Neoral

VAROVÁNÍ

Pouze lékaři, kteří se zažívají při léčbě systémové imunosupresivní terapie pro uvedené onemocnění, by měli předepsat Neoral®. Při dávkách používaných při transplantaci pevných orgánů by měli mít pouze lékaři, kteří se zažívají při imunosupresivní terapii a léčbě příjemců transplantace orgánů, předepsat Neoral®. Pacienti dostávající lék by měli být spravováni v zařízeních vybavených a obsluhováni odpovídajícími laboratorními a podpůrnými lékařskými zdroji. Lékař odpovědný za údržbářskou terapii by měl mít úplné informace o sledování pacienta. Neoral® Systémový imunosupresiv může zvýšit náchylnost k infekci a rozvoj neoplazie. U pacientů s transplantací játra a srdce může být podáván Neoral® s jinými imunosupresivními látkami. Zvýšená citlivost na infekci a možný rozvoj lymfomu a dalších novotvarů může vyplývat ze zvýšení stupně imunosuprese u pacientů s transplantací.

Modifikované tobolky Neoral® Soft Gelatin (cyklosporinové kapsle) a neoral® orální roztok (cyklosporin perorální roztok USP) modifikované zvýšily biologickou dostupnost ve srovnání s softwarovým kapslím sandimmune® s orálním roztokem (cyklosporin kapsuly) a ororální roztoky). Neoral® a Sandimmune® nejsou bioeekvivalentní a nelze je zaměnitelně používat bez dohledu lékaře. Pro danou koncentraci koryta bude expozice cyklosporinu větší u Neoral® než u Sandimmune®. Pokud je pacient, který dostává výjimečně vysoké dávky Sandimmune®, mělo by být převedeno na zvláštní opatrnost Neoral®. Koncentrace krve cyklosporinu by měly být monitorovány u pacientů s transplantací a revmatoidní artritidou, kteří berou Neoral®, aby se zabránilo toxicitě v důsledku vysokých koncentrací. U pacientů s transplantací by měly být provedeny úpravy dávky, aby se minimalizovalo možné odmítnutí orgánů v důsledku nízkých koncentrací. Porovnání koncentrací krve v publikované literatuře s koncentracemi krve získaných pomocí proudových testů musí být provedeno s podrobnou znalostí použitých testovacích metod.

Pro pacienty s psoriázou (viz také Varování výše)

Pacienti s psoriázou dříve léčeni PUVA a v menší míře methotrexátu nebo jiných imunosupresivních látek UVB Coal Tar nebo Radiační terapie jsou při užívání Neoral® vystaveny zvýšenému riziku vzniku malignit kůže.

Cyklosporin Aktivní složka v Neoral® v doporučených dávkách může způsobit systémovou hypertenzi a nefrotoxicitu. Riziko se zvyšuje se zvyšující se dávkou a trváním cyklosporinové terapie. Dysfunkce ledvin včetně strukturálního poškození ledvin je potenciálním důsledkem cyklosporinu, a proto musí být během léčby monitorována funkce ledvin.

Popis pro Neoral

Neoral® je ústní formulace cyklosporinu, která okamžitě tvoří mikroemulzi ve vodném prostředí.

Cyklosporin Aktivní princip v Neoral® je cyklické polypeptidové imunosupresivní činidlo sestávající z 11 aminokyselin. Vyrábí se jako metabolit druhem houby Beauveria Nivea.

Chemicky cyklosporin je označen jako [r- [r*r*-(e)]]-cyklický- (l-alanyl-d-alanyl-n-methyl-l-leucyln-l-leucyl-n-methyl-l-valalyl-3-hydroxy-n4-dimethyl-l-amino-6-octeoyl-l-aa -Aminobutyryl-n-methylglycyl-n-methyl-l-leucyl-l-valal-n-methyl-leucyl).

Modifikované tobolky Neoral® Soft Gelatin (cyklosporinové kapsle) jsou k dispozici v sil 25 mg a 100 mg.

Každá tobolka 25 mg obsahuje:

Cyklosporin ……………………………… 25 mg
Alkohol USP dehydratován ............................. 11,9% obj./obj. (NULL,5% hm./obj.)

Každá tobolka 100 mg obsahuje:

Cyklosporin …………………………… ... 100 mg
Alkohol USP dehydratován ............................ 11,9% obj./obj. (NULL,5% hm./Vol.)

Neaktivní ingredience: Kukuřičný olej-di-diriglyceridy polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej NF DL-atokoferol USP želatina NF glycerol oxid železa černá propylenglykol USP USP karmín a další složky.

Orální roztok Neoral® Oral (cyklosporinový perorální roztok USP) modifikovaný je k dispozici v 50 ml lahví.

Každá ML obsahuje:

Cyklosporin ………………… .................. 100 mg/ml
Alkohol USP dehydratován ........................... 11,9% obj./obj. (NULL,5% hm./obj.))

Neaktivní ingredience: Kukuřičný olej-monono-di-triglyceridy polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej NF DL-a tokoferol USP propylenglykol USP.

Chemická struktura cyklosporinu (také známá jako cyklosporin A) je:

Použití pro Neoral

Transplantace ledvin a srdce

Neoral je indikován pro profylaxi odmítnutí orgánů v alogenních transplantacech ledvin a srdce. Neoral byl použit v kombinaci s azathioprinem a kortikosteroidy.

Revmatoidní artritida

Neoral je indikován pro léčbu pacientů se závažnou aktivní revmatoidní artritidou, kde onemocnění na methotrexát adekvátně nereagovalo. Neoral může být použit v kombinaci s methotrexátem u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří adekvátně nereagují na methotrexát.

Psoriáza

Neoral je indikován pro léčbu dospělých neimunokompromitovaných pacientů s těžkým (tj. Rozsáhlým a/nebo deaktivacím) rekultivovaným plakovým psoriázou, kteří nereagovali na alespoň jednu systémovou terapii (např. PUVA retinoidy nebo methotrexate) nebo u pacientů, pro které jsou naopakovány nebo nemohou být tolerovány.

Zatímco odskok jen zřídka se vyskytuje, většina pacientů bude mít relaps s Neoral jako u jiných terapií po ukončení léčby.

Dávkování pro Neoral

Neorální měkké želatinové tobolky (cyklosporinové tobolky USP) modifikované a neorální ústní roztok (cyklosporin ústní roztok USP)

Neoral zvýšil biologickou dostupnost ve srovnání s Sandimmune. Neoral a Sandimmune nejsou bioeekvivalentní a nelze je zaměnitelně používat bez dohledu lékaře.

Denní dávka Neoralu by měla být vždy podávána ve dvou rozdělených dávkách (BID). Doporučuje se, aby se Neoral podával podle konzistentního rozvrhu s ohledem na denní a vztah k jídlu. Grapefruitová a grapefruitová šťáva ovlivňují metabolismus zvyšující koncentraci krve cyklosporinu.

Konkrétní populace

Poškození ledvin v transplantaci ledvin a srdce

Cyklosporin podléhá minimálnímu vyloučení ledvin a jeho farmakokinetika se nezdá být významně změněna u pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu, kteří dostávají rutinní hemodialýzu (viz viz Klinická farmakologie ). Nicméně kvůli jeho nefrotoxickému potenciálu (viz VAROVÁNÍS ) Doporučuje se pečlivé sledování funkce ledvin; Pokud je to uvedeno, by mělo být sníženo dávkování cyklosporinu (viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ).

Poškození ledvin u revmatoidní artritidy a psoriázy

Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin by neměli dostávat cyklosporin (viz Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ).

Poškození jater

Clearance cyklosporinu může být významně snížena u těžkých pacientů s onemocněním jater (viz Klinická farmakologie ). Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment to maintain blood concentrations within the recommended target range (vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ).

Nově transplantovaní pacienti

Počáteční perorální dávka Neoral může být podávána 4 až 12 hodin před transplantací nebo podávat po operaci. Počáteční dávka Neoral se liší v závislosti na transplantovaném orgánu a dalších imunosupresivních látkách zahrnutých v imunosupresivním protokolu. U nově transplantovaných pacientů je počáteční perorální dávka Neoral stejná jako počáteční perorální dávka Sandimmune. Navrhované počáteční dávky jsou k dispozici z výsledků průzkumu z roku 1994 o použití Sandimmune v amerických transplantačních centrech. Průměrné ± SD počáteční dávky byly 9 ± 3 mg/kg/den u pacientů s transplantací ledvin (75 center) 8 ± 4 mg/kg/den u pacientů s transplantací jater (30 center) a 7 ± 3 mg/kg/den u pacientů s transplantací srdce (24 center). Celkové denní dávky byly rozděleny do dvou stejných denních dávek. Neorální dávka je následně upravena tak, aby byla dosažena předem definovaná koncentrace cyklosporinu (viz Monitorování koncentrace krve u pacientů s transplantací níže). Pokud se používají koncentrace krve cyklosporinu, je cílový rozsah stejný pro neorální jako pro Sandimmune. Použití stejného cílového rozmezí koncentrace koryta pro Neoral jako pro Sandimmune má za následek větší expozici cyklosporinu, když je podáván Neoral (viz viz Farmakokinetika Vstřebávání ). Dosing should be titrated based on clinical assessments of rejection a tolerability. Lower Neoral doses may be sufficient as maintenance therapy.

Původně se doporučuje přídavná terapie kortikosteroidy nadledvin. Zdá se, že různé plány nadávání dávkování prednisonu dosahují podobných výsledků. Reprezentativní rozvrh dávkování založený na hmotnosti pacienta začalo 2,0 mg/kg/den po dobu prvních 4 dnů zužovaných na 1,0 mg/kg/den 1 týden 0,6 mg/kg/den o 2 týdny 0,3 mg/kg/den o 1 měsíc a 0,15 mg/kg/den po 2 měsících. Dávky steroidů mohou být dále zužující se na individualizovaném základě v závislosti na stavu pacienta a funkce štěpu. Úpravy dávkování prednisonu musí být provedeny podle klinické situace.

Konverze z Sandimmune na Neoral u pacientů s transplantací

U transplantovaných pacientů, kteří jsou považováni za přeměnu na Neoral z Sandimmune Neoral, by měla být zahájena stejnou denní dávkou, jakou bylo dříve použity u Sandimmune (konverze dávky 1: 1). Neorální dávka by měla být následně upravena tak, aby byla dosažena koncentrace předkonverze cyklosporinové krve. Použití stejného cílového rozmezí koncentrace koryta pro Neoral jako pro Sandimmune má za následek větší expozici cyklosporinu, když je podáván Neoral (viz viz Farmakokinetika Vstřebávání ). Patients with suspected poor absorption of Sandimmune require different dosing strategies (vidět Transplantační pacienti se špatnou absorpcí Sandimmune níže). U některých pacientů je zvýšení koncentrace krevního žlabu výraznější a může mít klinický význam.

Dokud koncentrace krevního žlabu nedosáhne hodnoty před konverzí, důrazně se doporučuje, aby koncentrace cyklosporinové krve monitorovala každých 4 až 7 dní po přeměně na Neoral. Kromě toho by měly být monitorovány parametry klinických bezpečnosti, jako je kreatinin v séru a krevní tlak, každé dva týdny během prvních dvou měsíců po přeměně. Pokud jsou koncentrace krevního žlabu mimo požadovaný rozsah a/nebo pokud se parametry klinického bezpečnosti zhoršují, musí být dávka Neoral odpovídajícím způsobem upravena.

Transplantační pacienti se špatnou absorpcí Sandimmune

Pacienti s nižším než očekávaným koncentrací koryta krve cyklosporinu ve vztahu k perorální dávce Sandimmune mohou mít špatnou nebo nekonzistentní absorpci cyklosporinu z Sandimmune. Po přeměně na neorální pacienty mají tendenci mít vyšší koncentrace cyklosporinu. Kvůli zvýšení biologické dostupnosti cyklosporinu po přeměně na Neoral může koncentrace koryta krve cyklosporinu překročit cílový rozsah. Zvláštní opatrnost by měla být posouzena při přeměně pacientů na Neoral v dávkách větších než 10 mg/kg/den. Dávka Neoral by měla být titrována individuálně na základě koncentrací koryta cyklosporinu s tolerovatelností a klinické odpovědi. V této populaci by měla být koncentrace cyklosporinu krevní koryta měřena častěji nejméně dvakrát týdně (denně, pokud počáteční dávka přesahuje 10 mg/kg/den), dokud se koncentrace stabilizuje v požadovaném rozmezí.

