Intelelence

Popis pro inteligenci

Intelelence (etravirin) je inhibitor nenukleosidové reverzní transkriptázy (NNRTI) viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1).

Chemický název etravirinu je 4-[[6-amino-5-brom-2-[(4-kyanofenyl) amino] -4-pyrimidinyl] oxy] -35-dimethylbenzonitril. Jeho molekulární vzorec je C ₂₀ H ₁₅ Brn ₆ O a jeho molekulová hmotnost je 435,28. Etravirin má následující strukturální vzorec:

Etravirin je bílý až lehce nažloutlý hnědý prášek. Etravirin je prakticky nerozpustný ve vodě po širokém rozsahu pH. V ethanolu je velmi mírně rozpustný u propylenglykolu a mírně rozpustný. Etravirin je rozpustný v polyethylenglykolu (PEG) 400 a volně rozpustný v některých organických rozpouštědlech (např. NN-dimethylformamid a tetrahydrofuran).

Intelelence 25 mg tabletů jsou k dispozici jako bílé až bílé oválné skórované tablety pro perorální podání. Každá tableta 25 mg obsahuje 25 mg etravirinu a neaktivní složky koloidní křemík oxid oxid croscarmellose sodný hypromelóza laktóza monohydrát hořečnatý stearát a mikrokrystalická celulóza.

Intelelence 100 mg tabletů je k dispozici jako bílé až bílé oválné tablety pro perorální podání. Každá tableta 100 mg obsahuje 100 mg etravirinu a neaktivní ingredience koloidní křemík oxid oxid croscarmellose sodný hypromelóza laktóza monohydrát hořečnatý stearát a mikrokrystalická celulóza.

Intelelence 200 mg tabletů jsou k dispozici jako bílé až off-bílé biconvex podlouhlé tablety pro ústní podávání. Každá 200 mg tableta obsahuje 200 mg etravirinu a neaktivní složky Koloidní křemíkový oxid Croscarmellose sodný hypromelóza stearátu mikrokrystalická celulóza a silicifikovanou mikrokrystalickou celulózu.

Použití pro inteligenci

Intelelence ^® V kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami je indikován pro léčbu infekce viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) u dospělých pacientů a pediatrických pacientů se zkušenostmi s antiretrovirovou léčbou a starších let a starší [viz viz starší roky a viz viz starší roky [viz viz Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Dávkování pro inteligenci

Doporučené dávkování u dospělých pacientů

Doporučená perorální dávka inteligence u dospělých pacientů je 200 mg (jedna 200 mg tablety nebo dvě 100 mg tablety) odebraná dvakrát denně po jídle. Typ potravy nemá vliv na expozici inteligenci [viz Klinická farmakologie ].

Doporučené dávkování během těhotenství

Doporučená perorální dávka inteligence u těhotných jedinců je 200 mg (jedna tableta 200 mg nebo dvě 100 mg tablety) po jídle dvakrát denně [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Doporučené dávkování u pediatrických pacientů (2 roky až 18 let)

Doporučená dávka inteligence u pediatrických pacientů 2 roky do méně než 18 let a vážení nejméně 10 kg je založena na tělesné hmotnosti (viz tabulka 1) nepřesahující doporučené dávkování dospělých. Intelelence by měla být po jídle užívána orálně. Typ potravy nemá vliv na expozici inteligenci [viz Klinická farmakologie ].

Tabulka 1: Doporučené dávkování inteligence u dětských pacientů 2 roky do méně než 18 let

Metoda podávání

Poskytněte pacientům, aby spolkli celek tablety (ty) celek kapalinou, jako je voda. Pacienti, kteří nejsou schopni spolknout celek tablety (ty), mohou rozptýlit tabletu ve vodě. Pokyn pacientovi, aby provedl následující:

• Umístěte tabletu do 5 ml (1 čajová lžička) vody nebo alespoň dostatek kapaliny na zakrytí léků
• Dobře promíchejte, dokud voda nevypadá mléčně
• Přidejte přibližně 15 ml (1 lžíce) kapaliny. Může být použita voda, ale jiné kapaliny, jako je pomerančový džus nebo mléko, mohou zlepšit chuť. Pacienti by neměli umístit tablety do pomerančové šťávy nebo mléka, aniž by nejprve přidali vodu. Je třeba se vyhnout použití teplé (teploty větší než 104 ° F [větší než 40 ° C]) nebo sycených nápojů.
• Okamžitě vypijte směs
• Sklo několikrát opláchněte mlékem nebo vodou pomerančové šťávy a pokaždé úplně spolkněte opláchnutí, abyste se ujistili, že pacient vezme celou dávku.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

• 25 mg bílá až off-white ovál skóroval tablety odhoděné s 'TMC' na jedné straně.
• 100 mg bílých až off-bílých oválných tabletů odlibovaných s „TMC125“ na jedné straně a „100“ na druhé straně.
• 200 mg bílé až off-white biconvex podlouhlé tablety odničené s 'T200' na jedné straně.

Skladování a manipulace

Intelelence 25 mg tablets are supplied as white to off-white oval scneboed tablets containing 25 mg of Etravirin. Each tablet is debossed with 'TMC' on one side.

Intelelence 100 mg tablets are supplied as white to off-white oval tablets containing 100 mg of Etravirin. Each tablet is debossed with 'TMC125' on one side a '100' on the other side.

Intelelence 200 mg tablets are supplied as white to off-white biconvex oblong tablets containing 200 mg of Etravirin. Each tablet is debossed with 'T200' on one side.

Intelelence Tablety jsou zabaleny do lahví v následující konfiguraci:

• 25 mg tablet - povídače 120 ( NDC 59676-572-01). Každá láhev obsahuje 2 vysypové sáčky.
• 100 mg tablet - poctaně 120 ( NDC 59676-570-01). Každá láhev obsahuje 3 vysypové pouzdra.
• 200 mg tablety - poctaně 60 ( NDC 59676-571-01). Každá láhev obsahuje 3 vysypové pouzdra.

Ukládat tablety intelelence při 25 ° C (77 ° F); s výlety povoleny na 15 ° až 30 ° C (59 ° až 86 ° F) [viz teplota místnosti řízené USP]. Uložte v původní láhvi. Udržujte láhev pevně zavřenou, abyste chránili před vlhkostí. Neodstraňujte vysypové pouzdra.

Vyrobeno: Janssen Cilag S.P.A. Latina it
Nebo
Janssen Ortho LLC Gurabo PR 00778. Revidováno: červen 2020

Vedlejší účinky fnebo Intelence

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji popsány v jiných oddílech:

• Závažné reakce na pokožku a přecitlivělost [viz Varování a preventivní opatření ].
• Imunitní rekonstituční syndrom [viz Varování a preventivní opatření ].

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Zkušenosti z klinických studií In Adults

Hodnocení bezpečnosti je založeno na všech údajích od 1203 subjektů ve fázi 3 placebem kontrolované studie TMC125-C206 a TMC125-C216 prováděné v antiretrovirové léčbě zkušené s HIV-1 HIV-1 dospělými subjekty 599, z nichž dostávaly význam dvakrát denně). V těchto sdružených pokusech byla střední expozice pro subjekty v paže inteligence a placebo paže 52,3 a 51,0 týdnů. Diskontinuace způsobené nepříznivými reakcemi léčiva (ADR) byly 5,2% v inteligenčním rameni a 2,6% v rameni s placebem.

Nejčastěji uváděným ADR nejméně ve třídě 2 byla vyrážka (NULL,0%). Reakce hypersenzitivity Syndromu Stevens-Johnsona a multiformní erythema byla hlášena u méně než 0,1% subjektů během klinického vývoje s inteligencí [viz viz Varování a preventivní opatření ]. A total of 2.2% of HIV-1-infected subjects in Phase 3 trials receiving Intelelence discontinued due to vyrážka. In general in clinical trials vyrážka was mild to moderate occurred primarily in the second week of therapy a was infrequent after Week 4. Vyrážka generally resolved within 1 to 2 weeks on continued therapy. The incidence of vyrážka was higher in women compared to men in the Intelelence arm in the Phase 3 trials (vyrážka ≥Stupeň 2 was repneboted in 9/60 [15.0%] women versus 51/539 [9.5%] men; discontinuations due to vyrážka were repneboted in 3/60 [5.0%] women versus 10/539 [1.9%] men) [see Varování a preventivní opatření ]. Patients with a histneboy of NNRTI-related vyrážka did not appear to be at increased risk fnebo the development of Intelelence-related vyrážka compared to patients without a histneboy of NNRTI-related vyrážka.

