče [Viz Varování a preventivní opatření ].

Reakce přecitlivělosti

Poraďte pacientům o riziku klinicky významných reakcí na přecitlivělost a okamžitě kontaktovat svého poskytovatele zdravotní péče nebo hledat nouzovou péči o známky přecitlivělosti, včetně vyrazeného svědění úlů Kontraindikace Varování a preventivní opatření ].

Angioedém se souběžným používáním inhibitorů ACE

Poraďte pacientům, aby se vyhnuli inhibitorům ACE a okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče nebo hledali nouzovou péči o příznaky nebo příznaky angioedému [viz Varování a preventivní opatření ].

Stomatitida

Poraďte pacientům o riziku stomatitidy a během léčby používat ústní vola bez alkoholu [viz [viz Varování a preventivní opatření ].

Poškození ledvin

Poraďte pacientům o riziku vzniku selhání ledvin a potřeby pravidelně sledovat jejich funkci jejich ledvin během léčby [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Riziko zhoršeného hojení ran

Poraďte se s pacienty, že Afinitor/Afinitor Disperz může narušit hojení ran. Poraďte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče o jakémkoli plánovaném chirurgickém zákroku [viz Varování a preventivní opatření ].

Geriatričtí pacienti

Informujte pacienty, že ve studii prováděné u pacientů s rakovinou prsu byl výskyt úmrtí a nežádoucích účinků vedoucí k trvalému přerušení u pacientů ≥ 65 let ve srovnání s pacienty <65 years [vidět Varování a preventivní opatření Použití v konkrétních populacích ].

Metabolické poruchy

Poraďte pacientům o riziku metabolických poruch a potřebu pravidelně monitorovat glukózu a lipidy během terapie [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Myelosuprese

Poraďte pacientům o riziku myelosuprese a potřeby pravidelně monitorovat CBC během terapie [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Riziko infekce nebo snížené imunitní odpovědi očkováním

Poraďte pacientům, aby se vyhnuli používání živých vakcín a úzký kontakt s těmi, kteří obdrželi živé vakcíny [viz Varování a preventivní opatření ].

Toxicita embryo-fetální

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu potenciálního rizika pro plod. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 8 týdnů po poslední dávce. Poraďte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče o známém nebo podezřelém těhotenství. Poraďte muži s partnery s ženskými partnery reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby a po dobu 4 týdnů po poslední dávce [viz Varování a preventivní opatření Použití v konkrétních populacích ].

Radiační senzibilizace a vyvolání záření

Senzibilizace a stažení radiační může dojít u pacientů léčených zářením před během nebo po léčbě disperzů nebo po následném afinitoru/afinitoru. Poraďte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud měli nebo plánují dostávat radiační terapii [viz Varování a preventivní opatření ].

Laktace

Doporučujte ženám, aby kojely během léčby s Afinitorem/Afinitorem Disperzem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neplodnost

Poraďte muži a ženy reprodukčního potenciálu potenciálního rizika zhoršené plodnosti [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Podávání everolimu po dobu až 2 let nenaznačovalo onkogenní potenciál u myší a potkanů ​​až do nejvyšších testovaných dávek (NULL,9 mg/kg) odpovídající 3,9 a 0,2násobku odhadované lidské expozice na základě AUC v doporučené dávce Afinitora 10 mg orálně jednou denně.

Everolimus nebyl genotoxický v baterii in vitro testů (Ames mutační test v mutačním testu Salmonella v L5178Y myších lymfomových buňkách a testu chromozomové aberace v čínských křečcích buňkách V79). Everolimus was not genotoxic in an in vivo mouse bone marrow micronucleus test at doses up to 500 mg/kg/day (1500 mg/m²/day approximately 255fold the recommended dose of AFINITOR 10 mg orally once daily and approximately 200-fold the median dose administered to patients with TSC-associated SEGA and TSC-associated partial-onset seizures based on the BSA) podávané jako 2 dávky 24 hodin od sebe.

Na základě neklinických nálezů může Afinitor/Afinitor Disperz narušit mužskou plodnost. Ve 13týdenní studii mužské plodnosti byla ovlivněna morfologie testikulárních potkanů ​​v dávkách 0,5 mg/kg a vyšší. Počet spermií spermií a hladiny plazmatického testosteronu byly sníženy u potkanů ​​ošetřených 5 mg/kg. Expozice v těchto dávkách (52 ng • HR/ml a 414 ng • HR/ML) byly v rozsahu expozice člověka při doporučené dávce afinitora 10 mg orálně jednou denně (560 ng • HR/ml) a vedly k neplodnosti u potkanů ​​při 5 mg/kg. Účinky na plodnost mužů se vyskytly při hodnotách AUC0-24H o 10% až 81% nižší než expozice člověka při doporučené dávce afinitora 10 mg orálně jednou denně. Po období 10-13 týdnů bez léčby se index plodnosti zvýšil z nuly (neplodnost) na 60%.

Orální dávky everolimu u samic potkanů ​​v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (přibližně 4% expozice člověka založená na AUC při doporučené dávce afinitora 10 mg orálně jednou denně) vedly ke zvýšení incidence ztráty před implantací, což naznačuje, že lék může snížit plodnost žen.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě studií na zvířatech a mechanismu účinku [viz Klinická farmakologie ] Afinitor/Afinitor Disperz může způsobit poškození plodu, když je podána těhotné ženě. U těhotných žen existují omezené zprávy o použití afinitorů; Tyto zprávy však nestačí k informování o rizicích vrozených vad nebo potratu. Ve studiích na zvířatech everolimus způsobil embryo-fetální toxicitu u potkanů, když byl podáván během období organogeneze při mateřských expozicích, které byly nižší než expozice člověka při doporučené dávce Afinitora 10 mg orálně jednou denně (viz viz Data ). Advise pregnant women of the potential risk to the fetus.

V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu 2% až 4% a 15% až 20% klinicky uznávaných těhotenství.

Data

Údaje o zvířatech

V zvířecích reprodukčních studiích orální podávání everolimu na potkany před pářením a prostřednictvím organogeneze vyvolané embryo-fetální toxicity, včetně zvýšené resorpční pre-implantace a ztráty po implantaci snížil počet živých plodů (např. Sternální rozštěp) a retardovaný vývoj skeletálního vývoje. K těmto účinkům došlo v nepřítomnosti toxicity matek. Embryo-fetální toxicita u potkanů ​​se vyskytla v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (NULL,6 mg/m²) s výsledkem expozice přibližně 4% lidské expozice při doporučené dávce afinitora 10 mg orálně jednou denně na základě plochy pod křivkou (AUC). U králíků embryo-toxicita evidentní jako zvýšení resorpcí došlo při perorální dávce 0,8 mg/kg (NULL,6 mg/m²) přibližně 1,6násobku doporučené dávky afinitora 10 mg orálně denně nebo střední dávky podávané s tuberovou sklerózou (TSC) asociated (TSC) asociated (TSC) a astrocytoma (TSC) (TSC) (TSC) (TSC) (TSC) (TSC) (TSC) (TSC) (TSC) (TSC) (TSC) (TSC) (TSC) (TSC) a AstroCytoma (TSC). Střední dávka podávaná pacientům se záchvaty s částečným nástupem spojeným s TSC založenou na BSA. Účinek králíků se vyskytl v přítomnosti toxicity matek.

Ve studii pre-a postnatálního vývoje u zvířat potkanů ​​byla dávkována z implantace laktací. V dávce 0,1 mg/kg (NULL,6 mg/m²) nedošlo k žádným nepříznivým účinkům na dodávku a laktaci nebo známky toxicity matky; Došlo však k snížení tělesné hmotnosti (až 9% snížení z kontroly) a při přežití potomků (~ 5% zemřelo nebo chybělo). U potomků nebyly žádné účinky související s léčivem na vývojové parametry (morfologický vývoj učení nebo hodnocení plodnosti).

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti everolimu nebo jeho metabolitů v lidském mléce účinky everolimu na kojené dítě nebo na produkci mléka. Everolimus a jeho metabolity procházely do mléka kočících potkanů ​​při koncentraci 3,5krát vyšší než v mateřském séru. Vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojených kojenců z everolimu doporučuje ženám kojit během léčby Afinitorem/Afinitorem Disperzem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce.

Funguje Abreva na HSV 2

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Těhotenství Testing

Před zahájením Afinitora/Afinitora Disperze ověřte stav těhotenství žen reprodukčního potenciálu [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Antikoncepce

Affinátor/Affinátor DISPERZ can cause fetal harm when administered to pregnant women [vidět Použití v konkrétních populacích ].