Revmatoidní artritida

Počáteční dávka Neoral je 2,5 mg/kg/den odebraná dvakrát denně jako rozdělená (BID) perorální dávka. Salicyláty NSAID a ústní kortikosteroidy mohou pokračovat (viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce ). Onset of action generally occuRs between 4 a 8 weeks. If insufficient clinical benefit is seen a tolerability is good (including serum creatinine less than 30% above baseline) the dose may be increased by 0.5 to 0.75 mg/kg/day after 8 weeks a again after 12 weeks to a maximum of 4 mg/kg/day. If no benefit is seen by 16 weeks of therapy Neoral therapy should be discontinued.

Dávka se snižuje o 25% až 50% by mělo být provedeno kdykoli pro kontrolu nežádoucích účinků, např. Vyvýšení hypertenze v sérovém kreatininu (30% nad úrovní předúpravy pacienta) nebo klinicky významné laboratorní abnormality (viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ).

kolik je seroquel příliš

Pokud redukce dávky není účinná při kontrole abnormalit nebo pokud je nepříznivá událost nebo abnormalita těžká neorální. Stejný počáteční rozsah dávky a dávkování by měl být použit, pokud je Neoral kombinován s doporučenou dávkou methotrexátu. Většina pacientů může být léčena noorálními dávkami 3 mg/kg/den nebo níže, pokud jsou kombinována s dávkami methotrexátu až 15 mg/týden (viz viz Klinická farmakologie Klinické studie ).

Existují omezené údaje o dlouhodobém léčbě. Recidiva aktivity onemocnění revmatoidní artritidy je obecně patrná do 4 týdnů po zastavení cyklosporinu.

Psoriáza

Počáteční dávka Neoralu by měla být 2,5 mg/kg/den. Neoral by měl být užíván dvakrát denně jako rozdělená (NULL,25 mg/kg nabídka) orální dávka. Pacienti by měli být udržováni v této dávce po dobu nejméně 4 týdnů s ohledem na nežádoucí účinky. Pokud do té doby nedošlo u pacientů k významnému klinickému zlepšení, měla by být dávka pacienta zvýšena ve 2týdenních intervalech. Na základě nárůstu dávky odpovědi pacienta by mělo být provedeno přibližně 0,5 mg/kg/den na maximálně 4,0 mg/kg/den.

Dávka se snižuje o 25% až 50% by mělo být provedeno kdykoli pro kontrolu nežádoucích účinků, např. Vyvýšení hypertenze v sérovém kreatininu (≥ 25% nad úrovní předběžného ošetření pacienta) nebo klinicky významné laboratorní abnormality. Pokud snižování dávky není účinné při kontrole abnormalit nebo pokud je nepříznivá událost nebo abnormalita závažná neorální (viz viz Zvláštní monitorování pacientů s psoriázou ).

Pacienti obecně vykazují určité zlepšení klinických projevů psoriázy za 2 týdny. Uspokojivá kontrola a stabilizace onemocnění může trvat 12 až 16 týdnů. Výsledky klinické studie na dávce s novoralem naznačují, že zlepšení psoriázy o 75% nebo více (na základě PASI) bylo dosaženo u 51% pacientů po 8 týdnech a u 79% pacientů po 16 týdnech. Léčba by měla být přerušena, pokud nelze uspokojivé odpovědi dosáhnout po 6 týdnech při 4 mg/kg/den nebo maximální tolerované dávce pacienta. Jakmile je pacient adekvátně kontrolován a zdá se stabilní, dávka Neoralu by měla být snížena a pacienta léčena nejnižší dávkou, která udržuje odpovídající odpověď (nemusí to být nutně úplné čištění pacienta). V klinických studiích byly dávky cyklosporinu na spodním konci doporučeného rozsahu dávkování účinné při udržování uspokojivé odpovědi u 60% pacientů. Rovněž mohou být také efektivní dávky pod 2,5 mg/kg/den.

Po zastavení léčby relapsem cyklosporinu dojde přibližně za 6 týdnů (50% pacientů) na 16 týdnů (75% pacientů). U většiny pacientů nedochází po ukončení léčby cyklosporinem. Bylo zaznamenáno třináct případů transformace chronické plakové psoriázy na závažnější formy psoriázy. Bylo 9 případů pustulární a 4 případy erytrodermické psoriázy. Dlouhodobé zkušenosti s Neoral u pacientů s psoriázou jsou omezené a nepřetržitá léčba po delší dobu se nedoporučuje. Při dlouhodobém řízení pacientů s touto celoživotní chorobou by měla být zvážena střídání s jinými formami léčby.

Neorální ústní řešení (cyklosporin ústní roztok USP) modifikovala doporučení pro správu

Aby se neorální ústní roztok (cyklosporinový ústní roztok USP) modifikoval více chutný, měl by být zředěn oranžovou nebo jablečnou šťávou, která je při teplotě místnosti. Pacienti by se měli často vyhýbat přepínání ředitelů. Grapefruitová šťáva ovlivňuje metabolismus cyklosporinu a je třeba se vyhnout. Kombinace neorálního roztoku s mlékem může být nepoživatelná. Účinek mléka na biologickou dostupnost cyklosporinu při podávání jako neorálního roztoku neorálního roztoku nebyl vyhodnocen.

Vezměte předepsané množství novorálního ústního roztoku (cyklosporinový perorální roztok USP) modifikované z kontejneru pomocí dávkovací stříkačky dodávané po odstranění ochranného krytu a přeneste roztok na sklenici oranžové nebo jablečné šťávy. Dobře promíchejte a vypijte najednou. Nedovolte, aby se zředěný ústní roztok před pitím stál. Použijte skleněnou nádobu (ne plast). Opláchněte sklenici větším ředitelem, abyste zajistili, že se spotřebovává celková dávka. Po použití suché vnější části dávkovací stříkačky čistým ručníkem a vyměňte ochranný kryt. Nepmihněte dávkovací stříkačku vodou nebo jinými čisticími prostředky. Pokud injekční stříkačka vyžaduje čištění, musí být před obnovením zcela suchá.

Monitorování koncentrace krve u pacientů s transplantací

Transplantační centra zjistila, že sledování koncentrace krve cyklosporinu je nezbytnou součástí léčby pacienta. Důležité pro analýzu koncentrace krve je typ testu používaného transplantovaného orgánu a další podávané imunosupresivní činidla. Přestože nebyl prokázán žádný pevný vztah Monitorování koncentrace krve může pomoci při klinickém vyhodnocení úpravy dávky toxicity a posouzení dodržování předpisů.

K měření koncentrací krve cyklosporinu byly použity různé testy. Starší studie využívající nespecifický test často citovaly koncentrace, které byly zhruba dvakrát koncentrace konkrétních testů. Porovnání koncentrací v publikované literatuře a individuální koncentrací pacienta pomocí aktuálních testů musí být provedeno s podrobnou znalostí použitých metod testu. Aktuální výsledky testu také nejsou zaměnitelné a jejich použití by mělo být vedeno jejich schváleným značením. Diskuse o různých metodách testu je obsažena v análech klinické biochemie 1994; 31: 420-446. Zatímco je k dispozici několik testů a matic testů, existuje konsenzus, že testy specifické pro kompenzaci rodičů korelují nejlépe s klinickými událostmi. Z těchto HPLC je standardní referencí, ale monoklonální protilátka RIAS a monoklonální protilátka FPIA nabízejí citlivost a pohodlí citlivost. Většina lékařů zakládá své monitorování na koncentracích koryta cyklosporinu. Aplikované farmakokinetické principy monitorování léčiv (1992) obsahují širokou diskusi o technikách cyklosporinu farmakokinetiky a monitorování léčiv. Sledování koncentrace krve není náhradou za monitorování renálních funkcí nebo tkáňových biopsií.

Jak dodáno

Modifikované tobolky Neoral® Soft želatiny (cyklosporinové kapsle)

25 mg

Oválný modro šedý potištěný v červené Neoralu nad 25 mg. Balíčky 30 puchýřů s jednotkou NDC 0078-0246-15).

100 mg

Podlouhlé modré šedé potištěné v červené Neoralu nad 100 mg. Balíčky 30 puchýřů s jednotkou NDC 0078-0248-15).

Skladovat a vydávat

V původní kontejneru dávky jednotky při kontrolované teplotě místnosti 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).

Orální roztok Neoral® (cyklosporin ústní roztok USP)

Čistá žlutá kapalina dodávaná v 50 ml lahví obsahujících 100 mg/ml ( NDC 0078-0274-22).

Skladovat a vydávat

V původním kontejneru při kontrolované pokojové teplotě 68 ° F až 77 ° F (20 ° až 25 ° C). Neukládejte do chladničky. Po otevření musí být obsah použit do dvou měsíců. Při teplotách pod 68 ° F (20 ° C) může roztok gel; Může se také objevit flokulace světla nebo tvorba světelného sedimentu. Ne Nechte zahřát na teplotu místnosti 77 ° F (25 ° C), abyste tyto změny zvrátili.

Modifikované tobolky Neoral® Soft želatiny (cyklosporinové kapsle)

Orální roztok Neoral® (cyklosporin ústní roztok USP)

Distribuováno od: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revidováno: září 2023

Vedlejší účinky pro Neoral

Transplantace ledvin a srdce

Hlavními nežádoucími reakcemi cyklosporinové terapie jsou renální dysfunkční tremor hirsutismus hypertenze a dásní hyperplázie.

Hypertenze

Hypertenze which is usually mild to moderate may occur in approximately 50% of patients following renal transplantation a in most cardiac transplant patients.

Glomerulární kapilární trombóza

Glomerulární kapilární trombóza byla zjištěna u pacientů léčených cyklosporinem a může postupovat k selhání štěpu. Patologické změny se podobaly těm, které byly pozorovány u hemolyticky-uremického syndromu a zahrnovaly trombózu ledvinové mikrovaskulatury s trombií destičkami, které uzavřely glomerulární kapiláry a aferentní arterioly mikroangiopatické hemolytické anémií trombocytopenie a sníženou funkci renálu. Podobné nálezy byly pozorovány, když byly použity jiné imunosupresivy po transplantaci.

Hypomagnesemie

Hypomagnesemie has been reported in some but not all patients exhibiting convulsions while on cyclosporine therapy. Although magnesium-depletion studies in normal subjects suggest that hypomagnesemia is associated with neurologic disorders multiple factoRs including hypertension high dose methylprednisolon hypocholesterolemia a nephrotoxicity associated with high plasma concentrations of cyclosporine appear to be related to the neurological manifestations of cyclosporine toxicity.

Klinické studie

V kontrolovaných studiích byla závažnost přírody a výskyt nežádoucích účinků, které byly pozorovány u 493 transplantovaných pacientů léčených Neoralem, srovnatelná s těmi, které byly pozorovány u 208 transplantovaných pacientů, kteří dostávali pískovskou v těchto stejných studiích, když bylo dávkování dvou léčiv upraveno, aby dosáhlo stejného koncentrací cyklosporinové krve.

Na základě historické zkušenosti s Sandimmune došlo k následujícím reakcím u 3% nebo více z 892 pacientů zapojených do klinických studií transplantací srdce a jater.

U 705 pacientů s transplantací ledvin léčených orálním roztokem cyklosporinu (Sandimmune) v klinických studiích byl důvodem k přerušení léčby toxicitou ledvin u 5,4% infekce u 0,9% nedostatku účinnosti u 1,4% akutní tubulární nekrózy u 1,0% lymfoproliferativních poruch u 0,3% u pacientů s 0,7% u pacientů.

Následující reakce se vyskytly u 2% nebo méně pacientů léčených cyklosporinem: alergické reakce anémie anorexie Conjunctivitis Edém horečka křehké nehty o ztrátě sluchu Hyperglykémie migrény (neorální) svalové bolesti vředrů Thrombropenia Tinnitus.

Následující reakce se objevily zřídka: úzkostná bolest na hrudi zácpa deprese na lázně Hematurie HEHURIA HEHONIAL PLONITORGE Vředy myokardu Infarct Night Stles Pancreatitis Pruritus Polykání potíže s brněním horního gi krvácení vizuální narušení vizuální hubnutí.