Běžné nežádoucí účinky

Klinické ADR s mírnou intenzitou nebo vyšší (větší nebo rovna jako stupeň 2) a uvedená u nejméně 2% subjektů léčených inteligencí a vyskytující se vyšší rychlostí ve srovnání s placebem (přebytek 1%) jsou uvedeny v tabulce 2. Laboratorní abnormality zvažované ADR jsou zahrnuty do tabulky 3.

Tabulka 2: Nepříznivé reakce léčiva (stupně 2 až 4) u nejméně 2% dospělých subjektů (sdružených pokusů TMC125-C206 a TMC125-C216)

Méně běžné nežádoucí účinky

ADR s léčbou vyskytujícími se u méně než 2% subjektů (599 subjektů), které dostávají inteligenci a alespoň mírnou intenzitu (větší nebo rovnou jako stupeň 2), jsou uvedeny níže pomocí systému těla:

Srdeční poruchy: infarkt myokardu angina pectoris fibrilace

Poruchy ucha a labyrintu: závrať

Poruchy očí: rozmazané vidění

Gastrointestinální poruchy: gastroezofageální refluxní onemocnění Blací nadýmání Gastritida břišní distenze pankreatitida zácpa suchá ústa hemateméza retching stomatitida

Obecné poruchy a podmínky správy na místě: Sluggishness

Hematologické poruchy: Hemolytická anémie

Hepatobiliární poruchy: Jaterní selhání Hepatomegalie Cytolytická hepatitida jaterní steatóza hepatitida

Poruchy imunitního systému: Imunitní rekonstituční syndrom přecitlivělosti drogy

Poruchy metabolismu a výživy: Diabetes mellitus anorexie dyslipidemie

Poruchy nervového systému: Parestézie Somnolence Křečev hypoesthesie Amnesia Syncope Porucha v pozornosti Hypersomnia Tremor

Psychiatrické poruchy: Úzkostné poruchy spánku Abnormální sny Zmatené dezorientace stavu Nervotorová noční můra

Poruchy ledvin a moči: Akutní selhání ledvin

Reprodukční systém a poruchy prsu: gynekomastia

Respirační hrudní a mediastinální poruchy: Bronchospasm pro účinek

Poruchy kůže a podkožní tkáně: noční pocení lipohypertrophy prurigo hyperhidrosis dry skin swelling face

Další ADR s nejméně mírnou intenzitou pozorovanou v jiných studiích byly získány lipodystrofii angioneurotický edém erytém multiforme a hemoragická mrtvice, z nichž každá byla hlášena u více než 0,5% subjektů.

Laboratorní abnormality u pacientů se zkušenostmi s léčbou

Vybrané abnormality stupně 2 do 4 do stupně 4, které představují zhoršení ze základní linie pozorované u dospělých subjektů léčených inteligencí, jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Vybrané abnormality třídy 2 až 4 pozorované u subjektů zaměřených na léčbu (sdružené pokusy TMC125-C206 a TMC125-C216)

Pacienti infikovaní s virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C C

Ve studiích fáze 3 TMC125-C206 a TMC125-C216 139 subjektů (NULL,3%) s chronickou hepatitidou B a/nebo koinfekcí viru hepatitidy C byly povoleny zápis. AST a ALT abnormality se vyskytovaly častěji u hepatitidy B a/nebo hepatitidy C virus, které byly koinfikované subjekty pro obě léčebné skupiny. Laboratorní abnormality třídy 2 nebo vyšší, které představují zhoršení ze základní linie AST ALT nebo celkového bilirubinu, došlo u 27,8% 25,0% a 7,1% respektive subjektů ošetřených inteligencí ve srovnání s 6,7% 7,5% a 1,8% neko-infikovaných subjektů. V obecných nežádoucích účincích vykazovaných subjekty ošetřenými inteligencími s hepatitidou B a/nebo koinfekcí viru hepatitidy C byly podobné subjektům ošetřeným inteligencí bez koinfekce viru hepatitidy B a/nebo hepatitidy C.

Zkušenosti z klinických studií In Pediatric Subjects (2 Years To Less Than 18 Years Of Age)

Posouzení bezpečnosti u dětských subjektů je založeno na dvou pokusech s jedním ramenem. TMC125-C213 je studie fáze 2, ve které 101 pediatrických subjektů infikovaných HIV-1 infikovanými 101 antiretrovirovými činidly (analýza 24. týdne). TMC125-C234/INPAACT P1090 je fázová ½ studie, ve které 20 antiretrovirových léčebných a zkušených HIV-1 infikovaných pediatrických subjektů 2 roky až 6 let věku dostávalo v kombinaci s jinými antiretrovirovými agenty (viz analýza týdne) [Viz analýza týdne) [Viz analýza) [Viz analýza týdne) [Viz analýza týdne) [Viz analýza týdne) [Viz analýza týdne) [Viz analýza týdne) [Viz analýza týdne) [Viz analýza týdne) [ Klinické studie ].

V TMC125-C213 byly typ frekvence a závažnost nepříznivých reakcí léčiv u pediatrických subjektů 6 let až do 18 let srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých subjektů, s výjimkou vyrážky, která byla častěji pozorována u pediatrických subjektů. Nejběžnějšími nepříznivými reakcemi léků u alespoň 2% dětských subjektů byly vyrážky a průjem. Vyrážka byla hlášena častěji u ženských subjektů než u mužských subjektů (vyrážka ≥ Grade 2 byla hlášena u 13/64 [20,3%] žen oproti 2/37 [5,4%] mužů; přerušení v důsledku vyrážky byly hlášeny u 4/64 [6,3%] žen oproti 0/37 [0%] mužů). Vyrážka (větší nebo rovná třídě 2) se vyskytla u 15% pediatrických subjektů od 6 let do mladších 18 let. Ve většině případů byla vyrážka mírná až střední makulární/papulární typ a vyskytovala se ve druhém týdnu terapie. Vyrážka byla samo omezující a obecně vyřešila do 1 týdne při pokračující terapii. Bezpečnostní profil pro subjekty, které dokončily 48 týdnů léčby, byl podobný bezpečnostnímu profilu u subjektů, které dokončily 24 týdnů léčby.

V TMC125-C234/INPAACT P1090 byl typ frekvence a závažnost nepříznivých reakcí léčiva u dětských subjektů 2 roky až 6 let do 24. týdne srovnatelný s těmi pozorovanými u dospělých. Nejběžnějšími nepříznivými reakcemi léčiva (jakýkoli stupeň) pediatrických subjektů byly vyrážky (50% [10/20]) a průjem (25% [5/20]). V této věkové skupině neměly žádné subjekty vyrážky třídy 3 nebo stupeň 4 a žádné předměty předčasně přerušily vyrážku. Jeden subjekt ukončil etravirin v důsledku asymptomatického zvýšení lipázy.

Zážitek z postmarketingu

Následující události byly identifikovány během postmarketingového používání inteligence. Protože tyto události jsou hlášeny dobrovolně z populace neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Poruchy imunitního systému: Byly hlášeny závažné reakce přecitlivělosti včetně oblékání a případů selhání jater [viz Varování a preventivní opatření ].

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Rhabdomyolýza

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Byly hlášeny fatální případy toxické epidermální nekrolýzy a Stevens-Johnsonova syndromu [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Lékové interakce fnebo Intelence

Potenciál pro jiné léky ovlivňující inteligenci

Etravirin je substrát CYP3A CYP2C9 a CYP2C19. Společné podávání inteligence s léky, které indukují nebo inhibují CYP3A CYP2C9 a CYP2C19, proto může změnit terapeutický účinek nebo profil nežádoucí reakce inteligence (viz tabulka 4) [viz viz tabulka 4) [viz tabulka 4) [viz tabulka 4) [viz tabulka 4) [viz tabulka 4) Klinická farmakologie ].

Potenciál, aby inteligence ovlivnila jiné léky

Etravirin je induktor CYP3A a inhibitor CYP2C9 CYP2C19 a P-glykoprotein (P-GP). Proto společné podávání léčiv, které jsou substráty CYP3A CYP2C9 a CYP2C19 nebo jsou transportovány P-gp s inteligencí, může změnit terapeutický účinek nebo profil nežádoucí reakce spolupracovního léčiva (viz tabulka 4) [viz viz tabulka 4) [Viz viz tabulka 4) [Viz tabulka 4) [Viz tabulka 4) [viz tabulka 4) [viz tabulka 4) [viz tabulka 4) Klinická farmakologie ].

Významné interakce s léky

Tabulka 4 ukazuje významné interakce léčiva založené na tom, které mohou být doporučeny změny v dávce nebo režimu inteligence a/nebo spolupracovního léčiva. V tabulce 4 jsou také zahrnuty léky, které se nedoporučují pro spolupráci s inteligencí Klinická farmakologie ].