Ženy

Po radě pacientům s reprodukčním potenciálem používat účinnou antikoncepci během léčby s Afinitorem/Afinitorem Disperzem a po dobu 8 týdnů po poslední dávce.

Muži

Poraďte se pacienty s ženskými partnery reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby s Afinitorem/Afinitorem Disperzem a po dobu 4 týdnů po poslední dávce.

Neplodnost

Ženy

U pacientů, kteří užívají amenorci/afinitor Disperz, došlo k menstruační nepravidelnosti sekundární amenorea a zvýšení luteinizačního hormonu (LH) a folikulu. Na základě těchto zjištění může Afinitor/Afinitor Disperz narušit plodnost u pacientů [viz Nežádoucí účinky Neklinická toxikologie ].

Muži

Případy reverzibilní azoospermie byly hlášeny u pacientů s mužskými pacienty, kteří užívají Afinitora. U samců potkanů ​​byla počet spermií spermií Počet plazmatických hladin testosteronu a plodnost snížena při AUC podobně jako u klinické dávky afinitora 10 mg orálně jednou denně. Na základě těchto zjištění může Afinitor/Afinitor Disperz narušit plodnost u mužských pacientů [viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

SEGA spojená s TSC

U pediatrických pacientů byla stanovena bezpečnost a účinnost afinitora/afinitora disperzu ve věku 1 rok a starší se SEGA spojenou s TSC, která vyžaduje terapeutický zásah, ale nelze ji léčit. Použití Afinitora/Afinitora Disperze pro tuto indikaci je podporováno důkazem randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie u dospělých a dětských pacientů (existen-1); otevřená studie s jedním ramenem u dospělých a dětských pacientů (studie 2485); a další farmakokinetická data u pediatrických pacientů [viz Nežádoucí účinky Klinická farmakologie Klinické studie ]. The safety and effectiveness of Affinátor/Affinátor DISPERZ have not been established in pediatric patients less than 1 year of age with TSC-associated SEGA.

V existenci 1 byl u pacientů hlášen výskyt infekcí a vážných infekcí <6 years of age. Ninety-six percent of 23 Affinátor-treated patients < 6 years had at least one infection compared to 67% of 55 Affinátor-treated patients ≥ 6 years. Thirty-five percent of 23 Affinátor-treated patients < 6 years of age had at least 1 serious infection compared to 7% of 55 Affinátor-treated patients ≥ 6 years.

Přestože nelze provést přesvědčivé stanovení kvůli omezenému počtu pacientů a nedostatku ramene komparátoru v období sledování otevřených štítků existence-1 a studie 2485 Afinitor se nezdá být nepříznivě ovlivněn růstem a pubertálním vývojem u 115 pediatrických pacientů léčených Afinitorem po dobu 4,1 let.

TSC spojené se záchvaty částečného nástupu

Bezpečnost a účinnost afinitora Disperze byla stanovena pro doplňkovou léčbu dětských pacientů ve věku 2 let a starších se záchvaty s částečným nástupem spojeným s TSC. Použití Afinitora Disperze pro tuto indikaci je podporováno důkazem randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie u dospělých a dětských pacientů (existen-3) s dalšími farmakokinetickými údaji u pediatrických pacientů [viz viz Nežádoucí účinky Klinická farmakologie Klinické studie ]. The safety and effectiveness of Affinátor DISPERZ and Affinátor have not been established for the adjunctive treatment of pediatric patients less than 2 years of age with TSC-associated partial-onset seizures.

Výskyt infekcí a vážných infekcí byl u pacientů hlášen při vyšší frekvenci <6 years of age compared to patients ≥ 6 years old. Seventy-seven percent of 70 Affinátor DISPERZ-treated patients < 6 years had at least one infection compared to 53% of 177 Affinátor DISPERZ-treated patients ≥ 6 years. Sixteen percent of 70 Affinátor DISPERZ-treated patients < 6 years of age had at least 1 serious infection compared to 4% of 177 Affinátor DISPERZ-treated patients ≥ 6 years of age. Two fatal cases due to infections were reported in pediatric patients.

Další indikace

Bezpečnost a účinnost Afinitora/Afinitora Disperze u pediatrických pacientů nebyla stanovena v:

• Hormonální receptor pozitivní HER2-negativní rakovina prsu
• Neuroendokrinní nádory (net)
• Karcinom ledvin (RCC)
• Renální angiomyolipom spojený s TSC

Geriatrické použití

U Bolero-2 40% pacientů s rakovinou prsu léčených Afinitorem bylo ve věku ≥ 65 let, zatímco 15% bylo ve věku ≥ 75 let. Mezi staršími a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti. Výskyt úmrtí z důvodu jakékoli příčiny do 28 dnů od poslední dávky Afinitor byl 6% u pacientů ≥ 65 let ve srovnání s 2% u pacientů <65 years of age. Adverse reactions leading to permanent treatment discontinuation occurred in 33% of patients ≥ 65 years of age compared to 17% in patients < 65 years of age.

U rekordu-1 41% pacientů s karcinomem ledvin léčených Afinitorem bylo ve věku ≥ 65 let, zatímco 7% bylo ve věku ≥ 75 let. U Radiant-3 30% pacientů s PNET léčených Afinitorem bylo ve věku ≥ 65 let, zatímco 7% bylo ve věku ≥ 75 let. Mezi staršími a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Poškození jater

Affinátor/Affinátor DISPERZ exposure may increase in patients with hepatic impairment [vidět Klinická farmakologie ].

U pacientů s rakovinou prsu čistý RCC a renální angiomyolipom spojený s TSC, kteří mají poškození jater, snižují dávku afinitora podle doporučení [Viz [Viz Dávkování a podávání ].

For patients with TSC-associated SEGA and TSC-associated partial-onset seizures who have severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) reduce the starting dose of AFINITOR/AFINITOR DISPERZ as recommended and adjust the dose based on everolimus trough concentrations [see Dávkování a podávání ].

Informace o předávkování Afinitorovi

Žádné informace

Kontraindikace pro Afinitora

Affinátor/Affinátor DISPERZ is contraindicated in patients with clinically significant hypersensitivity to everolimus or to other rapamycin derivatives [vidět Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Afinitor

Mechanismus působení

Everolimus je inhibitorem savčího cíle rapamycinu (mTOR) serin-threonin kinázy po proudu PI3K/Akt. Cesta mTOR je dysregulována u několika lidských rakovin a v komplexu tuberózní sklerózy (TSC). Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12, což má za následek tvorbu inhibičního komplexu s komplexem 1 MTOR 1 (mTORC1), a tedy inhibici aktivity mTOR kinázy. Everolimus snížil aktivitu s6 ribozomální proteinové kinázy (S6K1) a eukaryotického iniciačního faktoru 4e-vázajícího protein (4e-BP1) downstream efektorů mTOR zapojených do syntézy proteinů. S6K1 je substrát mTORC1 a fosforyluje aktivační doménu 1 estrogenového receptoru, což má za následek aktivaci receptoru nezávislého na ligandu. Kromě toho everolimus inhiboval expresi faktoru indukovatelného hypoxii (např. HIF-1) a snížil expresi vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Bylo prokázáno, že inhibice mTOR pomocí everolimu snižuje angiogenezi proliferace buněk a absorpci glukózy ve studiích in vitro a/nebo in vivo.

Konstitutivní aktivace dráhy PI3K/Akt/mTOR může přispět k endokrinní rezistenci u rakoviny prsu. Studie in vitro ukazují, že buňky rakoviny prsu HER2 a HER2 jsou citlivé na inhibiční účinky everolimu a že kombinovaná léčba s inhibitory Everolimus a Akt HER2 nebo aromatázy zvyšují antiturskou aktivitu everolimu synergicky.

Dva regulátory signalizace MTORC1 jsou komplexy onkogenu supresorů tuberin-sclerosis 1 a 2 (TSC1 TSC2). Ztráta nebo inaktivace TSC1 nebo TSC2 vede k aktivaci následné signalizace. V TSC vede genetická porucha inaktivující mutace buď v genu TSC1 nebo v genu TSC2 k tvorbě hamartomu v celém těle, jakož i ke záchvatům a epileptogenezi. Nadměrná aktivace mTOR má za následek neuronální dysplazie abenogeneze a axonogeneze a tvorby dendritu zvýšené excitační synaptické proudy snížily myelinaci a narušení kortikální struktury lamináru, což způsobilo abnormality ve vývoji a funkci neuronů. Léčba inhibitorem mTOR na zvířecích modelech dysregulace mTOR v mozku vedla k prevenci potlačení záchvatů vývoje nových záchvatů a prevenci předčasné smrti.

