Simcor

Popis pro Simcor

Tablety Simcor obsahují v kombinaci s prodlouženým uvolňováním niacinu (niaspan) a simvastatin. Simvastatin Inhibitor HMG-CoA reduktázy a niacinu jsou činidla měnící lipidy.

Niacin prodloužený uvolnění

Niacin je kyselina nikotinová nebo 3-pyridinekarboxylová kyselina. Niacin je bílý nehygroskopický krystalický prášek, který je velmi rozpustný ve vodě vroucí ethanol a propylenglykol. Je nerozpustný v ethyletheru. Empirický vzorec niacinu je C ₆ H ₅ ŽÁDNÝ ₂ a its molecular weight is 123.11. Niacin has the following structural formula:

Simvastatin

Simvastatin is butanoic acid 22-dimethyl-123788a-hexahydro-3-7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-1-naphthalenyl ester [1S-[1α3α7β8β(2S*4S*)-8aβ]]. Simvastatin is a white to off-white nonhygroscopic crystalline powder that is practically insoluble in water a freely soluble in chloroform methanol a ethanol. The empirical formula of Simvastatin is C ₂₅ H ₃₈ O ₅ a its molecular weight is 418.57. Simvastatin has the following structural formula:

Simcor je k dispozici pro perorální podávání jako tablety obsahující 500 mg niacinu prodlouženého uvolňování (niaspan) a 20 mg simvastatin (Simcor 500/20 mg) 500 mg niacinu prodlouženého uvolňování (niaspan) a 20 mg (niaspan) (niaspan) a 20 mg) a 20 mg) a 20 mg) a 20 mg) a 20 mg) a 20 mg) a 20 mg) a 20 mg) a 20 mg) a 20 mg (niaspan) (niaspan) (niaspan) (niaspan) a 20 mg simvastatinu (niaspan) a 20 mg simvastatinu) a 20 mg simvastatin (niaspan) a 20 mg simvastatinu (niaspan) a 20 mg simvastatinu (niaspan) a 20 mg (niaspan) a 20 mg (niaspan) a . Simvastatin (Simcor 750/20 mg) 1000 mg prodlouženého uvolnění niacinu (Niaspan) a 20 mg simvastatin (Simcor 1000/20 mg) a 1000 mg prodlouženého uvolnění (niaspan) a 40 mg simvastatin (simcor 1000/40 mg). Každá tableta obsahuje následující neaktivní ingredience: Hypromellose Povidon Stearová kyselina polyethylenglykol butylovaný hydroxyanisol FD

může prednison způsobit vysoký krevní tlak

Použití pro simcor

Terapie činidly měnící se lipidy by měla být pouze jednou složkou intervence s více rizikovými faktory u jedinců s výrazně zvýšeným rizikem aterosklerotického vaskulárního onemocnění v důsledku hypercholesterolémie. Lékařská terapie je indikována jako doplněk k stravě, když reakce na stravu omezenou na nasycený tuk a cholesterol a další nefarmakologická opatření sama o sobě nebyla nedostatečná.

Pacienti s hypercholesterolemií vyžadující modifikace profilů lipidů

Simcor

Je uvedeno, že Simcor sníží celkový CLDL-C APO B Non-HDL-C TG nebo zvýšit HDL-C u pacientů s primární hypercholesterolémií a smíšenou dyslipidémií při léčbě monoterapií simvastatinu nebo monoterapií prodlouženým niacinem.

Je uvedeno, že Simcor snižuje TG u pacientů s hypertriglyceridemií při léčbě monoterapií simvastatinu nebo monoterapií s prodlouženým uvolňováním niacinu, je považována za nedostatečnou.

Omezení použití

Nebyla stanovena žádná přínos Simcor na kardiovaskulární morbiditu a úmrtnost, která prokázala monoterapii simvastatinu a monoterapii niacinu.

Niacin prodloužený uvolňování Jednou ze složek Simcoru v dávkách 1500-2000 mg/den v kombinaci se simvastatinem nesnížila výskyt kardiovaskulárních příhod více než simvastatin v randomizované kontrolované studii pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a průměrnou základní linií LDL-C 74 mg na decilizátor na decililitaci [viz viz decilizátoru na decililitator [viz na decilizátore Varování a OPATŘENÍ ].

Dávkování pro Simcor

Doporučené dávkování

Simcor by měl být užíván jako jediná denní dávka před spaním s nízkým obsahem tuku. Pacienti, kteří nejsou v současné době na prodlouženém uvolňování niacinu a pacienti, kteří jsou v současné době na niacinových produktech jiných než prodloužený uvolňování niacinu, by měli začít simcor na jednom 500/20 mg tabletu denně před spaním. Pacienti, kteří již užívají simvastatin 20 až 40 mg, kteří potřebují další léčbu jejich hladin lipidů, mohou být zahájeni na dávce Simcor 500/40 mg jednou denně před spaním [viz viz Varování a OPATŘENÍ ]. The dose of niacin extendedrelease should not be increased by more than 500 mg daily every 4 weeks - see Table 1.

Tabulka 1: Doporučené dávkování niacinu s prodlouženým uvolňováním

Doporučená dávka údržby pro Simcor je 1000/20 mg až 2000/40 mg (dva tablety 1000/20 mg) jednou denně v závislosti na snášenlivosti pacienta a hladinách lipidů. Účinnost a bezpečnost dávek Simcoru větší než 2000/40 mg denně nebyla studována, a proto se nedoporučují.

Pokud je simcorová terapie přerušena po delší dobu (> 7 dní) returce, jak je tolerováno, doporučuje se. Tablety Simcor by se měly brát celé a neměly by být přerušeny nebo žvýkat před polykání.

Vzhledem ke zvýšenému riziku hepatotoxicity s jinými modifikovanými uvolňováními (trvalé uvolňování nebo časovale) niacinových přípravků nebo okamžitým uvolňováním (krystalický) niacinový simcor by měl být nahrazen pouze za ekvivalentní dávky prodlouženého uvolňování niacinu (niaspan).

Spláchnutí [viz Nežádoucí účinky ] může být snížena frekvence nebo závažnost předběžnou léčbou aspirinem až do doporučené dávky 325 mg (trvelo přibližně 30 minut před dávkou simcoru). Splaritus a gastrointestinální úzkost se také snižuje také postupným zvyšováním dávky niacinu (viz tabulka 1) a zabráněním podávání na lačný žaludek. Současné alkoholické horké nápoje nebo kořeněná jídla mohou zvýšit vedlejší účinky splachování a svědění a je třeba se vyhnout v době požití Simcor.

Souvislost s jinými drogami

Pacienti užívající amiodaron amlodipin nebo ranolazin

• Dávka Simcor by neměla překročit 1000/20 mg/den [viz Varování a OPATŘENÍ Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Čínští pacienti berou simcor

Kvůli zvýšenému riziku myopatie u čínských pacientů, kteří užívají simvastatin 40 mg, se podávají s dávkami modifikujícími lipidy (≥ 1 g/den niacinu) produktů obsahujících niacin při předepisování Simcor v dávkách, které přesahují 1000/20 mg/den pro čínské pacienty. Příčina zvýšeného rizika myopatie není známa. Není také známo, zda se riziko myopatie se souběžnou podáváním simvastatinu s dávkami modifikujících lipid modifikovaných produktů pozorovaných u čínských pacientů vztahuje na jiné asijské pacienty [viz viz Varování a OPATŘENÍ ].

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Tablety SIMCOR jsou formulovány pro perorální podávání v následujících kombinacích síly:

Tabulka 2: Silné stránky tabletu Simcor

Skladování a manipulace

Simcor 500 mg/20 mg 750 mg/20 mg a 1000 mg/20 mg tabletů jsou k dispozici jako modré netvořené tablety vytištěné černým inkoustem a zabaleny do lahví 90 tablet. Simcor 500 mg/40 mg a 1000 mg/40 mg tablety jsou k dispozici jako tmavě modré bez nakládané tablety vytištěné bílým inkoustem a zabaleny do lahví 90 tablet. Každý tablet je vytištěn na jedné straně s logem A a číslo kódu specifické pro sílu tabletu. Viz tabulka níže:

Skladování

Uložte při kontrolované teplotě místnosti 20 °-25 ° C (68 ° -77 ° F).

Vyrobeno: Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617 pro Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Revidováno: Březen 2013

Vedlejší účinky for Simcor

Přehled

V kontrolované klinické studii 14% pacientů randomizovaných na SIMCOR ukončenou terapii v důsledku nežádoucí události. Splachovací epizody (tj. Svědění a/nebo brnění tepla) byly nejčastějšími nežádoucími nepříznivými účinky, které se vyskytují až u 59% pacientů léčených Simcorem. Spontánní zprávy s prodlouženým uvolňováním niacinu a klinickými studiemi Simcoru naznačují, že spláchnutí může být doprovázeno příznaky závratě nebo synkopy tachykardií Palpitations duchové pocení pocení pocení pocení a pocity pálení kůže a/nebo otokem.

