Fenofibrát

Popis fenofibrátu 40 mg/ 120 mg

Fenofibrát tobolky USP jsou regulační činidlo lipidů dostupné jako tvrdé želatinové tobolky pro perorální podání. Každá tvrdá želatinová kapsle obsahuje 50 nebo 150 mg fenofibrátu USP. Chemický název pro fenofibrát je 2- [4- (4-chlorbenzoyl) fenoxy] -2-methyl-propanoová 1-methyletylestent s následujícím strukturálním vzorcem:

Empirický vzorec je C ₂₀ H ₂₁ O ₄ C1 a molekulová hmotnost je 360,83; Fenofibrát je ve vodě nerozpustný. Bod tání je 79-82 ° C. Fenofibrát je bílá pevná látka, která je za běžných podmínek stabilní.

Fenofibrát tobolky USP Meet USP Discolution Test 2.

Neaktivní složky: Každá tvrdá želatinová kapsle obsahuje Gelucire 44/14 (lauroyl makrogol glycerid typu 1500) polyethylenongokl 20000 polyethylenglykol 8000 hydroxypropylcelulóza sodný Škrob Glykolát Glykolát Glykolát Glykolát Glykolát Glykolát Glykolát Glykolát Glykolát Glykolát May.

Použití pro fenofibrát 40 mg/ 120 mg

Primární hypercholesterolémie nebo smíšená dys lipidemie

Fenofibrát tobolky jsou označeny jako doplňkovou terapii pro stravu, aby se snížila zvýšený lipoproteinový cholesterol lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL-C) celkový cholesterol (celkem C) triglyceridy (TG) a apolopoprotein B (Apo B) a ke zvýšení cholesterolu s vysokou hustotou hustotou hustotu u dospělých pacientů s primárním hypercholestemií.

Těžká hypertriglyceridemie

Fenofibrát tobolky jsou také označeny jako doplňkovou terapii pro stravu pro léčbu dospělých pacientů s těžkou hypertriglyceridemií. Zlepšení glykemické kontroly u diabetických pacientů vykazujících chylomikronémii nalačno bude obvykle vyloučeno potřebě farmakologického zásahu.

Výrazně zvýšené hladiny triglyceridů v séru (např.> 2000 mg/dl) mohou zvýšit riziko vzniku pankreatitidy. Účinek terapie fenofibrát na snižování tohoto rizika nebyl dostatečně studován.

Důležitá omezení použití

Nebylo prokázáno, že fenofibrát v dávce ekvivalentní 150 mg snižuje morbidita a úmrtnost na srdeční choroby ve 2 velkých randomizovaných kontrolovaných studiích u pacientů s diabetes mellitus 2. typu [viz viz Varování a OPATŘENÍ ].

Dávkování for Fenofibrát 40 mg/ 120 mg

Obecné úvahy

Sekce nebo podkapitoly vynechané z úplných informací o předepisování nejsou uvedeny.

Fenofibrát tobolky by měly být podávány s jídlem, čímž se optimalizují absorpci léku.

Pacienti by měli být doporučeni, aby spolkli celek fenofibrát kapsle. Neotevřete rozpuštění rozpuštění nebo žvýkání tobolek.

Pacienti by měli být umístěni na vhodnou stravu snižující lipidy před přijetím fenofibrátů tobolek a měli by pokračovat v této stravě během léčby tobolky fenofibrátů.

Počáteční léčba dyslipidémie je dietní terapie specifická pro typ abnormality lipoproteinu. Přebytečná tělesná hmotnost a přebytek alkoholického příjmu mohou být důležitými faktory v hypertriglyceridemii a měly by být řešeny před jakoukoli léčivou terapií. Fyzické cvičení může být důležitým pomocným opatřením. Nemoci přispívající k hyperlipidémii, jako je hypotyreóza nebo diabetes mellitus, by měly být hledány a přiměřeně ošetřeny. Estrogenová terapie Thiazidová diuretika a beta-blokátory jsou někdy spojeny s masivním nárůstem v triglyceridech v plazmě, zejména u subjektů s familiární hypertriglyceridemií. V takových případech může přerušení specifického etiologického činidla vyloučit potřebu specifické léčivé terapie hypertriglyceridemie.

Během počáteční terapie by mělo být získáno periodické stanovení lipidů v séru, aby se stanovila nejnižší účinná dávka fenofibrátu. Terapie by měla být stažena u pacientů, kteří nemají přiměřenou odpověď po dvou měsících léčby maximální doporučenou dávkou 150 mg denně.

Mělo by se zvážit snížení dávky fenofibrátu, pokud hladiny lipidů výrazně klesnou pod cílový rozsah.

Primární hypercholesterolémie nebo smíšená dys lipidemie

Dávka tobolek fenofibrátů je 150 mg jednou denně.

Těžká hypertriglyceridemie

Počáteční dávka je 50 až 150 mg za den. Dávkování by mělo být individualizováno podle odpovědi pacienta a mělo by být v případě potřeby upraveno po opakovaném stanovení lipidů ve 4 až 8 týdnech.

Maximální dávka tobolek fenofibrátů je 150 mg jednou denně.