Farmakodynamika

Vztah expozice-reakce

U pacientů s TSC spojeným subependymálním gigantem astrocytomem (SEGA) byla velikost snížení objemu SEGA korelována s koncentrací koryta everolimu.

U pacientů s záchvaty s částečným nástupem spojeným s TSC byla velikost snížení absolutní frekvence záchvatů korelována s koncentrací koryta everolimu.

Srdeční elektrofyziologie

V randomizované placebem kontrolované křížové studii bylo 59 zdravých subjektů podáno jedinou perorální dávku afinitora (20 mg a 50 mg) a placeba. Afinitor v jednotlivých dávkách až 50 mg neprodloužil interval QT/QTC.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Po podání Afinitora u pacientů s pokročilými pevnými nádory jsou dosaženy koncentrace everolimu v maximálních everolismech 1 až 2 hodiny po podání perorálních dávek v rozmezí od 5 mg do 70 mg. Po jednotlivých dávkách je CMAX-úměrná s denním dávkováním mezi 5 mg a 10 mg. S jednotlivými dávkami 20 mg a vyšší je zvýšení CMAX menší než úměrné dávky; AUC však vykazuje proporcionalitu dávky v rozmezí dávky 5 mg až 70 mg. Ustáleného stavu bylo dosaženo do 2 týdnů po dávkování jednou denně.

U pacientů s CMIN spojeným se SEGA Everolimus spojeným s TSC byl přibližně přibližně úměrný dávce v rozmezí dávky od 1,35 mg/m² do 14,4 mg/m².

Účinek jídla

U zdravých subjektů s vysokým obsahem tuku (obsahující přibližně 1000 kalorií a 55 gramů tuku) snížilo systémovou expozici afinitorovi 10 mg (měřeno pomocí AUC) o 22% a vrcholnou koncentraci krve CMAX o 54%. Světla s tukem (obsahující přibližně 500 kalorií a 20 gramů tuku) snížila AUC o 32% a CMAX o 42%.

U zdravých subjektů, kteří dostávali 9 mg afinitorových disperzních jídel s vysokým obsahem tuku (obsahujících přibližně 1000 kalorií a 55 gramů tuku) snížil Everolimus AUC o 12% a CMAX o 60% a nízkotučné jídlo (obsahující přibližně 500 kalorií a 20 gramů tuku) snížil Everolimus AUC o 30% a CMAX o 50%.

Relativní biologická dostupnost

Aucinf Everolimu byl ekvivalentní mezi afinitorem Disperzem a Afinitorem; CMAX Everolimu ve formě dávkování afinitora byl o 20% až 36% nižší než u Afinitora. Předpovídané koncentrace koryta v ustáleném stavu byly po každodenním podání podobné.

Rozdělení

Poměr krve k plazmě everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5 000 ng/ml, je 17% až 73%. Množství everolimu omezeného na plazmu je přibližně 20% při koncentracích krve pozorované u pacientů s rakovinou podávaným afinitorem 10 mg orálně jednou denně. Vazba proteinu v plazmě je přibližně 74% jak u zdravých subjektů, tak u pacientů se středním poškozením jater.

Odstranění

Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin.

Metabolismus

Everolimus je substrát CYP3A4. Po perorálním podání everolimus je hlavní cirkulující složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu, včetně tří monohydroxylovaných metabolitů, dva hydrolytické kruhové produkty a fosfatidylcholin konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u živočišných druhů používaných ve studiích toxicity a vykazovaly přibližně 100krát menší aktivitu než samotný everolimus.

Vylučování

U pacientů s rakovinou nebyly provedeny žádné specifické eliminační studie. Po podání 3 mg jediné dávky radioaktivně značeného everolimu u pacientů, kteří dostávali cyklosporin 80% radioaktivity, bylo získáno z stolice, zatímco 5% bylo vylučováno v moči. Mateřská látka nebyla detekována v moči nebo stolici.

Konkrétní populace

U pacientů s rakovinou nebyl patrný žádný vztah mezi ústním a věkem nebo pohlavím.

Pacienti s poškozením ledvin

Na perorální clearance (CL/F) everolimu nebyl detekován žádný významný vliv clearance kreatininu (25 až 178 ml/min).

Pacienti s poškozením jater

Compared to normal subjects there was a 1.8-fold 3.2-fold and 3.6-fold increase in AUC for subjects with mild (Child-Pugh class A) moderate (Child-Pugh class B) and severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment respectively. In another study the average AUC of everolimus in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) was twice that found in subjects with normal hepatic function [see Dávkování a podávání Použití v konkrétních populacích ].

Pediatričtí pacienti

U pacientů s TSC spojenými se SEGA nebo TSC spojenými se záchvaty částečného nástupu střední hodnoty CMIN normalizované na dávku mg/m² u pediatrických pacientů ( <18 years of age) were lower than those observed in adults suggesting that everolimus clearance adjusted to BSA was higher in pediatric patients as compared to adults.

Rasa nebo etnicita

Na základě srovnání křížových studií měli japonští pacienti v průměru expozice, které byly vyšší než nejaponští pacienti, kteří dostávali stejnou dávku. Orální clearance (CL/F) je v průměru o 20% vyšší u černých pacientů než u bílých pacientů.

Studie interakce léčiva

Účinek inhibitorů CYP3A4 a P-glykoproteinů (P-GP) na everolimus:

Expozice Everolimus se zvýšila, když byl Afinitor podáván s:

• Ketokonazol (P-gp a silný inhibitor CYP3A4) -Cmax a AUC se zvýšily o 3,9 a 15krát.
• Erythromycin (P-gp a střední inhibitor CYP3A4) -cmax a AUC se zvýšily o 2 a 4,4krát.
• Verapamil (inhibitor P-GP a mírný inhibitor CYP3A4) -cmax a AUC se zvýšili o 2,3 a 3,5krát.

Účinek induktorů CYP3A4 a P-gp na everolimus

Společná podávání Afinitora s rifampinem A P-gp a silný induktor CYP3A4 snížil Everolimus AUC o 63% a CMAX o 58% ve srovnání s samotným Afinitorem [viz viz Dávkování a podávání ].

Vliv everolimu na substráty CYP3A4

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi inhibitory inhibitorů reduktázy HMG-CoA reduktázy atorvastatin (substrát CYP3A4) (substrát noncyp3a4) a simvastatin (substrát CYP3A4).

Společná podávání perorální dávky midazolamu (citlivého substrátu CYP3A4) s Afinitorem vedla k 25% nárůstu midazolamu CMAX a 30% nárůst midazolamu AUC0-inf.

Společná podávání Afinitora s příkladem zvýšila exemestan CMIN o 45% a C2H o 64%; Odpovídající hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se však nelišily mezi dvěma ošetřovacími rameny. U pacientů s hormonálním receptorem pozitivním HER2-negativním pokročilým rakovinou prsu, která dostává kombinaci, nebylo pozorováno žádné zvýšení nežádoucích účinků souvisejících s exemestanem.

Společná podávání Afinitora s dlouhodobě působícím oktreotidem zvýšila oktreotidový CMIN přibližně o 50%.

Vliv everolimu na antiepileptická léčiva (AED)

Everolimus zvýšil koncentrace před dávkováním karbamazepinu clobazam oxcarbazepin a metabolitu N-desmethylclobazamu Clobazamu asi o 10%. Everolimus neměl žádný dopad na koncentraci AED, které jsou substráty CYP3A4 (např. Clonazepam a zonisamid) nebo jiné AED, včetně jiných AED, včetně topiramátu kyseliny valproové a fenytoinu.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

U studie toxicity toxicity potkana se zpožděným dosažením vývojových orientačních bodů, včetně zpožděného zpožděného reprodukčního vývoje u mužů a žen a prodloužení doby latence během učení a paměťové fáze, byly pozorovány v dávkách až 0,15 mg/kg/den.

Klinické studie

Hormonální receptor pozitivní HER2-negativní rakovina prsu

Randomizovaná dvojitá slepá multicentrická studie (Bolero-2 NCT00863655) afinitora v kombinaci s příkladem vs. placebo v kombinaci s exemestanem byla prováděna u 724 postmenopauzálních žen s estrogenovým receptorem pozitivním HER2-negativním rakovinou prsu nebo progresí nebo progresí nebo progresi nebo progresi nebo progresi nebo progresi nebo progresi. Randomizace byla stratifikována zdokumentovanou citlivostí na předchozí hormonální terapii (ano vs. ne) a přítomností viscerální metastázy (ano vs. ne). Citlivost na předchozí hormonální terapii byla definována jako buď (1) zdokumentovaný klinický přínos (úplná odpověď [Cr] parciální reakce [PR] stabilní onemocnění ≥ 24 týdnů) na alespoň jednu předchozí hormonální terapii v pokročilém prostředí nebo (2) nejméně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před opakováním. Pacienti bylo povoleno dostávat 0-1 předchozích linií chemoterapie pro pokročilé onemocnění. Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) vyhodnoceno pomocí RECIST (kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů) založené na hodnocení vyšetřovatele (lokální radiologie). Mezi další výsledná opatření patřila celkové přežití (OS) a míra objektivní odezvy (ORR).

