Envarsus

VAROVÁNÍ

Malignity a vážné infekce

Zvýšené riziko rozvoje závažných infekcí a malignit pomocí Envarsus XR nebo jiných imunosupresiv, které mohou vést k hospitalizaci nebo smrti [viz varování a varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Envarsus XR

Tacrolimus je aktivní složkou v Envarsus XR. Tacrolimus je imunosupresivní látka inhibitor kalcineurin produkovaný Streptomyces Tsukubaensis. Chemicky takrolimus je označen jako [3S- [3r*[E (1S*3S*4S*)] 4S*5R*8S*9E12R*14R*15S*16R*18S*26AR*]]-5681112131415161718 519-dihydroxy-3- [2- (4-hydroxy-3-methoxycyklo-hexyl) -1-methyletenyl] -1416-dimethoxy-4101218- Tetramethyl-8- (2-propenyl) -1519-Epoxy-3H-Pyrido [21-C] [14] Oxaazacyclotricosin-172021 (4H23H) -Tetrone Monohydrát.

Chemická struktura takrolimu je:

Tacrolimus má empirický vzorec C ₄₄ H ₆₉ ŽÁDNÝ ₁₂ • H. ₂ O a hmotnost vzorce 822,03. Tacrolimus se jeví jako bílé krystaly nebo krystalický prášek. Je to prakticky nerozpustné ve vodě volně rozpustné v ethanolu a velmi rozpustné v methanolu a chloroformu.

Envarsus XR je k dispozici pro perorální podávání jako tablety s prodlouženým uvolňováním obsahujícím ekvivalent 0,75 mg 1 mg nebo 4 mg bezvodého tacrolimu USP. Neaktivní složky zahrnují hypromelózu USP laktóza monohydrátu NF polyethylenglykol nf Poloxamer NF Magnesium Stearate nf kyselina vinnárská hydroxytoluen NF a dimethicon nf.

Použití pro Envarsus XR

Profylaxe odmítnutí orgánů u pacientů s transplantací ledvin de novo

Envarsus XR je indikován pro profylaxi odmítnutí orgánů u pacientů s transplantací ledvin v kombinaci s jinými imunosupresivami [viz viz Klinické studie ].

Profylaxe odmítnutí orgánů u stabilních pacientů s transplantací ledvin, kteří se přeměňují z formulací s okamžitým uvolňováním

Envarsus XR je indikován pro profylaxi odmítnutí orgánů u pacientů s transplantací ledvin převedených z formulací okamžitého uvolňování takrolimu v kombinaci s jinými imunosupresivami [viz viz Klinické studie ].

Dávkování pro Envarsus XR

Důležité pokyny pro správu

• Envarsus XR (tacrolimus prodloužený uvolňující tablety) není zaměnitelný ani nenahrazovatelným kapslech takrolimu a takrolimus pro perorální suspenzi. Pod přeexpozice nebo takrolimu může mít za následek odmítnutí štěpu nebo jiné závažné nežádoucí účinky [viz [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Envarsus xr should not be used without the supervision of a physician with experience in immunosuppressive therapy.
• Envarsus XR by měl být přijímán na prázdný žaludek důsledně ve stejnou denní dobu, nejlépe ráno, aby se zajistila konzistentní a maximální možná expozice léku alespoň 1 hodinu před jídlem nebo nejméně 2 hodiny po jídle [viz viz Klinická farmakologie ].
• Poraďte pacientům, aby spolkli tablety Envarsus XR celé s tekutinou (nejlépe vodou); Pacienti nesmí tablety žvýkat rozdrcení nebo rozpuštění.
• Pokud je dávka vynechána instruována pacienta, aby ji vzal co nejdříve do 15 hodin po chybějící dávce. Po 15hodinovém časovém rámci dává pacientovi pokyn, aby počkal, až bude obvyklý plánovaný čas na další pravidelnou denní dávku. Pokyn pacientovi, aby neodpovídal další dávku.
• Pacienti by se měli vyhýbat konzumaci grapefruitu nebo pití grapefruitového šťávy nebo alkoholického nápoje při užívání Envarsus XR [viz Lékové interakce ].

Dávkování u pacientů s transplantací ledvin de novo

Doporučená počáteční dávka Envarsus XR u pacientů s transplantací ledvin de novo je 0,14 mg/kg/den. Titrojte dávkování Envarsus XR na základě klinického posouzení odmítnutí a snášenlivosti a na dosažení koncentračních rozsahů celá krve (viz tabulka 1).