Pacienti dostávající imunosupresivní terapie včetně režimů obsahujících cyklosporin a cyklosporin jsou vystaveny zvýšenému riziku infekcí (virové bakteriální plísňové parazitické). Může dojít k zobecněné i lokalizované infekce. Mohou být také zhoršeny již existující infekce. Byly hlášeny fatální výsledky (viz VAROVÁNÍS ).

Transplantace postmarketingového zážitku ledviny a srdce

Hepatotoxicita

Případy hepatotoxicity a poškození jater, včetně hepatitidy cholestázy žloutenky a selhání jater; byly hlášeny vážné a/nebo fatální výsledky (viz VAROVÁNÍS Hepatotoxicita ).

Zvýšené riziko infekcí

Případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s virem JC někdy fatální; a polyoma virus spojená s nefropatií (PVAN), zejména BK virus, což mělo za následek ztrátu štěpu (viz viz VAROVÁNÍS Infekce viru polyoma ).

Bolest hlavy Including Migréna

Byly hlášeny případy migrény. V některých případech pacienti nebyli schopni pokračovat v cyklosporinu, ale konečné rozhodnutí o přerušení léčby by mělo být učiněno léčeným lékařem po pečlivém posouzení výhod versus rizika.

Bolest dolních končetin

Izolované případy bolesti dolních končetin byly hlášeny ve spojení s cyklosporinem. Bolest dolních končetin byla také zaznamenána jako součást syndromu bolesti vyvolané inhibitorem inhibitorem (CIP), jak je popsáno v literatuře.

Revmatoidní artritida

Hlavními nežádoucími účinky spojenými s použitím cyklosporinu u revmatoidní artritidy jsou dysfunkce ledvin (viz viz VAROVÁNÍS ) hypertenze (viz OPATŘENÍ ) Bolesti hlavy Gastrointestinální poruchy a hirsutismus/hypertrichóza.

U pacientů s revmatoidní artritidou léčených v klinických studiích v rámci doporučeného rozsahu dávky cyklosporinové terapie u 5,3% pacientů kvůli hypertenzi a u 7% pacientů kvůli zvýšenému kreatininu. Tyto změny jsou obvykle reverzibilní s včasným snížením dávky nebo přerušením léčiva. Frekvence a závažnost zvýšení kreatininu v séru se zvyšují s dávkou a trváním terapie cyklosporinu. Tato výška se pravděpodobně stane výraznější bez redukce nebo přerušení dávky.

Následující nežádoucí účinky se objevily v kontrolovaných klinických studiích:

Kromě toho byly v 1% hlášeny následující nežádoucí účinky <3% of the rheumatoid artritida patients in the cyclosporine treatment group in controlled clinical trials.

Autonomický nervový systém: sucho v ústech zvýšila pocení

Tělo jako celek: Alergie Astenia Hot Splachová malátnost Postup předávkování č.* Nádor nos* Hmotnost se zvyšuje hmotnost

Kardiovaskulární: Abnormální srdce zní srdeční selhání infarkt myokardu Periferní ischemie

Centrální a periferní nervózní System: Neuropatie hypoestézie Vertigo

Endokrinní: Goiter

Gastrointestinal: zácpa dysphagia enanthema eructation esophagitis gastric ulcer gastritis gastroenteritis gingival bleeding glossitis peptic ulcer salivary gla enlargement tongue disorder tooth disorder

Infekce: Absces bakteriální infekce celulitida Folikulitida plísňová infekce herpes simplex herpes zoster renální absces moniliáza tonsilitida virová infekce virová infekce

Hematologické: Anémie epistaxe leukopenie lymfadenopatie

Játra a Biliary System: Bilirubinémie

Metabolický a nutriční: hypoglykémie hyperkalémie diabetes mellitus hyperkalémie

Muskuloskeletální systém: Artralgia kostní zlomenina burzitidy kloub dislokace myalgie tuhosti synoviální cysta šlachy porucha šlachy

Neoplazmy: Karcinom prsu fibroadsenóza

Psychiatric: Úzkostná zmatek snížil libido emoční labilita narušená koncentrace zvýšila libido nervozita paroniria somnolence

Reprodukční (žena): bolest prsu děložní krvácení

Respirační System: Abnormální zní na hrudi bronchospasmus

Kůže a Appendages: abnormální pigmentace angmentace angioedéma Dermatitida suchá kůže Ekzém poruchy nehtů Pruritus kožní porucha kože

Speciální smysly: Abnormální vize katarakta spojivka spojivka hluchota očí chuť zvrácené zvrácení vestibulární poruchy tinnitus

Močový systém: Abnormální hematurie moči Zvýšená buchta micturition Urgency Nocturia Polyuria Pyelonephritis Inkontinence

boston tour 2023

*Nos = jinak není specifikováno

Psoriáza

Hlavní nežádoucí účinky spojené s používáním cyklosporinu u pacientů s psoriázou jsou renální dysfunkcí hlavy Hypertenze hypertriglyceridemie Hirsutismus/hypertrichóza parestezie nebo hyperesthezie chřipky podobné symptomy nevolnosti k nevolnosti kloubů kloubů kloubů kloubů.

U pacientů s psoriázou bylo léčeno v amerických kontrolovaných klinických studiích v doporučeném rozsahu dávky cyklosporinové terapie u 1,0% pacientů z důvodu hypertenze a 5,4% pacientů kvůli zvýšenému kreatininu. Ve většině případů byly tyto změny reverzibilní po redukci dávky nebo přerušení cyklosporinu.

S použitím cyklosporinu v psoriáze byla ohlášena jedna smrt. 27letý muž se vyvinul zhoršení ledvin a pokračoval na cyklosporinu. Měl progresivní selhání ledvin vedoucí k smrti.

Frekvence a severity of serum creatinine increases with dose a duration of cyclosporine therapy. These elevations are likely to become more pronounced a may result in irreversible renal damage without dose reduction or discontinuation.

Nežádoucí účinky se vyskytují u 3% nebo více pacientů s psoriázou v kontrolovaných klinických studiích

Následující události se vyskytly u 1% až méně než 3% pacientů s psoriázou léčených cyklosporinem:

Tělo jako celek: horečka flushes hot flushes

Kardiovaskulární: bolest na hrudi

Centrální a periferní nervózní System: chuť zvýšená nespavost závratě nervozity vertigo

Gastrointestinal: břišní zácpa břicha Gingivální krvácení

Játra a Biliary System: Hyperbilirubinémie

Neoplazmy: Malignity kůže [Scénář (NULL,9%) a bazální buňky (NULL,4%) karcinomy]

Reticuloendothelial: Porucha červených krvinek krvácení a srážení destiček

Respirační: infekce virová a jiná infekce

Kůže a Appendages: akné folliculitis keratosis pruritus rash dry skin

Močový systém: frekvence micturition

Vidění: Abnormální vidění

Mírná hypomagneziémie a hyperkalémie se mohou objevit, ale jsou asymptomatická. Může dojít k zvýšení kyseliny močové a útoky dně byly zřídka hlášeny. V nepřítomnosti hepatocelulárního poškození byla pozorována menší a dávková hyperbilirubinémie. Cyklosporinová terapie může být spojena se skromným zvýšením sérových triglyceridů nebo cholesterolu. Zvýšení triglyceridů (> 750 mg/dl) se vyskytuje u asi 15% pacientů s psoriázou; Zvýšení cholesterolu (> 300 mg/dl) jsou pozorovány u méně než 3% pacientů s psoriázou. Obecně jsou tyto laboratorní abnormality reverzibilní po redukci dávky nebo přerušení cyklosporinu.

Postmarketingový zážitek psoriáza

Byly popsány případy transformace na erytrodermickou psoriázu nebo generalizovaná pustulární psoriáza po stažení nebo redukci cyklosporinu u pacientů s chronickou plakovou psoriázou.

Lékové interakce pro Neoral

Vliv drog a dalších látek na farmakokinetiku a/nebo bezpečnost cyklosporinu

Všechny níže uvedené jednotlivé drogy jsou dobře odůvodněny pro interakci s cyklosporinem. Kromě toho souběžné použití NSAID s cyklosporinem, zejména v nastavení dehydratace, může zesílit dysfunkci ledvin. Při používání jiných léků, o nichž je známo, že narušují funkci ledvin (viz viz VAROVÁNÍS Nefrotoxicita ).

Léky, které mohou zesilovat dysfunkci ledvin

Během souběžného užívání léčiva, které může vykazovat aditivní nebo synergické poškození ledvin s blízkým monitorováním funkcí ledvin (zejména kreatininu v séru). Pokud dojde k významnému poškození funkce ledvin, mělo by být dáno dávkování spolkované léčivo nebo zvažováno alternativní léčbu.

Cyklosporin je rozsáhle metabolizován pomocí isoenzymů CYP 3A zejména CYP3A4 a je substrátem efluxového transportéru P-glykoproteinu s více léky. Je známo, že různá činidla zvyšují nebo snižují koncentrace plazmy nebo plné krve cyklosporinu obvykle inhibicí nebo indukcí transportéru CYP3A4 nebo P-glykoproteinu nebo obojí. Je třeba se vyhnout sloučeninám, které snižují absorpci cyklosporinu, jako je orlistat. Vhodné úpravy novorálního dávkování pro dosažení požadovaných koncentrací cyklosporinu je nezbytné, když se léky, které významně mění koncentrace cyklosporinu, se používají současně (viz viz Sledování koncentrace krve ).

Léky, které zvyšují koncentrace cyklosporinu

Inhibitory HIV proteázy

Je známo, že inhibitory HIV proteázy (např. Indinavir neelfinavir ritonavir a saquinavir) inhibují cytochrom P-450 3a, a proto by mohly potenciálně zvýšit koncentrace cyklosporinu, ale nejsou k dispozici žádné formální studie interakce. Pokud jsou tyto léky podávány současně, je třeba věnovat péči.

Grapefruitový džus

Grapefruitové a grapefruitové šťávy ovlivňují metabolismus zvyšující se koncentrace krve cyklosporinu, je třeba se proto vyhnout.

Drogy/doplňky stravy, které snižují koncentrace cyklosporinu

Bosentan

Souběžné podávání Bosentanu (250 až 1000 mg každých 12 hodin na základě snášenlivosti) a cyklosporinu (300 mg každých 12 hodin po dobu 2 dnů, poté dávkování k dosažení cmin 200 až 250 ng/ml) po dobu 7 dnů po dobu 7 dnů a 60% respektivně s 60% a 60%, a 60%, a 60%, a 60%, a 60%, a 60%, a 60%. cyklosporin byl dán sám (viz Vliv cyklosporinu na farmakokinetiku a/nebo bezpečnost jiných léků nebo látek ). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Bocepevir

Společná podávání Bocepreviru (800 mg třikrát denně po dobu 7 dnů) a cyklosporinu (100 mg jediná dávka) u zdravých subjektů vedla ke zvýšení průměrného AUC a CMAX cyklosporinu přibližně 2,7krát a 2krát ve srovnání s cyklosporinem.

Screeprevir

Společné podávání telapreviru (750 mg každých 8 hodin po dobu 11 dnů) s cyklosporinem (10 mg v den 8) u zdravých subjektů vedlo ke zvýšení průměrné dávkové dávky AUC a CMAX cyklosporinu přibližně 4,5krát a 1,3krát ve srovnání s tím, kdy cyklosporin) (100 mg jediné).

Wort sv. Jana

Zprávy o závažné interakci s drogami mezi cyklosporinem a bylinnou stravovacím doplňkem Wort's Wort. Bylo hlášeno, že tato interakce způsobuje výrazné snížení koncentrací krve cyklosporinu, což má za následek odmítnutí transplantovaných orgánů a ztrátě štěpu.

Rifabutin

Rifabutin is known to increase the metabolism of other drugs metabolized by the cytochrome P-450 system. The interaction between rifabutin a cyclosporine has not been studied. Care should be exercised when these two drugs are administered concomitantly.

Vliv cyklosporinu na farmakokinetiku a/nebo bezpečnost jiných léků nebo látek

Cyklosporin je inhibitorem CYP3A4 a transportérů více léků (např. P-glykoprotein) a může zvýšit plazmatické koncentrace komedicí, které jsou substráty CYP3A4 P-glykoproteinů nebo organických aniontových transportérů proteinů.