Zkušenosti klinických studií

Simcor

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Níže popsané bezpečnostní údaje odrážejí expozici Simcorovi u 403 pacientů v kontrolované studii po dobu 6 měsíců.

Spláchnutí

Spláchnutí (warmth redness itching a/or tingling) occurred in up to 59% of patients treated with SIMCOR. Spláchnutí resulted in study discontinuation for 6.0% of patients.

Běžnější nežádoucí účinky

Kromě splachovacích nežádoucích účinků, ke kterým dochází u ≥ 3% pacientů (bez ohledu na kauzalitu vyšetřovatele) léčených Simcorem, jsou uvedeny v tabulce 4 níže:

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 3% pacientů v kontrolované klinické studii

Intervence aterothrombózy u metabolického syndromu s nízkými HDL/vysokými triglyceridy: dopad na globální zdravotní výsledky (vysoká cíl)

U cíle vysoká zahrnující 3414 pacientů (průměrný věk 64 let 15% žen 92% Kavkazanů 34% s diabetes mellitus) se stabilním dříve diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním Všichni pacienti dostali simvastatin 40 až 80 mg denně plus ezetimibe 10 mg za den, pokud je to potřeba, pokud je to potřeba, aby se udržovala LDL a-C-Dl, a v případě potřeby, aby bylo možné 1-C-C-C-Den, a to, že je nádorované na 1500-2, 1-C-C-Dl, a to, v případě potřeby, aby bylo možné udržet 1-C-C-DL a v případě potřeby, aby bylo možné udržovat LDL 40-C-C-DEN, a to, že je nádorované na 1-den, a to, že je nádorované na 500 mg/den, a to bylo nárazně a bylo nádorované na 1-den a bylo nárazně na 1-80 mg/dl. (n = 1718) nebo odpovídající placebo (ir niacin 100-150 mg n = 1696). Výskyt nežádoucích účinků glukózy v krvi se zvýšil (NULL,4% vs. 4,5%) a diabetes mellitus (NULL,6% vs. 2,2%) byl významně vyšší ve skupině simvastatin plus niaspan ve srovnání se skupinou Simvastatin plus placebo. Ve skupině Simvastastatin Plus Niaspan bylo hlášeno 5 případů rabdomyolýzy 4 (NULL,2%) a jeden ( <0,1%) in the Simvastatin plus placebo group [see Varování a OPATŘENÍ ].

Simvastatin

V předběžném trhu s kontrolovaných klinických studiích a jejich otevřených rozšířeních (2423 pacientů s průměrnou dobou trvání přibližně 18 měsíců) 1,4% pacientů bylo přerušeno kvůli nežádoucím účinkům. Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky (incidence> 1%) v klinických studiích kontrolovaných simvastatinem byly: bolest hlavy (NULL,5%) břišní zácpa (NULL,3%) infekce horních cest dýchacích (NULL,1%) průjem (NULL,9%) (NULL,9%).

Jiné klinické studie

V klinické studii, ve které bylo 12064 pacientů s anamnézou infarktu myokardu léčeno simvastatinem (průměrné sledování 6,7 let), incidence myopatie (definovaná jako nevysvětlitelná svalová slabost nebo bolest s sérovou kreatinem kinázou [CK]> 10krát vyšší limit normálního [ULN]) u pacientů s 20 mg/den u pacientů s 20 mg/den) u pacientů s 20 mg/den. Výskyt rabdomyolýzy (definované jako myopatie s CK> 40krát ULN) u pacientů 80 mg/den byl přibližně 0,4% ve srovnání s 0% u pacientů 20 mg/den. Výskyt myopatie včetně rabdomyolýzy byl nejvyšší během prvního roku a poté se během následujících let léčby výrazně snížil.

Niacin prodloužený uvolnění

V placebem kontrolovaných klinických studiích (n = 245) byly splachovací epizody nejběžnějšími nežádoucími nežádoucími účinky (až 88% pacientů) pro prodloužené uvolňování niacinu. Jiné nežádoucí účinky, které se vyskytují u 5%nebo více pacientů léčených prodlouženým uvolňováním niacinu, jsou bolesti hlavy (9%) průjem (7%) nevolnost (5%) rinitidy (5%) a dyspepsie (4%) v dávce údržby 1000 mg denně.

Klinické laboratorní abnormality

Simcor

Chemie

Nadmořské výšky v sérových transamináz Varování a OPATŘENÍ ] CK nalačno kyselina močová alkalická fosfatáza LDH amyláza y-glutamyl transpeptidáza bilirubin a redukce testů fosforu a abnormálních funkcí štítné žlázy.

Hematologie

Snížení počtu destiček a prodloužení PT [viz Varování a OPATŘENÍ ].

Zážitek z postmarketingu

Viz také úplné informace o předepisování pro produkty pro rozšíření niacinu (Niaspan) a Simvastatin.

Protože níže uvedené reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, obecně není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Simvastatin

Během postgrapovačního používání simvastatinu byly identifikovány následující další nežádoucí účinky. Hypersensitivity reaction including one or more of the following features: anaphylaxis angioedema lupus erythematous-like syndrome vasculitis purpura thrombocytopenia leucopenia hemolytic anemia positive ANA ESR increase eosinophilia arthritis photosensitivity chills toxic epidermal necrolysis erythema multiforme Stevens-Johnson syndrome urticaria horečka dušnost a artralgie; pankreatitida hepatitida fatální a nefatální jaterní selhání Pruritus katarakty polymyositis Dermatomyositis Polymyalgia Rheumatica šlachová ruptura periferní neuropatie Erektilní dysfunkce deprese Interprestická alopecie Alopecie Alopecie Alopecie Alopecie Alopecie Alopecie) MAVISY MALISE MALIASE.

Byly vzácné zprávy o imunitně zprostředkované nekrotizující myopatii s použitím statinu [viz Varování a OPATŘENÍ ].

Byly došlo k vzácným postmarketingovým zprávám o kognitivním poškození (např. Ztráta ztráty paměti zapomnění amnézie zhoršení paměti) spojené s používáním statinu. Tyto kognitivní problémy byly hlášeny pro všechny statiny. Zprávy jsou obecně neskutečné a reverzibilní po přerušení statinu s variabilními časy na nástup symptomů (1 den až roky) a rozlišení symptomů (medián 3 týdnů).

Niaspan

Během použití Niaspanu byly identifikovány následující další nežádoucí účinky. Reakce hypersenzitivity včetně jednoho nebo více z následujících rysů: Anafylaxe dyspnea angioedema jazyk Edém hrtanu Edém Face Face Edém Laryngismus; tachykardie fibrilace fibrilace srdeční arytmias palpitace hypotenze posturální hypotenze závratě synkopa propláchnutí popalování popálení/senzace spálení kůže parestezie vesiculobulous vyrážky makulopapulární chrupní pocení kůže pokožka pobídka narušení vizí vizba vidička vizí žloutenka Periferní edém Astenia nervozita Insomnia Migrénová dna a snížená tolerance glukózy.

Lékové interakce for Simcor

Se Simcorem nebyly provedeny žádné studie interakce léčiva. Byly však zaznamenány následující interakce s jednotlivými složkami Simcora:

Simvastatin

Silné inhibitory CYP3A4 Cyklosporin nebo Danazol

Silné inhibitory CYP3A4: Simvastatin jako několik dalších inhibitorů HMG-CoA reduktázy je substrát CYP3A4. Simvastatin je metabolizován CYP3A4, ale nemá inhibiční aktivitu CYP3A4; Neočekává se, že by ovlivnily plazmatické koncentrace jiných léčiv metabolizovaných CYP3A4.

Zvýšené plazmatické hladiny inhibiční aktivity reduktázy HMG-CoA reduktázy zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy, zejména s vyššími dávkami simcora [viz Varování a OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ]. Concomitant use of drugs labeled as having a strong inhibitory effect on CYP3A4 is contraindicated [see Kontraindikace ]. If treatment with itraconazole ketoconazole posaconazole erythromycin clarithromycin or telithromycin is unavoidable therapy with SIMCOR must be suspended during the course of treatment.

Ačkoli bylo prokázáno, že nebyl klinicky studován klinicky vorikonazol, inhibuje metabolismus lovastatinu in vitro (lidské jaterní mikrozomy). Vorikonazol proto pravděpodobně zvýší plazmatickou koncentraci simvastatinu. Doporučuje se, aby byla při doprovodovém používání vorikonazolu a Simcora zvažována úprava dávky Simcoru, aby se snížilo riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy [viz Varování a OPATŘENÍ ].

Cyklosporin nebo Danazol: Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se zvyšuje souběžným podáváním cyklosporinu nebo danazolu. Proto je kontraindikováno souběžné užívání těchto léků [viz Kontraindikace Varování a OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ].