Tabulka 1. Doporučená koncentrace celohřetí plné krve takrolimu u pacientů s transplantací ledvin s indukcí protilátek

Dávkování pro přeměnu z formulací okamžitého uvolňování takrolimu

Převést z produktu takrolimu s okamžitým uvolňováním na Envarsus XR spravuje Envarsus XR jednou denně v dávce, která je 80% z celkové denní dávky produktu takrolimu s okamžitým uvolňováním. Sledujte koncentrace koryta plné krve takrolimu a titrujte dávkování Envarsus XR, abyste dosáhli koncentrace koncentrace plné krve 4 až 11 ng/ml.

Úpravy dávkování u pacientů s africko-americkými pacienty s poškozením jater Lékové interakce

Afroameričtí pacienti ve srovnání s kavkazskými pacienty mohou být nutné titrováni na dávky vyššího Envarsus XR, aby dosáhli srovnatelných koncentrací koryta [viz viz Použití v konkrétních populacích Klinická farmakologie ].

Kvůli snížené vůli a prodlouženým poločasem pozorovaným u pacientů s těžkým poškozením jater (dítě-pugh ≥ 10) mohou tito pacienti vyžadovat nižší počáteční dávku Envarsus XR [viz viz Klinická farmakologie ].

Při podávání doprovázeného s induktory CYP3A nebo inhibitory CYP3A nebo Cannabidiol může být nutné úpravy dávky Envarsus XR. VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce ].

Monitorování terapeutických léčiv

Změřte koncentrace koryta plné krve takrolimu nejméně dvakrát v samostatných dnech během prvního týdne po zahájení dávkování a po jakékoli změně dávkování po změně společné podávání induktorů CYP3A a/nebo inhibitorů nebo kanabidiolu [viz viz viz Lékové interakce ] nebo po změně renální nebo jaterní funkce [viz Použití v konkrétních populacích ]. When interpreting measured concentrations consider that the time to achieve tacrolimus steady state is approximately 7 days after initiating or changing the Envarsus xr dose.

Monitorujte koncentrace koryta plné krve takrolimu pomocí validovaného testu [např. Imunotests nebo vysoce výkonná kapalinová chromatografie s tandemovou hmotnostní spektrometrickou detekcí (HPLC/MS/MS)]. Imunosupresivní aktivita takrolimu je spíše způsobena rodičovským lékem než jeho metabolity. Imunoanalýzy mohou reagovat s metabolity i rodičovským lékem. Koncentrace koryta takrolimu plné krve získané s imunotesty proto mohou být numericky vyšší než koncentrace získané testem pomocí HPLC/MS/MS. Porovnání koncentrací koryto pacientů s plnou krev tak, aby se u pacientů s těmito předepisovacími informacemi a další publikované literatury a další zveřejněné literatuře bylo provedeno se znalostí použité metody (metody).

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Oválná bílá až off-bílá nepotažené tablety s prodlouženým uvolňováním odničené s TCS na jedné straně:

• 0,75 mg Tablet prodlouženým uvolňováním: Debossed s 0,75 na druhé straně.
• 1 mg tablet s rozšířeným uvolňováním: Debossed s 1 na druhé straně.
• 4 mg tablet s rozšířeným uvolňováním: Debossed se 4 na druhé straně.

Skladování a manipulace

Envarsus xr je dodáván v kulatých lahvích HDPE s odtočením uzávěrů (viz tabulka 12); Na jeho štítcích se objeví prohlášení „jednou denně“.

Tabulka 12. Silné stránky Envarsus XR

Skladovat a vydávat

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Výlety povoleny na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolovanou USP].

Vyrobeno: Rottendorf Pharma GmbH 59320 Ennigerloh North Rýn-Westphalia Německo. Revidováno: duben 2024

Vedlejší účinky for Envarsus XR

Následující klinicky významné nepříznivé reakce léků jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

• Lymfom a další malignity [viz Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Vážné infekce [viz Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Nový nástup diabetes po transplantaci [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Nefrotoxicita způsobená Envarsus XR a Lékové interakce [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Neurotoxicita [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hyperkalémie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hypertenze [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Prodloužení Qt [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Čistá aplazie červených článků [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Trombotická mikroangiopatie včetně hemolytického uremického syndromu a trombotické trombocytopenické purpury [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Klinické studie Experience

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi. Klinické studie nebyly navíc navrženy tak, aby stanovily srovnávací rozdíly ve studijních ramenech s ohledem na nežádoucí účinky diskutované níže.