Cyklosporin může snížit clearance inhibitorů digoxin kolchicinu prednisolon HMG-CoA reduktázy (statiny) a aliskiren bosentan dabigatran repaglinid nsaids sirolimus etoposid a další léky.

Další informace a konkrétní doporučení naleznete v úplných předepisovacích informacích druhého léku. Poskytovatel zdravotní péče by mělo učinit rozhodnutí o souběžném podávání cyklosporinu s jinými léky nebo agenty po pečlivém posouzení výhod a rizik.

Digoxin

Silná toxicita digitalis byla pozorována během několika dnů od zahájení cyklosporinu u několika pacientů užívajících digoxin. Pokud je digoxin používán souběžně s koncentrací cyklosporinu séra digoxinu, by měly být monitorovány.

Colchicine

Existují zprávy o potenciálu cyklosporinu ke zvýšení toxických účinků kolchicinu, jako je myopatie a neuropatie, zejména u pacientů s renální dysfunkcí. Současné podávání cyklosporinu a kolchicinu vede k významnému zvýšení koncentrací plazmy kolchicinu. Pokud se kolchicin používá souběžně s cyklosporinem, doporučuje se snížení dávky kolchicinu.

Inhibitory reduktázy HMG-CoA (statiny)

Případy myotoxicity literatury a postmarketingu včetně bolesti svalů a slabosti myositis a rabdomyolýzy byly hlášeny se souběžným podáváním cyklosporinu s lovastatinem simvastatinem atorvastatinem pravastatinem a jen zřídka fluvastatinem. Při souběžném podávání s cyklosporinem by se dávkování těchto statinů mělo snížit podle doporučení označení. Statinová terapie musí být dočasně zadržena nebo ukončena u pacientů se známkami a příznaky myopatie nebo pacientů s rizikovými faktory, které se predisponují k závažnému poškození ledvin, včetně selhání ledvin sekundární k rabdomyolýze.

Repaglinid

Cyklosporin může zvýšit plazmatické koncentrace repaglinidu a tím zvýšit riziko hypoglykémie. In 12 healthy male subjects who received two doses of 100 mg cyclosporine capsule orally 12 hours apart with a single dose of 0.25 mg repaglinide tablet (one-half of a 0.5 mg tablet) orally 13 hours after the cyclosporine initial dose the repaglinide mean Cmax and AUC were increased 1.8-fold (range: 0.6 to 3.7-fold) and 2.4-fold (range 1.2 to 5.3-fold) respektive. Důkladné monitorování hladiny glukózy v krvi je vhodné pro pacient užívající cyklosporin a repaglinid současně.

Ambrisentan

Souběžné podávání Ambrisentanu (5 mg denně) a cyklosporinu (100 až 150 mg dvakrát denně zpočátku poté dávkování k dosažení CMIN 150 až 200 ng/ml) po dobu 8 dnů vedlo k průměrnému zvýšení Ambrisentan AUC a CMAX přibližně 2krát a 1,5krát ve srovnání s Ambrisentanem. Při spolupráci ambrisentanu s cyklosporinem by se dávka Ambrisentanu neměla titrována na doporučenou maximální denní dávku

Anthracyklinová antibiotika

Vysoké dávky cyklosporinu (např. Při zahájení intravenózní dávky 16 mg/kg/den) mohou zvýšit expozici antracyklinovým antibiotikům (např. Doxorubicin mitoxantron daunorubicin) u pacientů s rakovinou.

Aliskiren

Cyklosporin mění farmakokinetiku aliskirenu substrátu P-glykoproteinu a CYP3A4. U 14 zdravých subjektů, kteří dostávali souběžně jednotlivé dávky cyklosporinu (200 mg) a sníženou dávkovou aliskiren (75 mg), byla průměrná CMAX aliskirenu zvýšena přibližně 2,5krát (90% CI: 1,96 až 3,17) a průměrné AUC přibližně 4,3krát (90% CI: 3,52) ve srovnání s tím, že je přibližně 4,52) až o 3,52). Současné podávání aliskirenu s cyklosporinem prodloužilo medián aliskiren eliminace poločas (26 hodin oproti 43 až 45 hodinám) a TMAX (NULL,5 hodiny oproti 1,5 až 2,0 hodiny). Průměrné AUC a CMAX cyklosporinu byly srovnatelné s uváděnými hodnotami literatury. Souběžné podávání cyklosporinu a aliskirenu u těchto subjektů také vedlo ke zvýšení počtu a/nebo intenzity nežádoucích účinků hlavně zvracení a somnolence hlavy hlavy hlavy hlavy hlavy. Souběžné podávání cyklosporinu s aliskirenem se nedoporučuje.

Bosentan

U zdravých subjektů vedlo k kodministraci Bosentanu a cyklosporinu v průměru závislém na časově závislém zvýšení dávky normalizované koncentrace bosentanu (tj. Přibližně 21krát v den 1 a 2krát v den 8 (ustálené stav)) ve srovnání s tím, kdy byl Bosentan sám jako jediný den 1 (viz den 1 (viz viz den 1 (viz den 1 (viz den 1 (viz den 1 (viz den 1 (viz den v den 1 (viz den 1 (ustáleného stavu)) (ustálený stav)) ve srovnání s tím, kdy byl Bosentán v den 1 (ustáleno) (ustálený stav)). Vliv drog a dalších látek na farmakokinetiku a/nebo bezpečnost cyklosporinu ). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Dabigatran

Účinek cyklosporinu na koncentrace dabigatranu nebyl formálně studován. Současné podávání dabigatranu a cyklosporinu může vést ke zvýšeným koncentracím dabigatranu v plazmě v důsledku inhibiční aktivity cyklosporinu P-GP. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání cyklosporinu s dabigatranem.

Diuretika šetřící draslík

Cyklosporin by se neměl používat s diuretiky šetřícími draslík, protože může dojít k hyperkalémii. Upozornění je také vyžadováno, když je cyklosporin společně spravován s léky šetřícími draslíky (např. Angiotensin převádějící inhibitory enzymu angiotensin II receptorových antagonistů receptoru) s draslíkem a také u pacientů na dietě bohaté na draslík. Je vhodné kontrolovat hladiny draslíku v těchto situacích.

Nesteroidní interakce proti zánětlivému léčivu (NSAID)

Klinický stav a sérový kreatinin by měl být pečlivě sledován, když se cyklosporin používá u NSAID u pacientů s revmatoidní artritidou (viz viz VAROVÁNÍS ).

Bylo popsáno, že mezi cyklosporinem a naproxenem a sulindadem je popsáno farmakodynamické interakce v tom, že v souběžném použití je spojeno s aditivním snížením funkce ledvin, jak bylo stanoveno pomocí 99MTC-diethylentriaminepentaactové kyseliny (DTPA) a (p-aminohippurická kyselina). Ačkoli souběžné podávání diklofenaku neovlivňuje koncentrace cyklosporinu v krvi, bylo spojeno s přibližným zdvojnásobením koncentrací krevních diklofenaku a příležitostnými zprávami o reverzibilním snížení funkce ledvin. V důsledku toho by měla být dávka diklofenaku na spodním konci terapeutického rozsahu.

Interakce methotrexátu

Předběžné údaje naznačují, že když byly methotrexát a cyklosporin podváděny na pacienty s revmatoidní artritidou (n = 20) koncentrace methotrexátu (AUC) byly zvýšeny přibližně o 30% a koncentrace (AUC) se snížily o přibližně 80%. Klinický význam této interakce není znám. Zdá se, že koncentrace cyklosporinu nebyly změněny (n = 6).

Sirolimus

Zvýšení sérového kreatininu bylo pozorováno ve studiích s použitím sirolimu v kombinaci s plnou dávkovou cyklosporinem. Tento účinek je často reverzibilní se snížením dávky cyklosporinu. Současná souběžná podávání cyklosporinu významně zvyšuje hladinu sirolimu v krvi. Pro minimalizaci zvýšení koncentrací sirolimu se doporučuje, aby byl sirolimus podáván 4 hodiny po podání cyklosporinu.

Nifedipin

Časté gingivální hyperplázie, když je podávána nifedipin souběžně s cyklosporinem. U pacientů, u nichž se dává gingivální hyperplázie vyvíjí jako vedlejší účinek cyklosporinu, by se mělo zabránit souběžnému použití nifedipinu.

Methylprednisolon

Křeče when high dose methylprednisolon is given concurrently with cyclosporine have been reported.

Jiné imunosupresivní léky a látky

Psoriáza patients receiving other immunosuppressive agents or radiation therapy (including PUVA a UVB) should not receive concurrent cyclosporine because of the possibility of excessive immunosuppression.

Interakce, které vedou ke snížení jiných hladin léčiva

Cyklosporin inhibuje enterohepatickou cirkulaci kyseliny mykofenolové (MPA). Současné podávání cyklosporinu a mykofenolátového mofetilu nebo mykofenolátového sodíku u pacientů s transplantací může snížit průměrnou expozici MPA o 20 - 50% ve srovnání s jinými imunosupresivami, které by mohly snížit účinnost mofetilu mykofenolátu nebo mykofenolační sodium. Monitorujte pacienty s cílem změny účinnosti mykofenolátového mofetilu nebo mykofenolátového sodíku, když jsou společně podávány s cyklosporinem.

Vliv cyklosporinu na účinnost živých vakcín

Během léčby vakcinací cyklosporinu může být méně účinná. Použití živých vakcín by se mělo zabránit.

Další informace o interakcích s cyklosporinovými drogami prosím kontaktujte oddělení Novartis Medical Affairs na čísle 1-888-Now-Nova (1-888-669-6682).

Varování pro Neoral

(Viz také Varování v krabici )

Všichni pacienti

Cyklosporin Aktivní složka Neoralu může způsobit nefrotoxicitu a hepatotoxicitu. Riziko se zvyšuje s rostoucími dávkami cyklosporinu. Renální dysfunkce včetně strukturálního poškození ledvin je potenciálním důsledkem novorální, a proto musí být během terapie monitorována funkce ledvin. Je třeba dbát na použití cyklosporinu s nefrotoxickými léky (vidět OPATŘENÍ ).

Pacienti, kteří dostávají neorální, vyžadují časté sledování sérového kreatininu (viz Zvláštní monitorování pod dávkováním a podáváním ). Elderly patients should be monitored with particular care since decreases in renal function also occur with age. If patients are not properly monitored a doses are not properly adjusted cyclosporine therapy can be associated with the occurrence of structural kidney damage a persistent renal dysfunction.

Během novorální terapie může dojít ke zvýšení kreatininu a bundu v séru a odrážet snížení rychlosti glomerulární filtrace. Zhoršená funkce ledvin kdykoli vyžaduje, aby monitorovala pečlivé monitorování a lze uvést časté nastavení dávky. Frekvence a závažnost zvýšení kreatininu v séru se zvyšují s dávkou a trváním terapie cyklosporinu. Tato výška se pravděpodobně stane výraznější bez redukce nebo přerušení dávky.

Protože Neoral není bioekvivalentní k Sandimmunitní přeměně z Neoral na Sandimmune pomocí poměru 1: 1 (mg/kg/den) může vést k nižší koncentraci krve cyklosporinu. Konverze z Neoralu na Sandimmune by měla být provedena se zvýšeným monitorováním, aby se zabránilo potenciálu podávání.

Ledviny Játra And Srdce Transplant

Nefrotoxicita

Cyklosporin Aktivní složka Neoralu může způsobit nefrotoxicitu a hepatotoxicitu, když se používá ve vysokých dávkách. Není neobvyklé, že hladiny kreatininu a buchtu séra jsou zvýšeny během terapie cyklosporinu. Tato zvýšení u pacientů s transplantací ledvin nemusí nutně naznačovat odmítnutí a každý pacient musí být plně vyhodnocen před zahájením nastavení dávky.

Na základě historické Sandimmunitní zkušenosti s nefrotoxicitou perorálního roztoku byly zaznamenány v 25% případů transplantace ledvin 38% případů transplantace srdeční a 37% případů transplantace jater. Mírná nefrotoxicita byla obecně zaznamenána 2 až 3 měsíce po transplantaci ledvin a sestávala z zatčení na pádu předoperačních výšek bun a kreatininu v rozmezí 35 až 45 mg/dl a 2,0 až 2,5 mg/dl. Tato zvýšení často reagovala na redukci dávkování cyklosporinu.