Může Nortriptylin způsobit vysoký krevní tlak

Verapamil nebo diltiazem

Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy je zvýšeno souběžným podáváním verapamilu nebo diltiazem s dávkami simvastatinu přesahující 10 mg. Protože všechny dávky Simcor obsahují simvastatin přesahující 10 mg Současné užívání těchto léků je kontraindikováno [viz Kontraindikace Varování a OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ].

Léky snižující lipidy, které mohou způsobit myopatii, pokud jsou dány samostatně

Gemfibrozil: Kontraindicated with Simcor [viz Kontraindikace a Varování a OPATŘENÍ ]. Ostatní fibrates: Combined use with SIMCOR should be avoided [see Varování a OPATŘENÍ ].

Amlodipin nebo Railazine

Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se zvyšuje souběžným podáváním amlodipinu nebo ranolazinu [viz Dávkování a podávání a Varování a OPATŘENÍ a Table 5 in Klinická farmakologie ].

Propranolol

U zdravých dobrovolníků mužů došlo k významnému snížení průměrné CMAX, ale žádná změna v AUC pro simvastatin celkový a aktivní inhibitory se souběžným podáváním jednotlivých dávek simvastatinu a propranololu. Klinický význam tohoto zjištění je nejasný. Farmakokinetika enantiomerů propranololu nebyla ovlivněna.

Digoxin

Současné podávání jedné dávky digoxinu u zdravých mužských dobrovolníků, kteří dostávají simvastatin, vedlo k mírnému zvýšení (méně než 0,3 ng/ml) v koncentracích digoxinu v plazmě (měřeno radioimunoanasem) ve srovnání s doprovodným podáváním placeba a digoxinu. Po zahájení Simcor by měli být přiměřeně sledováni pacienti, kteří užívají digoxin.

Coumarin antikoagulanty

U normálních dobrovolníků a hypercholesterolemických pacientů simvastatin 20-40 mg/den mírně zesiloval účinek antikoagulancií coumarinu, protože protrombinový čas vykazoval jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 a z 2,6 na 3,4 u pacientů a pacientů. U jiných inhibitorů reduktázy bylo klinicky zjevné krvácení a/nebo zvýšené protrombinové doby u několika pacientů užívajících coumarin antikoagulanty současně. U těchto pacientů by měl být protrombinový čas stanoven před zahájením Simcor a často dostatečně během časné terapie, aby se zajistilo, že nedojde k žádné významné změně času protrombinu. Jakmile je stabilní čas protrombinu zdokumentován, mohou být protrombinové časy monitorovány v intervalech obvykle doporučených u pacientů na coumarinových antikoagulanciích. Pokud je dávka Simcor změněna nebo ukončena stejný postup, by se měl opakovat.

Colchicine

Byly hlášeny případy myopatie včetně rabdomyolýzy u simvastatinu spolupracovníkem s kolchicinem a při předepisování simcora s kolchicinem by mělo být opatrnosti. Varování a OPATŘENÍ ].

Niacin

Aspirin

Současné použití aspirinu může snížit metabolickou clearance niacinu. Klinický význam tohoto zjištění je nejasný.

Antihypertenzivní terapie

Niacin may potentiate the effects of ganglionic blocking agents a vasoactive drugs resulting in postural hypotension.

Sekvestranty žlučových kyselin

An in vitro Studie byla provedena zkoumáním kapacity vázající se na niacin colestipolu a cholestyraminu. Asi 98% dostupného niacinu bylo vázáno na colestipol s 10 až 30% vazbou na cholestyramin. Tyto výsledky naznačují, že 4 až 6 hodin nebo co nejvýraznější interval by měl uplynout mezi požitím pryskyřic vázajících žlučovou kyselinu a podáním Simcora.

Ostatní

Výživové doplňky obsahující velké dávky niacinu nebo souvisejících sloučenin mohou zesílit nepříznivé účinky Simcora.

Varování pro Simcor

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Simcor

Simcor by neměl být nahrazen ekvivalentními dávkami okamžitého uvolňování (krystalického) niacinu. U pacientů, kteří přecházeli z bezprostředního uvolňování niacinu na terapii SIMCOR se SIMCOR, by měla být zahájena při 500/20 mg a vhodně titrována na požadovanou terapeutickou odpověď. Pacienti, kteří již užívají simvastatin 20-40 mg, kteří potřebují další léčbu jejich hladin lipidů, mohou být zahájeni dávkou Simcor 500/40 mg jednou denně před spaním. Dávky simcoru větší než 2000/40 mg se nedoporučují.

Morbidita úmrtnosti a koronárních srdečních chorob

Intervence aterothrombózy u metabolického syndromu s nízkými HDL/vysokými triglyceridy: dopad na globální zdravotní výsledky (AIM-vysoká) byla randomizovaná studie s placebem s 3414 pacienty se stabilním dříve diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním. Průměrné základní hladiny lipidů byly LDL-C 74 mg/dl HDL-C 35 mg/dl non-HDL-C 111 mg/dl a medián hladiny triglyceridů 163-177 mg/dl. Před vstupem do studie bylo devadesát čtyři procent pacientů na terapii statinu na pozadí. Všichni účastníci dostávali simvastatin 40 až 80 mg denně plus ezetimibe 10 mg denně, pokud je to potřeba k udržení úrovně LDL-C 40-80 mg/dl, a byli randomizováni, aby přijímali tablety pro prodloužené uvolňování 1500-2000 mg/den (n = 1718) nebo odpovídající placebo (niacinové tabletky 100-150 mg n = 1696).

Změny lipidů při léčbě ve dvou letech u LDL-C byly pro skupinu simvastatinu plus niacin a -5,5% pro skupinu Simvastatin Plus placebo. HDL-C se zvýšila o 25,0% na 42 mg/dl ve skupině simvastatin plus niacin a o 9,8% na 38 mg/dl ve skupině Simvastatin plus placebo (P <0.001). Triglyceride levels decreased by 28,6% in the Simvastatin plus niacin extended-release group a by 8.1% in the Simvastatin plus placebo group.

Primárním výsledkem byl ITT složený na první výskyt studie koronárního srdečního onemocnění Úmrtí nefatální infarkt myokardu Ischemická mrtvice hospitalizace pro akutní koronární syndrom nebo koronární nebo mozkové revaskularizační postupy. Pokus byl zastaven po průměrném období sledování 3 let kvůli nedostatku účinnosti. K primárnímu výsledku došlo u 282 pacientů ve skupině simvastatin plus niacin s prodlouženým uvolňováním (NULL,4%) a u 274 pacientů ve skupině Simvastatin Plus Placebo (NULL,2%) (HR 1,02 [95%CI 0,87-1,21] p = 0,79.

Při analýze ITT bylo v simvastatinu plus delší uvolňování a 15 (NULL,9%) v simvastatinu plus statisticky významný výsledek (NULL,6%) (HR 1,79 [95%CI = 0,95-3,36] P = 0,071) v analýze ITT bylo 42 případů prvního výskytu ischemické mrtvice (HR 1,79 [95%CI = 0,95 až 3,36]. Události ischemické mrtvice v ošetření byly 19 pro skupinu Simvastatin Plus niacin a 15 pro skupinu Simvastatin Plus Placebo [viz viz Nežádoucí účinky ].

Myopatie/rhabdomyolýza

Simvastatin

Simvastatin occasionally causes myopathy manifested as muscle pain tenderness or weakness with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN). Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without acute renal failure secondary to myoglobinuria a rare fatalities have occurred. The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma.Predisposing factors for myopathy include advanced age ( ≥ 65 years) female gender uncontrolled hypothyroidism a renal impairment.

Riziko myopatie/rabdomyolýzy souvisí s dávkou. V databázi klinických studií, ve které bylo 41413 pacientů léčeno simvastatinem s 24747 (přibližně 60%), z nichž bylo zapsáno do studií se středním sledováním nejméně 4 let, byl výskyt myopatie přibližně 0,03% a 0,08% při 20 a 40 mg/den. Výskyt myopatie s 80 mg (NULL,61%) byl nepřiměřeně vyšší než incident pozorovaný při nižších dávkách. V těchto studiích byli pacienti pečlivě monitorováni a byly vyloučeny některé interagující léčivé přípravky.

V klinické studii, ve které bylo 12064 pacientů s anamnézou infarktu myokardu léčeno Zocorem (průměrná sledování 6,7 let) Výskyt myopatie (definovaný jako nevysvětlitelná svalová slabost nebo bolest s sérovou kreatinem kinázou [CK]> 10krát horní hranice normálního [ULN]) u pacientů s 20 mg; Výskyt rabdomyolýzy (definované jako myopatie s CK> 40krát ULN) byl přibližně 0,4% u pacientů na 80 mg/den ve srovnání s 0% u pacientů 20 mg/den. Výskyt myopatie včetně rabdomyolýzy byl nejvyšší během prvního roku a poté se během následujících let léčby výrazně snížil. V této studii byli pacienti pečlivě monitorováni a byly vyloučeny některé interagující léčivé přípravky.