Zhoršená funkce ledvin

U pacientů s mírným až středním ošetřením ledvinového poškození by mělo být zahájeno tobolky fenofibrátů v dávce 50 mg denně a zvýšila se až po vyhodnocení účinků na funkci ledvin a hladiny lipidů v této dávce. U pacientů s těžkým poškozením ledvin by se mělo vyhnout použití fenofibrátu [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Geriatričtí pacienti

Výběr dávky pro seniory by měl být proveden na základě funkce ledvin [viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Na co se používají estrogenové pilulky

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

• 50 mg: velikost 3 bílá neprůhledná želatinová tobolka potištěná G 246 a 50 v černém inkoustu.
• 150 mg: Velikost 1 bílá neprůhledná želatinová tobolka potištěná G 248 a 150 v zeleném inkoustu.

Skladování a manipulace

Fenofibrát tobolky USP jsou k dispozici ve dvou silných stránkách:

50 mg : Velikost 3 bílá neprůhledná/bílá neprůhledná želatinová tobolka potištěná černým inkoustem s 50 mezi linkami na těle G 246 na čepici a obsahující bílou až téměř bílou pastu dostupnou v lahvích 90 ( NDC 62559-460-90).

150 mg : Velikost 1 bílá neprůhledná/bílá neprůhledná želatinová tobolka potištěná zeleným inkoustem se 150 mezi linkami na těle G 248 na čepici a obsahující bílou až téměř bílou pastu dostupnou v lahvích 90 ( NDC 62559-461-90).

Skladovat při 25 ° C; Výlety povoleny při 15 ° až 30 ° C (59 ° až 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ]. Keep out of the reach of children. Protect from moisture a light.

Vyrobeno pro: Ani Pharmaceuticals Inc. Baudette MN 56623. Revidováno: únor 2016

Vedlejší účinky for Fenofibrát 40 mg/ 120 mg

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet rychlost pozorovanou v klinické praxi.

Nežádoucí účinky hlášené 2% nebo více pacientů léčených fenofibrátem (a větší než placebem) během dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií bez ohledu na kauzalitu jsou uvedeny v tabulce 1 níže. Nežádoucí účinky vedly k přerušení léčby u 5,0% pacientů léčených fenofibrátem a v 3,0% léčených placebem. Zvýšení jaterních testů bylo nejčastějšími událostmi způsobujícími přerušení léčby fenofibrátů u 1,6% pacientů v dvojitě slepých studiích.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené 2% nebo více pacientů léčených fenofibrátem a větší než placebo během dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných pokusů

Zážitek z postmarketingu

Během používání fenofibrátů po postgrapvalu byly identifikovány následující nežádoucí účinky: Myalgia Rhabdomyolýza pankreatitidy Akutní selhání ledvin Spasm Spasm Hepatitis Cirrhóza Anthralgie Artralgie snižuje hladiny hemoglobinu v hladinách hemoglobinu v hladině hemoglobinu v hladinách hemoglobinu. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Lékové interakce for Fenofibrát 40 mg/ 120 mg

Coumarin antikoagulanty

Po prodloužení PT/INR bylo pozorováno potenciace antikoagulačního účinku typu coumarin.

Pokud je fenofibrát podáván ve spojení s antikoagulanty coumarinu, je třeba mít opatrnost. Fenofibrát může zesílit antikoagulační účinek těchto látek, což má za následek prodloužení PT/INR. Aby se zabránilo krvácení komplikace, časté monitorování PT/INR a nastavení dávky perorálního antikoagulance podle doporučení, dokud se PT/INR stabilizuje [viz viz Varování a OPATŘENÍ ].

Imunosupresivy

Imunosupresivní látky, jako je cyklosporin a takrolimus, mohou narušit funkci ledvin a protože vylučování ledvin je primární eliminační cesta fibrátových léčiv včetně fenofibrátů tobolek, existuje riziko, že interakce povede k zhoršení renální funkce. Když jsou imunosupresivy a další potenciálně nefrotoxické látky společně podávány fenofibrátskými tobolkami, měla by být použity nejnižší efektivní dávku fenofibrátů tobolek a měla by být monitorována renální funkce a funkce by měla být monitorována.

Bále-kyselinové vazebné pryskyřice

Protože pryskyřice vázající žlučivou kyselinu mohou vázat jiné léky, které byly pacienti souběžně, měli by brát fenofibrát alespoň 1 hodinu před nebo 4 až 6 hodinami po pryskyřici vázající žlučovou kyselinu, aby se zabránilo bránění jeho absorpci.

Colchicine

Případy myopatie včetně rabdomyolýzy byly hlášeny s fenofibráty, které se společně podávají s kolchicinem a při předepisování fenofibrátu s kolchicinem by měly být opatrností.

Varování pro fenofibrát 40 mg/ 120 mg

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro fenofibrát 40 mg/ 120 mg

Koronární srdeční choroba morbidity a úmrtnost

Účinek fenofibrátu na morbiditu a úmrtnost na srdeční choroby a nekardiovaskulární úmrtnost nebyl stanoven.