Více zjevně nefrotoxicity byla pozorována brzy po transplantaci a byla charakterizována rychle rostoucí buchtou a kreatininem. Protože tyto události jsou podobné epizodám odmítnutí ledvin, musí být péče o to, aby mezi nimi rozlišila. Tato forma nefrotoxicity obvykle reaguje na redukci dávkování cyklosporinu.

Ačkoli specifická diagnostická kritéria, která spolehlivě odlišují odmítnutí renálního štěpu od toxicity léčiva, nebylo zjištěno, že řada parametrů byla významně spojena s jedním nebo druhým. Je však třeba poznamenat, že až 20% pacientů může mít současnou nefrotoxicitu a odmítnutí.

Forma nefropatie spojené s cyklosporinem je charakterizována sériovým zhoršením funkce ledvin a morfologickými změnami v ledvinách. Od 5% do 15% příjemců transplantace, kteří dostali cyklosporin, nedokáže vykazovat snížení rostoucího sérového kreatininu navzdory snížení nebo přerušení cyklosporinové terapie. Renální biopsie těchto pacientů prokáže jednu nebo několik z následujících změn: tubulární vakuolizační tubulární mikrokalcifikace peritubulární kapilární kongesční arterioropatie a pruhovanou formu intersticiální fibrózy s tubulární atrofií. Ačkoli žádná z těchto morfologických změn není zcela specifická, diagnóza strukturální nefrotoxicity spojené s cyklosporinem vyžaduje důkaz o těchto zjištěních.

Při zvažování vývoje nefropatie spojené s cyklosporinem je pozoruhodné, že několik autorů uvedlo souvislost mezi výskytem intersticiální fibrózy a vyššími kumulativními dávkami nebo trvale vysokými cirkulujícími koncentracemi cyklosporinu. To platí zejména během prvních 6 posttransplantačních měsíců, kdy dávka má tendenci být nejvyšší a když se u příjemců ledvin zdá být orgán nejzranitelnější vůči toxickým účinkům cyklosporinu. Mezi jiné přispívající faktory k rozvoji intersticiální fibrózy u těchto pacientů jsou prodloužená doba perfúze teplá ischemická doba a epizody akutní toxicity a akutní a chronické odmítnutí. Reverzibilita intersticiální fibrózy a její korelace s funkcí ledvin dosud nebyly stanoveny. Reverzibilita arterioropatie byla hlášena po zastavení cyklosporinu nebo snížení dávky.

Zhoršená funkce ledvin kdykoli vyžaduje, aby monitorovala pečlivé monitorování a lze uvést časté nastavení dávky.

V případě závažného a nepřetržitého odmítnutí, když záchranná terapie pulzními steroidy a monoklonálními protilátkami nedokáže zvrátit epizodu odmítnutí, může být výhodnější přejít na alternativní imunosupresivní terapii, spíše než zvýšit novorální dávku na nadměrné koncentrace krve.

Vzhledem k potenciálu aditivního nebo synergického zhoršení funkce renálních funkcí by měla být opatrnost při OPATŘENÍ Lékové interakce ).

Trombotická mikroangiopatie

Pacienti občas vyvinuli syndrom trombocytopenie a mikroangiopatické hemolytické anémie, což může vést k selhání štěpu. Vaskulopatie může nastat v nepřítomnosti odmítnutí a je doprovázena vášnivou konzumací destiček v štěpu, jak prokázalo indium 111 označené studiemi destiček. Patogeneze ani řízení tohoto syndromu nejsou jasná. Ačkoli k rozlišení došlo po redukci nebo přerušení cyklosporinu a 1) podávání streptokinázy a heparinu nebo 2) plazmaferézy, zdá se, že to závisí na včasné detekci indiem 111 označeným skenováním destiček (viz viz skenování destiček (viz viz skenování destiček (viz Nežádoucí účinky ).

Hyperkalémie

U jednotlivých pacientů byla příležitostně pozorována významná hyperkalémie (někdy spojená s hyperchloremickou metabolickou acidózou) a hyperurikémie.

Hepatotoxicita

Případy hepatotoxicity a poranění jater včetně cholestázy žloutenka Hepatitida a selhání jater byly hlášeny u pacientů léčených cyklosporinem. Většina zpráv zahrnovala pacienty s významnými komorbiditami, které jsou základem podmínek a další matoucí faktory, včetně infekčních komplikací a komedicí s hepatotoxickým potenciálem. V některých případech byly hlášeny hlavně u transplantačních pacientů fatální výsledky (viz viz Nežádoucí účinky Zážitek z postmarketingu Ledviny Játra a Srdce Transplantation ).

Hepatotoxicita usually manifested by elevations in hepatic enzymes a bilirubin was reported in patients treated with cyclosporine in clinical trials: 4% in renal transplantation 7% in cardiac transplantation a 4% in liver transplantation. This was usually noted during the fiRst month of therapy when high doses of cyclosporine were used. The chemistry elevations usually decreased with a reduction in dosage.

Malignity

Stejně jako u pacientů, kteří dostávali jiné imunosupresivy, jsou ti pacienti dostávající cyklosporin vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomů a jiných malignit, zejména těch, zejména těch z kůže. Pacienti užívající cyklosporin by měli být upozorněni, aby se zabránilo nadměrné expozici ultrafialového světla. Zvýšené riziko se zdá, že souvisí spíše s intenzitou a trváním imunosuprese než s použitím specifických látek. Vzhledem k nebezpečí nadměrné vzplanutí imunitního systému, což má za následek zvýšené riziko infekce nebo malignity, by se měl opatrně používat léčebný režim obsahující více imunosupresiv. Některé malignity mohou být fatální. Transplantační pacienti, kteří dostávají cyklosporin, jsou vystaveni zvýšenému riziku vážné infekce s fatálním výsledkem.

Vážné infekce

Pacienti, kteří dostávají imunosupresivy, včetně Neoralu, jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku bakteriálních virových plísní a protozoálních infekcí včetně oportunních infekcí. Tyto infekce mohou vést k vážným včetně fatálních výsledků (viz Varování v krabici a Nežádoucí účinky ).

Infekce viru polyomas

Pacienti, kteří dostávají imunosupresivy, včetně Neoralu, jsou vystaveni zvýšenému riziku oportunních infekcí včetně infekcí viru polyomu. Infekce viru polyoma u transplantačních pacientů mohou mít vážné a někdy fatální výsledky. Patří mezi ně případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) a nefropatie související s virem (PML) a polyoma (PVAN), zejména kvůli infekci viru BK, která byla pozorována u pacientů, kteří dostávají cyklosporin. PVAN je spojen s vážnými výsledky, včetně zhoršující se funkce ledvin a ztráty ledvin (viz Nežádoucí účinky Zážitek z postmarketingu Ledviny Játra a Srdce Transplantation ). Patient monitoring may help detect patients at risk pro PVAN.

Případy PML byly hlášeny u pacientů léčených Neoralem. PML, který je někdy fatální, se běžně vyskytuje s hemiparézou apatie zmatení kognitivní nedostatky a ataxii. Mezi rizikové faktory pro PML patří léčba imunosupresivními terapiemi a zhoršení imunitní funkce. U imunosupresivních pacientů by lékaři měli zvážit PML v diferenciální diagnóze u pacientů s hlášením neurologických symptomů a konzultace s neurologem by měly být považovány za klinicky uvedené.

Mělo by být zváženo snížení celkové imunosuprese u pacientů s transplantací, u kterých se vyvinou PML nebo PVAN. Snížená imunosuprese však může ohrozit štěp.

Neurotoxicita

U dospělých a pediatrických pacientů, kteří dostávali cyklosporin, se objevily zprávy o křečích, zejména v kombinaci s vysokou dávkovou methylprednisolonem.

Encefalopatie včetně syndromu zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) byla popsána jak v popravě, tak v literatuře. Projevy zahrnují narušené vědomí křeče na poruchy vizuálního vizuálního (včetně slepoty) Ztráta poruch pohybu motorické funkce a psychiatrických poruch. V mnoha případech byly detekovány změny v bílé hmotě pomocí zobrazovacích technik a patologických vzorků. Predispoziční faktory, jako je hypertenze hypomagnesemie hypocholesterolemie vysokodávková kortikosteroidy vysoké koncentrace v krvi cyklosporinu a onemocnění štěpu-versus âhost byly zaznamenány v mnoha, ale ne ve všech hlášených případech. Změny ve většině případů byly reverzibilní po přerušení cyklosporinu a v některých případech bylo po snížení dávky zaznamenáno zlepšení. Zdá se, že pacienti, kteří dostávají transplantaci jater, jsou náchylnější k encefalopatii než ti, kteří dostávají transplantaci ledvin. Dalším vzácným projevem neurotoxicity indukované cyklosporinem, který se vyskytuje u pacientů s transplantací častěji než u jiných indikací, je edém optického disku, včetně papilloedému s možnou vizuální postižení sekundární až benigní intrakraniální hypertenzi.

Je třeba dbát na použití cyklosporinu s nefrotoxickými léky (vidět OPATŘENÍ ).

Revmatoidní artritida

Cyklosporinová nefropatie byla detekována v renálních biopsiích 6 z 60 (10%) revmatoidní artritidy po průměrné trvání léčby 19 měsíců. Pouze jeden pacient z těchto 6 pacientů byl léčen dávkou ≤ 4 mg/kg/den. Sérový kreatinin se zlepšil u všech kromě jednoho pacienta po přerušení cyklosporinu. Maximální zvýšení kreatininu se zdá být faktorem při předpovídání cyklosporinové nefropatie.

Existuje potenciál jako u jiných imunosupresivních látek pro zvýšení výskytu maligních lymfomů s cyklosporinem. Není jasné, zda je riziko s cyklosporinem větší než riziko u pacientů s revmatoidní artritidou nebo u pacientů s revmatoidní artritidou při cytotoxické léčbě pro tuto indikaci. Bylo detekováno pět případů lymfomu: čtyři v průzkumu přibližně 2300 pacientů léčených cyklosporinem pro revmatoidní artritidu a další případ lymfomu byl hlášen v klinické studii. Ačkoli jiné nádory (12 rakoviny kůže 24 solidních nádorů různých typů a 1 mnohočetného myelomu) byly také hlášeny v tomto průzkumu Epidemiologické analýzy nepodporovaly vztah k cyklosporinu jiným než u maligních lymfomů.

Pacienti by měli být důkladně vyhodnoceni před a během neorální léčby pro rozvoj malignit. Navíc použití neorální terapie s jinými imunosupresivními látkami může vyvolat nadměrnou imunosupresi, o které je známo, že zvyšuje riziko malignity.

Psoriáza

(Viz také Varování v krabici pro Psoriáza )

Protože cyklosporin je silným imunosupresivním činidlem s řadou potenciálně závažných vedlejších účinků, by měla být před léčbou pacientů s psoriázou zvážena rizika a přínosy používání Neoralu. Cyklosporin Aktivní složka v Neoralu může způsobit nefrotoxicitu a hypertenzi (viz OPATŘENÍ ) a riziko se zvyšuje se zvyšující se dávkou a trvání terapie. Pacienti, kteří mohou být vystaveni zvýšenému riziku, jako jsou pacienti s abnormální renální funkcí nekontrolovanou hypertenzí nebo malignity, by neměli dostávat neorální.

Renal dysfunction is a potential consequence of Neoral thereproe renal function must be monitored during therapy.

Pacienti, kteří dostávají neorální, vyžadují časté sledování sérového kreatininu (viz Speciální monitorování pod Dávkování a podávání ). Elderly patients should be monitored with particular care since decreases in renal function also occur with age. If patients are not properly monitored a doses are not properly adjusted cyclosporine therapy can cause structural kidney damage a persistent renal dysfunction.

Během neorální terapie může dojít ke zvýšení sérového kreatininu a BUN a odráží snížení rychlosti glomerulární filtrace.

Ledviny biopsies from 86 psoriasis patients treated pro a mean duration of 23 months with 1.2 to 7.6 mg/kg/day of cyclosporine showed evidence of cyclosporine nephropathy in 18/86 (21%) of the patients. The pathology consisted of renal tubular atrophy a interstitial fibrosis. On repeat biopsy of 13 of these patients maintained on various dosages of cyclosporine pro a mean of 2 additional yeaRs the number with cyclosporine induced nephropathy rose to 26/86 (30%). The majority of patients (19/26) were on a dose of ≥ 5.0 mg/kg/day (the highest recommended dose is 4 mg/kg/day). The patients were also on cyclosporine pro greater than 15 months (18/26) a/or had a clinically significant increase in serum creatinine pro greater than 1 month (21/26). Creatinine levels returned to normal range in 7 of 11 patients in whom cyclosporine therapy was discontinued.