Byly vzácné zprávy o imunitně zprostředkované nekrotizující myopatii (IMNM) autoimunitní myopatie, která se spojila s používáním statinu. IMNM je charakterizován: proximální slabost svalu a zvýšenou kreatinovou kinázou v séru, která přetrvává navzdory přerušení ošetření statinu; Biopsie svalové biopsie vykazující nekrotizující myopatii bez významného zánětu; Zlepšení u imunosupresivních látek.

Všichni pacienti začínající terapii Simcorem nebo jehož dávka Simcora se zvyšuje, by měla být informována o riziku myopatie, včetně rabdomyolýzy, a bylo řečeno, aby okamžitě nahlásili jakoukoli nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost svalů, zejména pokud jsou doprovázeny malátností nebo horečnou nebo horečkou nebo příznaky a příznaky přetrvávají po přerušení simcoru. SIMCOR terapie by měla být okamžitě přerušena, pokud je diagnostikována nebo podezření na myopatyis. Ve většině případů se příznaky svalu a CK zvýší, když byla léčba okamžitě přerušena. Periodická stanovení CK může být zvážena u pacientů s terapií se Simcorem nebo jejichž dávka se zvyšuje, ale neexistuje žádná jistota, že takové monitorování zabrání myopatii.

Mnoho pacientů, kteří si vyvinuli rabdomyolýzu na terapii simvastatinem, mělo komplikovanou lékařskou historii včetně renální nedostatečnosti obvykle v důsledku dlouhodobého diabetes mellitus. Tito pacienti si zaslouží bližší monitorování. Pokud dojde k výrazně zvýšené hladině CPK nebo je diagnostikována nebo podezření, že je diagnostikována nebo podezření, že je diagnostikována nebo podezření, že dojde k výrazně zvýšené hladině CPK. Simcorová terapie by měla být také dočasně zadržena u každého pacienta, který zažívá akutní nebo vážný stav predispozicí k rozvoji renálního selhání sekundárního k rabdomyolýze, např. sepse; hypotenze; hlavní chirurgie; trauma; závažné poruchy metabolického endokrinního nebo elektrolytu; nebo nekontrolovaná epilepsie.

Lékové interakce

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšeno vysokou hladinou statinové aktivity v plazmě. Simvastatin je metabolizován izoformou 3A4 cytochromu P450. Některá léčiva, která inhibují tuto metabolickou cestu, mohou zvýšit plazmatické hladiny simvastatinu a mohou zvýšit riziko myopatie. Patří mezi ně itrakonazol ketoconazol a posakonazol makrolidová antibiotika erythromycin a klaritromycin a ketolidové antibiotické telithromycin HIV proteázy proteázy Boceprevir telaprevir Antidepresivního Nefazodonu nebo velkého množství denního kvartu) a kombinace těchto drog s simcor) a je kombinací těchto drog s simcorským) a kombinací těchto drog s simcor) a kombinace těmto pečivům) a kombinace těmto drog. kontraindikovaný. Je -li léčba s itrakonazolem ketoconazol posakonazol erytromycin klaritromycin nebo telithromycinem nevyhnutelná terapie simcorem během léčby [viz viz Kontraindikace a Lékové interakce ]. In vitro Studie prokázaly potenciál, aby vorikonazol inhiboval metabolismus simvastatinu. Pro snížení rizika myopatie/rhabdomyolýzy může být nutné nastavení dávky Simcor, pokud musí být vorikonazol použito souběžně s simvastatinem [viz viz Lékové interakce ].

Kombinované použití simcoru s Gemfibrozilem cyklosporinem nebo Danazolem je kontraindikováno [viz Kontraindikace a Lékové interakce ].

Kombinované použití simcoru s Verapamilem nebo Diltiazem je kontraindikováno, protože dávky simvastatinu nesmí překročit 10 mg, pokud jsou tyto léky společně podávány a všechny dávky Simcora obsahují simvastatin nad 10 mg [viz viz Kontraindikace a Lékové interakce ].

Kombinované používání Simcor s léky, které způsobují myopatii/rabdomyolýzu, pokud jsou podávány samostatně, jako jsou fibroty, je třeba se vyhnout [viz Lékové interakce ].

Byly hlášeny případy myopatie včetně rabdomyolýzy u simvastatinu spolupracovníkem s kolchicinem a při předepisování simcora s kolchicinem by mělo být opatrnosti. Lékové interakce ].

Výhody kombinovaného používání simcoru s amlodipinem nebo ranolazinem by měly být pečlivě zváženy proti potenciálním rizikům kombinace [viz viz Lékové interakce ]. Periodic CK determinations may be considered in patients starting therapy with or increasing the dose of these agents but there is no assurance that such monitoring will prevent myopathy.

Byly pozorovány případy myopatie včetně rabdomyolýzy u simvastatinu spolu s dávkami modifikujícími lipidy (≥ 1 g/den niacinu) produktů obsahujících niacin. V probíhající dvojitě slepé randomizované kardiovaskulární výsledky studie Nezávislá výbor pro monitorování bezpečnosti zjistil, že výskyt myopatie je u čínštiny vyšší ve srovnání s ne-čínskými pacienty užívajícími simvastatin 40 mg společně podváděno s dávkami modifikujícího lipidy s niacinem obsahujícího produktu. Upozornění by mělo být použito při předepisování simcoru v dávkách, které přesahují čínským pacientům 1000/20 mg/den. Není známo, zda riziko myopatie se souběžnou podáváním simvastatinu s dávkami modifikujících lipidy u čínských pacientů se vztahuje na jiné asijské pacienty [viz viz Dávkování a podávání ].

Doporučení předepisování pro interakční agenty jsou shrnuty v tabulce 3 [viz také Dávkování a podávání Kontraindikace Lékové interakce Klinická farmakologie ].

Tabulka 3: Interakce léčiva spojená se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy

Simcor

Myopatie a/nebo rabdomyolýza byla hlášena, když se simvastatin používá v kombinaci s dávkami měnícími lipidy (≥ 1 gram/den) niacinu. Lékaři uvažující o použití Simcor kombinace simvastatinu a niacinu prodlouženého uvolňování (niaspan) by měli zvážit potenciální výhody a rizika a měli by pečlivě sledovat jakékoli příznaky a příznaky citlivosti bolesti svalů nebo slabosti, zejména během počátečního měsíce léčby nebo během jakéhokoli období vzhůru dávky titrace obou léků. Periodické stanovení stanovení sérové ​​kreatin kinázy (CK) lze v takových situacích zvážit, ale neexistuje žádná jistota, že takové monitorování zabrání myopatii.

Pacienti začínající terapii Simcorem by měli být informováni o riziku myopatie a řekli, aby okamžitě nahlásili citlivost nebo slabost bolesti svalů. Hladina CK nad desetinásobkem horní hranice normálního (ULN) u pacienta s nevysvětlenými symptomy svalů naznačuje myopatii. Pokud je diagnostikována nebo podezření na diagnostiku myopatie, by měla být terapie Simcor přerušena.

U pacientů s komplikovanou lékařskou historií predisponující k rabdomyolýze, jako je eskalace dávky renální nedostatečnosti, vyžaduje opatrnost. Také protože neexistují žádné známé nepříznivé důsledky krátkého přerušení léčby terapií Simcorem, by měly být zastaveny na několik dní před volitelným velkým chirurgickým zákrokem a kdy jakékoli hlavní akutní lékařské nebo chirurgické podmínky (např. Dehydratace hypotenze sepse hlavní chirurgie Trauma Trauma Treamabolic Endocrine a Electrolyt Lisions.

Dysfunkce jater

U pacientů, kteří nahradili niacinové produkty pro okamžité niacinové (krystalinové) niacin při ekvivalentních dávkách, došlo u pacientů, kteří při ekvivalentních dávkách nahradili přípravky s vážnou jater (modifikované uvolňování načasovaném uvolňování) niacinových produktů v ekvivalentních dávkách, došlo k případům těžké jacinové produkty (modifikované uvolňování časovaného uvolňování) niacinu (modifikované uvolňování) niacinu na bezprostřední dávky. Pacienti, kteří dříve dostávali niacinové produkty jiné než niacin prodloužené uvolňování (niaspan), by měli být zahájeni na Simcor při nejnižší doporučené počáteční dávce [viz viz Dávkování a podávání ].

Simcor by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují značné množství alkoholu a/nebo mají minulou anamnézu onemocnění jater. Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlitelné zvýšení transaminázy jsou kontraindikace pro použití simcora [viz Kontraindikace ].