Pacienti byli randomizováni 2: 1 na Afinitora 10 mg orálně jednou denně v kombinaci s příkladem 25 mg jednou denně (n = 485) nebo na placebo v kombinaci s příkladem 25 mg orálně jednou denně (n = 239). Obě léčené skupiny byly obecně vyvážené s ohledem na základní demografii a charakteristiky nemocí. V době progrese onemocnění nebylo povoleno překročit pacienti překročit Afinitorovi.

Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS hodnocením vyšetřovatele (tabulka 20 a obrázek 1). Výsledky analýzy PFS založené na nezávislém centrálním radiologickém hodnocení byly v souladu s hodnocením vyšetřovatele. Výsledky PFS byly také konzistentní napříč podskupinami přítomnosti věku a rozsahu viscerálních metastáz a citlivosti na předchozí hormonální terapii.

Orr byl vyšší u afinitora v kombinaci s exemestanovým ramenem vs. placebo v kombinaci s exemestanovým ramenem (tabulka 20). V Afinitorově rameni byly 3 úplné odpovědi (NULL,6%) a 58 částečných odpovědí (12%). V kombinaci s příkladem nebyly žádné úplné odpovědi a 4 částečné odpovědi (NULL,7%) v placebu.

Po středním sledování 39,3 měsíce nedošlo k statisticky významnému rozdílu v OS mezi Afinitorem v kombinaci s příkladem a placebem v kombinaci s příkladem [HR 0,89 (95% CI: 0,73 1,10)].

Tabulka 20: Účinnost má za následek hormonální receptor pozitivní negativní karcinom prsu HER-2 v Bolero-2

Obrázek 1: Kaplan-Meier křivky pro přežití bez progrese radiologickým přezkumem v hormonu â

Neuroendokrinní nádory (net)

Nádory neuroendokrinního pankreatu (PNET)

U pacientů s místně pokročilým nebo metastaticky pokročilým progresí PNET a onemocnění během předchozích 12 měsíců byla provedena randomizovaná dvojitě slepá multicentrická studie (Radiant-3 NCT00510068) v kombinaci s nejlepší podpůrnou péčí (BSC) ve srovnání s placebem v kombinaci s BSC. Pacienti byli stratifikováni předchozí cytotoxickou chemoterapií (ano vs. ne) a Who Performance Stav (0 vs. 1 a 2). Léčba analogů somatostatinu byla povolena jako součást BSC. Hlavním výsledkem účinnosti byl PFS hodnocen pomocí RECIST. Po zdokumentované radiologické progresi by pacienti mohli randomizovaní na placebo dostávat otevřený afinitor. Mezi další výsledná opatření patřila doba odezvy ORR a OS.

Pacienti byli randomizováni 1: 1, aby dostávali buď afinitora 10 mg jednou denně (n = 207) nebo placebo (n = 203). Demografie byla dobře vyvážená (střední věk 58 let 55% muž 79% bílé). Z 203 pacientů randomizovaných na BSC 172 pacientů (85%) obdrželo Afinitora po zdokumentované radiologické progresi.

Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS (tabulka 21 a obrázek 2). Zlepšení PFS bylo pozorováno ve všech podskupinách pacientů bez ohledu na předchozí analogové použití somatostatinu. Výsledky PFS podle radiologického přehledu vyšetřovatele Ústřední radiologický přehled a rozhodnuté radiologické přehled jsou uvedeny níže v tabulce 21.

Tabulka 21: Výsledky přežití bez progrese v PNET v Radiant-3

Obrázek 2: Křivky Kaplan-Meiera pro přežití bez progrese radiologickým přezkumem v PNET v â

Míra odezvy určená vyšetřovatelem byla 4,8% v rameni Afinitor a neexistovaly žádné úplné odpovědi. Celkové přežití (OS) nebylo statisticky významně odlišné mezi rameny [HR = 0,94 (95% CI 0,73 1,20); P = 0,30].

Síť gastrointestinálního (GI) nebo plicního původu

Randomizovaná dvojitě slepá multicentrická studie (Radiant-4 NCT01524783) Afinitora v kombinaci s BSC ve srovnání s placebem v kombinaci s BSC byla prováděna u pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickou dobře diferencovanou nefunkční nefunkční sítí GI (s výjimkou Pancreatic) nebo plicního původu). Studie vyžadovala, aby pacienti měli dobře diferencovanou histologii (nízká nebo střední třída) Žádná předchozí nebo současná anamnéza symptomů karcinoidů a důkaz progrese onemocnění do 6 měsíců před randomizací. Pacienti byli randomizováni 2: 1, aby dostávali buď afinitora 10 mg jednou denně, nebo placebo a stratifikováni předchozím analogovým použitím somatostatinu (ano vs. ne) původ nádoru a WHO (0 vs. 1). Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo PFS založené na nezávislém radiologickém hodnocení vyhodnoceném RECIST. Dalšími měřeními výsledků účinnosti byly OS a ORR.

Celkem 302 pacientů bylo randomizováno 205 na rameno afinitoru a 97 na rameno placeba. Střední věk byl 63 let (22 až 86 let); 47% bylo mužů; 76% bylo bílé; 74%mělo stav výkonu WHO 0 a 26%, který měl výkon výkonu 1. Nejběžnější primární místa nádoru byla plic (30%) ileum (24%) a konečník (13%).

Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS na nezávislý radiologický přehled (tabulka 22 a obrázek 3). Konečná analýza OS neprokázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty, kteří dostávali Afinitora nebo placebo (HR = 0,90 [95% CI: 0,66 1,24]).

Tabulka 22: Přežití bez progrese u neuroendokrinních nádorů gastrointestinálního nebo plicního původu v Radiant-4

Obrázek 3: Kaplan-Meierovy křivky pro přežití bez progrese v síti GI nebo původu plic v Radiant-4

Nedostatek účinnosti u lokálně pokročilých nebo metastatických funkčních karcinoidních nádorů

Bezpečnost a účinnost afinitora u pacientů s lokálně pokročilými nebo metastatickými funkčními karcinoidními nádory nebyla prokázána. V randomizované (1: 1) dvojitě slepé multicentrické studii (Radiant-2 NCT00412061) u 429 pacientů s karcinoidními nádory byl Afinitor v kombinaci s dlouhodobě působícím oktreotidem (Sandostatin LAR®) v kombinaci s dlouhodobě působícím oktreotidem. Po zdokumentované radiologické progresi mohli pacienti na rameni s placebem přijmout Afinitora; Z těch randomizovaných na placebo 67% obdrželo otevřený afinitor v kombinaci s dlouhodobě působícím oktreotidem. Studie nesplnila své hlavní měřítko výsledku účinnosti statisticky významného zlepšení PFS a konečná analýza OS upřednostňovala placebo v kombinaci s dlouhodobě působícím oktreotidovým ramenem.

Karcinom ledvin (RCC)

Mezinárodní multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie (rekord-1 NCT00410124) porovnávající Afinitor 10 mg jednou denně a placeba ve spojení s BSC byl prováděn u pacientů s metastatickým RCC, jehož onemocnění probíhalo navzdory předchozí léčbě sunitinibem sorafenibem nebo se postupně. Prior therapy with bevacizumab interleukin 2 or interferon-α was also permitted. Randomization was stratified according to prognostic score and prior anticancer therapy. The major efficacy outcome measure for the trial was PFS evaluated by RECIST based on a blinded independent central radiologic review. Po zdokumentované radiologické progresi by pacienti mohli randomizovaní na placebo dostávat otevřený afinitor. Mezi další výsledková opatření patřila OS.

Celkem 416 pacientů bylo randomizováno 2: 1 za účelem přijetí afinitora (n = 277) nebo placeba (n = 139). Demografie byla dobře vyvážená mezi pažemi (střední věk 61 let; 77% muž 88% bílé 74% obdrželo předchozí sunitinib nebo sorafenib a 26% obdrželo oba se postupně).

Affinátor was superior to placebo for PFS (Table 23 and Figure 4). The treatment effect was similar across prognostic scores and prior sorafenib and/or sunitinib. Final OS results yield a hazard ratio of 0.90 (95% tam: 0.71 1.14) with no statistically significant difference between the arms. Planned cross-over from placebo due to disease progression to open-label Affinátor occurred in 80% of the 139 patients and may have confounded the OS benefit.