Úkolem kontroly kardiovaskulárního rizika u studie diabetes lipid (Accord lipid) byla randomizovaná studie placebem s 5518 pacienty s diabetes mellitus typu 2 na pozadí statinové terapie léčené fenofibrát. Průměrná doba sledování byla 4,7 let. Fenofibrát plus kombinovaná terapie statinu ukázala nevýznamné 8% relativní snížení rizika v primárním výsledku hlavních nežádoucích kardiovaskulárních událostí (Mace) kompozitu z nefatálního infarktu myokardu nefatální mrtvice a kardiovaskulární onemocnění smrt (HR] 0,92 95% CI 0,79-1.08) (P = 0,32) ve srovnání se statinovou monoterapií. V analýze podskupiny pohlaví byl poměr nebezpečí u mužů u mužů, kteří dostávali kombinovanou terapii versus monoterapie statinu, 0,82 (95% CI 0,69-0,99) a poměr rizika u žen, které dostávaly kombinované terapii oproti monoterapii statinu, byl 1,38 (95% CI 0,98-1,94) (interakce P = 0,01). Klinický význam tohoto zjištění podskupiny je nejasný.

Fenofibrát intervence a snížení událostí ve studii diabetu (pole) byla pětiletá randomizovaná placebem kontrolovaná studie 9795 pacientů s diabetes mellitus typu 2 léčené fenofibrátem. Fenofibrát prokázal nevýznamné 11% relativní snížení primárního výsledku událostí koronárních srdečních chorob (poměr rizika [HR] 0,89 95% CI 0,75-1,05 p = 0,16) a významné 11% snížení sekundárního výsledku v celkovém kardiovaskulárním onemocnění (HR 0,89 [0,80-0,99] P = 0,04). Došlo k nevýznamnému 11% (HR 1,11 [0,95 1,29] p = 0,18) a 19% (HR 1,19 [0,90 1,57] p = 0,22) zvýšení celkového a úmrtnosti na srdeční onemocnění s fenofibrát ve srovnání s placebem. ¹

Kvůli chemické farmakologické a klinické podobnosti mezi fenofibrát clofibrát a gemfibrozilem nepříznivé nálezy u 4 velkých randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií s těmito dalšími fibrátovými léky se také mohou vztahovat na fenofibrát tobolky.

V projektu koronárního léčiva Velká studie pacientů s infarktem po myokardu léčených po dobu 5 let clofibrátem, že mezi skupinou clofibrátů a placebo skupinou nebyl žádný rozdíl v úmrtnosti. Byl však rozdíl v míře cholelitiázy a cholecystitidy vyžadující chirurgický zákrok mezi oběma skupinami (NULL,0% vs. 1,8%).

Ve studii prováděné Světovou zdravotnickou organizací (WHO) bylo 5 000 subjektů bez známého onemocnění koronárních tepen léčeno placebem nebo clofibrátem po dobu 5 let a následovalo další rok. Ve skupině clofibrátů byla ve srovnání se skupinou placeba statisticky významná vyšší úmrtnost na věk ve skupině clofibrátů (NULL,70% vs. 3,96% P = <0.01). Excess mortality was due to a 33% increase in non-cardiovascular causes including malignancy post-cholecystectomy complications a pancreatitis. This appeared to confirm the higher risk of gallbladder disease seen in clofibratetreated patients studied in the Coronary Drug Project.

Studie srdce Helsinky byla velká (n = 4081) studie u mužů středního věku bez anamnézy onemocnění koronárních tepen. Subjekty obdržely buď placebo nebo gemfibrozil po dobu 5 let s 3,5letým otevřeným prodloužením poté. Celková úmrtnost byla numericky vyšší ve skupině Gemfibrozil randomization, ale nedosáhla statistické významnosti (p = 0,19 95% interval spolehlivosti pro relativní riziko G: P = 0,91- 1,64). Ačkoli úmrtí na rakovinu trendovalo vyšší ve skupině Gemfibrozil (p = 0,11) rakoviny (s výjimkou karcinomu bazálních buněk), v obou studijních skupinách byla diagnostikována stejná frekvence. Vzhledem k omezené velikosti studie se nezobrazovalo relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny odlišné než riziko, které bylo pozorováno v 9letých sledovacích údajích ze studie WHO (RR = 1,29).

Sekundární preventivní složka studie Helsinek Heart, která byla přihlášena muži středního věku vyloučené ze studie primární prevence z důvodu známé nebo podezření na srdeční choroby. Subjekty obdržely Gemfibrozil nebo placebo po dobu 5 let. Ačkoli srdeční úmrtí směřuje vyšší ve skupině Gemfibrozil, nebylo to statisticky významné (poměr rizika 2,2 95% interval spolehlivosti: 0,94-5,05).

Kosterní sval

Fibráty zvyšují riziko myopatie a byly spojeny s rabdomyolýzou. Zdá se, že riziko vážné toxicity svalové toxicity se zvyšuje u starších pacientů a u pacientů s diabetes renální nedostatečností nebo hypothyreózou.

Údaje z observačních studií ukazují, že riziko rabdomyolýzy se zvyšuje, když jsou fibráty zejména Gemfibrozil společně podávány inhibitorem HMG-CoA reduktázy (statin). Kombinaci by se mělo vyhnout, pokud výhoda dalších změn v hladinách lipidů pravděpodobně převáží nad zvýšeným rizikem této kombinace léčiva [viz Klinická farmakologie ].

Myopatii by měla být zvažována u kteréhokoli pacienta s difúzní myalgií svalovou něhou nebo slabostí a/nebo výrazným zvýšením hladin kreatinu fosfokinázy (CPK).