Tabulka 4: Významné interakce s drogami

Léky bez klinicky významných interakcí s inteligencí

Kromě léků obsažených v tabulce 4 byla v klinických studiích hodnocena interakce mezi inteligencí a následujícími léky a pro jedno léčivo není zapotřebí žádné úpravy dávky [viz [Viz Klinická farmakologie ]: enfuvirtid didanosin (ENF) ethinylestradiol/norethindon omeprazol paroxetin raltegravir ranitidin a tenofovir disoproxil fumarát.

Varování pro inteligenci

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro inteligenci

Závažné reakce na pokožku a přecitlivělost

Byly hlášeny závažné potenciálně ohrožující a fatální reakce na život. V klinických studiích zahrnují případy syndromu Stevens-Johnsona toxického epidermální nekrolýzy a multiformní erytém. Byly také hlášeny hypersenzitivní reakce včetně vyrážky na léčivo s eosinofilií a systémovými příznaky (šaty) a byly charakterizovány vyrážkovými ústavními nálezy a někdy i dysfunkcí orgánů včetně jaterního selhání. Ve fázi 3 byly klinické studie hlášeny stupně 3 a 4 vyrážky u 1,3% subjektů, které dostávaly inteligenci ve srovnání s 0,2% placebových subjektů. Celkem 2,2% subjektů infikovaných HIV-1, kteří dostávali inteligenci, vynikly z pokusů o fázi 3 kvůli vyrážce [viz Nežádoucí účinky ]. Vyrážka occurred most commonly during the first 6 weeks of therapy. The incidence of vyrážka was higher in females [see Nežádoucí účinky ]. Stevens-Johnson syndrome was repneboted in 1.1% (2/177) of pediatric patients less than 18 years of age receiving Intelelence in combination with other HIV-1 antiretroviral agents in an observational study.

Discontinue INTELENCE immediately if signs or symptoms of severe skin reactions or hypersensitivity reactions develop (including but not limited to severe rash or rash accompanied by fever general malaise fatigue muscle or joint aches blisters oral lesions conjunctivitis facial edema hepatitis eosinophilia angioedema). Měl by být sledován klinický stav včetně transamináz jater a zahájena vhodná terapie. Zpoždění při zastavení léčby inteligencí po nástupu těžké vyrážky může vést k život ohrožující reakci.

Riziko nežádoucích účinků nebo ztráty virologické odpovědi v důsledku lékových interakcí

Současné užívání inteligence a jiných léků může vést k potenciálně významným interakcím s drogami, z nichž některé mohou vést k [viz viz Lékové interakce ]:

• Ztráta terapeutického účinku doprovodných léčiv nebo inteligence a možného vývoje rezistence.
• Možné klinicky významné nežádoucí účinky z větších expozic inteligence nebo jiných doprovodných léků.

Kroky viz tabulka 4, kde zabrání nebo spravujte tyto možné a známé významné interakce s drogami, včetně dávkovacích doporučení. Zvažte potenciál pro interakce léčiva před a během terapie a během inteligence a přezkoumávejte souběžné léky během terapie inteligencí.

Imunitní rekonstituční syndrom

Syndrom imunitní rekonstituce byl hlášen u pacientů léčených kombinovanými antiretrovirovou terapií včetně intelence. Během počáteční fáze kombinovaných pacientů s antiretrovirovou léčbou, jejichž imunitní systém reaguje, může vyvinout zánětlivou odpověď na indolentní nebo zbytkové oportunní infekce (jako například Mycobacterium avium infekce cytomegalovirus Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP) nebo tuberkulóza), která může vyžadovat další hodnocení a léčbu.

Bylo také hlášeno, že autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba polymyositis Guillain-Barré a autoimunitní hepatitida) se také objevily při nastavení imunitní rekonstituce; Čas na nástup je však variabilnější a může se vyskytnout mnoho měsíců po zahájení léčby.

Redistribuce tuků

U pacientů, kteří dostávají antiretrovirovou terapii, byla pozorována redistribuce/akumulace tělesného tuku včetně centrální obezity zvětšení tuku (Buffalo Hump). Mechanismus a dlouhodobé důsledky těchto událostí jsou v současné době neznámé. Nebyl navázán kauzální vztah.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Správa

Poraďte pacientům, aby po jídle užívali inteligenci dvakrát denně s pravidelným rozvrhem dávkování, protože zmeškané dávky mohou vést k rozvoji odporu. Typ potravy neovlivňuje expozici etravirinu. Informujte pacienty, aby nebrali více či méně než předepsanou dávku inteligence nebo přerušili terapii s inteligencí bez konzultace s jejich lékařem. Intelelence musí být vždy používána v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky [viz Dávkování a podávání ].

Doporučujte pacientům, aby spolkli celek tablety (ty) s kapalinou, jako je voda. Poskytněte pacientům, aby tablety žvýkali. Pacienti, kteří nejsou schopni spolknout celek tablety (ty), mohou rozptýlit tabletu ve vodě. Pacient by měl být instruován, aby provedl následující:

• Umístěte tabletu do 5 ml (1 čajová lžička) vody nebo alespoň dostatek kapaliny na zakrytí léků
• Dobře promíchejte, dokud voda nevypadá mléčně
• Přidejte přibližně 15 ml (1 lžíce) kapaliny. Může být použita voda, ale pomerančový džus nebo mléko může zlepšit chuť. Pacienti by neměli umístit tablety do pomerančové šťávy nebo mléka, aniž by nejprve přidali vodu. Je třeba se vyhnout použití teplé (teploty větší než 104 ° F [větší než 40 ° C]) nebo sycených nápojů.
• Okamžitě vypijte směs
• Sklo několikrát opláchněte mlékem nebo vodou pomerančové šťávy a pokaždé úplně spolkněte opláchnutí, abyste se ujistili, že pacient vezme celou dávku.

Těžké reakce kůže

Informujte pacienty, že s inteligencí byla hlášena závažná a potenciálně život ohrožující vyrážka. Vyrážka byla zaznamenána nejčastěji v prvních 6 týdnech terapie. Poraďte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud si vyvinou vyrážku. Pokynu pacientům, aby okamžitě přestali přestat inteligenci a hledali lékařskou péči, pokud si vyvinou vyrážku spojenou s některým z následujících příznaků, protože to může být známkou vážnější reakce, jako je toxická epidermální nekrolýza nebo těžká hypersuretivita a bohoslužby očí, které očící očící oční oční, omalové očí a bohoslužby Ústa v ústech ústa v ústech ústa v ústech očí, které ústa v ústech ústa v ústech ústa v ústech ústa. Příznaky problémů s jatery (např. Zžloutlé k pokožce nebo bílých očí tmavé nebo čajové moči bledě zbarvené stoličky/pohyby střev nevolnost zvracení Ztráta chuti k jídlu nebo bolest bolesti nebo citlivost na pravé straně pod žebry). Pacienti by měli pochopit, že pokud dojde k závažnému vyrážce, budou nařízeny pečlivě sledovány laboratorní testy a bude zahájena vhodná terapie [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Lékové interakce

Intelelence may interact with many drugs; therefneboe advise patients to repnebot to their healthcare provider the use of any other prescription nebo nonprescription medication nebo herbal products including St. John's wnebot [see Varování a preventivní opatření ].

Imunitní rekonstituční syndrom

Doporučují pacientům, aby okamžitě informovali o svém poskytovateli zdravotní péče o jakýchkoli příznacích infekce, jako u některých pacientů s pokročilými příznaky infekce HIV (AIDS) a příznaky zánětu z předchozích infekcí se mohou objevit brzy po zahájení léčby anti-HIV [viz viz viz [viz [viz Varování a preventivní opatření ].

Redistribuce tuků

Informujte pacienty, že u pacientů dostávajících antiretrovirovou terapii může dojít k redistribuci nebo akumulaci tělesného tuku, včetně inteligence a že příčina a dlouhodobé zdravotní účinky těchto stavů nejsou v tuto chvíli známy [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Registr těhotenství

Informujte pacienty, že existuje antiretrovirový těhotenský registr, který sleduje fetální výsledky těhotných jedinců vystavených inteligenci [viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Poučte matky s infekcí HIV-1 k kojení, protože HIV-1 může být předáno dítěti v mateřském mléce [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Etravirin byl hodnocen na karcinogenní potenciál perorálním podáním sonda na myši a potkany po dobu přibližně 104 týdnů. Denní dávky 50 200 a 400 mg/kg byly podávány myším a dávky 70 200 a 600 mg/kg byly podávány potkanům v počátečním období přibližně 41 až 52 týdnů. Vysoké a střední dávky byly následně upraveny kvůli snášenlivosti a sníženy o 50% u myší a o 50 až 66% u potkanů, aby se umožnilo dokončení studií. Ve studii myší statisticky významné zvýšení incidence hepatocelulárního karcinomu a incidence hepatocelulárních adenomů nebo kombinovaných karcinomů byly pozorovány u ošetřených žen. Ve studii potkanů ​​nebylo u obou pohlaví pozorováno statisticky významné zvýšení nálezů nádoru. Relevance těchto nálezů nádoru jater u myší pro člověka není známa. Kvůli tolerovatelnosti formulace v těchto studiích s hlodavci maximální expozice systémových léčiv dosažených při testovaných dávkách byly nižší než u lidí při klinické dávce (400 mg/den), přičemž zvířecí vs. poměry lidského AUC byly 0,6krát (myši) a 0,2 až 0,7krát (potkany).