Tabulka 23: Míra přežití bez progrese a objektivní odezva centrálním radiologickým přezkumem v RCC v záznamu-1

Obrázek 4: Kaplan-Meierovy křivky pro přežití bez progrese v RCC v záznamu-1

Komplex na tuberous skleróza (TSC)-angiomyolipom angiomyolipoma)

Randomizovaná (2: 1) dvojitá slepá placebem kontrolovaná studie (existence-2 NCT00790400) Afinitora byla provedena u 118 pacientů s renální angiomyolipomem jako rys TSC (n = 113) nebo sporadické lymfangioleiomymatózy (n = 5). Klíčovým požadavkem na způsobilost pro tento pokus byl alespoň jeden angiomyolipom ≥ 3 cm v nejdelším průměru na CT/MRI na základě lokální radiologické hodnocení bez okamžitého indikace pro chirurgický zákrok a věk ≥ 18 let. Pacienti dostávali Afinitora 10 mg nebo odpovídající placebo orálně jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. CT nebo MRI skenování pro hodnocení nemocí byly získány na začátku 12 24 a 48 týdnů a poté ročně. Klinické a fotografické posouzení kožních lézí bylo prováděno na začátku a každých 12 týdnů až do přerušení léčby. The major efficacy outcome measure was angiomyolipoma response rate based on independent central radiology review which was defined as a ≥ 50% reduction in angiomyolipoma volume absence of new angiomyolipoma lesion ≥ 1 cm absence of kidney volume increase ≥ 20% and no angiomyolipoma related bleeding of ≥ Grade 2. Key supportive efficacy outcome measures were time to angiomyolipoma progression and skin lesion míra odezvy. Primární analýzy měření výsledků účinnosti byly omezeny na oslepené období léčby a provedeny 6 měsíců po randomizovaném pacientovi. Srovnávací analýza míry odezvy angiomyolipomu byla při randomizaci stratifikována pomocí antiepileptických léčiv vyvolávajících enzym (EIAEDS) (ano vs. ne).

Ze 118 pacientů bylo zařazeno 79 randomizováno na Afinitora a 39 na placebo. Střední věk byl 31 let (18 až 61 let) 34% bylo mužů a 89% bílých. Na začátku 17% pacientů dostávalo Eiaeds. Při přezkumu centrální radiologie mělo 92% pacientů alespoň 1 angiomyolipom ≥ 3 cm v nejdelším průměru 29% mělo angiomyolipomy ≥ 8 cm 78% mělo bilaterální angiomyolipomy a 97% mělo kožní léze. Střední hodnoty součtu všech cílových renálních angiomyolipomových lézí na začátku byly 85 cm3 (9 až 1612 cm³) a 120 cm3 (3 až 4520 cm³) v ramenech Afinitor a placeba. Čtyřicet šest (39%) pacientů mělo předchozí renální embolizaci nebo nefrektomii. Střední doba sledování byla 8,3 měsíce (NULL,7 až 24,8 měsíce) v době primární analýzy.

Míra odezvy renálního angiomyolipomu byla statisticky významně vyšší u pacientů ošetřených afinitorem (tabulka 24). Střední doba odezvy byla 5,3 měsíce (NULL,3 až 19,6 měsíců).

There were 3 patients in the AFINITOR arm and 8 patients in the placebo arm with documented angiomyolipoma progression by central radiologic review (defined as a ≥ 25% increase from nadir in the sum of angiomyolipoma target lesion volumes to a value greater than baseline appearance of a new angiomyolipoma ≥ 1 cm in longest diameter an increase in renal volume ≥ 20% from nadir for either kidney and to a value greater than Základní nebo stupeň ≥ 2 krvácení související s angiomyolipomem). Čas do progrese angiomyolipomu byl statisticky významně delší u afinitorového ramene (HR 0,08 [95% CI: 0,02 0,37]; P P <0.0001).

Tabulka 24: Míra odezvy angiomyolipomu u renálního angiomyolipomu spojeného s TSC v existenci-2

Míra odezvy kožní léze byla hodnocena místními vyšetřovateli u 77 pacientů v afinitorovém rameni a 37 pacientů v placebovém rameni, kteří při vstupu do studie vykazovali léze kůže. Míra odezvy kožní léze byla statisticky významně vyšší u afinitorového ramene (26% vs. 0 p = 0,0011); Všechny odpovědi na kožní lézi byly částečnými odpověďmi definovanými jako vizuální zlepšení u 50% až 99% všech kožních lézí odolných po dobu nejméně 8 týdnů (globální hodnocení klinického stavu lékaře).

Pacienti randomizovaným na placebo bylo povoleno přijímat Afinitora v době progrese angiomyolipomu nebo po době primární analýzy. Poté, co pacienti s primární analýzou léčili Afinitora, podstoupili další následné skenování CT nebo MRI, aby vyhodnotili stav nádoru až do přerušení léčby nebo dokončení 4 let sledování po randomizovaném pacientovi. Celkem 112 pacientů (79 randomizovaných na Afinitora a 33 randomizovaných na placebo) dostalo alespoň jednu dávku afinitora. Střední doba léčby afinitorů byla 3,9 let (NULL,5 měsíce až 5,3 let) a střední doba sledování byla 3,9 let (NULL,9 měsíce až 5,4 let). Během období sledování po primární analýze 32 pacientů (kromě 33 pacientů identifikovaných v době primární analýzy) mělo odpověď angiomyolipomu založenou na nezávislém přezkumu centrální radiologie. Mezi 65 respondenty ze 112 pacientů byla střední čas na angiomyolipomovou odpověď 2,9 měsíce (NULL,6 až 33,8 měsíce). Čtrnáct procent ze 112 pacientů léčených Afinitorem mělo do konce období sledování progresi angiomyolipomu. Žádný pacient nebyl podroben nefrektomii pro progresi angiomyolipomu a jeden pacienta podstoupil embolizaci ledvin, zatímco byl léčen afinitorem.

Subependymální obří buněčný astrocytom (SEGA) astrocytom astrocytomu) astrocytomu astrocytomu astrocytomu Astrocytomu na tuberkulózou (TSC) (TSC)

Existe-1

Randomizovaná (2: 1) dvojitě zaslepená studie s kontrolou placebem (existence-1 NCT00789828) Afinitora byla provedena u 117 pediatrických a dospělých pacientů se SEGA a TSC. Způsobilí pacienti měli alespoň jednu sega lézi ≥ 1 cm v nejdelším průměru na MRI na základě lokální radiologické hodnocení a jednoho nebo více z následujících: sériového radiologického důkazu o sega nové sega léze ≥ 1 cm v nejdelším průměru nebo nové nebo zhoršující se hydrocephalus. Pacienti randomizovaní do léčebného ramene přijali Afinitora v počáteční dávce 4,5 mg/m² denně s následnou úpravou dávky podle potřeby k dosažení a udržení koncentrací koryta everolimu 5 až 15 ng/ml, jak je tolerováno. Afinitor nebo odpovídající placebo pokračoval až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Skeny MRI pro posouzení nemocí byly získány na začátku 12 24 a 48 týdnů a každoročně poté.

Hlavním měřítkem výsledku účinnosti byla míra odezvy SEGA založená na nezávislém centrálním radiologickém přezkumu. SEGA odpověď byla definována jako ≥ 50% snížení součtu sega objemu vzhledem k výchozím linii v nepřítomnosti jednoznačného zhoršení necílových sega lézí Nová léze Sega ≥ 1 cm a nové nebo zhoršující se hydrocephalus. Primární analýza míry odezvy SEGA byla omezena na oslepené období léčby a provedena 6 měsíců po randomizovaném pacientovi. Analýza míry odezvy SEGA byla stratifikována použitím antiepileptických léčiv vyvolávajících enzym (EIAEDS) při randomizaci (ano vs. ne).

Ze 117 pacientů zařazených 78 bylo randomizováno na Afinitora a 39 na placebo. Střední věk byl 9,5 let (NULL,8 až 26 let); Celkem 20 pacientů bylo <3 years 54 patients were 3 to < 12 years 27 patients were 12 to < 18 years and 16 patients were ≥ 18 years; 57% were male and 93% were white. At baseline 18% of patients were receiving EIAEDs. Based on central radiology review at baseline 98% of patients had at least one SEGA lesion ≥ 1.0 cm in longest diameter 79% had bilateral SEGAs 43% had ≥ 2 target SEGA lesions 26% had growth in or into the inferior surface of the ventricle 9% had evidence of growth beyond the subependymal tissue adjacent to the ventricle and 7% had radiographic evidence of hydrocephalus. The median values for the sum of all target SEGA lesions at baseline were 1.63 cm³ (0.18 to 25.15 cm³) and 1.30 cm³ (0.32 to 9.75 cm³) in the Affinátor and placebo arms respectively. Eight (7%) patients had prior SEGA-related surgery. The median duration of follow-up was 8.4 months (4.6 to 17.2 months) at the time of primary analysis.