Pacienti by měli být doporučeni, aby nahlásili okamžitě nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost bolesti svalů, zejména pokud jsou doprovázeni malátností nebo horečkou. Hladiny kreatinové fosfokinázy (CPK) by měly být posouzeny u pacientů s hlášením těchto příznaků a fenofibrát terapie by měla být přerušena, pokud dojde k výrazně zvýšené hladině CPK nebo je diagnostikována myopatie.

Byly hlášeny případy myopatie včetně rabdomyolýzy u fenofibrátů, které se společně podávají s kolchicinem a při předepisování fenofibrátu s kolchicinem by měly být opatrnosti. Lékové interakce ].

Funkce jater

Fenofibrát v dávkách ekvivalentních 100 mg až 150 mg fenofibrátu denně byl spojen se zvýšením sérových transamináz [AST (SGOT) nebo ALT (SGPT)]. Ve sdružené analýze 10 placebokontrolních studií se zvýšení fenofibrátů na> 3krát vyšší hranice normální ALT se vyskytla u 5,3% pacientů, kteří užívají fenofibrát versus 1,1% pacientů léčených placebem. Výskyt zvýšení transamináz pozorovaných při fenofibrátské terapii může souviset s dávkou. Když byla sledována stanovení transaminázy buď po přerušení léčby nebo během pokračujícího léčby, byl obvykle pozorován návrat k normálním limitům.

Chronická aktivní hepatocelulární a cholestatická hepatitida spojená s terapií fenofibrátů byla popsána po expozicích týdnů do několika let. V extrémně vzácných případech byla cirhóza hlášena ve spojení s chronickou aktivní hepatitidou.

Základní a pravidelné sledování jaterních testů včetně ALT by mělo být prováděno po dobu trvání léčby fenofibrát a terapií přerušeno, pokud hladiny enzymu přetrvávají nad trojnásobkem normálního limitu.

Sérový kreatinin

U pacientů na fenofibrátu byla hlášena zvýšení kreatininu v séru. Tyto nadmořské výšky mají tendenci se vrátit na základní linii po přerušení fenofibrátu. Klinický význam těchto pozorování není znám. Monitorujte funkci ledvin u pacientů s poškozením ledvin užívající fenofibrát. U pacientů užívajících fenofibrát by mělo být také zvažováno monitorování ledvin a je ohroženo nedostatečností ledvin, jako jsou starší a pacienti s diabetem.

Cholelithiasis

Fenofibrát jako clofibrát a gemfibrozil může zvýšit vylučování cholesterolu do žluči vedoucí k cholelitiáze. Pokud je podezření na cholelithiasis, jsou uvedeny studie žlučníku. Fenofibrát terapie by měla být přerušena, pokud jsou nalezeny žlučové kameny.

Coumarin antikoagulanty

Pokud je fenofibrát podáván ve spojení s antikoagulanty coumarinu, je třeba mít opatrnost. Fenofibrát může zesílit antikoagulační účinky těchto látek, což má za následek prodloužení protrombinového času/mezinárodního normalizovaného poměru (PT/INR). Aby se zabránilo krvácení komplikací, se doporučujeme časté monitorování PT/INR a dávkování antikoagulance, dokud se PT/INR stabilizuje [viz viz Lékové interakce ].

Pankreatitida

Pankreatitida has been reported in patients taking fenofibrate gemfibrozil a clofibrate. This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia a direct drug effect or a secondary phenomenon mediated through biliary tract stone or sludge formation with obstruction of the common bile duct.

Hematologické změny

U pacientů po zahájení fenofibrátské terapie bylo pozorováno mírné až střední snížení hemoglobinového hematokritu a snížení bílých krvinek. Tyto úrovně se však stabilizují během dlouhodobého podání. Trombocytopenie a agranulocytóza byla hlášena u jedinců léčených fenofibrátem. Během prvních 12 měsíců podávání fenofibrátů se doporučuje pravidelné sledování počtu červených a bílých krvinek.

Reakce přecitlivělosti

U jedinců léčených fenofibrátem byly hlášeny akutní hypersenzitivní reakce, včetně těžkých kožních vyrážek, jako je Steven-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza vyžadující hospitalizaci pacienta a léčba steroidy. Urticaria byla pozorována v 1,1 vs. 0% a vyrážka u 1,4 vs. 0,8% pacientů s fenofibrátem a placebem v kontrolovaných studiích.

Venothromboembolická onemocnění

V terénní pokus plicní embolus (PE) a hluboká žilní trombóza (DVT) byla pozorována při vyšší rychlosti ve fenofibrátu než skupina ošetřená placebem. Z 9795 pacientů zapsaných do pole 4900 ve skupině s placebem a 4895 ve skupině fenofibrátů. Pro DVT bylo ve skupině s placebem 48 událostí (1%) ve skupině fenofibrátů (p = 0,074); a pro PE bylo ve skupině s placebem 32 (NULL,7%) událostí ve skupině fenofibrátů (p = 0,022).

Kolik vidělo palmetto pro prostatu

V projektu koronárního léčiva vyšším podíl skupiny clofibrátů zažil definitivní nebo podezření na fatální nebo nefatální plicní embolii nebo tromboflebitidu než skupina placeba (NULL,2% vs. 3,3% po 5 letech; P P <0.01).