U pacientů s psoriázou ošetřených cyklosporinem existuje zvýšené riziko vývoje kožní a lymfoproliferativní malignit. Relativní riziko malignit je srovnatelné s rizikem pozorovanému u pacientů s psoriázou léčených jinými imunosupresivními látkami.

Nádory byly hlášeny u 32 (NULL,2%) ze 1439 pacientů s psoriázou léčených cyklosporinem po celém světě z klinických studií. Další nádory byly hlášeny u 7 pacientů v zážitku z ponorku cyklosporinu. Malignity kůže byly hlášeny u 16 (NULL,1%) těchto pacientů; Všichni kromě 2 z nich dříve obdrželi terapii Puva. Methotrexát bylo přijato 7 pacienty. UVB a uhelný dehet byly použity 2 a 3 pacienty. Sedm pacientů mělo buď anamnézu předchozí rakoviny kůže nebo před expozicí cyklosporinu byla přítomna potenciálně predispoziční léze. Ze 16 pacientů s rakovinou kůže 11 pacientů mělo 18 spinocelulárních karcinomů a 7 pacientů mělo 10 karcinomů bazálních buněk.

Byly tam dvě lymfoproliferativní malignity; Jeden případ lymfomu non-Hodgkina, který vyžadoval chemoterapie a one case of mycosis fungoides which regressed spontaneously upon discontinuation of cyclosporine. There were four cases of benign lymphocytic infiltration: 3 regressed spontaneously upon discontinuation of cyclosporine while the fourth regressed despite continuation of the drug. The remainder of the malignancies 13 cases (0.9%) involved various organs.

Pacienti by neměli být léčeni souběžně s cyklosporinem a Puvou nebo UVB jinou radiační terapií nebo jinými imunosupresivními látkami kvůli možnosti nadměrné imunosuprese a následnému riziku malignit (vidět Kontraindikace ). Patients should also be warned to protect themselves appropriately when in the sun a to avoid excessive sun exposure. Patients should be thoroughly evaluated beproe a during treatment pro the presence of malignancies remembering that malignant lesions may be hidden by psoriatic plaques. Kůže lesions not typical of psoriasis should be biopsied beproe starting treatment. Patients should be treated with Neoral only after complete resolution of suspicious lesions a only if there are no other treatment options (vidět Speciální monitorování pro Psoriáza Patients ).

Speciální pomocné látky

Alkohol (ethanol)

Obsah alkoholu (viz POPIS )) by se měl brát v úvahu, pokud je dán pacientům, u nichž by se měl být příjmem alkoholu vyhýbán nebo minimalizován, např. Těhotné nebo kojení žen u pacientů s onemocněním jater nebo epilepsie u alkoholických pacientů nebo pediatrických pacientů. U dospělého vážícího 70 kg by maximální denní perorální dávka dodávala asi 1 gram alkoholu (viz POPIS pro alcohol content of each promulation).

Opatření pro Neoral

Generál

Hypertenze

Cyklosporin je aktivní složkou Neoral. Hypertenze je běžným vedlejším účinkem cyklosporinové terapie, která může přetrvávat (viz Nežádoucí účinky a Dávkování a podávání pro monitoring recommendations). Mild or moderate hypertension is encountered more frequently than severe hypertension a the incidence decreases over time. In recipients of kidney liver a heart allografts treated with cyclosporine antihypertensive therapy may be required (vidět Speciální monitorování of Revmatoidní artritida a Psoriáza Patients ). However since cyclosporine may cause hyperkalemia potassium -sparing diuretics should not be used. While calcium antagonists can be effective agents in treating cyclosporine-associated hypertension they can interfere with cyclosporine metabolism (vidět Lékové interakce ).

Očkování

Během léčby vakcinací cyklosporinu může být méně účinná; a použití živých oslabených vakcín by se mělo zabránit.

hostel Kanada montreal

Speciální monitorování Of Revmatoidní artritida Patients

Před zahájením léčby by mělo být provedeno pečlivé fyzické vyšetření včetně měření krevního tlaku (při nejméně dvou příležitostech) a dvě hladiny kreatininu pro odhad základní linie. Krevní tlak a kreatinin v séru by měl být hodnocen každé 2 týdny během počátečních 3 měsíců a poté měsíčně, pokud je pacient stabilní. Je vhodné sledovat sérový kreatinin a krevní tlak vždy po zvýšení dávky nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) a po zahájení nové NSAID terapie během neorální léčby. Pokud se doporučuje, aby byly monitorovány měsíčně měsíčně (viz také také monitorovat testy methotrexátu CBC a jaterních testů (viz také OPATŘENÍ Generál Hypertenze ).

U pacientů, kteří dostávají cyklosporin, by se dávka neorální by měla být snížena o 25% až 50%, pokud dojde k hypertenzi. Pokud hypertenze přetrvává, měla by být dávka Neoral dále snížena nebo by měl být krevní tlak kontrolován antihypertenzivními látkami. Ve většině případů se krevní tlak vrátil na základní linii, když byl cyklosporin přerušen.

V placebem kontrolovaných studiích s pacienty s revmatoidní artritidou systolická hypertenze (definovaná jako výskyt dvou odečtů systolického krevního tlaku> 140 mmHg) a diastolické hypertenze (definované jako dva diastolické krevní tlak> 90 mmhg) se vyskytovaly u 33% a 19% pacientů léčených cyklospor. Odpovídající míry placeba byly 22% a 8%.

Speciální monitorování For Psoriáza Patients

Před zahájením léčby by mělo být provedeno pečlivé dermatologické a fyzické vyšetření včetně měření krevního tlaku (při nejméně dvou příležitostech). Protože Neoral je imunosupresivní činidlo, by měli být pacienti hodnoceni na přítomnost okultní infekce při jejich prvním fyzickém vyšetření a na přítomnost nádorů zpočátku a během léčby Neoral. Léze kůže, které nejsou typické pro psoriázu, by měly být před zahájením Neoralu biopsied. Pacienti s maligními nebo premaligními změnami kůže by měli být léčeni Neoralem až po vhodné léčbě takových lézí a pokud neexistuje jiná možnost léčby.

Základní laboratoře by měly zahrnovat sérový kreatinin (při dvou příležitostech) kyselina CBC CBC CBC sérová hořčík. lipidy .

Riziko cyklosporinové nefropatie je sníženo, když je počáteční dávka nízká (NULL,5 mg/kg/den), maximální dávka nepřesahuje 4,0 mg/kg/den sérový kreatinin pravidelně monitorován, zatímco cyklosporin se podává a dávka novorálního se snižuje, když se rostou v kreatininu vyšší než 25% nad pacientovou úrovní. Zvýšení kreatininu je obecně reverzibilní po včasném snížení dávky neorální nebo jejího přerušení.

Sérový kreatinin a buchta by měly být hodnoceny každé 2 týdny během počátečních 3 měsíců terapie a poté měsíčně, pokud je pacient stabilní. Pokud je sérový kreatinin větší nebo roven 25% nad hladinu předúpravy pacienta sérem sérem, by se měl opakovat do dvou týdnů. Pokud změna kreatininu v séru zůstává větší nebo rovná 25% nad výchozím Neoralem, měla by být snížena o 25% na 50%. Pokud se kdykoli zvýší sérový kreatinin o větší nebo rovna 50% nad úrovní předúpravy Neoral by měl být snížen o 25% na 50%. Neoral by měl být přerušen, pokud se po dvou úpravách dávkování nelze dosáhnout reverzibility (do 25% od základní linie) sérového kreatininu. Je vhodné sledovat sérový kreatinin po zvýšení dávky nesteroidního protizánětlivého léčiva a po zahájení nové nesteroidní protizánětlivé terapie během neorální léčby.

Krevní tlak by měl být vyhodnocen každé 2 týdny během počátečních 3 měsíců terapie a poté měsíčně, pokud je pacient stabilní nebo častěji při provádění úpravy dávkování. Pacienti bez anamnézy předchozí hypertenze před zahájením léčby Neoral by měli lék snížit o 25% na 50%, pokud by bylo zjištěno, že trvale hypertenzi. Pokud je pacient i nadále hypertenzní, a to i přes vícenásobné snížení Neoralu, měl by být Neoral přerušen. U pacientů s léčenou hypertenzí před zahájením neorální terapie by jejich lék měl být upraven tak, aby kontroloval hypertenzi na Neoralu. Neoral by měl být přerušen, pokud změna řízení hypertenze není účinná nebo tolerovatelná.

CBC kyselina močová draselná lipidy a hořčík by měly být také monitorovány každé 2 týdny po dobu prvních 3 měsíců terapie a poté měsíčně, pokud je pacient stabilní nebo častěji při provádění úpravy dávkování. Neorální dávka by měla být snížena o 25% na 50% pro jakoukoli abnormalitu klinického zájmu.

V kontrolovaných studiích s cyklosporinem u pacientů s psoriázou cyklosporinové koncentrace krve nekorelují dobře se zlepšením ani s vedlejšími účinky, jako je renální dysfunkce.

Informace pro pacienty: Pacienti by měli být upozorněni, že jakákoli změna formulace cyklosporinu by měla být provedena opatrně a pouze pod dohledem lékaře, protože to může vést k potřebě změny dávky.

Pacienti by měli být informováni o nutnosti opakovaných laboratorních testů, zatímco dostávají cyklosporin. Pacienti by měli být informováni o možných rizicích během těhotenství a informováni o zvýšeném riziku neoplazie. Pacienti by měli být také informováni o riziku hypertenze a dysfunkce ledvin.

Pacienti by měli být upozorněni, že během léčby očkováním o cyklosporinu může být méně účinný a je třeba se vyhnout použití živých oslabených vakcín.

Pacienti by měli být podávány pečlivé pokyny pro dávkování. Neorální perorální roztok (cyklosporinový perorální roztok USP) upravený by měl být zředěn nejlépe oranžovou nebo jablečnou šťávou, která je při teplotě místnosti. Kombinace neorálního perorálního roztoku (cyklosporinový perorální roztok USP) modifikovaného mlékem může být nepoživatelná.

Pacienti by měli být upozorněni, aby neorální s konzistentním rozvrhem s ohledem na denní čas a vztah k jídlu. Grapefruitová a grapefruitová šťáva ovlivňují metabolismus zvyšující koncentraci krve cyklosporinu.

Cyklosporin může ovlivnit schopnost řídit a používat stroje. Pacienti by měli být doporučeni, aby při řízení nebo používání strojů zažili neurologické poruchy včetně zmatení nebo závratě a diskutovali se s poskytovatelem zdravotní péče (viz viz VAROVÁNÍS a Nežádoucí účinky ).

Laboratoř Tests

U všech pacientů léčených funkcemi renálních a jaterních funkcí cyklosporinu by měly být opakovaně hodnoceny měřením bilirubinu sérového séra a jaterních enzymů séra. Měly by být také monitorovány sérové ​​lipidy hořčík a draslík. Koncentrace krve cyklosporinu by měly být běžně monitorovány u pacientů s transplantací (viz viz Dávkování a podávání Monitorování koncentrace krve u pacientů s transplantací ) a pravidelně monitorovány u pacientů s revmatoidní artritidou.

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Studie karcinogenity byly prováděny u samců a samic potkanů ​​a myší. In the 78-week mouse study evidence of a statistically significant trend was found for lymphocytic lymphomas in females and the incidence of hepatocellular carcinomas in mid-dose (0.03 times the maximum recommended human dose (MRHD) based on body surface area (BSA) males significantly exceeded the control value. In the 24­month rat study pancreatic islet cell adenomas significantly exceeded the control rate V nízké úrovni dávky (NULL,006krát MRHD na základě BSA).

Nebylo zjištěno, že cyklosporin je mutagenní/genotoxický v testu Ames Test V79-HGPRT Test Micronukleus Test u myší a čínských křečků testů aaberace chromozomů u čínského křečka kostní kostní pás dominantní Letální test a test DNA-Repair u spermií od ošetřených myší. Nedávná studie analyzující indukci sesterské chromatické výměny (SCE) cyklosporinem pomocí lidských lymfocytů in vitro naznačila pozitivní účinek (tj. Indukci SCE) při vysokých koncentracích v tomto systému.