Mutageneze

Etravirin testoval negativní v in vitro Ames reverzní mutace test in vitro Test chromozomální aberace v lidském lymfocytu a in vitro test myší lymfomu myši lymfomu klastogenity testoval v nepřítomnosti a přítomnosti metabolického aktivačního systému. Etravirin nevyvolával chromozomální poškození v nadarmo Microlukleus test u myší.

Poškození plodnosti

Nebyly pozorovány žádné účinky na plodnost a časný embryonální vývoj, když byl etravirin testován u potkanů ​​při dávkách matek až 500 mg/den, což vedlo k expozici systémové léčivo až do doporučené dávky člověka (400 mg/den).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Vystavení Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u jedinců vystavených inteligenci během těhotenství. Poskytovatelé zdravotní péče se vyzývají, aby pacienty zaregistrovali voláním do registru antiretrovirového těhotenství (APR) na čísle 1-800-258-4263.

Shrnutí rizika

Prospektivní údaje o těhotenství z klinických studií a APR nestačí k adekvátně posouzení rizika potratu hlavních vrozených vad nebo nepříznivých výsledků matky nebo plodu. Použití etravirinu během těhotenství bylo vyhodnoceno u omezeného počtu jednotlivců, jak uvádí APR a dostupné údaje ukazují vrozenou vadu 1 v 66 expozicích prvního trimestru režimům obsahujícím etravirin (viz viz Data ).

Odhadovaná pozadí sazba pro hlavní vrozené vady je 2,7% v americké referenční populaci metropolitního programu Atlanta vrozené defekty (MACDP). Míra potratu není uvedena v APR. Odhadovaná míra pozadí potratu u klinicky uznávaných těhotenství v americké obecné populaci je 15–20%. Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo.

Ve studiích reprodukce zvířat nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky u perorálně podávaného etravirinu při expozicích ekvivalentních těm při maximální doporučené dávce člověka (MRHD) 400 mg denně (viz viz Data ).

Data

Lidská data

Na základě potenciálních zpráv APR 116 živě narozených po vystavení režimům obsahujícím etravirin během těhotenství (včetně 66 vystavených v prvním trimestru a 38 exponovaných ve druhém/třetím trimestru) byl počet vrozených vad u živých narození pro etravirin 1 z 66 s expozicí prvního trimestru a 0 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38 z 38. Prospektivní zprávy z APR celkových hlavních vrozených vad u těhotenství vystavených inteligenci jsou porovnány s hlavní mírou vrozených vad v pozadí USA. Metologická omezení APR zahrnují použití MACDP jako externí skupiny komparátorů. Omezení použití externího komparátoru zahrnují rozdíly v metodologii a populacích a matoucí kvůli základnímu onemocnění; Tato omezení vylučují přesné srovnání výsledků.

Intelelence (200 mg dvakrát denně) in combination with other antiretroviral agents was evaluated in a clinical trial enrolling 15 pregnant subjects during the second a third trimesters of pregnancy a postpartum. Thirteen subjects completed the trial through postpartum period (6–12 weeks after delivery). The pharmacokinetic data demonstrated that exposure to total etravirine was generally higher during pregnancy compared with postpartum [see Klinická farmakologie ].

Mezi subjekty, které byly virologicky potlačeny (HIV-1 RNA menší než 50 kopií/ml) na začátku (9/13), byla virologická potlačení udržována během třetího trimestru a poporodního období. Mezi subjekty s HIV-1 RNA větší než 50 kopií/ml a méně než 400 kopií/ml na začátku (3/13) virové zátěže zůstalo méně než 400 kopií/ml. U jednoho subjektu s HIV-1 RNA větší než 1000 kopií/ml na začátku (1/13) HIV-1 RNA zůstala během studijního období větší než 1000 kopií/ml. V této studii se narodilo třináct kojenců na 13 těhotných jedinců infikovaných HIV. Výsledky testu HIV-1 nebyly k dispozici pro 2 kojence. Mezi jedenáct kojenců s dostupnými výsledky testů HIV-1, kteří se narodili 11 těhotným jedincům infikovaným HIV, kteří dokončili studii, měly výsledky testů, které byly v době porodu negativní pro HIV-1. Ve srovnání se známým bezpečnostním profilem inteligence u nejistých dospělých nebyla pozorována žádná neočekávaná bezpečnostní nálezy.

Údaje o zvířatech

Studie reprodukční a vývojové toxicity byly prováděny u potkanů ​​(při 250 500 a 1000 mg/kg/den) a králíci (při 125 250 a 375 mg/kg/den) podávali etravirin v den těhotenství 6 až 16 až 6 až 19. U obou druhů nebyly pozorovány žádné embryo-fetální účinky související s léčbou. Kromě toho nebyly pozorovány žádné účinky související s léčbou ve studii pre- a postnatálního vývoje prováděné u potkanů ​​podávaných perorálních dávkách až 500 mg/kg/den v den těhotenství 7 do dne laktace.

Laktace

Shrnutí rizika

Střediska pro kontrolu a prevenci nemocí doporučují, aby matky infikované HIV-1 kojily své kojence, aby se zabránilo riskování postnatálního přenosu HIV.

Na základě omezených dat se ukázalo, že etravirin je přítomen v lidském mateřském mléce. Neexistují žádné údaje o účincích etravirinu na kojené dítě nebo účinky etravirinu na produkci mléka.

Vzhledem k potenciálu (1) přenosu HIV-1 (u HIV negativních kojenců) (2) vyvíjející se virovou rezistenci (u HIV pozitivních kojenců) a (3) nežádoucí účinky u kojených kojenců podobných těm, které jsou vidět u dospělých, nekyset matkám, aby kojily, pokud dostávají nezálevu.

Dětské použití

Byla stanovena bezpečnost a účinnost inteligence pro léčbu dětských pacientů infikovaných HIV od 2 let do méně než 18 let [viz viz Indikace a Dávkování a podávání ]. Use of Intelelence in pediatric patients 2 years to less than 18 years of age is suppneboted by evidence from adequate a wellcontrolled studies of Intelelence in adults with additional data from two Phase 2 trials in treatment-experienced pediatric subjects TMC125-C213 6 years to less than 18 years of age (N = 101) a TMC125-C234/IMPAACT P1090 2 years to less than 6 years of age (N=20). Both studies were open-label single arm trials of etravirine plus an optimized background regimen. In clinical trials the safety pharmacokinetics a efficacy were comparable to that observed in adults except fnebo vyrážka (greater than nebo equal to Stupeň 2) which was observed mneboe frequently in pediatric subjects [see Nežádoucí účinky Klinická farmakologie a Klinické studie ]. Postmarketing repnebots of Stevens-Johnson syndrome in pediatric patients receiving Intelelence have been repneboted [see Varování a preventivní opatření a Nežádoucí účinky ].

U pediatrických pacientů se nedoporučuje léčba s inteligencí mladší než 2 roky [viz Klinická farmakologie ]. Five HIV-infected subjects from 1 year to <2 years of age were enrolled in TMC125-C234/IMPAACT P1090. Etravirin exposure was lower than repneboted in HIV-infected adults (AUC geometric mean ratio [90% CI] was 0.59 [0.34 1.01] fnebo pediatric subjects from 1 year to < 2 years of age compared to adults). Virologic failure at Week 24 (confirmed HIVRNA greater than nebo equal to 400 kopie/ml) occurred in 3 of 4 evaluable subjects who discontinued befneboe nebo had reached Week 24. Genotypic a phenotypic resistance to etravirine developed in 1 of the 3 subjects who experienced virologic failure.