Niacin extended-release (NIASPAN) a Simvastatin can cause abnormal liver tests. In a Simvastatincontrolled 24 week study with SIMCOR in 641 patients there were no persistent increases (to more than 3x the ULN) in serum transaminases. In three placebo-controlled clinical studies of niacin extended-release patients with normal serum transaminases levels at baseline did not experience any transaminase elevations greater than 3x the ULN. Persistent increases (to more than 3x the ULN) in serum transaminases have occurred in approximately 1% of patients who received Simvastatin in clinical studies. When drug treatment was interrupted or discontinued in these patients the transaminases levels usually fell slowly to pretreatment levels. The increases were not associated with žloutenka or other clinical signs or symptoms. There was no evidence of hypersensitivity.

Doporučuje se, aby byly testy jaterního enzymu získány před zahájením terapie se Simcorem a opakovaly se, jak je klinicky uvedeno. U pacientů užívajících statiny včetně simvastatinu došlo k vzácným postmarketingovým zprávám o fatálním a nefatálním jaterním selhání. Pokud se během léčby Simcorem okamžitě přeruší terapií, dochází k vážnému poškození jater s klinickými příznaky a/nebo hyperbilirubinémii nebo žloutenka. Pokud není nalezena alternativní etiologie, neodstartujte Simcor. Všimněte si, že alt může vycházet ze svalu, proto alt stoupá s CK může naznačovat myopatii [viz Myopatie/rhabdomyolýza ].

Laboratorní abnormality

Zvýšení glukózy v krvi

Niacin treatment can increase fasting blood glucose. In a Simvastatincontrolled 24-week study with SIMCOR the change from baseline in glycosylated hemoglobin levels was 0.2% for SIMCOR-treated patients a 0.2% for Simvastatin-treated patients. Diabetic or potentially diabetic patients should be observed closely during treatment with SIMCOR particularly during the first few months of therapy. Adjustment of diet a/or hypoglycemic therapy or discontinuation of SIMCOR may be necessary.

Snížení počtu destiček

Niacin can reduce platelet count. In a Simvastatin-controlled 24-week study with SIMCOR the mean percent change from baseline for patients treated with 2000/40 mg daily was - 5.6%.

Zvýšení času protrombinu (PT)

Niacin can cause small increases in PT. In a Simvastatin-controlled 24-week study with SIMCOR this effect was not seen.

Zvýšení kyseliny močové

Při léčbě niacinu došlo ke zvýšené hladině kyseliny močové. V simvastatincontrolled 24týdenní studii se Simcorem nebyl tento účinek vidět. U pacientů s predisponovanými k terapii simcorových terapie by však měla být použita s opatrností.

Snížení fosforu

Malé snížení hladin fosforu související s dávkou bylo pozorováno v klinických studiích s niacinem. V 24týdenní studii s SimCorem v rámci Simvastatinu tento účinek nebyl vidět.

Endokrinní funkce

Zvýšení hladiny glukózy HbA1c a nalačno séra bylo hlášeno u inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně simvastatinu.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Nebyly provedeny žádné studie s Simcorem týkajícím se mutageneze karcinogeneze nebo zhoršení plodnosti.

Niacin

Niacin administered to mice for a lifetime as a 1% solution in drinking water was not carcinogenic. The mice in this study received approximately 6 to 8 times a human dose of 3000 mg/day as determined on a mg/m² basis. Niacin was negative for mutagenicity in the Ames test. No studies on impairment of fertility have been performed.

Simvastatin

V 72týdenním studii karcinogenity byly myši podávány denní dávky simvastatinu 25 100 a 400 mg/kg tělesné hmotnosti, což mělo za následek průměrnou hladinu léčiva v plazmě přibližně 1 4 a 8krát vyšší než průměrná hladina lidského plazmatického léčiva (jako celková inhibiční aktivita na základě AUC) po 80 mg orální dávce. Karcinomy jater byly významně zvýšeny u vysokodávkových žen a středních samců s vysokou dávkou s maximálním výskytem 90% u mužů. Výskyt adenomů jater byl významně zvýšen u středních a vysokých dávek. Léčba léčiva také významně zvýšila výskyt plicních adenomů u mužů a vysokých dávek a žen. Adenomy hardeské žlázy (žláza oka hlodavců) byly významně vyšší u vysokodávkových myší než u kontrol. Při 25 mg/kg/den nebyl pozorován žádný důkaz tumorigenního účinku.

V samostatné 92týdenní studii karcinogenity u myší v dávkách až 25 mg/kg/den nebyl pozorován žádný důkaz tumorigenního účinku (průměrné hladiny léčiva plazmatických léčiv byly 1krát vyšší než lidé podrobeni 80 mg simvastatinu, měřeno pomocí AUC). Ve dvouleté studii u potkanů ​​při 25 mg/kg/den došlo ke statisticky významnému nárůstu výskytu adenomů štítné žlázy u ženských potkanů ​​vystavených přibližně 11krát vyššími hladinami simvastatinu než u lidí podrobených 80 mg simvastatinu (měřeno AUC). Druhá dvouletá studie karcinogenity potkana s dávkami 50 a 100 mg/kg/den produkovala hepatocelulární adenomy a karcinomy (u ženských potkanů ​​v obou dávkách a u mužů při 100 mg/kg/den). Adenomy folikulárních buněk štítné žlázy byly zvýšeny u mužů a žen v obou dávkách; Karcinomy folikulárních buněk štítné žlázy byly zvýšeny u žen při 100 mg/kg/den. Zvýšený výskyt novotrů štítné žlázy se zdá být v souladu s nálezy jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Tyto hladiny léčby představovaly hladinu léčiva v plazmě (AUC) přibližně 7 a 15krát (muži) a 22 a 25krát (ženy) průměrnou expozici léčiva pro lidskou plazmu po 80 miligramových denních dávkách.

inhalace síranu albuterolu aerosolu 90 mcg

Při testu mikrobiální mutagenity (AMES) s metabolickou aktivací krysy nebo bez metabolické aktivace potkan nebo myší jater nebyl pozorován žádný důkaz mutagenicity. Kromě toho nebyl v AN zaznamenán žádný důkaz o poškození genetického materiálu in vitro Alkalický eluční test pomocí hepatocytů potkana A V-79 Studie vpřed savčích buněk in vitro studie aberace chromozomů v buňkách CHO nebo nadarmo Test chromozomální aberace v kostní dřeni myší. U samců potkanů ​​byla léčena simvastatinem po dobu 34 týdnů při 25 mg/kg tělesné hmotnosti (4krát vyšší úroveň expozice člověka u pacientů, kteří dostávají 80 mg/den), byla snížena plodnost); Tento účinek však nebyl pozorován během následné studie plodnosti, ve které byl simvastatin podáván při stejné hladině dávky samcům potkanů ​​po dobu 11 týdnů (celý cyklus spermatogeneze včetně epididymální zrání). Ve varlatech potkanů ​​z jedné studie nebyly pozorovány žádné mikroskopické změny. Při 180 mg/kg/den (který produkuje expoziční hladiny 22krát vyšší než u lidí, kteří užívají 80 mg/den na základě povrchové plochy mg/m²), byla pozorována degenerace tubulu (nekróza a ztráta spermatogenního epitelu). U psů došlo k léčivem související s testikulární atrofií snížila spermatogenezi spermatocytární degenerace a obří tvorbu buněk při 10 mg/kg/den (přibližně 2násobek expozice člověka na základě AUC při 80 mg/den). Klinický význam těchto zjištění je nejasný.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Category X - [see Kontraindikace ]

Simcor je kontraindikován u žen, které jsou nebo mohou otěhotnět. Léky snižující lipidy nenabízejí během těhotenství žádný přínos, protože pro normální vývoj plodu jsou zapotřebí deriváty cholesterolu a cholesterolu. Během normálního těhotenství se zvyšují sérový cholesterol a triglyceridy. Ateroskleróza je chronický proces a přerušení léků snižujících lipidy během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé výsledky terapie primární hypercholesterolémií. Během těhotenství neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie o používání Simcoru; Existují však vzácné zprávy o vrozených anomáliích u kojenců vystavených inhibitorům HMG-CoA reduktázy v děloze. Studie reprodukce zvířat simvastatinu u potkanů ​​a králíků nevykazovaly žádný důkaz teratogenity. Simcor může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Pokud je Simcor použit během těhotenství nebo pokud pacient otěhotní při užívání tohoto léku, měl by být pacient obeznámen z potenciálního rizika plodu.