Ve studii plodnosti u potkanů ​​byla zvýšena perinatální úmrtnost a zhoršený postnatální vývoj F1 štěňat byl pozorován při 15 mg/kg/den (NULL,2násobek MRHD na základě BSA). Nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na plodnost a reprodukci až do 5 mg/kg/den (NULL,06násobek MRHD založeného na BSA) u samců a ženských potkanů.

Široce distribuovaná papilomatóza kůže byla pozorována po chronické léčbě psů cyklosporinem v 9násobek lidské počáteční dávky léčby psoriázy 2,5 mg/kg, kde jsou dávky exprimovány na základě povrchu těla. Tato papilomatóza vykázala spontánní regresi po přerušení cyklosporinu.

Jaká třída drog je tramadol

Zvýšený výskyt malignity je uznávanou komplikací imunosuprese u příjemců transplantací orgánů a pacientů s revmatoidní artritidou a psoriázou. Nejběžnějšími formami novotvarů jsou lymfom a karcinomy kůže non-Hodgkinů. Riziko malignit u příjemců cyklosporinu je vyšší než u normální zdravé populace, ale podobné jako u pacientů, kteří dostávají jiné imunosupresivní terapie. Snížení nebo přerušení imunosuprese může způsobit, že léze ustupují.

U pacientů s psoriázou o vývoji malignit v cyklosporinu, zejména pacientů z kůže, byla hlášena (viz viz VAROVÁNÍS ). Kůže lesions not typical pro psoriasis should be biopsied beproe starting cyclosporine treatment. Patients with malignant or premalignant changes of the skin should be treated with cyclosporine only after appropriate treatment of such lesions a if no other treatment option exists.

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených cyklosporinu, včetně Neoral během těhotenství. Povzbuzujte ženy, které berou Neoral během těhotenství, aby se přihlásily do transplantačního registru těhotenství International (TPRI) voláním na čísle 1-877-955-8677 nebo návštěvou https://www.transplantpregnancyregistry.org.

Shrnutí rizika

Dostupné údaje z publikované literatury, včetně transplantačního registru těhotenství Mezinárodní observační kohortová studie, případové studie Metaanalýzy a případové zprávy po desetiletí užívání s cyklosporinem v těhotenství neidentifikovaly riziko spojené s drogami spojené s velkými vrozenými vadami nebo potratem. U pacientů léčených cyklosporinem se zvyšují nepříznivé mateřské nebo fetální výsledky včetně preeklampsie hypertenze předčasné porodnosti a nízké porodní hmotnosti. Pacienti, kteří dostávají cyklosporin během těhotenství, však mají základní zdravotní stav a mohou být léčeni souběžnými léky, které omezují interpretovatelnost těchto nálezů (viz viz Data ).

Studie embryo-fetálního vývoje (EFD) u potkanů ​​a králíků s cyklosporinem prokázaly embryo-fetální toxicitu při hladinách dávky pod maximální doporučenou dávkou člověka (MRHD) na základě plochy těla (BSA).

Při podávání těhotných žen by se měl brát v úvahu obsah alkoholu v Neoralu (viz viz VAROVÁNÍS Speciální pomocné látky ).

Odhadované riziko pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedené populace není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Data

Lidská data

Dostupné údaje z národního registru transplantace těhotenství (NTPR), včetně 622 těhotenství v renálních příjemcích transplantace játra a srdce vystavených cyklosporinu během těhotenství, zjistilo, že celková míra hlavních vrozených vad živě porodnosti a míry potratu byla srovnatelná s obecnou populací. U u příjemců transplantace léčených cyklosporinem ve srovnání s běžnou populací se zdá, že se zvyšuje než u běžné populace. Tito pacienti však mají základní zdravotní stav, který zmást výše uvedená zjištění.

Údaje o zvířatech

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu u potkanů ​​a králíků.

U potkanů ​​jsou k dispozici tři studie EFD (dva orální a jeden intravenózní). Ve dvou studiích EFD byly těhotné potkany orálně podávány s cyklosporinem buď v dávkách 10 17 30 100 a 300 mg/kg/den nebo 4 10 a 25 mg/kg/den od den těhotenství (GD) 6 až 15 nebo od GD 7 až 17. Toxicita matek charakterizovaná klinickými příznaky toxicity a zhoršeným přírůstkem tělesné hmotnosti byla pozorována při 30 mg/kg/den a vyšší. Cyklosporin byl embry- a fetotoxický, jak ukazuje zvýšená embryonální úmrtnost a snížena hmotnost plodu spolu s kosterními retardacemi u potkanů ​​při 25 mg/kg/den a vyšší. Kromě toho byl pozorován komorový septální defekt při 25 mg/kg/den u plodů. V první studii byla orální hladina účinku (NOEL) pro přehrady i pro plody 17 mg/kg/den (NULL,2násobek MRHD na základě BSA). V další perorální studii byl NOEL pro přehrady a plody 10 a 4 mg/kg/den (NULL,13 a 0,05krát MRHD na základě BSA). Ve studii IV EFD byly potkany podávány s 3 6 a 12 mg/kg/den cyklosporinu od GD 7 do 17. Zvýšení ztráty po implantaci bylo pozorováno při 12 mg/kg/den; Defekt komorového septa byl pozorován při ≥ 6 mg/kg/den u plodů. IV Noel pro přehrady a plod byl 6 a 3 mg/kg/den (NULL,08 a 0,04násobek MRHD na základě BSA) po podání IV.

U králíků byl cyklosporin perorálně podáván v hladinách dávky 10 30 100 nebo 300 mg/kg/den od GD 6 do 18. při 100 mg/kg/den a nad snížením přírůstku tělesné hmotnosti přehrad a při 300 mg/kg/den potratů. Embryo-fetotoxicita toxicity matky, jak je indikována zvýšená pre- a postnatální úmrtnost, snížila hmotnost plodu spolu s kosterní retardací při 100 mg/kg/den a vyšší. Noel pro přehrady a plody byl 30 mg/kg/den (1krát MRHD na základě BSA).

Ve dvou publikovaných výzkumných studiích králíci vystavení cyklosporinu v děloze (10 mg/kg/den subkutánně) prokázali snížený počet nefronů renální hypertrofie systémová hypertenze a progresivní renální nedostatečnost do 35 týdnů věku. Tato zjištění nebyla prokázána u jiných druhů a jejich význam pro lidi není znám.

Ve studii peri- a postnatálního vývoje u potkanů ​​byla těhotná potkana podávána perorálně s cyklosporinem (5 15 nebo 45 mg/kg/den) od GD 15 do konce laktace. Při 45 mg/kg/den (NULL,5násobek MRHD založeného na BSA) zvýšila pre a postnatální úmrtnost potomků a byla pozorována snížená přírůstek tělesné hmotnosti přežívajících mláďat. Cyklosporin až do 15 mg/kg/den (NULL,2krát MRHD založený na BSA) neměl žádný vliv na těhotenství před a postnatální vývoj potomků.

Ošetřovatelské matky

Shrnutí rizika

Cyklosporin a jeho metabolity jsou přítomny v lidském mléce po perorálním a intravenózním podávání. Nepříznivé účinky na kojené dítě nebyly hlášeny. Neexistují žádné údaje o účincích léčiva na produkci mléka. Při kojení ženám by se měl brát v úvahu obsah alkoholu v Neoralu (viz viz VAROVÁNÍS Speciální pomocné látky ). Lactating women are encouraged to avoid additional alcohol intake during treatment. The developmental a health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need pro NEORAL a any potential adverse effects on the breastfed infant from NEORAL or from the podlying maternal condition.

Dětské použití

Přestože u dětí transplantujících příjemce transplantujícího, že mladší rok věku, nedostali Neoral bez neobvyklých nepříznivých účinků, ačkoli žádné přiměřené a dobře kontrolované studie. Bezpečnost a účinnost novorální léčby u dětí s juvenilní revmatoidní artritidou nebo psoriázou mladších 18 let nebyla stanovena.

Geriatrické použití

U klinických studií s revmatoidní artritidou s cyklosporinem 17,5% pacientů bylo ve věku 65 let nebo starší. Tito pacienti se s větší pravděpodobností vyvinuli systolickou hypertenzi na terapii a častěji ukazují, že sérový kreatinin stoupá ≥ 50% nad základní linií po 3 až 4 měsících terapie.

Klinický studies of Neoral in transplant a psoriasis patients did not include a sufficient number of subjects aged 65 a over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experiences have not identified differences in response between the elderly a younger patients. In general dose selection pro an elderly patient should be cautious usually starting at the low end of the dosing range reflecting the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function a of concomitant disease or other drug therapy.

Informace o předávkování pro Neoral

Existuje minimální zkušenost s předávkováním cyklosporinu. Nucené zvracení a výplach žaludku mohou být hodnotné až 2 hodiny po podání Neoral. Může se vyskytnout přechodná hepatotoxicita a nefrotoxicita, která by měla po stažení léčiva vyřešit. Perorální dávky cyklosporinu až do 10 g (asi 150 mg/kg) byly tolerovány relativně malými klinickými důsledky, jako je zvracení ospalostí bolesti hlavy tachykardie a u několika pacientů středně závažnou reverzibilní snížení funkce ledvin. Po náhodném parenterálním předávkování s cyklosporinem u předčasných novorozenců však byly hlášeny vážné příznaky intoxikace. Obecná podpůrná opatření a symptomatická léčba by měla být dodržována ve všech případech předávkování. Cyklosporin není do značné míry dialyzovatelný, ani není dobře vyčištěn hemoperfuzí uhlí. Orální dávka, při níž se odhaduje, že polovina experimentálních zvířat zemře, je 31krát 39krát a> 54krát větší dávka pro údržbu člověka u pacientů s transplantací (6 mg/kg; korekce založené na povrchu těla) u myší potkanů ​​a králíků.

Kontraindikace pro Neoral

Generál

Neoral is contraindicated in patients with a hypersensitivity to cyclosporine or to any of the ingredients of the promulation.

Revmatoidní artritida

Pacienti s revmatoidní artritidou s abnormální funkcí ledvin nekontrolovanou hypertenzi nebo malignity by neměli dostávat noral.

Psoriáza

Psoriáza patients who are treated with Neoral should not receive concomitant PUVA or UVB therapy methotrexate or other immunosuppressive agents coal tar or radiation therapy. Psoriáza patients with abnormal renal function uncontrolled hypertension or malignancies should not receive Neoral.

Klinická farmakologie pro Neoral

Cyklosporin je silné imunosupresivní činidlo, které u zvířat prodlužuje přežití alogenních transplantací zahrnující kostní střevo kostní dřeně a plíce kostní dřeně z kostní dřeně a plíce. Bylo prokázáno, že cyklosporin potlačuje určitou humorální imunitu a ve větší míře imunitní reakce zprostředkované buňkami, jako je odmítnutí aloštěpu, zpožděná hypersenzitivita experimentální alergická encefalomyelitida Freund je u řady orgánů.

Účinnost cyklosporinu je výsledkem specifické a reverzibilní inhibice imunokompetentních lymfocytů v G0 a G1-fázi buněčného cyklu. T-lymfocyty jsou přednostně inhibovány. Hlavním cílem je buňka T-Helper, i když může být také potlačena buňka T-potlačování T. Cyklosporin také inhibuje produkci a uvolňování lymfokinů včetně interleukinu-2.

U zvířat nebyly detekovány žádné účinky na fagocytární funkci (změny v sekreci enzymů Chemotaktická migrace granulocytů makrofágového migrace uhlíku). Cyklosporin nezpůsobuje potlačení kostní dřeně u zvířecích modelů nebo člověka.

Farmakokinetika

Imunosupresivní aktivita cyklosporinu je primárně způsobena rodičovským lékem. Po perorální podání absorpce cyklosporinu je neúplná. Rozsah absorpce cyklosporinu závisí na jednotlivém pacientovi, na populaci pacienta a formulaci. Eliminace cyklosporinu je primárně biliární, přičemž pouze 6% dávky (mateřské léčivo a metabolity) se vylučuje močí. Dispozice cyklosporinu z krve je obecně bifázická s terminálním poločasem přibližně 8,4 hodin (rozmezí 5 až 18 hodin). Po intravenózním podání je krevní clearance cyklosporinu (test: HPLC) přibližně 5 až 7 ml/min/kg u dospělých příjemců renálních nebo jaterních aloštěpů. Zdá se, že clearance cyklosporinu v krvi je u pacientů se srdeční transplantací o něco pomalejší.