Paradoxní snížení hladiny HDL cholesterolu

U diabetických a nediabetických pacientů zahájených při fibrátové terapii došlo k postmarketingovým a klinickým studiím. Snížení HDL-C se zrcadlí snížením apolipoproteinu A1. Bylo hlášeno, že k tomuto poklesu dochází do 2 týdnů až let po zahájení fibrátové terapie. Hladiny HDL-C zůstávají depresivní, dokud není fibrátová terapie stažena; Reakce na stažení fibrátové terapie je rychlá a udržovaná. Klinický význam tohoto poklesu HDL-C není znám. Doporučuje se zkontrolovat hladiny HDL-C během prvních několika měsíců po zahájení fibrátové terapie. Pokud je detekována vážně depresivní hladina HDL-C, měla by být terapie fibrátová terapie stažena a hladina HDL-C, dokud se nevrátí na základní linii a fibrátová terapie by neměla být znovu iniciována.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

U potkanů ​​s fenofibrátem byly provedeny dvě studie karcinogenity v potravě. V první 24měsíční studii byly krysy Wistar dávkovány s fenofibrát při 10 45 a 200 mg/kg/den přibližně 0,3 1 a 6krát vyšší než maximální doporučená lidská dávka (MRHD) na základě povrchu těla jsou srovnání (mg/m²). V dávce 200 mg/kg/den (při 6krát MRHD) byl výskyt karcinomu jater významně zvýšen u obou pohlaví. Statisticky významný nárůst karcinomů pankreatu bylo pozorováno u mužů při 1 a 6násobku MRHD; U mužů bylo pozorováno zvýšení pankreatických adenomů a benigních nádorů testikulárních intersticiálních buněk v 6krát vyšší než MRHD. Ve druhé 24měsíční studii u jiného kmene potkanů ​​(Sprague-Dawley) dávek 10 a 60 mg/kg/den (NULL,3 a 2násobek 2násobek MRHD) přinesla významné zvýšení výskytu pankreatických acinarových adenomů u obou pohlaví a nádory testikulárních intersticiálních nádorů u MAM u SAM u SAM u SAM u SAM u MRHD.

117týdenní studie karcinogenity byla provedena u potkanů ​​porovnávajících tři léčiva: fenofibrát 10 a 60 mg/kg/den (NULL,3 a 2krát Mrhd) clofibrát (400 mg/kg; 2násobek lidské dávky) a Gemfibrozil (250 mg/kg; 2násobku lidské dávky). Fenofibrát zvýšené adenomy Acinar pankreatu v obou pohlavích. Clofibrát zvýšené hepatocelulární karcinomy u mužů a jaterních neoplastických uzlů u žen. Gemfibrozil zvýšil jaterní neoplastické uzly u mužů a žen, zatímco všechna tři léčiva zvýšila nádory intersticiálních buněk varlat u mužů.

Ve 21měsíční studii u myší CF-1 fenofibrát 10 45 a 200 mg/kg/den (přibližně 0,2 1 a 3krát MRHD na základě povrchové plochy Mg/m²) významně zvýšil karcinomy jater u obou pohlaví při 3násobek MRHD. Ve druhé 18měsíční studii při 10 60 a 200 mg/kg/den fenofibrát významně zvýšil karcinomy jater u samců myší a jaterní adenomy u ženských myší při 3násobku MRHD.

Electron microscopy studies have demonstrated peroxisomal proliferation following fenofibrate administration to the rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation in humans has not been done but changes in peroxisome morphology and numbers have been observed in humans after treatment with other members of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Mutageneze

Bylo prokázáno, že fenofibrát postrádá mutagenní potenciál v následujících testech: AMES myší chromozomální aberace a neplánovaná syntéza DNA v hepatocytech primárních potkanů.

Poškození plodnosti

Ve studiích plodnosti byly potkanům podávány perorální stravovací dávky fenofibrátů mužů, které byly dostávány 61 dní před pářením a ženy 15 dní před pářením prostřednictvím odstavení, což nevedlo k žádnému nepříznivému účinku na plodnost do dávek až do 300 mg/kg/den (přibližně 10násobek MRHD na základě porovnání povrchové plochy Mg/m²).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Category C

Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie fenofibrátu. Fenofibrát by se měl používat během těhotenství, pouze pokud potenciální výhoda ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

U potkanů ​​s perorálními dietními dávkami 15 75 a 300 mg/kg/den fenofibrátu od 15 dnů před pářením odstavením toxicity matky byla pozorována při 0,3násobek maximální doporučené dávky lidské dávky (MRHD) na základě srovnání plochy těla; Mg/m².

U těhotných potkanů ​​podávaných perorálními stravovacími dávkami 14 127 a 361 mg/kg/den od den těhotenství 6-15 během období organogeneze Nepříznivé vývojové nálezy nebyly pozorovány při 14 mg/kg/den (méně než 1krát MRHD na základě srovnání povrchu těla; mg/m²). Při vyšších násobcích lidských dávek byl pozorován důkaz mateřské toxicity.

U těhotných králíků podávaných dávky ústní sonda 15 150 a 300 mg/kg/den od den těhotenství 6-18 během období organogeneze a ponechání doručování potratených vrhů byly pozorovány při 150 mg/kg/den (10násobek MRHD na základě porovnání plochy těla; mg/m²). Nebyly pozorovány žádné vývojové nálezy při 15 mg/kg/den (při méně než 1krát MRHD na základě srovnání plochy těla; mg/m²).