SIMCOR obsahuje simvastatin (inhibitor HMG-CoA reduktázy) a niacin (kyselina nikotinová). Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy existují vzácné zprávy o vrozených anomáliích. Při přehledu přibližně 100 prospektivně následovaných těhotenství u žen vystavených simvastatinu nebo jinému strukturálně příbuznému inhibitoru HMG-CoA reduktázy, kterým se u obecné populace nepřekročila inhibice vrozených anomálií. Studie však byla schopna vyloučit pouze 3 až čtyřnásobné zvýšené riziko vrozených anomálií oproti pozadí. U 89% těchto případů byla léčba léčiva zahájena před těhotenstvím a během prvního trimestru, kdy bylo identifikováno těhotenství, byla přerušena. Není známo, zda niacin při dávkách používaných pro poruchy lipidů může způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě.

Simvastatin was not teratogenic in rats or rabbits at doses that resulted in 3 times the human exposure based on mg/m² surface area. However in studies with another structurally-related HMG-CoA reductase inhibitor skeletal malformations were observed in rats a mice. Animal reproduction studies have not been conducted with niacin.

Ženy s porodem, které vyžadují léčbu simcoru pro poruchu lipidů, by měly používat účinnou antikoncepci. Pacienti, kteří se pokoušejí otěhotnět, by se měli obrátit na svého předepisujícího lékaře, aby diskutovali o zastavení léčby Simcor. Pokud dojde k těhotenství, by mělo být simcor okamžitě přerušeno.

Ošetřovatelské matky

It is not known whether simvastatin is excreted into human milk; however a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Niacin is excreted into human milk but the actual infant dose or infant dose as a percent of the maternal dose is not known. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants nursing mothers who require SIMCOR treatment should not breastfeed their infants. A decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue drug taking into account the importance of the drug to the mother [see Kontraindikace ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost SIMCOR u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

V klinických studiích fáze III bylo 281 (NULL,8%) pacientů ve věku 65 let a starších. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců. Farmakokinetická studie se simvastatinem ukázala průměrnou plazmatickou hladinu inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy přibližně o 45% vyšší u starších pacientů mezi 70-78 lety ve věku ve srovnání s pacienty ve věku 18–30 let.

Protože pokročilý věk (≥ 65 let) je predispozičním faktorem pro myopatii včetně Rhabdomyolysis Simcor by měl být předepsán opatrně u starších osob. V klinické studii pacientů léčených simvastatinem 80 mg/den pacienty ≥ 65 let věku měly zvýšené riziko myopatie včetně rabdomyolýzy ve srovnání s pacienty <65 years of age [see Varování a OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ].

Pohlaví

Údaje z klinických studií naznačují, že ženy mají větší hypolipidemickou odpověď než muži v ekvivalentních dávkách prodlouženého uvolňování niacinu. Ve studiích SIMCOR nebyly pozorovány žádné konzistentní genderové rozdíly v účinnosti a bezpečnosti.

Poškození ledvin

U pacientů s renálním poškozením pro Simcor nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie. U pacientů s onemocněním ledvin by se mělo posoudit opatrnost, když je Simcor podáván pacientům. U pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností by si SIMCOR neměl být spuštěn, pokud pacient již toleroval léčbu simvastatinem v dávce 10 mg nebo vyšší. Upozornění by mělo být posouzeno, když je těmto pacientům podáván SIMCOR a měly by být pečlivě sledovány.

Poškození jater

U pacientů s jaterní nedostatečností pro Simcor nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie [viz viz Varování a OPATŘENÍ ].

Informace o předávkování pro Simcor

V případě předávkování by měla být přijata podpůrná opatření. Dialyzovatelnost niacinu nebo simvastatinu a jeho metabolitů není známa.

Bylo hlášeno několik případů předávkování se simvastatinem; Maximální odebraná dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků.

Kontraindikace pro Simcor

Simcor je kontraindikován v následujících podmínkách:

• Aktivní onemocnění jater, které může zahrnovat nevysvětlitelné přetrvávající zvýšení hladin jaterní transaminázy [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Pacienti s aktivním onemocněním vředových peptiků
• Pacienti s arteriálním krvácením
• Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. Itrakonazol ketoconazol Posaconazol HIV proteázy inhibitory boceprevir telaprevir erytromycin klarithromycin telithromycin a nefazodon) [viz viz) [Viz nefazodon) Varování a OPATŘENÍ ]
• Současné podávání gemfibrozil cyklosporinu nebo danazolu [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Současné podávání verapamilu nebo diltiazem [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět. Simcor může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Sérový cholesterol a triglyceridy se zvyšují během normálního těhotenství a deriváty cholesterolu nebo cholesterolu jsou nezbytné pro vývoj plodu. Ateroskleróza je chronický proces a přerušení léků snižujících lipidy během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé výsledky terapie primární hypercholesterolémií. Během těhotenství neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie o používání Simcoru; Ve vzácných zprávách však byly pozorovány vrozené anomálie po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. Pokud je Simcor použit během těhotenství nebo pokud pacient otěhotní při užívání tohoto léku, měl by být pacient obeznámen z potenciálního nebezpečí pro plod [viz viz Použití v konkrétních populacích ]. In rat a rabbit animal reproduction studies Simvastatin revealed no evidence of teratogenicity. There are no animal reproductive studies conducted with niacin.
• Nursing mothers. SIMCOR contains simvastatin and nicotinic acid. Nicotinic acid is excreted into human milk and it is not known whether simvastatin is excreted into human milk; however a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women who require SIMCOR treatment should not breastfeed their infants [see Použití v konkrétních populacích ].
• Pacienti se známou přecitlivělostí na jakoukoli složku tohoto produktu. Hypersensitivity reactions including one of more of the following adverse reactions have been reported for simvastatin and/or niacin extended-release: anaphylaxis angioedema urticaria fever dyspnea tongue edema larynx edema face edema peripheral edema laryngismus and flushing [see Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie for Simcor

Mechanismus působení

Niacin

Niacin functions in the body after conversion to nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) in the NAD coenzyme system. The mechanism by which niacin alters lipid profiles is not completely understood a may involve several actions including partial inhibition of release of free fatty acids from adipose tissue a increased lipoprotein lipase activity (which may increase the rate of chylomicron triglyceride removal from plasma). Niacin decreases the rate of hepatic synthesis of VLDL-C a LDL-C a does not appear to affect fecal excretion of fats sterols or bile acids.

Simvastatin

Simvastatin is a prodrug a is hydrolyzed to its active ß-hydroxyacid form Simvastatin acid after administration. Simvastatin is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMGCoA) reductase the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate an early a rate-limiting step in the biosynthetic pathway for Cholesterol. In addition Simvastatin reduces VLDL a TG a increases HDL-C.

Farmakodynamika

Řada klinických studií prokázala, že zvýšená hladina celkového CLDL-C a Apo B podporuje lidskou aterosklerózu. Podobně snížené hladiny HDL-C jsou spojeny s vývojem aterosklerózy. Epidemiologická vyšetřování prokázala, že kardiovaskulární morbidita a úmrtnost se liší přímo s úrovní celkového C a LDL-C a nepřímo s úrovní HDL-C.

Stejně jako LDL cholesterol obohacené lipoproteiny triglyceridy bohaté na lipoprotein meziproduktu VLDL (IDL) a jejich zbytky mohou také podporovat aterosklerózu. Zvýšené plazmatické TG se často vyskytuje v trojici s nízkými hladinami HDL-C a malými částicemi LDL, jakož i ve spojení s nelipidními metabolickými rizikovými faktory pro koronární srdeční onemocnění (CHD). Jako takový se celkový plazma TG pro CHD nepředstavilo nezávislým rizikovým faktorem. Kromě toho nebyl stanoven nezávislý účinek zvyšování HDL-C nebo snížení TG na riziko koronární a kardiovaskulární morbidity a úmrtnosti.

Simcor

SIMCOR snižuje celkový C-LDL-C non-HDL-C apo B TG a LP (A) a zvyšuje HDL-C u pacientů s primární hyperlipidemií smíšenou dyslipidemií nebo hypertriglyceridemií.

Niacin

Niacin (but not nicotinamide) in gram doses reduces LDL-C Apo b Lp(a) TG a Celkem-C a increases HDL-C. The magnitude of individual lipid a lipoprotein responses may be influenced by the severity a type of underlying lipid abnormality. The increase in HDL-C is associated with an increase in apolipoprotein A-I (Apo A-I) a a shift in the distribution of HDL subfractions. These shifts include an increase in the HDL2:HDL3 ratio a an elevation in lipoprotein A-I (Lp A-I an HDL-C particle containing only Apo A-I). Niacin treatment also decreases serum levels of apolipoprotein B-100 (Apo b) the major protein component of the very low-density lipoprotein (VLDL) a LDL fractions a of Lp(a) a variant form of LDL independently associated with coronary risk. In addition preliminary reports suggest that niacin causes favorable LDL particle size transformations although the clinical relevance of this effect requires further investigation.

Simvastatin

Simvastatin reduces elevated Celkem-C LDL-C Apo b a TG a increases HDL-C in patients with primary heterozygous familial a nonfamilial hyperCholesterolemia a mixed dyslipidemia. Simvastatin reduces Celkem-C a LDL-C in patients with homozygous familial hyperCholesterolemia. Simvastatin decreases VLDL Celkem-C/HDL-C ratio a LDL-C/HDL-C ratio.