Geriatrické použití

Klinické studie inteligence nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími předměty. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný odrážet větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčebné terapie [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození jater

U pacientů s mírným (třídou A) nebo mírným (dětským pugh-pugh-pugh-pugh třídou B) jaterní poškození jaterního poškození jaterního poškození jaterních poškození jaterních poškození jater. Farmakokinetika inteligence nebyla hodnocena u pacientů se závažným poškozením jater (třída C Child-Pugh) [Viz Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

Vzhledem k tomu, že renální clearance etravirinu je zanedbatelná (méně než 1,2%), se u pacientů s poruchou ledvin neočekává pokles celkové čisticí tělesa. U pacientů s renálním poškozením nejsou vyžadovány žádné úpravy dávky. Vzhledem k tomu, že etravirin je vysoce vázán na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že bude výrazně odstraněn hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou [viz viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro inteligenci

Neexistuje žádný specifický antidot pro předávkování s inteligencí. Lidská zkušenost s předávkováním s inteligencí je omezená. Nejvyšší dávka studovaná u zdravých dobrovolníků byla 400 mg jednou denně. Léčba předávkování inteligencí spočívá v obecných podpůrných opatřeních, včetně sledování vitálních příznaků a pozorování klinického stavu pacienta. Protože etravirin je vysoce proteinová dialýza vázaná na vázání, pravděpodobně povede k významnému odstranění účinné látky.

Kontraindikace pro inteligenci

Žádný.

Klinická farmakologie fnebo Intelence

Mechanismus působení

Etravirin je antiretrovirový lék [viz Mikrobiologie ].

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

V důkladné studii QT/QTC u 41 zdravých subjektů inteligence 200 mg dvakrát denně nebo 400 mg jednou denně neovlivnila interval QT/QTC.

Farmakokinetika

Farmakokinetické vlastnosti inteligence byly stanoveny u zdravých dospělých subjektů a u dospělých a pediatrických subjektů infikovaných HIV-1 a pediatrickými subjekty. Systémové expozice (AUC) etravirinu byly u HIV-1 infikovaných subjektů nižší (tabulka 5) než u zdravých subjektů.

Tabulka 5: Populační farmakokinetické odhady etravirinu 200 mg dvakrát denně u dospělých subjektů infikovaných HIV-1 (integrované údaje z studií fáze 3 v týdnu 48)*

Poznámka: Střední vazba proteinu upravila EC50 pro MT4 buňky infikované HIV-1/IIIB in vitro se rovná 4 ng/ml.

Absorpce a biologická dostupnost

Po perorálním podání byl etravirin absorbován TMAX asi 2,5 až 4 hodiny. Absolutní ústní biologická dostupnost inteligence není známa.

U zdravých subjektů není absorpce etravirinu ovlivněna společnou podáváním perorálních ranitidinu nebo omeprazolových léčiv, které zvyšují pH žaludku.

Účinky potravy na orální absorpci

Systémová expozice (AUC) etravirinu byla snížena asi o 50%, když byla intelelence podávána za podmínek nalačno ve srovnání s tím, kdy byla po jídle podána intelelence. V rámci studovaných jídel byly systémové expozice etravirinu podobné. Celkový obsah kalorického obsahu různých hodnocených jídel se pohyboval od 345 kilokalorií (17 gramů tuku) do 1160 kilokalorií (tuk 70 gramů).

Rozdělení

Etravirin is about 99.9% bound to plasma proteins primarily to albumin (99.6%) a alpha 1-acid glycoprotein (97.66% to 99.02%) in vitro. The distribution of etravirine into compartments other than plasma (e.g. cerebrospinal fluid genital tract secretions) has not been evaluated in humans.

Jaká třída léku je viagra

Metabolismus

In vitro experimenty s lidskými jaterními mikrozomy (HLM) ukazují, že etravirin primárně podléhá metabolismu pomocí enzymů CYP3A CYP2C9 a CYP2C19. Hlavní metabolity tvořené methylhydroxylací dimethylbenzonitrilové skupiny byly nejméně o 90% méně aktivní než etravirin proti HIV divokého typu v buněčné kultuře.

Odstranění

Po jedné dávce perorální podání 800 mg 14C-etravirinu 93,7% a 1,2% podávané dávky 14c-etravirinu bylo získáno ve stolici a moči. Neměněný etravirin představoval 81,2% až 86,4% podávané dávky ve stolici. Neměněný etravirin nebyl detekován v moči. Průměrná (± standardní odchylka) terminální eliminace poločas etravirinu byla asi 41 (± 20) hodin.

Konkrétní populace

Geriatričtí pacienti

Populační farmakokinetická analýza u subjektů infikovaných HIV ukázala, že farmakokinetika etravirinu se během věkového rozmezí (18 až 77 let) hodnocena [viz viz 18 až 77 let) [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika etravirinu u pediatrických subjektů infikovaných HIV-1 se zkušenostmi s léčbou 2 roky až do věku mladších 18 let ukázala, že podávané dávky na základě hmotnosti vedly k expozici etravirinu srovnatelné s tím, že u dospělých dostávají inteligenci 200 mg dvakrát denně denně [viz viz dvakrát denně [viz dvakrát denně [viz dvakrát denně [viz Dávkování a podávání ]. The pharmacokinetic parameters fnebo etravirine (AUC12h a C0h) are summarized in Table 6.

Tabulka 6: Farmakokinetické parametry pro etravirin u pediatrických subjektů infikovaných HIV-1 se zkušenými s léčbou 2 roky až do věku méně než 18 let (TMC125-C213 [populace PK] a TMC125-C234/P1090)

Farmakokinetika a dávka etravirinu u dětských subjektů nebyla zřízena [viz viz [viz Použití v konkrétních populacích ].

Pacienti s muži a ženy

Mezi muži a ženami nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické rozdíly.

Rasové nebo etnické skupiny

Populační farmakokinetická analýza etravirinu u subjektů infikovaných HIV neprokázala účinek rasy na vystavení etravirinu.

Pacienti s poškozením ledvin

Farmakokinetika etravirinu nebyla studována u pacientů s poškozením ledvin. Výsledky studie hmotnostní bilance s 14C-etravirinem ukázaly, že méně než 1,2% podávané dávky etravirinu je vylučováno v moči jako metabolity. V moči nebyl detekován žádný nezměněný lék. Vzhledem k tomu, že etravirin je vysoce vázán na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že bude výrazně odstraněn hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Pacienti s poškozením jater

Etravirin is primarily metabolized by the liver. The steady state pharmacokinetic parameters of etravirine were similar after multiple dose administration of Intelelence to subjects with nnebomal hepatic function (16 subjects) mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A 8 subjects) a moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B 8 subjects). The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of etravirine has not been evaluated [see Použití v konkrétních populacích ].

Těhotenství And Poporodní

Po příjmu inteligence 200 mg dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (13 subjektů s 2 NRTIS 1 subjektu s 2 NRTIS lopinavir ritonavir 1 subjektu s 2 nrtis raltegravir) založený na intra-individuálním srovnání CMAX a AUC12H z celkového etravirinu ve srovnání s posilem) ve srovnání s posilostí) ve srovnání s postinkou). CMIN celkového etravirinu byl během těhotenství o 78 až 125% vyšší ve srovnání s poporodní (6-12 týdnů), zatímco dva subjekty měly CMIN <10 ng/mL in the postpartum period (6-12 weeks) [Cmin of total etravirine was 11 to 16% higher when these 2 subjects are excluded] (see Table 7) [see Použití v konkrétních populacích ]. Zvýšené expozice etravirinu během těhotenství nejsou považovány za klinicky významné. Vazba proteinu etravirinu byla podobná (> 99%) během druhého trimestru třetího trimestru a období po porodu.

Tabulka 7: Farmakokinetické výsledky celkového etravirinu po podání etravirinu 200 mg dvakrát denně jako součást antiretrovirového režimu během 2. trimestru těhotenství 3. trimestr těhotenství a poporodní

Pacienti s hepatitidou B a/nebo koinfekcí viru hepatitidy C C

Populační farmakokinetická analýza studií TMC125-C206 a TMC125-C216 ukázala sníženou clearance pro etravirin u HIV-1 subjektů s hepatitidou B a/nebo C virus virus. Na základě bezpečnostního profilu intelelence [viz Nežádoucí účinky ] U pacientů infikovaných hepatitidou B a/nebo C virem hepatitidy B a/nebo C není nutná žádná úprava dávky.

Lékové interakce

Etravirin is a substrate of CYP3A CYP2C9 a CYP2C19. Therefneboe co-administration of Intelelence with drugs that induce nebo inhibit CYP3A CYP2C9 a CYP2C19 may alter the therapeutic effect nebo adverse reaction profile of Intelelence.

Etravirin is an inducer of CYP3A a inhibitnebo of CYP2C9 CYP2C19 a P-gp. Therefneboe co-administration of drugs that are substrates of CYP3A CYP2C9 a CYP2C19 nebo are transpneboted by P-gp with Intelelence may alter the therapeutic effect nebo adverse reaction profile of the co-administered drug(s).