U těhotných potkanů ​​podávaných perorálním stravovacím dávkám 15 75 a 300 mg/kg/den od 15. dne do 15. dne do 21. dne (odstavení) byla pozorována toxicita matky při méně než 1krát MRHD na základě porovnání povrchu těla; Mg/m².

Ošetřovatelské matky

Fenofibrát by se neměl používat u ošetřovatelských matek. Mělo by být učiněno rozhodnutí, zda ukončit ošetřovatelství nebo ukončit drogu s přihlédnutím k důležitosti drogy pro matku.

Dětské použití

U pediatrických pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost.

Geriatrické použití

Fenofibrát je v podstatě vylučován ledvinou a riziko nežádoucích účinků na tento lék může být u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin větší. Vzhledem k tomu, že starší pacienti mají vyšší výskyt zhoršení ledvin, měl by být výběr dávky pro starší lidi prováděn na základě funkce ledvin [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ]. Fenofibrát exposure is not influenced by age. Elderly patients with normal renal function should require no dose modifications. Consider monitoring renal function in elderly patients taking fenofibrate.

Poškození ledvin

U pacientů, kteří mají závažné poškození ledvin, je třeba se vyhnout použití fenofibrátu [viz viz Kontraindikace ]. Dose reduction is required in patients with mild to moderate renal impairment [see Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ]. Monitoring renal function in patients with renal impairment is recommended.

Poškození jater

Použití fenofibrátu nebylo hodnoceno u pacientů s poškozením jater [viz viz Kontraindikace a Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro fenofibrát 40 mg/ 120 mg

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování s fenofibrátem. Je uvedena obecná podpůrná péče o pacienta, včetně monitorování vitálních funkcí a pozorování klinického stavu, pokud by došlo k předávkování. Pokud by bylo uvedeno eliminace neabsorbovaného léčiva, by mělo být dosaženo zmrazením nebo žaludeční výplatou. K udržení dýchacích cest by měla být pozorována obvyklá opatření. Protože fenofibrát je vysoce vázán na plazmatické proteiny hemodialýzy by se nemělo brát v úvahu.

Kontraindikace pro fenofibrát 40 mg/ 120 mg

Fenofibrát tobolky jsou kontraindikovány v:

• pacienti s těžkým poškozením ledvin včetně pacientů, kteří dostávají dialýzu [viz Klinická farmakologie ].
• Pacienti s aktivním onemocněním jater, včetně pacientů s primární biliární cirhózou a nevysvětlitelnou přetrvávající abnormalitami jater [viz Varování a OPATŘENÍ ].
• pacienti s již existující chorobou žlučníku [viz Varování a OPATŘENÍ ].
• Pacienti se známou přecitlivělostí na fenofibrát nebo kyselinu fenofibrickou [viz Varování a OPATŘENÍ ].
• Ošetřovatelské matky [viz Použití v konkrétních populacích ].

Klinická farmakologie for Fenofibrát 40 mg/ 120 mg

Mechanismus působení

Aktivní metabolit fenofibrátu je kyselina fenofiblová. Farmakologické účinky kyseliny fenofibrové u zvířat i lidí byly rozsáhle studovány ústním podáváním fenofibrátu.

Byly vysvětleny účinky kyseliny fenofibkové modifikace lipidů, které se objevily v klinické praxi nadarmo u transgenních myší a in vitro V kulturách lidských hepatocytů aktivací proliferátoru peroxisomu aktivovaného receptoru a (PPARa). Prostřednictvím tohoto mechanismu fenofibrát zvyšuje lipolýzu a eliminaci částic bohatých na triglyceridy z plazmy aktivací lipoproteinové lipázy a snižováním produkce apoproteinu C-III (inhibitor aktivity lipoproteinové lipázy). Výsledné snížení triglyceridů způsobuje změnu velikosti a složení LDL z malých hustých částic (které jsou považovány za aterogenní kvůli jejich náchylnosti k oxidaci) na velké vznášející se částice. Tyto větší částice mají větší afinitu k receptorům cholesterolu a rychle jsou katabolizovány. Aktivace PPARa také indukuje zvýšení syntézy apolipoproteinů AI AII a HDL cholesterolu. Fenofibrát také snižuje hladiny kyseliny močové sérové ​​u hyperuricemických a normálních jedinců zvýšením vylučování močové kyseliny močové.

Farmakodynamika

Zvýšené hladiny celkového CLDL-C a APO B a snížené hladiny HDL-C a jeho transportního komplexu APO AI a APO AII jsou rizikové faktory pro aterosklerózu. Epidemiologická vyšetřování prokázala, že kardiovaskulární morbidita a úmrtnost se liší přímo s úrovní celkových CLDL-C a triglyceridů a nepřímo s úrovní HDL-C. Nebyl stanoven nezávislý účinek zvyšování HDL-C nebo snižování triglyceridů (TG) na riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Kyselina fenofiblová Aktivní metabolit fenofibrátu způsobuje snížení celkového cholesterolu LDL cholesterolu apolipoproteinu B celkem triglyceridů a triglyceridů lipoprotein (VLDL) u léčených pacientů. Kromě toho léčba fenofibrátem vede ke zvýšení lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL) a apolipoproteiny AI a AII.