Farmakokinetika

Absorpce a biologická dostupnost

Simcor

Relativní biologická dostupnost niacinu (NUA kyseliny NUA CMAX a celkové vylučování moči jako náhradní) Simvastatin a simvastatinová kyselina byla hodnocena za podmínek lehkého občerstvení u zdravých dobrovolníků (n = 42) po podání dvou 1000/20 mg simcor tablet. Expozice niacinu (CMAX a AUC) po Simcoru byla podobná expozice formulace s prodlouženým uvolňováním niacinu. AUC simvastatin a simvastatinové kyseliny poté, co Simcor zvýšil o 23% a 41% ve srovnání s formulací simvastatinu s okamžitým uvolňováním. Průměrná doba do CMAX (TMAX) pro niacin se pohybovala od 4,6 do 4,9 hodin a Simvastatin od 1,9 do 2,0 hodin. Po podání 2 x 1000/20 mg simcor byl průměrný CMAX TMAX a AUC (0-T) pro aktivní metabolit simvastatinové kyseliny simvastatinu 3,29 ng/ml 6,56 hodin a 30,81 ng.hr/ml.

Bioekvivalence nebyla vyhodnocena mezi různými pevnostmi pro dávkování SIMCOR s výjimkou 1000/40 a 500/20 mg. Tablety Simcor 1000/40 mg a 500/20 mg byly bioekvivalentní po jedné dávce 2000/80 mg. Proto by se dávkové silné stránky Simcora neměly považovat za vyměnitelné, s výjimkou těchto dvou sil.

Niacin

V důsledku rozsáhlých a saturovatelných koncentrací metabolismu prvního průchodu jsou v obecném oběhu závislé a velmi variabilní. Vrcholové koncentrace niacinu v ustáleném stavu byly 0,6 4,9 a 15,5 mcg/ml po dávkách 1000 1500 a 2000 mg niaspanu jednou denně (dané jako dva 500 mg dva 750 mg a dva 1000 mg tablety). Pro snížení rizika gastrointestinálního rozrušení podávání prodlouženého uvolňování niacinu s nízkotučným jídlem nebo občerstvením se doporučuje.

Simvastatin

Protože simvastatin podléhá rozsáhlé extrakci prvního průchodu v játrech, je dostupnost léčiva pro obecný oběh nízká ( <5%). Peak plasma concentrations of both active a celkový inhibitors were attained within 1.3 to 2.4 hours postdose. Following an oral dose of ¹⁴ C-označené simvastatin v plazmatické koncentraci celkové radioaktivity (Simvastatin Plus ¹⁴ C-metabolity) vrcholily po 4 hodinách a rychle klesly na asi 10% vrcholu o 12 hodin po dávce. Vzhledem k stavu půstu nebyl plazmatický profil inhibitorů ovlivněn, když byl simvastatin podáván bezprostředně před tím, než americká asociace srdečního sdružení doporučila nízkotučné jídlo.

Metabolismus

Simcor

Po podání simcor niacin a simvastatinu podléhají rychlému a rozsáhlému metabolismu prvního průchodu, jak je popsáno v následujících sekcích niacinu a simvastatinu. Po podání 2 x 1000/20 mg simcor u zdravých dobrovolníků 10,2% 10,7% a 29,5% podávané dávky niacinu bylo získáno v moči jako metabolity niacinu NUA n-methylnicotinamid (MNA) a N-methyl-2-pyridon-5-karboxamid (2Py). Po podání 2 x 1000/20 mg simcor byl průměrný CMAX TMAX a AUC (0-T) pro simvastatinovou metabolitovou simvastatinovou kyselinu 3,29 ng/ml 6,56 hodin a 30,81ng · HR/ml.

Niacin

Niacin undergoes rapid a extensive first-pass metabolism that is dose-rate specific a at the doses used to treat dyslipidemia saturable. In humans one pathway is through a simple conjugation step with glycine to form NUA. NUA is then excreted although there may be a small amount of reversible metabolism back to niacin. The other pathway results in the formation of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD). It is unclear whether nicotinamide is formed as a precursor to or following the synthesis of NAD. Nicotinamide is further metabolized to at least MNA a nicotinamide-N-oxide NŽÁDNÝ. MNA is further metabolized to two other compounds 2PY a N-methyl-4-pyridone-5- carboxamide (4PY). The formation of 2PY appears to predominate over 4PY in humans.

Simvastatin

Simvastatin is a substrate of CYP3A4. Simvastatin is a lactone that is readily hydrolyzed nadarmo na odpovídající β-hydroxyacid silný inhibitor HMG-CoA reduktázy. Hlavními aktivními metabolity simvastatinu přítomného v lidské plazmě jsou β-hydroxyacid simvastatinu a jeho 6'-hydroxy 6'-hydroxymethyl a 6'-exomethylen deriváty.

Odstranění

Simcor

Po 2 x 1000/20 mg simcor podávání přibližně 54% podávané dávky niacinu bylo získáno v moči za 96 hodin jako niacin a metabolity, z nichž 3,6% bylo získáno jako niacin.

Po podání Simcora byl průměrný poločas terminálu plazmy pro simvastatin 4,2 až 4,9 hodin a pro simvastatinovou kyselinu byl 4,6 až 5,0 hodin.

Niacin

Niacin a its metabolites are rapidly eliminated in the urine. Following single a multiple doses of 1500 to 2000 mg niacin approximately 53 to 77% of the niacin dose administered as NIASPAN was recovered in urine as niacin a metabolites; up to 7.7% of the dose was recovered in urine as unchanged niacin after multiple dosing with 2 x 1000 mg NIASPAN. The ratio of metabolites recovered in the urine was dependent on the dose administered.

Simvastatin

Simvastatin is excreted in urine based on studies in humans. Following an oral dose of ¹⁴ Simvastatin značený C 13% dávky byl vylučován v moči a 60% ve stolici.

Speciální populace

Farmakokinetická studie se simvastatinem ukázala průměrnou plazmatickou hladinu inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy přibližně o 45% vyšší u starších pacientů mezi 70-78 lety ve věku ve srovnání s pacienty ve věku 18–30 let.

Koncentrace plazmy ustáleného stavu niacinu a metabolitů po podání delšího release niacinu jsou obecně vyšší u žen než u mužů s velikostí rozdílu, který se mění s dávkou a metabolitem. Získání niacinu a metabolitů v moči je však obecně podobné u mužů a žen, což naznačuje, že absorpce je podobná pro obě pohlaví. Genderové rozdíly pozorované v plazmatických hladinách niacinu a jeho metabolitů mohou být způsobeny genderově specifickými rozdíly v metabolické rychlosti nebo objemu distribuce.

Farmakokinetická studie se statinem, který má podobnou hlavní cestu eliminace, jako je simvastatin, naznačují, že pro danou hladinu dávky lze dosáhnout vyšší systémové expozice u pacientů se závažnou renální nedostatečností (měřeno clearance kreatininu).

Interakce léčiva

Vliv jiných léků na simvastatin

Tabulka 5: Účinek spolupracovaných léků nebo grapefruitových šťávy na systémovou expozici Simvastatinu

Simvastatin Effect On Ostatní Drugs

Ve studii 12 zdravých dobrovolníků simvastatin v dávce 80 mg neměl žádný účinek na metabolismus substrátů izoformy 3A4 (CYP3A4) sondy a erytromycin sondy. To ukazuje, že simvastatin není inhibitorem CYP3A4, a proto se neočekává, že ovlivní hladiny plazmy jiných léčiv metabolizovaných CYP3A4.

Souběžné podávání simvastatinu (40 mg QD po dobu 10 dnů) vedlo ke zvýšení maximální průměrné hladiny kardioaktivního digoxinu (dáno jako jediná dávka 0,4 mg v den 10) přibližně o 0,3 ng/ml.

Niacin Effect On Ostatní Drugs

Niacin did not affect fluvastatin pharmacokinetics.

Když Niaspan 2000 mg a lovastatin 40 mg byly společně podány niaspan zvýšily lovastatin Cmax a AUC o 2% a 14% a snížily CMAX s lovastatinovou kyselinou a AUC o 22% a 2%. Lovastatin snížil biologickou dostupnost niaspanu o 2-3%.

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Simcor

Se Simcorem nebyly provedeny žádné toxikologie zvířat nebo farmakologie.

Niacin

S prodlouženým uvolňováním niacinu nebyly provedeny žádné toxikologie zvířat nebo farmakologie.