Studie interakce léčiva byly provedeny s inteligencí a dalšími léky, které budou pravděpodobně podány a některé léky se běžně používají jako sondy pro farmakokinetické interakce. Účinky společné podávání jiných léků na hodnoty AUC CMAX a CMIN etravirinu jsou shrnuty v tabulce 8 (účinek jiných léků na inteligenci). Účinek společné podávání inteligence na hodnoty AUC CMAX a CMIN jiných léčiv je shrnut v tabulce 9 (účinek intelence na jiné léky). Informace o klinických doporučeních [viz Lékové interakce ].

Tabulka 8: Interakce léčiva: Farmakokinetické parametry pro etravirin v přítomnosti spolupracovních drog

Tabulka 9: Interakce léčiva: Farmakokinetické parametry pro spolupracovní léky v přítomnosti inteligence

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Etravirin is an NNRTI of HIV-1. Etravirin binds directly to reverse transcriptase (RT) a blocks the RNA-dependent a DNA-dependent DNA polymerase activities by causing a disruption of the enzyme's catalytic site. Etravirin does not inhibit the human DNA polymerases α β a γ.

Antivirová aktivita v buněčné kultuře

Etravirin exhibited activity against labneboatneboy strains a clinical isolates of wild-type HIV-1 in acutely infected T-cell lines human peripheral blood mononuclear cells a human monocytes/macrophages with median EC50 values ranging from 0.9 to 5.5 nM (i.e. 0.4 to 2.4 ng/mL). Etravirin demonstrated Antivirová activity in cell culture against a broad panel of HIV-1 group M isolates (subtype A B C D E F G) with EC50 values ranging from 0.29 to 1.65 nM a EC50 values ranging from 11.5 to 21.7 nM against group O primary isolates. Etravirin did not show antagonism when studied in combination with the following antiretroviral drugsâ€the NNRTIs delavirdine efavirenz a nevirapine; the N(t)RTIs abacavir didanosine emtricitabine lamivudine stavudine tenofovir a zidovudine; the PIs amprenavir atazanavir darunavir indinavir lopinavir nelfinavir ritonavir saquinavir a tipranavir; the gp41 fusion inhibitnebo ENF; the integrase stra transfer inhibitnebo raltegravir a the CCR5 co-receptnebo antagonist maraviroc.

Odpor

V buněčné kultuře

Etravirin-resistant strains were selected in cell culture neboiginating from wild-type HIV-1 of different neboigins a subtypes as well as NNRTI resistant HIV-1. Development of reduced susceptibility to etravirine typically required mneboe than one substitution in reverse transcriptase of which the following were observed most frequently: L100I E138K E138G V179I Y181C a M230I.

U subjektů se zkušenostmi s léčbou

Ve studiích fáze 3 TMC125-C206 a TMC125-C216 substituce, které se nejčastěji vyvíjely u subjektů s virologickým selháním v týdnu 48 k režimu obsahujícím inteligenci, byly V179F V179I a Y181C, které se obvykle objevily na pozadí více dalších nnRTI rezistence. Ve všech studiích prováděných s inteligencí u HIV-1 infikovaných subjektů se nejčastěji objevily následující substituce: L100I E138G V179F V179I Y181C a H221Y. Další substituce spojené s rezistencí NNRTI, které se objevily při léčbě etravirinu u méně než 10% izolátů virologického selhání, zahrnovaly K101E/H/P K103N/R V106I/M V108I Y181I Y188L V189I G190S/C N348I a R356K. Vznik substitucí NNRTI při léčbě etravirinu přispěl ke snížené citlivosti k etravirinu se střední změnou násobky v etravirinové citlivosti 40krát z reference a střední změnu násobky 6krát od základní linie.

Cross-Resistence

Byla pozorována křížová rezistence mezi NNRTIS. Po virologickém selhání s režimem obsahujícím etravirin se očekává zkřížená rezistence na delavirdine efavirenz a/nebo nevirapin. Virologické selhání režimu obsahujícího rilpivirin s vývojem rezistence na rilpivirin pravděpodobně povede k zkřížené rezistenci na etravirin (viz léčba-na ¯ve HIV-1 subjekty v fázi 3 pro edurant (rilpivirin) níže). Cross-rezistence na etravirin byla pozorována po virologickém selhání na režimu obsahujícím doravirin s vývojem rezistence na doravirin. Některé viry rezistentní na NNRTI jsou citlivé na etravirin, ale genotypové a fenotypové testování by mělo vést použití etravirinu (viz viz Základní genotyp/fenotyp a virologické analýzy výsledků níže ).

Virus mutantního viru NNRTI zaměřeného na místo

Etravirin showed Antivirová activity against 55 of 65 HIV-1 strains (85%) with single amino acid substitutions at RT positions associated with NNRTI resistance including the most commonly found K103N. The single amino acid substitutions associated with an etravirine reduction in susceptibility greater than 3-fold were K101A K101P K101Q E138G E138Q Y181C Y181I Y181T Y181V a M230L a of these the greatest reductions were Y181I (13-fold change in EC50 value) a Y181V (17-fold change in EC50 value). Mutant strains containing a single NNRTI resistance-associated substitution (K101P K101Q E138Q nebo M230L) had cross-resistance between etravirine a efavirenz. The majneboity (39 of 61; 64%) of the NNRTI mutant viruses with 2 nebo 3 amino acid substitutions associated with NNRTI resistance had decreased susceptibility to etravirine (fold-change greater than 3). The highest levels of resistance to etravirine were observed fnebo HIV-1 harbneboing a combination of substitutions V179F + Y181C (187 fold-change) V179F + Y181I (123 fold-change) nebo V179F + Y181C + F227C (888 fold-change).

Klinické izoláty

Etravirin retained a fold-change less than nebo equal to 3 against 60% of 6171 NNRTI-resistant clinical isolates. In the same panel the propnebotion of clinical isolates resistant to delavirdine efavirenz a/nebo nevirapine (defined as a fold-change above their respective biological cutoff values in the assay) was 79% 87% a 95% respectively. In TMC125-C206 a TMC125-C216 34% of the baseline isolates had decreased susceptibility to etravirine (fold-change greater than 3) a 60% 69% a 78% of all baseline isolates were resistant to delavirdine efavirenz a nevirapine respectively. Of subjects who received etravirine a were virologic failures in TMC125-C206 a TMC125-C216 90% 84% a 96% of viral isolates obtained at the time of treatment failure were resistant to delavirdine efavirenz a nevirapine respectively.

Subjekty infikované léčbou HIV-1 ve studiích fáze 3 pro edurant (rilpivirin)

V současné době nejsou k dispozici žádná klinická data o použití etravirinu u subjektů, kteří zažili virologické selhání na režimu obsahujícím rilpivirin. V programu klinického vývoje dospělých rilpivirinu však existoval důkaz o fenotypové zkřížené rezistenci mezi rilpivirinem a etravirinem. Ve sdružených analýzách klinických studií fáze 3 pro rilpivirin 38 měly virologické selhání rilpivirinu důkaz o kmenech HIV-1 s genotypovou a fenotypovou rezistencí vůči rilpivirinu. Z těchto subjektů bylo 89% (34 subjektů) izolátů virologického selhání zkříženě na etravirin na základě fenotypových dat. V důsledku toho lze odvodit, že zkřížená rezistence na etravirin je pravděpodobná po virologickém selhání a vývoji rezistence na rilpivirin. Další informace naleznete v informacích o předepisování Edurant (Rilpivirine).

Základní genotyp/fenotyp a virologické analýzy výsledků

V TMC125-C206 a TMC125-C216 Přítomnost na začátku substituce L100I E138A I167V V179D V179F Y181I Y181V nebo G190s byla spojena se sníženou virologickou reakcí na etravirin. Mezi další substituce spojené se sníženou virologickou odpovědí na etravirin, když v přítomnosti 3 nebo více dalších 2008 IAS-USA definovaných substituce NNRTI patří A98G K103R V106I V179T a Y181C. Přítomnost K103N, která byla nejčastější substitucí NNRTI v TMC125-C206 a TMC125-C216 na začátku, neovlivnila reakci v inteligenční rameni. Celková míra odezvy na etravirin se snížila, jak se počet základních substitucí NNRTI zvýšil (ukázáno jako podíl subjektů, které dosahují virové zátěže menší než 50 kopií HIV RNA HIV v týdnu 48) (tabulka 10).