Modifikované neorální měkké želatinové tobolky (cyklosporinové kapsle) a neorální perorální roztok (cyklosporinový perorální roztok USP) modifikované jsou bioekvivalentní. Neorální perorální roztok zředěný pomerančovou šťávou nebo jablečným šťávem je bioekvivalentní k neorálnímu ústnímu roztoku zředěného vodou. Účinek mléka na biologickou dostupnost cyklosporinu při podávání jako neorálního roztoku neorálního roztoku nebyl vyhodnocen.

Vztah mezi podávanou dávkou a expozicí (plocha v koncentraci versus časová křivka AUC) je v rozmezí terapeutické dávky lineární. Intersubjektová variabilita (celkem% CV) expozice cyklosporinu (AUC), když je podávána neorální nebo Sandimmune rozsahy od přibližně 20% do 50% u pacientů s transplantací ledvin. Tato variabilita intersubjektu přispívá k potřebě individualizace režimu dávkování pro optimální terapii (viz viz Dávkování a podávání ). Intrasubject variability of AUC in renal transplant recipients (%CV) was 9% to 21% pro Neoral a 19% to 26% pro Sandimmune. In the same studies intrasubject variability of trough concentrations (%CV) was 17% to 30% pro Neoral a 16% to 38% pro Sandimmune.

Vstřebávání

Neoral has increased bioavailability compared to Sandimmune. The absolute bioavailability of cyclosporine administered as Sandimmune is dependent on the patient population estimated to be less than 10% in liver transplant patients a as great as 89% in some renal transplant patients. The absolute bioavailability of cyclosporine administered as Neoral has not been determined in adults. In studies of renal transplant rheumatoid artritida a psoriasis patients the mean cyclosporine AUC was approximately 20% to 50% greater a the peak blood cyclosporine concentration (Cmax) was approximately 40% to 106% greater following administration of Neoral compared to following administration of Sandimmune. The dose normalized AUC in de novo liver transplant patients administered Neoral 28 days after transplantation was 50% greater a Cmax was 90% greater than in those patients administered Sandimmune. AUC a Cmax are also increased (Neoral relative to Sandimmune) in heart transplant patients but data are very limited. Although the AUC a Cmax values are higher on Neoral relative to Sandimmune the predose trough concentrations (dose-normalized) are similar pro the two promulations.

Po perorálním podání Neoralu se čas na vrchol koncentrací krve cyklosporinu (TMAX) pohyboval od 1,5 do 2,0 hodin. Podávání potravy s neorálním snižuje cyklosporin AUC a CMAX. Stravování s vysokým obsahem tuku (669 kcal 45 gramů tuku) se spotřebovalo během poloviny hodiny před neorálním podáváním snížilo AUC o 13% a CMAX o 33%. Účinky jídla s nízkým obsahem tuku (tuku 667 kcal 15 gramů) byly podobné.

Účinek odklonu T-trubic dokonce Při absorpci cyklosporinu z Neoralu byla zkoumána u jedenácti de novo transplantace jater. Když byli pacienti podáni novorální s a bez T-trubice odklonění žluči, byl pozorován velmi malý rozdíl v absorpci, jak se měří změnou v maximálních koncentracích krve v krvi v předběžkách před dávkováním s T-trubicí uzavřeno v porovnání s tím, když byla otevřená: 6,9 ± 41% (rozmezí 55% až 68%).

Rozdělení

Cyklosporin je distribuován převážně mimo objem krve. Ustálový objem distribuce během intravenózního dávkování byl u příjemců transplantace pevných orgánů hlášen jako 3 až 5 l/kg. V krvi je distribuce závislá na koncentraci. Přibližně 33% až 47% je v plazmě 4% až 9% v lymfocytech 5% až 12% v granulocytech a 41% až 58% v erytrocytech. Při vysokých koncentracích se vazebná kapacita leukocytů a erytrocytů nasycuje. V plazmě je přibližně 90% vázáno na proteiny primárně lipoproteiny. Cyklosporin se vylučuje v lidském mléce (viz OPATŘENÍ Ošetřovatelské matky ).

Metabolismus

Cyklosporin je rozsáhle metabolizován enzymovým systémem cytochromu P-450 3A v játrech a v menší míře v gastrointestinálním traktu a ledvinách. Metabolismus cyklosporinu může být změněn souběžným podáním různých agentů (viz viz OPATŘENÍ Lékové interakce ). At least 25 metabolites have been identified from human dokonce feces blood a urine. The biological activity of the metabolites a their contributions to toxicity are considerably less than those of the parent compound. The major metabolites (M1 M9 a M4N) result from oxidation at the 1-beta 9-gamma a 4-N-demethylated positions respectively. At steady state following the oral administration of Sandimmune the mean AUCs pro blood concentrations of M1 M9 a M4N are about 70% 21% a 7.5% of the AUC pro blood cyclosporine concentrations respectively. Based on blood concentration data from stable renal transplant patients (13 patients administered Neoral a Sandimmune in a crossover study) a dokonce concentration data from de novo liver transplant patients (4 administered Neoral 3 administered Sandimmune) the percentage of dose present as M1 M9 a M4N metabolites is similar when either Neoral or Sandimmune is administered.

Vylučování

V moči se vylučuje pouze 0,1% dávky cyklosporinu. Eliminace je primárně biliární a pouze 6% dávky (mateřské léčivo a metabolity) vylučující v moči. Dialýza ani selhání ledvin významně mění cyklosporin.

Lékové interakce

(Vidět OPATŘENÍ Lékové interakce ) Když byl diklofenac nebo methotrexát společně podáván s cyklosporinem u pacientů s revmatoidní artritidou AUC diklofenaku a methotrexátu byl významně zvýšen (viz viz viz OPATŘENÍ Lékové interakce ). No clinically significant pharmacokinetic interactions occurred between cyclosporine a aspirin ketoprofen piroxicam or indomethacin.

Konkrétní populace

Renal Impairment

Ve studii provedené u 4 subjektů s onemocněním ledvin v konečném stádiu (clearance kreatininu <5 mL/min) an intravenous infusion of 3.5 mg/kg of cyclosporine over 4 houRs administered at the end of a hemodialysis session resulted in a mean volume of distribution (Vdss) of 3.49 L/kg a systemic clearance (CL) of 0.369 L/hr/kg. This systemic CL (0.369 L/hr/kg) was approximately two thirds of the mean systemic CL (0.56 L/hr/kg) of cyclosporine in historical control subjects with normal renal function. In 5 liver transplant patients the mean clearance of cyclosporine on a off hemodialysis was 463 mL/min a 398 mL/min respectively. Less than 1% of the dose of cyclosporine was recovered in the dialysate.

Poškození jater

Cyklosporin je rozsáhle metabolizován játry. Protože závažné poškození jater může mít za následek významně zvýšené expozice cyklosporinu, může být u těchto pacientů nutné snížit dávku cyklosporinu.

Dětská populace

Farmakokinetická data od pediatrických pacientů podávaných neorální nebo Sandimmune jsou velmi omezené. U 15 pacientů s transplantací ledvin ve věku 3-16 let byla cyklosporinová plná krevní clearance po IV podání Sandimmune 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (test: Cyclo-Trac specifická RIA). Ve studii 7 pacientů s transplantací ledvin ve věku 2 až 16 let se cyklosporinová clearance pohybovala od 9,8 do 15,5 ml/min/kg. U 9 ​​pacientů s transplantací jater ve věku 0,6 až 5,6 let byla clearance 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (test: HPLC).

V dětské populaci Neoral také prokazuje zvýšenou biologickou dostupnost ve srovnání s Sandimmune. U 7 pacientů s transplantací játra de novo byla absolutní biologická dostupnost Neoralu 43% (rozmezí 30% až 68%) a u Sandimmune u stejných jedinců byla absolutní biologická dostupnost 28% (rozmezí 17% až 42%).

Geriatrická populace

Porovnání údajů o jedné dávce jak od normálních starších dobrovolníků (n = 18 průměrných věků 69 let), tak starších revmatoidní artritidy (n = 16 průměrných věků 68 let) s údaji o jedné dávce u mladých dospělých dobrovolníků (n = 16 průměrných věků 26 let) nevykazovalo žádný významný rozdíl ve farmakokinetických parametrech.

Klinické studie

Revmatoidní artritida

Účinnost Sandimmune a Neoral při léčbě těžké revmatoidní artritidy byla hodnocena v 5 klinických studiích zahrnujících celkem 728 pacientů léčených cyklosporinem a 273 pacientů s placebem.

A summary of the results is presented for the responder rates per treatment group with a responder being defined as a patient having completed the trial with a 20% improvement in the tender and the swollen joint count and a 20% improvement in 2 of 4 of investigator global patient global disability and erythrocyte sedimentation rates (ESR) for the Studies 651 and 652 and 3 of 5 of investigator global patient global disability visual analog pain and ESR for Studies 2008 654 and 302.

Studie 651 zařadila 264 pacientů s aktivní revmatoidní artritidou s nejméně 20 zapojenými klouby, kteří selhali alespoň jeden hlavní lék RA pomocí randomizace 3: 3: 2 do jedné z následujících tří skupin: (1) cyklosporin dávkované při 2,5 až 5 mg/den (2) methotrexát při 7,5 až 15 mg/týden nebo (3) Placebo. Doba léčby byla 24 týdnů. Průměrná dávka cyklosporinu při poslední návštěvě byla 3,1 mg/kg/den. Vidět Graf níže.

Studie 652 Zařadila 250 pacientů s aktivní RA s> 6 aktivními bolestivými nebo jemnými klouby, kteří selhali alespoň jeden hlavní lék RA. Pacienti byli randomizováni pomocí randomizace 3: 3: 2 na 1 ze 3 léčebných ramen: (1) 1,5 až 5 mg/kg/den cyklosporinu (2) 2,5 až 5 mg/kg/den cyklosporinu a (3) placebo. Doba léčby byla 16 týdnů. Průměrná dávka cyklosporinu pro skupinu 2 při poslední návštěvě byla 2,92 mg/kg/den. Vidět Graf níže.

Studie 2008 zapsala 144 pacientů s aktivními RA a> 6 aktivními klouby, kteří měli neúspěšné léčebné kurzy aspirinu a zlata nebo penicilaminu. Pacienti byli randomizováni na 1 ze 2 léčebných skupin (1) cyklosporin 2,5 až 5 mg/kg/den s úpravou po prvním měsíci, aby se dosáhlo cílové hladiny a (2) placeba. Doba léčby byla 24 týdnů. Průměrná dávka cyklosporinu při poslední návštěvě byla 3,63 mg/kg/den. Vidět Graf níže.

Studie 654 enrolled 148 patients who remained with active joint counts of 6 or more despite treatment with maximally tolerated methotrexate doses pro at least three months. Patients continued to take their current dose of methotrexate a were raomized to receive in addition one of the following medications: (1) cyclosporine 2.5 mg/kg/day with dose increases of 0.5 mg/kg/day at weeks 2 a 4 if there was no evidence of toxicity a further increases of 0.5 mg/kg/day at weeks 8 a 16 if a <30% decrease in active joint count occurred without any significant toxicity; dose decreases could be made at any time pro toxicity or (2) placebo. Treatment duration was 24 weeks. The mean cyclosporine dose at the last visit was 2.8 mg/kg/day (range: 1.3 to 4.1). See Graf níže.

Studie 302 enrolled 299 patients with severe active RA 99% of whom were unresponsive or intolerant to at least one prior major RA drug. Patients were raomized to 1 of 2 treatment groups (1) Neoral a (2) cyclosporine both of which were started at 2.5 mg/kg/day a increased after 4 weeks pro inefficacy in increments of 0.5 mg/kg/day to a maximum of 5 mg/kg/day a decreased at any time pro toxicity. Treatment duration was 24 weeks. The mean cyclosporine dose at the last visit was 2.91 mg/kg/day (range: 0.72 to 5.17) pro Neoral a 3.27 mg/kg/day (range: 0.73 to 5.68) pro cyclosporine. See Graf níže.

Informace o pacientech pro Neoral

Žádné informace. Viz prosím VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ sekce.