Míra odezvy SEGA byla statisticky významně vyšší u pacientů ošetřených Afinitorem (tabulka 25). V době primární analýzy probíhaly všechny reakce SEGA a střední délka reakce byla 5,3 měsíce (NULL,1 až 8,4 měsíce).

Při průměrném sledování 8,4 měsíce byla detekována progrese SEGA u 15,4% z 39 pacientů randomizovaných pro přijetí placeba a žádný ze 78 pacientů randomizoval se k přijímání afinitora. Žádný pacient v žádné léčebné rameni nevyžadoval chirurgický zásah.

Tabulka 25: Míra odezvy astrocytomu subependymálního gigantu astrocytomu v sega spojené s TSC v TSC-1

Pacienti randomizovaným na placebo bylo povoleno přijímat Afinitora v době progrese sega nebo po primární analýze, která se objevila jako první. Poté, co pacienti s primární analýzou léčili Afinitorem, podstoupili další následné skenování MRI, aby vyhodnotili stav nádoru až do přerušení léčby nebo dokončení 4 let sledování po randomizovaném pacientu. Celkem 111 pacientů (78 pacientů randomizovaných na Afinitora a 33 pacientů randomizovaných na placebo) dostalo alespoň jednu dávku Afinitora. Střední trvání léčby a sledování afinitorů bylo 3,9 let (NULL,2 až 4,9 let).

Do čtyř let poté, co byl poslední pacient zapsán 58% z 111 pacientů léčených Afinitorem, mělo ≥ 50% snížení objemu SEGA ve srovnání s výchozím stavem včetně 27 pacientů identifikovaných v době primární analýzy a 37 pacientů s SEGA odpověď po primární analýze. Střední čas na reakci sega byl 5,3 měsíce (NULL,5 až 33,1 měsíce). Dvanáct procent ze 111 pacientů léčených Afinitorem dokumentovalo progresi onemocnění do konce sledovacího období a během studie nevyžadoval pro SEGA žádný chirurgický zásah.

Studie 2485

Studie 2485 (NCT00411619) was an open-label single-arm trial conducted to evaluate the antitumor activity of Affinátor 3 mg/m²/orally once daily in patients with SEGA and TSC. Serial radiological evidence of SEGA growth was required for entry. Tumor assessments were performed every 6 months for 60 months after the last patient was enrolled or disease progression whichever occurred earlier. The major efficacy outcome measure was the reduction in volume of the largest SEGA lesion with 6 months of treatment as assessed via independent central radiology review. Progression was defined as an increase in volume of the largest SEGA lesion over baseline that was ≥ 25% over the nadir observed on study.

Celkem 28 pacientů obdrželo Afinitora po dobu střední délky 5,7 let (5 měsíců až 6,9 let); 82% z 28 pacientů zůstalo na Afinitorovi po dobu nejméně 5 let. Střední věk byl 11 let (3 až 34 let) 61% muž 86% bílé.

Při primární analýze mělo 32% z 28 pacientů (95% CI: 16% 52%) objektivní reakci po 6 měsících definované jako alespoň 50% snížení objemu největší sega léze. Po dokončení studie byla střední doba trvání trvalé reakce 12 měsíců (3 měsíce až 6,3 let).

Do 60 měsíců po zařazení posledního pacienta 11% z 28 pacientů zdokumentovalo progresi onemocnění. Žádný pacient se na Afinitorovi nevyvinul novou lézi Sega. Devět dalších pacientů bylo identifikováno jako ≥ 50% objemové snížení jejich největší léze SEGA mezi 1 až 4 roky po zahájení Afinitora, včetně 3 pacientů, kteří měli chirurgickou resekci s následným růstem před přijetím afinitora.

Komplex s sklerózou (TSC)-asociované s částečným nástupem

Účinnost afinitora disperzu jako doplňkového antiepileptického léčiva (AED) byla hodnocena v randomizované dvojitě slepé multicentrické placebem kontrolované studii provedené u pacientů se záchvaty s částečným nástupem spojeným s TSC (existence-3 NCT01713946). Pacienti s anamnézou neadekvátní kontroly záchvatů s částečným nástupem navzdory léčbě ≥ 2 sekvenčními režimy AED byli randomizováni, aby dostali placebo nebo afinitor disperz jednou denně v dávce k dosažení nízké úrovně (LT) (3-7 ng/ml) nebo vysokou úroveň (HT) (9-15 ng/ml). Randomizace byla stratifikována podle věkové skupiny (1 do <6 6 to < 12 12 to <18 ≥ 18 years). The study consisted of 3 phases: an 8-week Baseline observation phase; an 18-week double-blind placebo-controlled Core phase (6-week titration period and a 12-week maintenance period) and an Extension phase of ≥ 48 weeks. Patients were required to have a diagnosis of TSC per the modified Gomez criteria and ≥ 16 partial-onset seizures during the Baseline phase while receiving a stable dose of 1 to 3 concomitant AEDs. The starting doses for Affinátor DISPERZ in the Core phase ranged from 3 to 6 mg/m² orally once daily depending on age in patients not receiving concomitant CYP3A4/P-gp inducers and from 5 to 9 mg/m² orally once daily depending on age in patients receiving concomitant CYP3A4/P-gp inducers. During the 6-week titration period everolimus trough levels were assessed every 2 týdny and up to 3 dose adjustments were allowed to attempt to reach the targeted everolimus trough concentration range.

Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo procentuální snížení frekvence záchvatů z základní fáze během období udržování základní fáze. Mezi další měření výsledků účinnosti zahrnovala míru odezvy definované jako nejméně 50% snížení frekvence záchvatu z základní fáze během období udržování základní fáze a míry svobody záchvatů během období údržby základní fáze.

Celkem 366 pacientů bylo randomizováno na Afinitor Disperz LT (n = 117) Afinitor Disperz HT (n = 130) nebo placebo (n = 119). Střední věk byl 10,1 let (NULL,2 až 56 let); 28% pacientů bylo <6 years 31% were 6 to < 12 years 22% were 12 to < 18 years and 18% were ≥ 18 years). The majority were white (65%) and male (52%). The most common major features of TSC were cortical tubers (92%) hypomelanotic macules (84%) and subependymal nodules (83%). While 17% of the patients had SEGA 42% had renal angiomyolipoma and 9% had both SEGA and renal angiomyolipoma; no patients were receiving treatment with Affinátor or Affinátor DISPERZ for these manifestations of TSC. During the Baseline phase 65% of patients had complex partial seizures 52% had secondarily generalized seizures 19% had simple partial seizures and 2% had generalized onset seizures. The median seizure frequency per week during the Baseline phase was 9.4 for all patients and 47% of patients were receiving 3 AEDs during the Baseline phase. The efficacy results are summarized in Table 26.

Tabulka 26: Procento snižování frekvence záchvatů a míry odezvy v TSC spojených se záchvaty částečného nástupu do existence-3

Informace o pacientovi pro Afinitora

Affinátor®
(a-fin-it-or)
(Everolimus) tablety

Affinátor DISPERZ®
(A-Fin-it-nebo dis-Perz)
(Everolimus tablety pro orální pozastavení)

Než jej začnete brát a pokaždé, když dostanete, přečtěte si tento leták pro pacienta, který je dodáván s Afinitorem nebo Afinitorem Disperzem. Mohou existovat nové informace. Tyto informace nezavazují místo rozhovoru s poskytovatelem zdravotní péče o vašem zdravotním stavu nebo léčbě.

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Afinitor a Afinitor Disperz?

Affinátor and Affinátor DISPERZ can cause serious side effects including:

1. Můžete vyvinout problémy s plicními nebo dýcháním. U některých lidí mohou být problémy s plicemi nebo dýcháním závažné a mohou vést k smrti. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte některý z těchto příznaků:

• Nový nebo zhoršující se kašel
• Dušnost
• Bolest na hrudi
• Potíže s dýcháním nebo sípání

2. může s větší pravděpodobností vyvinout infekci jako je pneumonie nebo bakteriální plísňová nebo virová infekce. Virové infekce mohou zahrnovat aktivní hepatitidu B u lidí, kteří měli v minulosti hepatitidu B (reaktivace). U některých lidí (včetně dospělých a dětí) mohou být tyto infekce závažné a mohou vést k smrti. Možná budete muset s nimi zacházet co nejdříve.

Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte teplotu 100,5 ° F nebo nad zimním prostředkem nebo se necítíte dobře. Příznaky hepatitidy B nebo infekce mohou zahrnovat následující:

• Horečka
• Zimnice
• Skin vyrážka
• Bolest a otok kloubů
• Únava
• Ztráta chuti k jídlu
• Nevolnost
• Bledé stoličky nebo tmavá moč
• Žloutnutí kůže
• Bolest v pravé horní straně žaludku

3. závažné alergické reakce. Zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo okamžitě získejte lékařskou pomoc, pokud dostanete známky a příznaky těžké alergické reakce, včetně: vyrazící úly propláchnutí potíže s dýcháním nebo polykání bolesti na hrudi nebo závratě.

4. Možné zvýšené riziko pro typ alergické reakce zvané angioedém U lidí, kteří užívají inhibitorovou medicínu s angiotensinem konvertujícím (ACE) během léčby afinitorem nebo afinitorem Disperzem. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče, než si vezmete Afinitora nebo Afinitora Disperze, pokud si nejste jisti, zda si užíváte inhibitorovou medicínu ACE. Okamžitě získejte lékařskou pomoc, pokud máte potíže s dýcháním nebo rozvíjejte otok úst nebo krku jazyka během léčby Afinitorem nebo Afinitorem Disperzem.

5. Ústa vředy a vředy. Vředy a vředy v ústech jsou běžné během léčby afinitorem nebo afinitorem Disperzem, ale mohou být také závažné. Když začnete ošetření s Afinitorem nebo afinitorem Disperz, váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, abyste také zahájili ústní vodu na předpis, aby se snížila pravděpodobnost, že získáte vředy nebo vředy v ústech a sníží jejich závažnost. Postupujte podle pokynů poskytovatele zdravotní péče, jak používat tuto ústní vodu na předpis. Pokud si vyvinete nepohodlí bolesti nebo otevřené boláky v ústech, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, abyste tuto ústní vodu restartovali nebo použili speciální ústní vodu nebo ústní gel, který neobsahuje jód nebo tymián s peroxidem alkoholu.

6. Můžete si vyvinout selhání ledvin. U některých lidí to může být závažné a může vést k smrti. Váš poskytovatel zdravotní péče by měl provést testy, aby zkontroloval vaši funkci ledvin před a během léčby s Afinitorem nebo Afinitorem Disperzem.

Pokud máte některý z výše uvedených závažných vedlejších účinků, možná budete muset na chvíli přestat brát Afinitor nebo Afinitor Disperz nebo použít nižší dávku. Postupujte podle pokynů poskytovatele zdravotní péče.

Co je Afinitor?

Affinátor is a prescription medicine used to treat:

• Pokročilý hormonální receptor-pozitivní HER2-negativní rakovina prsu spolu s léčivým příkladem u postmenopauzálních žen, které již pro svou rakovinu dostávaly určité jiné léky.
• Dospělí s typem rakoviny pankreatu známý jako pankreatický neuroendokrinní nádor (PNET), který postupoval a nelze je léčit chirurgickým zákrokem.
• Dospělí s typem rakoviny známého jako neuroendokrinní nádor (net) žaludku a střeva (gastrointestinální) nebo plic, který postupoval a nelze je léčit chirurgickým zákrokem.

Affinátor is not for use in people with carcinoid tumors that actively produce hormones.

• Dospělí s pokročilým karcinomem ledvin (karcinom ledvin nebo RCC), když některé jiné léky nefungovaly.
• Lidé s následujícími typy nádorů, které jsou pozorovány s genetickým stavem zvanou tuberózní skleróza komplex (TSC):
  • Dospělí s nádorem ledvin zvaný angiomyolipom, když jejich nádor ledvin okamžitě nevyžaduje chirurgický zákrok.
  • Dospělí a děti ve věku ve věku 1 rok a starší s mozkovým nádorem zvaným subependymální gigantní astrocytom (SEGA), když nádor nelze chirurgickým zákrokem úplně odstranit.

Co je to Afinitor Disperz?

Affinátor DISPERZ is a prescription medicine used to treat:

• Dospělí a děti ve věku ve věku 1 rok a starší s genetickým stavem zvaným tuberózní skleróza komplex (TSC), kteří mají mozkový nádor zvaný subependymální obří astrocytom (SEGA), když nádor nelze kompletně odstranit chirurgickým zákrokem.
• Dospělí a děti ve věku 2 let a starší s genetickým stavem zvaným tuberózní skleróza komplex (TSC), kteří mají určité typy záchvatů (epilepsie) jako další léčbu jiných antiepileptických léčivých přípravcích.

Není známo, zda je Afinitor a Afinitor Disperz u dětí bezpečný a účinný k léčbě:

• Hormonální receptor pozitivní negativní rakovina prsu HER-2
• Typ rakoviny zvané neuroendokrinní nádory (net)
• Rakovina ledvin (karcinom ledvin)
• Ledvinový nádor zvaný angiomyolipom, ke kterému se může vyskytnout u dětí s genetickým stavem zvaným tuberózní skleróza komplex (TSC).

Neberete Afinitora nebo Afinitora Disperze Pokud jste měli závažnou alergickou reakci na everolimus. Před přijetím tohoto léku si promluvte se svým poskytovatelem zdravotní péče, pokud jste alergičtí na:

• lék, který obsahuje sirolimus
• lék, který obsahuje Temsirolimus

Zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče, pokud nevíte.

Předtím, než vezmete Afinitora nebo Afinitora Disperze, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• Mít nebo mít problémy s ledvinami
• Mít nebo mít problémy s jatery
• Mají cukrovku nebo vysokou hladinu cukru v krvi
• Mají vysokou hladinu cholesterolu krve
• Mít nějaké infekce
• Dříve měl hepatitidu B
• Jsou naplánovány na jakékoli očkování. Neměli byste dostávat živou vakcínu ani být kolem lidí, kteří během léčby s Afinitorem nebo Afinitorem Disperzem dostali nedávno živou vakcínu. Pokud si nejste jisti typem imunizace nebo vakcíny, zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče. Pro děti s TSC a SEGA nebo určité typy záchvatů spolupracují s vaším poskytovatelem zdravotní péče na dokončení doporučené série vakcín v dětství, než vaše dítě začne léčit s Afinitorem nebo Afinitorem Disperzem.
• Jsou těhotná, mohou otěhotnět nebo mít partnera, který může otěhotnět. Afinitor nebo afinitor Disperz může poškodit vaše nenarozené dítě.

Ženy who are able to become pregnant:

• • Váš poskytovatel zdravotní péče vám poskytne těhotenský test před zahájením léčby Afinitorem nebo Afinitorem Disperzem.
  • Během léčby byste měli používat účinnou kontrolu antikoncepce a po dobu 8 týdnů po poslední dávce Afinitora nebo Afinitora Disperze.

Muži U partnera byste měli používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 4 týdnů po poslední dávce Afinitora nebo Afinitora Disperze. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o metodách antikoncepce, které mohou být pro vás během této doby správné. Pokud otěhotníte nebo si myslíte, že jste těhotná, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče ihned.

• Jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Afinitor nebo Afinitor Disperz prochází do mateřského mléka. Během léčby ne kojíte a po dobu 2 týdnů po poslední dávce Afinitora nebo Afinitora Disperze.
• Plánují podstoupit operaci nebo pokud jste podstoupili nedávnou operaci. Měli byste přestat brát Afinitora nebo Afinitora Disperze alespoň 1 týden před plánovaným chirurgickým zákrokem. Vidět Jaké jsou možné vedlejší účinky Afinitora a Afinitora Disperze?
• Dostali radiační terapii nebo plánují v budoucnu dostávat radiační terapii. Vidět Jaké jsou možné vedlejší účinky Afinitora a Afinitora Disperze?

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků.

Mometason Furoate Nosal Spray 50 mcg

Affinátor or Affinátor DISPERZ may affect the way other medicines work and other medicines can affect how Affinátor or Affinátor DISPERZ work. Taking Affinátor or Affinátor DISPERZ with other medicines can cause serious side effects.