Simvastatin

Optic nerve degeneration was seen in clinically normal dogs treated with simvastatin for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 12 times higher than the mean plasma drug level in humans taking 80 mg/day. A chemically similar drug in this class also produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean plasma drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). This same drug also produced vestibulocochlear Wallerian-like degeneration and retinal ganglion cell chromatolysis in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose that resulted in a mean plasma drug level similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.

Central Nervous System (CNS) vascular lesions characterized by perivascular hemorrhage and edema mononuclear cell infiltration of perivascular spaces perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels were seen in dogs treated with simvastatin at a dose of 360 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels that were about 14 times higher than the mean plasma drug levels in humans taking 80 mg/day. Similar CNS vascular lesions have been observed with several other drugs of this class.

Po dvou letech simvastatinového léčby došlo k katarakty u ženských potkanů ​​50 a 100 mg/kg/den (22 a 25krát lidským AUC při 80 mg/den) a u psů po třech měsících při 90 mg/kg/den (19krát) a po dobu 50 mg/kg/den).

Reprodukční toxikologické studie

Simvastatin was not teratogenic in rats at doses of 25 mg/kg/day or in rabbits at doses up to 10 mg/kg/day. These doses resulted in 3 times (rat) or 3 times (rabbit) the human exposure based on mg/m² surface area. However in studies with another structurally-related HMG-CoA reductase inhibitor skeletal malformations were observed in rats a mice.

Klinické studie

Modifikace profilů lipidů

Simcor

V dvojitě slepé randomizované multicentrické vícenárodní aktivní kontrolované 24týdenní studii Lipidové účinky Simcor byly porovnány se simvastatinem 20 mg a 80 mg u 641 pacientů s hyperlipidemií typu II nebo smíšenou dyslipidemií. Po pacienti s kvalifikací lipidové kvalifikace byli způsobilí vstoupit do jedné ze dvou léčebných skupin. U pacientů skupiny A na simvastatinu 20 mg monoterapie se zvýšenou hladinou Non-HDL a hladinami LDL-C při cíli podle pokynů NCEP byly randomizovány do jedné ze tří léčebných ramen: Simcor 1000/20 mg simcor 2000/20 mg nebo simvastatin 20 mg. U pacientů skupiny B na simvastatinu 40 mg monoterapie se zvýšenou hladinou ne-HDL podle pokynů NCEP bez ohledu na dosažení cílů LDL-C bylo randomizováno na jednu ze tří léčebných ramen: Simcor 1000/40 mg Simcor 2000/40 mg nebo simvastatin 80 mg. Terapie byla zahájena při dávce 500 mg simcoru a zvýšena o 500 mg každé čtyři týdny. Pacienti byli tedy po čtyřech týdnech titrováni na dávku 1000 mg Simcoru a na dávku Simcoru 2000 mg po 12 týdnech. Všichni pacienti randomizovaní do simvastatinové monoterapie dostávali denně 50 mg s okamžitým uvolňováním niacinu ve snaze zabránit tomu, aby se studie stala svlačenou kvůli proplachování ve skupinách Simcor. Pacienti byli instruováni, aby si vzali jeden 325 mg aspirinu 30 minut před užíváním dvojitě zaslepených léků, aby pomohli minimalizovat proplachovací účinky.

Ve skupině A byla primární analýza účinnosti srovnání průměrné procentní změny hladin non-HDL mezi skupinami SIMCOR 2000/20 mg a simvastatin 20 mg a pokud statisticky významné, bylo provedeno srovnání mezi skupinami Simcor 1000/20 mg a simvastatin 20 mg. Ve skupině B byla analýza primární účinnosti stanovena, zda průměrná procenta změna ne HDL ve skupině SIMCOR 2000/40 mg byla neinferií průměrné procentní změně ve skupině Simvastatin 80 mg a pokud tak, zda průměrná procenta změny v HDL ve skupině SIMCOR 1000/40 Mg byla neinferiérová ve skupině SIMVASTATIN 80 MG.

Ve skupině A bylo snižování non-HDL-C s Simcor 2000/20 a Simcor 1000/20 statisticky výrazně vyšší než u simvastatinu 20 mg po 24 týdnech (P <0.05; Table 6). The completion rate after 24 weeks was 72% for the SIMCOR arms a 88% for the Simvastatin 20 mg arm. In Group B the non-hdl-C lowering with Simcor 2000/40 a Simcor 1000/40 was non-inferior to that achieved with Simvastatin 80 mg after 24 weeks (Table 7). The completion rate after 24 weeks was 78% for the SIMCOR arms a 80% for the Simvastatin 80 mg arm.

Simcor nebyl lepší než simvastatin při snižování LDL-C ve skupině A nebo ve skupině B. Simcor však byl lepší než simvastatin v obou skupinách při snižování TG a zvyšování HDL (tabulky 8 a 9).

Tabulka 6: Odezva léčby mimo HDL po 24týdenní léčbě průměrná procenta změny od Simvastatin 20-mg ošetřené základní linie

Tabulka 7: Reakce léčby bez HDL po 24týdenní léčbě průměrná procenta změny od simvastatinu 40-mg ošetřeného základní linie

Tabulka 8: Průměrná procenta změny z Bas Eline na 24. týden v lipoproteinové hladině lipidů

Zdravotní přínosy kyseliny gama linolenové

Tabulka 9: Průměrná procenta změny z výchozí hodnoty na 24. týden v lipoproteinových lipidových hladinách

Informace o pacientovi pro Simcor

Pacienti by měli být doporučeni, aby dodržovali svůj národní program vzdělávání cholesterolu (NCEP)- doporučená strava pravidelný cvičební program a periodické testování lipidového panelu nalačno.

Pacienti by měli být informováni o látkách, které by neměli brát souběžně se simvastatinem [viz Kontraindikace a Varování a OPATŘENÍ ]. Patients should also be advised to inform other healthcare professionals prescribing a new medication or increasing the dose of an existing medication that they are taking SIMCOR.

Bolest svalů

Všichni pacienti začínající terapii Simcorem by měli být informováni o riziku myopatie včetně rabdomyolýzy a řekli, aby okamžitě nahlásili jakoukoli nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost bolesti svalů, zejména pokud jsou doprovázeni malátností nebo horečkou nebo pokud tyto svalové příznaky nebo symptomy přetrvávají po přerušení Simcora. Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy, ke kterému dochází při použití Simcoru, se zvyšuje při užívání určitých typů léků nebo konzumující větší množství grapefruitové šťávy. Pacienti by měli diskutovat o všech lécích na předpis i přes přepážku se svým zdravotnickým profesionálem.

Jaterní enzymy

Doporučuje se, aby byly provedeny testy jaterního enzymu před zahájením Simcora a pokud se objeví příznaky nebo příznaky poškození jater. Všichni pacienti léčeni Simcorem by měli být doporučeni, aby okamžitě nahlásili jakékoli příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, včetně únavové anorexie pravé horní břišní nepohodlí tmavé moči nebo žloutenka .

Doba dávkování

Tablety Simcor by měly být odebrány před spaním po nízkotučném občerstvení. Podávání na lačný žaludek se nedoporučuje.

Integrita tabletu

Tablety Simcor by neměly být rozdrceny nebo žvýkany, ale měly by být celé spolknuty.

Přerušení dávkování

Pokud je dávkování přerušeno po nějakou dobu, měl by být jejich lékař kontaktován před opětovným spuštěním terapie; Doporučuje se opětovné titrace.

Spláchnutí

Spláchnutí is a common side effect of niacin therapy that may subside after several weeks of consistent SIMCOR use. Spláchnutí may vary in severity a is more likely to occur with initiation of therapy or during dose increases. By dosing at bedtime flushing will most likely occur during sleep. However if awakened by flushing at night the patient should get up slowly especially if feeling dizzy feeling faint or taking blood pressure medications.

Použití aspirinu

Užívání aspirinu přibližně 30 minut před dávkováním může minimalizovat spláchnutí.

Strava

Aby se zabránilo požití horkých nápojů alkoholu a kořeněných potravin v době, kdy si Simcor minimalizoval proplachování.

Doplňky

Informovat svého lékaře, pokud užívají vitamíny nebo jiné doplňky výživy obsahující niacin nebo nikotinamid.

Závrať

Oznámení svého lékaře, pokud se objeví příznaky závratě.

Diabetici

Pokud diabetik upozorní svého lékaře o změnách glukózy v krvi.

Těhotenství

Ženy v porodu by měly používat účinnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo těhotenství při používání Simcor. Diskutujte o budoucích těhotenských plánech se svým zdravotnickým profesionálem a diskutujte o tom, kdy zastavit Simcora, pokud se snažíte otěhotnět. Pokud jste těhotná, zastavte Simcor a zavolejte svému zdravotnickému profesionálu.

Kojení

Ženy, které kojí, by neměly používat Simcor. Pokud máte poruchu lipidů a kojíte, mluvíte se svými zdravotnickými pracovníky o vaší poruše lipidů a o tom, zda byste měli kojit své dítě.