Tabulka 10: Podíl subjektů s méně než 50 HIV-1 RNA kopií/ML v týdnu 48 podle základního počtu IAS-USA definovaných NNRTI substitucí* v nevyloučené populaci sdruženého TMC125-C206 a TMC125-C216

Míra odezvy hodnocená základní etravirinový fenotyp je uvedena v tabulce 11. Tyto základní skupiny fenotypů jsou založeny na populacích vybraných subjektů v TMC125-C206 a TMC125-C216 a nemají za cíl představovat definitivní body pro inteligenci klinické citlivosti. Údaje jsou poskytovány za účelem poskytnutí informací kliniků o pravděpodobnosti virologického úspěchu na základě citlivosti na předběžnou léčbu na etravirin u pacientů se zkušenostmi s léčbou.

Tabulka 11: Podíl subjektů s méně než 50 HIV-1 RNA kopií/ml v týdnu 48 podle základního fenotypu a ENF v sdruženém TMC125-C206 a TMC125-C216*

Podíl virologických respondentů (virová zátěž menší než 50 kopií HIV-1 RNA/ml) pomocí fenotypového skóre citlivosti (PSS) na pozadí terapie včetně ENF je uvedena v tabulce 12.

Tabulka 12: Virologická reakce (virová zátěž menší než 50 kopií HIV-1 RNA/ML) v týdnu 48 pomocí fenotypového skóre citlivosti (PSS) v ne-VF vyloučené populaci TMC125-C206 a TMC125-C216

Klinické studie

Dospělí subjekty zkušenosti s léčbou

Klinická účinnost inteligence je odvozena z analýz 48týdenních dat z 2 probíhajících randomizovaných dvojitě zaslepených studií fáze 3-kontrolované fáze TMC125-C206 a TMC125-C216 (DUET-1 a DUET-2) u subjektů s 1 nebo více NNRTI substitucí. Tyto pokusy jsou identické v designu a níže uvedené výsledky jsou sdružená data z obou pokusů.

TMC125-C206 a TMC125-C216 jsou studie fáze 3, jejichž cílem je vyhodnotit bezpečnostní a antiretrovirovou aktivitu inteligence v kombinaci s režimem pozadí (BR) ve srovnání s placebem v kombinaci s BR. Způsobilými subjekty byly subjekty HIV-1 infikované léčbou s plazmatickou HIV-1 RNA vyšší než 5000 kopií/ml, zatímco na antiretrovirovém režimu po dobu nejméně 8 týdnů. Kromě toho subjekty měly 1 nebo více substitucí rezistence na rezistenci na NNRTI při screeningu nebo z předchozí genotypové analýzy a 3 nebo více z následujících primárních PI substitucí při screeningu: D30N V32I L33F M46I/L I47A/V G48V I50L/V V82A/F/L/S/S/S/L/S/T I84V N88S nebo L90M. Randomizace byla stratifikována zamýšleným použitím ENF v předchozím použití BR darunavir/ritonavir a screening virového zátěže. Virologická odpověď byla definována jako HIV-1 RNA menší než 50 kopií/ml v týdnu 48.

Všechny subjekty studie obdržely darunavir/ritonavir jako součást jejich BR a nejméně 2 dalších vyšetřovatelů vybraných antiretrovirových léků (n [t] RTI s nebo bez ENF). Subjektů ošetřených inteligencí 25,5% použilo ENF poprvé (de novo) a 20,0% znovu použity ENF. Subjektů ošetřených placebem 26,5% použilo de novo ENF a 20,4% znovu použity ENF.

Ve sdružené analýze pro demografii TMC125-C206 a TMC125-C216 byly vyváženy mezi inteligencí ramenem a ramenem s placebem (tabulka 13). Tabulka 13 zobrazuje vybrané charakteristiky demografických a základních nemocí subjektů v inteligenci a placebo paže.

Tabulka 13: Demografické a základní charakteristiky onemocnění subjektů (sdružená analýza TMC125-C206 a TMC125-C216)

Účinnost v týdnu 48 u subjektů v inteligenci a placebo ramena pro sdružené studijní populace TMC125-C206 a TMC125-C216 jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14: Výsledky léčby v týdnu 48 (sdružená analýza TMC125-C206 a TMC125-C216)

V týdnu 48 70,8% subjektů ošetřených inteligencí dosáhlo HIV-1 RNA méně než 400 kopií/ml ve srovnání se 46,4% subjektů ošetřených placebem. Průměrné snížení plazmatické RNA HIV -1 z výchozí linie do 48 týdne byl -2,23 log ₁₀ kopie/ml fnebo Intelelence-treated subjects a -1.46 log ₁₀ kopie/ml fnebo placebo-treated subjects. The mean CD4+ cell count increase from baseline fnebo Intelelence-treated subjects was 96 cells/mm³ a 68 cells/mm³ fnebo placebo-treated subjects.

Populace studie, která buď znovu použila nebo nepoužila ENF 57,4% subjektů ošetřených inteligencí a 31,7% subjektů ošetřených placebem, dosáhla HIV-1 RNA méně než 50 kopií/ml. Populace studie využívající ENF de novo 67,3% subjektů ošetřených inteligencí a 57,2% subjektů ošetřených placebem dosáhlo HIV-1 RNA méně než 50 kopií/ml.

Události CDC C CDC CDC CDC se vyskytly u 4% subjektů ošetřených inteligencí a 8,4% subjektů ošetřených placebem.

Studie TMC125-C227 was a raomized explneboatneboy active-controlled open-label Phase 2b trial. Eligible subjects were treatment-experienced PI-naïve HIV-1-infected subjects with genotypic evidence of NNRTI resistance at screening nebo from prinebo genotypic analysis. The virologic response was evaluated in 116 subjects who were raomized to Intelelence (59 subjects) nebo an investigatnebo-selected PI (57 subjects) each given with 2 investigatnebo-selected N(t)RTIs. Intelelence-treated subjects had lower Antivirová responses associated with reduced susceptibility to the N(t)RTIs a to Intelelence as compared to the control PI-treated subjects.

Pediatrické subjekty zkušené s léčbou (2 roky až 18 let)

Účinnost inteligence u pediatrických subjektů zaměřených na léčbu je založena na dvou studiích fáze 2 TMC125-C213 a TMC125-C234/INPAACT P1090.

Pediatrické subjekty (6 let do méně než 18 let [TMC125-C213])

TMC125-C213 a single-arm Phase 2 trial evaluating the pharmacokinetics safety tolerability a efficacy of Intelelence enrolled 101 antiretroviral treatment-experienced HIV-1 infected pediatric subjects 6 years to less than 18 years of age a weighing at least 16 kg. Subjects eligible fnebo this trial were on an antiretroviral regimen with confirmed plasma HIV-1 RNA of at least 500 kopie/ml a viral susceptibility to Intelelence at screening.

Střední základní plazmatická HIV-1 RNA byla log 3,9 ₁₀ kopie/ml a the median baseline CD4+ cell count was 385 x 10 ⁶ buňky/mm³.

V 24. týdnu mělo 52% subjektů HIV-1 RNA méně než 50 kopií na ml. Podíl subjektů s HIV-1 RNA menší než 400 kopií/ml byl 67%. Průměrný zvýšení počtu buněk CD4 oproti základní linii bylo 112 x 10 ⁶ buňky/mm³.

Pediatrické subjekty (2 roky až 6 let [TMC125-C234/INPAACT P1090])

TMC125-C234/INPAACT P1090 je fáze ½ studie hodnotící farmakokinetickou bezpečnostní snášenlivost a účinnost inteligence u 20 antiretrovirových léčby-infikovaných HIV-1 infikovaných dětskými subjekty 2 roky věku. Studie zapsala subjekty, které mělo virologické selhání na antiretrovirovém léčebném režimu po nejméně 8 týdnech léčby nebo které přerušily léčbu po dobu nejméně 4 týdnů. Zapsané subjekty měly anamnézu virologického selhání, zatímco na antiretrovirovém režimu s potvrzenou virovou zátěží HIV-1 RNA plazmatické virové zátěže větší než 1000 kopií/ml a bez důkazu fenotypové rezistence vůči etravirinu při screeningu.

Střední základní plazma HIV-1 RNA byla 4,4 log ₁₀ kopie/ml the median baseline CD4+ cell count was 817.5 x 10 ⁶ Buňky/mm³ a střední procento CD4 základní linie byly 28%.

Byla hodnocena virologická odpověď definována jako dosažení virové zátěže plazmy menší než 400 HIV-1 RNA kopií/ML.

Studie treatment included etravirine plus an optimized background regimen of antiretroviral drugs. In addition to etravirine all 20 subjects received a ritonavir-boosted protease inhibitnebo in combination with 1 nebo 2 NRTIs (n=14) a/nebo in combination with an integrase inhibitnebo (n=7).