Farmakokinetika

Rozsah a rychlost absorpce kyseliny fenofibrové po podání 150 mg fenofibrátů tobolek je ekvivalentní za podmínek s nízkým obsahem tuku a s vysokým obsahem tuku do 160 mg Tricor®

Fenofibrát je pro-lék aktivní chemické skupiny fenofibrové kyseliny. Fenofibrát je přeměněn hydrolýzou esteru v těle na kyselinu fenofibsovou, což je aktivní složka měřitelná v oběhu. Ve studii biologické dostupnosti s fenofibrátovými tobolkami 200 mg po podání jedné dávky plazmatická koncentrace (AUC) pro rodičovskou sloučeninu fenofibrátu byla přibližně 40 μg/ml ve srovnání s 204 μg/ml pro kyselinu metabolitu fenofibtové. Ve stejné studii bylo pozorováno, že poločas je 0,91 hodin pro nadřazenou sloučeninu oproti 16,76 hodin pro metabolit.

Vstřebávání

Absolutní biologickou dostupnost fenofibrátu nelze určit, protože sloučenina je prakticky nerozpustná ve vodné médiu vhodná pro injekci. Fenofibrát je však dobře absorbován z gastrointestinálního traktu. Po perorálním podání u zdravých dobrovolníků se přibližně 60% jediné dávky radioaktivně značeného fenofibrátu objevilo v moči především jako kyselina fenofiblová a její glukuronátový konjugát a 25% bylo vylučováno ve stolici. Hladiny plazmy píku kyseliny fenofibrové se vyskytují přibližně do 5 hodin po perorálním podání.

Absorpce fenofibrátu se zvyšuje, když se podává s potravinami. Při fenofibrátu se rozsah absorpce zvyšuje přibližně o 58% a 25% za podmínek krmeného s vysokým obsahem tuku a nízkotučného obsahu ve srovnání s podmínkami nalačno.

V jedné dávce a vícenásobné studii biologické dostupnosti dávky s fenofibrátskými tobolkami 200 mg Rozsah absorpce (AUC) kyseliny fenofibrové byl hlavní metabolit fenofibrátů o 42% větší v ustáleném stavu ve srovnání s podáním jedné dávky. Rychlost absorpce (CMAX) kyseliny fenofibrové byla po vícenásobné dávce o 73% vyšší než po podání jedné dávky.

Rozsah absorpce tobolek fenofibrátů z hlediska hodnoty AUC kyseliny fenofibrové se zvýšil méně než proporcionálním způsobem, zatímco rychlost absorpce z hlediska hodnoty kyseliny fenofibrové CMAX se zvyšovala úměrně spojená s dávkou.

Rozdělení

Po vícenásobném dávkování ustáleného stavu kyseliny fenofibrát fenofibrové je dosaženo po 5 dnech. Plazmatické koncentrace kyseliny fenofibrové v ustáleném stavu jsou o něco více než dvojnásobné koncentrace po jedné dávce. Vazba sérového proteinu byla přibližně 99% u normálních a hyperlipidemických subjektů.

Metabolismus

Po perorálním podání fenofibrát je rychle hydrolyzován esterázami na aktivní kyselinu metabolitu fenofibrové; Neměněný fenofibrát je detekován při nízkých koncentracích v plazmě ve srovnání s kyselinou fenofibskou po většinu jedné dávky a vícenásobné doby dávkování.

Kyselina fenofibrová je primárně konjugována s kyselinou glukuronovou a poté vylučuje moč. Malé množství kyseliny fenofibrové je sníženo v karbonylové skupině na metabolit benzhydrol, který je zase spojen s kyselinou glukuronovou a vylučován močí.

In vitro a nadarmo Údaje o metabolismu ukazují, že ani kyselina fenofibrát ani kyselina fenofibrová nedochází k oxidačnímu metabolismu (např. Cytochromu P450) ve významném rozsahu.

Odstranění

Po absorpci fenofibrát se vylučuje hlavně v moči ve formě metabolitů primárně kyseliny fenofibrové a glukuronidu kyseliny fenofibrové. Po podání radioaktivně značeného fenofibrátu se v moči objevilo přibližně 60% dávky a 25% bylo vylučováno ve stolici.

Kyselina fenofiblová je eliminována poločasem přibližně 20 hodin, což umožňuje jednou denně dávkování.

Geriatrie

U starších dobrovolníků ve věku 77 až 87 let byla zjevná perorální clearance kyseliny fenofibrové po jedné perorální dávce fenofibrátu 1,2 l/h, což je u mladých dospělých 1,1 l/h. To ukazuje, že ekvivalentní dávka fenofibrátu může být použita u starších subjektů s normální funkcí ledvin bez zvýšení akumulace léčiva nebo metabolitů [viz viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

Pediatrie

Farmakokinetika of fenofibrate has not been studied in pediatric patients.

Pohlaví

U fenofibrátů nebyl pozorován žádný farmakokinetický rozdíl mezi muži a ženami.

Rasa

Vliv rasy na farmakokinetiku fenofibrátu nebyl studován, ale fenofibrát není metabolizován enzymy známými pro vykazující mezietnickou variabilitu.