Znát léky, které užíváte. Udržujte jejich seznam a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci, když získáte nový lék. Zejména řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud vezmete:

• Wort (St. John Hypericum perforatum )
• Lék pro:
  • Plísňové infekce
  • Bakteriální infekce
  • Tuberkulóza
  • Záchvaty
  • HIV-AIDS
  • Srdeční podmínky nebo vysoký krevní tlak
• Léky, které oslabují váš imunitní systém (schopnost vašeho těla bojovat proti infekcím a dalším problémům)

Zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka, pokud si nejste jisti, zda je váš lék jedním z těch, které jsou považovány za výše uvedené podmínky. Pokud užíváte nějaké léky za podmínky uvedené výše, možná váš poskytovatel zdravotní péče bude možná muset předepsat jiný lék nebo může být nutné změnit vaši dávku Afinitora nebo Afinitora Disperze. Než začnete užívat jakýkoli nový lék, měli byste také říct svému poskytovateli zdravotní péče.

Jak mám vzít Afinitora nebo Afinitora Disperze?

• Váš poskytovatel zdravotní péče předepisuje dávku Afinitora nebo Afinitora Disperze, který je pro vás to pravé.
• Vezměte Afinitora nebo Afinitora Disperze přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče.
• Váš poskytovatel zdravotní péče může změnit vaši dávku Afinitora nebo Afinitora Disperze nebo vám sdělit, abyste v případě potřeby dočasně přerušili dávkování.
• Vezměte pouze Afinitora nebo Afinitora Disperze. Nemíchejte afinitora a afinitora Disperze dohromady.
• K otevření blistrových balíčků použijte nůžky.
• Vezměte Afinitora nebo Afinitora Disperze 1 čas každý den přibližně ve stejnou dobu.
• Vezměte Afinitora nebo Afinitora disperze stejným způsobem pokaždé s jídlem nebo bez jídla.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Afinitora nebo Afinitora Disperze, kontaktujte svého poskytovatele zdravotní péče nebo okamžitě jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice. Vezměte si s sebou smečku Afinitora nebo Afinitora Disperze.
• Pokud vám chybí dávka Afinitora nebo Afinitora Disperze, můžete ji vzít, pokud je méně než 6 hodin po době, kdy ji obvykle vezmete. Pokud je to více než 6 hodin poté, co obvykle vezmete svého Afinitora nebo Afinitora Disperz, přeskočte dávku pro tento den. Následující den vezměte Afinitora nebo Afinitora Disperze ve váš obvyklý čas. Neberte 2 dávky, abyste nahradili zmeškanou dávku. Pokud si nejste jisti, co dělat svému poskytovateli zdravotní péče.
• Než začnete Afinitor nebo Afinitor Disperz a podle potřeby během léčby, měli byste mít krevní testy. Patří sem testy pro kontrolu počtu krevních buněk ledvin a játra cholesterol a hladinu cukru v krvi.
• Pokud vezmete Afinitora nebo Afinitora Disperze k léčbě Sega nebo Afinitor Disperz k léčbě určitých typů záchvatů pomocí TSC, budete také pravidelně mít krevní testy, abyste změřili, kolik léku je ve vaší krvi. To pomůže vašemu poskytovateli zdravotní péče rozhodnout, kolik Afinitor nebo Afinitor Disperz musíte vzít.

Affinátor

• Polykat afinitor tablety celek se sklenicí vody. Neberejte žádný tablet, který je rozbitý nebo rozdrcený.

Affinátor DISPERZ

• Pokud váš poskytovatel zdravotní péče předepisuje Afinitor Disperz pro zobrazení pokynů pro použití, které přicházejí s vaším lékem pro pokyny, jak připravit a vzít vaši dávku.
• Každá dávka Afinitora Disperz musí být připravena jako suspenze před jejím podáním.
• Affinátor DISPERZ can cause harm to an unborn baby. When possible the suspension should be prepared by an adult who is not pregnant or planning to become pregnant.
• Noste rukavice, abyste se vyhnuli možnému kontaktu s everolimem při přípravě pozastavení afinitorového disperzu pro jinou osobu.

Co bych se měl vyhnout při užívání Afinitora nebo Afinitora Disperze?

Během léčby s Afinitorem nebo Afinitorem Disperzem byste neměli pít grapefruitovou šťávu ani jíst grapefruit. Může se zvýšit množství Afinitora nebo Afinitora Disperze ve vaší krvi na škodlivou úroveň.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Afinitora nebo Afinitora Disperze?

Affinátor and Affinátor DISPERZ can cause serious side effects including:

• Podívejte se, jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Afinitorovi a Afinitorovi Disperz? Informace o přípravku.
• Riziko problémů s hojení ran. Rány se během léčby Afinitor a Afinitor Disperz nemusí správně uzdravit. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud plánujete podstoupit nějakou operaci před zahájením nebo během léčby Afinitorem a Afinitorem Disperzem.
  • Měli byste přestat brát Afinitor a Afinitor Disperz alespoň 1 týden před plánovaným chirurgickým zákrokem.
  • Váš poskytovatel zdravotní péče by vám měl říct, kdy můžete po operaci začít znovu brát Afinitor a Afinitor Disperz.
• Zvýšená hladina cukru v krvi a tuku (cholesterol a triglycerid) v krvi. Váš poskytovatel zdravotní péče by měl provádět krevní testy, aby zkontroloval hladinu hladiny hladiny hladiny hladiny hladiny hladiny hladiny hladiny hladiny hladiny v krvi a triglyceridu v krvi a během léčby Afinitorem nebo Afinitorem Disperzem.
• Snížený počet krevních buněk. Affinátor and Affinátor DISPERZ can cause you to have decreased red blood cells white blood cells and platelets. Your healthcare provider should do blood tests to check your blood cell counts before you start and during treatment with Affinátor or Affinátor DISPERZ.
• Zhoršující se vedlejší účinky radiační léčby to může být někdy závažné. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud jste měli nebo plánují dostávat radiační terapii.

Nejběžnější vedlejší účinky afinitora u lidí s pokročilým hormonálním receptorem pozitivním HER2-negativní rakovinou prsu pokročilé neuroendokrinní nádory žaludku břišní a střeva (gastrointestinální) nebo pokročilý rakovina ledvin v ledvinách zahrnují:

• Infekce
• Vyrážka
• Cítit se slabý nebo unavený
• Průjem
• Otok zbraní ruce nohou obličej kotníky nebo jiné části těla
• Oblast žaludku (břišní) bolest
• Nevolnost
• Horečka
• Kašel
• Bolest hlavy
• Snížená chuť k jídlu

Nejběžnější vedlejší účinky Afinitora a Afinitora Disperze u lidí, kteří mají sega relalangiomyolipom nebo určité typy záchvatů s TSC, zahrnují infekce dýchacích cest.

Další vedlejší účinky, které se mohou vyskytnout u Afinitora a Afinitora Disperze:

• Absence menstruačních období (menstruace). Možná vám chybí 1 nebo více menstruačních období. Pokud k tomu dojde, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče.
• Affinátor and Affinátor DISPERZ may affect fertility in females and may affect your ability to become pregnant. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you.
• Affinátor and Affinátor DISPERZ may affect fertility in males and may affect your ability to father a child. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you.

Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte jakýkoli vedlejší účinek, který vás obtěžuje nebo neodchází.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Afinitora a Afinitora Disperze. Pro více informací se zeptejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Afinitora nebo Afinitora Disperze?

• Uložte afinitora nebo afinitora disperzu při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Udržujte Afinitora nebo Afinitora Disperze v balení, které přichází.
• Otevřete blistrový balíček těsně před afinitorem nebo afinitorem Disperz.
• Udržujte Afinitora nebo Afinitora Disperz suché a daleko od světla.
• Nepoužívejte Afinitor nebo Afinitor Disperz, který je zastaralý nebo již není potřeba.

Udržujte Afinitora nebo Afinitora Disperze a všechny léky mimo dosah dětí.

Generál information about the safe and effective use of Affinátor and Affinátor DISPERZ.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Afinitor nebo Afinitor Disperz pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte Afinitorovi nebo Afinitorovi disperzu jiným lidem, i když mají stejný problém, jaký máte. Může jim to poškodit. Tento leták shrnuje nejdůležitější informace o Afinitorovi a Afinitorovi Disperzu. Pokud byste chtěli více informací, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče. O informacích pro zdravotnické pracovníky můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

Jaké jsou ingredience v Afinitorovi?

Aktivní složka: Everolimus.

Neaktivní ingredience: bezvolná laktóza butylovaná hydroxytoluen Crospovidon hypromelóza laktóza monohydrát a hořčík stearát.

Jaké jsou ingredience v disperzu Afinitor?

Aktivní složka: Everolimus.

Neaktivní složky: Butylovaný hydroxytoluen koloidní křemík oxid oxid oxid Crospovidon hypromelóza laktóza monohydrát hořečnatý mannitol a mikrokrystalická celulóza.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.