V době Analýzy 24. týdne dokončilo sedmnáct subjektů nejméně 24 týdnů léčby nebo ukončilo dříve. V 24. týdnu byl podíl subjektů s méně než 400 kopií HIV-1 RNA/ML 88% (15/17) a podíl subjektů s méně než 50 HIV-1 RNA kopiemi/ml byl 50% (7/14) pro osoby s dostupnými údaji. Střední změna v plazmatické RNA HIV -1 z výchozí hodnoty do 24. týdne byla log -2,14 ₁₀ kopie/ml. The median CD4+ cell count increase a the median CD4+ percentage increase from baseline was 298 x 10 ⁶ buňky/mm³ a 5%.

Informace o pacientovi pro intelenci

Intelelence ^®
(In-Tel-Ence)
(Etravirin) tablety

Důležité: Zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na léky, které by se neměly brát s inteligencí. Další informace naleznete v části „Co bych měl říct svému poskytovateli zdravotní péče před inteligencí?“

Co je to inteligence?

Intelelence is a prescription medicine that is used to treat human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) infection in combination with other HIV-1 medicines in adults a children 2 years of age a older who have taken HIV-1 medicines in the past.

HIV-1 is the virus that causes AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome). Intelelence is not recommended fnebo use in children less than 2 years of age.

Co bych měl říct svému poskytovateli zdravotní péče před inteligencí?

Předtím, než vezmete inteligenci, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mají problémy s jatery včetně hepatitidy B nebo C.
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud během léčby otěhotníte inteligencí.
  Registr těhotenství: Existuje registr těhotenství pro lidi, kteří během těhotenství berou inteligenci. Účelem tohoto registru je shromažďovat informace o zdraví vás a vašeho dítěte. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, jak se můžete účastnit tohoto registru.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Nebuďte kojení, pokud berete inteligenci.
  • Neměli byste kojit, pokud máte HIV-1 kvůli riziku předání HIV-1 svému dítěti.
  • Intelelence can pass to your baby in your breast milk.
  • Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků.

Některé léky mohou interagovat s inteligencí. Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci, když získáte nový lék.

• Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam léků, které interagují s inteligencí.
• Nezakládejte nový lék, aniž byste řekli svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, zda je bezpečné brát inteligenci s jinými léky.

Jak mám brát inteligenci?

• Zůstaňte v péči svého poskytovatele zdravotní péče během léčby s inteligencí.
• Vezměte si tablety Intelence každý den přesně tak, jak je předepsán váš poskytovatel zdravotní péče.
• Váš poskytovatel zdravotní péče vám řekne, kolik tablet inteligence je třeba vzít a kdy je vzít. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče, pokud máte dotazy ohledně toho, kdy si vzít inteligenci.
• Vezměte si inteligenci dvakrát denně.
• Pokud vaše dítě vezme inteligenci, váš poskytovatel zdravotní péče předepisuje správnou dávku na základě hmotnosti vašeho dítěte.
• Po jídle vždy vezměte inteligenci. Neberejte inteligenci na lačný žaludek. Intelelence nemusí fungovat také dobře, pokud ji vezmete na prázdný žaludek.
• Neměňte svou dávku ani nepřestávejte brát inteligenci, aniž byste nejprve mluvili s poskytovatelem zdravotní péče.
• Polykání tablety inteligence celé s tekutinou, jako je voda. Nevyhledejte tablety (tablety).
• Pokud nemůžete spolknout tablety inteligence, můžete si vzít dávku inteligence následovně:
  Krok 1: Změřte přibližně 5 ml (1 lžička) vody a nalijte do šálku.
  Krok 2: Umístěte tablety do šálku obsahujícího 5 ml vody. V případě potřeby přidejte více vody na zakrytí tablet. Nedávejte tablety do jiných kapalin.
  Krok 3: Dobře promíchejte, dokud voda nevypadá mléčně.
  Krok 4: Přidejte malé množství (přibližně 15 ml nebo 1 polévkovou lžíci) kapaliny. Voda může být použita, ale přidání pomerančové šťávy nebo mléka spíše než vody může usnadnit užívání. Nepoužívejte teplé (teplota více než 104 ° F nebo 40 ° C) nebo sycené nápoje.
  Krok 5: Okamžitě vypijte směs.
  Krok 6: Do šálku přidejte další mléko pomerančové šťávy nebo vodu, abyste několikrát opláchli šálek a pokaždé úplně spolkněte, abyste se ujistili, že si vezmete celou dávku inteligence.
• Je důležité, abyste během léčby nezmeškali nebo přeskočili dávky inteligence.
• Když vaše dodávka inteligence začne běžet nízko, získejte více od vašeho poskytovatele zdravotní péče nebo lékárny. Je důležité, aby nedocházelo z inteligence. Množství HIV v krvi se může zvýšit, pokud je lék zastaven i na krátkou dobu.
• Pokud si vezmete příliš mnoho inteligence, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti.

Jaké jsou možné vedlejší účinky inteligence?

Intelelence can cause serious side effects including:

• Těžká vyrážka na pokožku a alergické reakce. Vyrážka kůže je běžným vedlejším účinkem inteligence. Riziko získání vyrážky na kůži je vyšší u žen. Zřídka může být vyrážka závažná a může vést k smrti. U dětí mladších 18 let, které berou v kombinaci s jinými HIV-1 léky než u dospělých, se může častěji vyskytnout těžká kožní vyrážka s puchýři nebo kůží s odlupováním, včetně oblasti kolem úst nebo očí. Pokud se vyvíjí vyrážka, okamžitě zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče; V nemocnici bude možná nutné léčit závažné případy.

Pokud dostanete vyrážku s některým z následujících příznaků, přestaňte brát inteligenci a zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo okamžitě získáte lékařskou pomoc:

• • horečka
  • obecně nemocný pocit
  • Extrémní únava
  • Bolí svaly nebo kloub
  • puchýře nebo vředy v ústech
  • puchýře nebo loupání kůže
  • zarudnutí nebo otok očí
  • Otok úst rtů nebo obličeje
  • problémy s dýcháním

Někdy alergické reakce mohou ovlivnit tělesné orgány, jako jsou játra. Pokud máte některý z následujících příznaků nebo příznaků problémů s jaterními problémy, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče:

• • Žutání vaší kůže nebo bílých očí
  • Tmavá nebo čajová moč
  • Bledě barevné stoličky (pohyby střev)
  • nevolnost nebo vomiting
  • Ztráta chuti k jídlu
  • Bolest bolesti nebo něha na pravé straně oblasti žaludku
• Změny ve vašem imunitním systému (imunitní rekonstituční syndrom) Může se stát, když začnete užívat léky HIV-1. Váš imunitní systém může být silnější a začít bojovat proti infekcím, které byly ve vašem těle dlouho skryty. Pokud začnete mít nějaké nové příznaky po zahájení léků HIV-1, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče.
• Změny tělesného tuku Může se stát u lidí užívajících léky proti HIV-1. Tyto změny mohou zahrnovat zvýšené množství tuku v horní části zad a krku („Buffalo Hump“) prsu a kolem středu těla (kufr). Může dojít také ke ztrátě tuku z paží a obličeje. Přesná příčina a dlouhodobé účinky na zdraví těchto problémů nejsou známy.

Mezi nejčastější vedlejší účinky intelelence u dospělých patří vyrážka a znecitlivění brnění nebo bolest v rukou nebo nohou.

Mezi nejběžnější vedlejší účinky inteligence u dětí patří vyrážka a průjem.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky inteligence.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak bych měl ukládat inteligenci?

• Ukládejte tablety inteligence při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Udržujte inteligenci v původní láhvi.
• Udržujte láhev pevně zavřenou, abyste chránili inteligenci před vlhkostí.
• Láhev inteligence obsahuje vysoušecí balíček, který vám pomůže udržet váš lék v suchu (Chraňte jej před vlhkostí). Láhev 25 mg tablet obsahuje 2 vysypové pakety. Lahve 100 mg a 200 mg tablet obsahují 3 vysypové pakety. Udržujte vysypové pakety v láhvi. Nejezte vysypové pakety.

Udržujte inteligenci a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním využití inteligence

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte inteligenci pro podmínku, pro kterou nebyla předepsána. Nedávejte inteligenci jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Poskytněte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o inteligenci, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v inteligenci?

Aktivní složka: Etravirin.

TABETY 25 mg a 100 mg Intelence obsahují následující neaktivní složky: Koloidní křemíkový oxid croscarmellose sodný hypromelóza laktóza monohydrát hořečnatý stearát a mikrokrystalická celulóza.

Tablety 200 mg Intelence obsahují následující neaktivní složky: Koloidní křemíkový oxid Croscarmellose sodný hypromelóza hořečnatý stearát mikrokrystalická celulóza a silicifikovanou mikrokrystalickou celulózu.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.