Poškození ledvin

Farmakokinetika kyseliny fenofibrové byla zkoumána u pacientů s mírným středním a těžkým poškozením ledvin. Pacienti s mírnou (odhadovanou mírou glomerulární filtrace EGFR 60- 89 ml/min/1,73 m²) na střední (EGFR 30-59 ml/min/min/1,73 m²) renálního zhoršení mělo podobné expozice, ale zvýšení poločasu kyseliny fenofibtové bylo pozorováno ve srovnání se zdravým subjektem. Pacienti s těžkým poškozením ledvin (EGFR <30 mL/min/1.73m²) showed a 2.7-fold increase in exposure for fenofibric acid a increased accumulation of fenofibric acid during chronic dosing compared to that of healthy subjects. In patients with mild to moderate renal impairment treatment with fenofibrate should be initiated at a dose of 50 mg per day a increased only after evaluation of the effects on renal function a lipid levels at this dose. Based on these findings the use of fenofibrate should be avoided in patients who have severe renal impairment.

Poškození jater

U pacientů s poškozením jater nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie.

Interakce léčiva

In vitro Studie využívající mikrozomy lidských jater ukazují, že fenofibrát a kyselina fenofiblová nejsou inhibitory izoforem cytochromu P450 (CYP) CYP3A4 CYP2E1 nebo CYP1A2. Jsou to slabé inhibitory CYP2C8 CYP2C19 a CYP2A6 a mírné až střední inhibitory CYP2C9 při terapeutických koncentracích.

Tabulka 2 popisuje účinky spolupracovních léčiv na systémovou expozici kyseliny fenofibrové. Tabulka 3 popisuje účinky fenofibrátu na spolupracovní léky.

Zany pilulky

Tabulka 2: Účinky spolupracovních léků na systémovou expozici kyseliny fenofibrové při podávání fenofibrátů

Tabulka 3: Účinky fenofibrátu na systémovou expozici spolupracovních drog

Klinické studie

Klinické studie nebyly provedeny s fenofibrátskými kapslemi.

Primární hypercholesterolemie (heterozygotní familiární a nefamiliální) a smíšená dyslipidemie

Účinky fenofibrátu při dávce ekvivalentní 150 mg denně fenofibrátu byly hodnoceny ze čtyř randomizovaných placebem kontrolovaných dvojitě zaslepených paralelních skupinových skupin včetně pacientů s následujícími průměrnými hodnotami lipidů: celkem C 306,9 mg/dl; LDL-C 213,8 ​​mg/dl; HDL-C 52,3 mg/dl; a triglyceridy 191,0 mg/dl. Fenofibrát terapie snížila poměr LDL-C celkem C a LDL-C/HDL-C. Fenofibrát terapie také snížila triglyceridy a zvýšila HDL-C (viz tabulka 4).

Tabulka 4: Průměrná procenta změny parametrů lipidů na konci léčby ⁺

V podmnožině subsektů byla provedena měření subjektů APO B. Ošetření fenofibrátem významně snížilo Apo B z výchozí hodnoty na koncový bod ve srovnání s placebem (-25,1% vs. 2,4% P <0.0001 n=213 a 143 respectively).

Těžká hypertriglyceridemie

Účinky fenofibrátů na triglyceridy v séru byly studovány ve dvou randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných klinických studiích u 147 hypertriglyceridemických pacientů. Pacienti byli léčeni po dobu osmi týdnů pod protokoly, které se lišily pouze v tom, že vstoupili do pacientů s výchozími hladinami TG 500 až 1500 mg/dl a další hladiny TG 350 až 500 mg/dl. U pacientů s hypertriglyceridemií a normální cholesterolemií s léčbou hyperchylomikronémie s nebo bez léčby fenofibrát při dávkách ekvivalentních 150 mg fenofibrátů denně se primárně snižoval lipoprotein s velmi nízkou hustotou (VLDL) a VLDL cholesterol. Léčba některých zvýšených triglyceridů často vede ke zvýšení LDL-C (viz tabulka 5).

Tabulka 5: Účinky u pacientů s těžkou hypertriglyceridemií

Účinek fenofibrátu na kardiovaskulární morbiditu a úmrtnost nebyl stanoven.

Informace o pacientovi pro fenofibrát 40 mg/ 120 mg

Pacienti by měli být informováni:

• potenciálních výhod a rizik tobolek fenofibrátů.
• Nepoužívat tobolky fenofibrátů, pokud existuje známá přecitlivělost na fenofibrát nebo kyselinu fenofibrickou.
• léků, které by neměly být užívány v kombinaci s fenofibrátskými kapslemi.
• To, že pokud užívají coumarin antikoagulanty fenofibrát kapsle, může zvýšit jejich antikoagulační účinek a může být nutné zvýšit monitorování.
• Informovat svého lékaře o všech doplňcích léků a bylinných přípravků, které berou a jakékoli změny ve svém zdravotním stavu.
• Informovat lékaře, který předepisuje nový lék, že užívají tobolky fenofibrátů.
• Pokračovat v poslechu vhodné diety modifikující lipidy při užívání tobolek fenofibrátů.
• brát fenofibrát tobolky jednou denně při předepsané dávce polykání každé kapsle celé.
• informovat svého lékaře o jakékoli něhy nebo slabosti bolesti svalů; nástup bolesti břicha; nebo jakékoli jiné nové příznaky.
• vrátit se do kanceláře svého lékaře pro rutinní monitorování.