Studie 1- Fáze 3 Klinická studie u de novo příjemců transplantace ledvin

Studie 1 (NCT 01187953) byla randomizovaná studie fáze 3 u pacientů s transplantací ledvin de novo, kteří byli léčeni Envarsus XR (n = 268) nebo takrolimus [okamžité uvolnění] tobolek (n = 275) a doprovodných imunosuppersů v dvojitě zasledovaném multinárodním studiu [viz viz [viz předmětem vícenárodní studie [Viz Klinické studie ]. The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse reactions was 8.6% a 9.8% in the Envarsus xr a tacrolimus capsules treatment groups respectively through 12 months of treatment. The most common adverse reactions leading to discontinuation of study drug in the Envarsus xr treatment group were esophagitis polyomavirus-associated nephropathy graft dysfunction complications of transplanted kidney a Diabetes mellitus each resulting in 0.7% discontinuations among Envarsus xr treatment patients. In Studie 1 de novo kidney transplant patients who received a starting dose of 0.17 mg/kg/day which is higher than the recommended Envarsus xr starting dose of 0.14 mg/kg/day exceeded the recommended target tacrolimus trough concentrations as high as 57 ng/mL during the first 1 to 2 weeks post-transplant [vidět Dávkování a podávání ].

Infekce

Celkový výskyt infekcí závažných infekcí a infekcí s identifikovanou etiologií hlášenou u příjemců transplantace ledvin s de novo léčených Envarsus XR nebo takrolimem [okamžité uvolňování] ve studii 1 jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 procento pacientů s infekcemi po dobu 1 roku transplantace po Kidney ve studii 1 ^a

Nový nástup diabetu po transplantaci

Nový nástup Diabetes po transplantaci (NODAT) byl definován kompozitním výskytem hodnot plazmatické glukózy nalačno ≥126 mg/dl 2hodinový postprandiální plazma glukóza glukózy nejméně 200 mg/dl (v testu orálního glukózu) při dvou nebo více po sobě jdoucím agentuřem otvaru, který je použito o vrtům, out-31 dnů Oroulaimil Oroulance Oroulance Outchem, Oroulance Oroulance Oroulance Outcemikul) Ohrotny. ≥ 31 dní nebo HBA _1c ≥6,5% (nejméně 3 měsíce po randomizaci) u pacientů s transplantací ledvin bez lékařské anamnézy diabetu. Incidence NODAT pro studium 1 až jeden rok po transplantaci je shrnut v tabulce 3 níže [Viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Tabulka 3. Procento pacientů s NODAT do 1 roku transplantace po Kidney ve studii 1 ^a

Běžné nežádoucí účinky

Incidence nežádoucích účinků, ke kterým došlo u ≥ 10% pacientů ošetřených XR Envarsus XR ve srovnání s takrolimusmi [okamžité uvolňování] tobolek během jednoho roku léčby ve studii 1, je uvedena v léčebné skupině v tabulce 4.

Tabulka 4. Nežádoucí účinky (≥ 10%) u pacientů s transplantací ledvin po dobu 1 roku po transplantaci ve studii 1 ^a

Studie 2- Fáze 2 Klinická studie u de novo příjemců transplantace ledvin

Studie 2 (NCT00765661) byla studie s otevřenou značkou fáze 2 provedené u pacientů s transplantací ledvin de novo randomizované na jednou denně Envarsus XR (n = 32) nebo dvakrát denně takrolimus [okamžité uvolňování] tobolek (n = 31). Studie byla provedena v USA a pacienti dostali orgán od zesnulého nebo živého dárce. Farmakokinetika byla hodnocena během prvních 2 týdnů s dalším 50týdenním ošetřením a sledováním za účelem vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti [Viz Klinické studie ].

Počáteční dávka byla 0,14 mg/kg/den (dána jednou denně) pro Envarsus XR a 0,2 mg/kg/den (dáno dvakrát denně) pro takrolimus [okamžité uvolňování] tobolek. V den 2 předložil podíl pacientů ve skupině Envarsus XR s koncentrací koryta takrolimu, která byla v rámci nad a pod 6 až 11 ng/ml, 53% 11%, respektive 37%. Počáteční dávka 0,14 mg/kg/den ve studii 2 tvořila základ dávkovacích doporučení u de novo transplantace ledvin.

Ve studii 2 nedošlo k žádným úmrtím ani selháním štěpu. Dva pacienti v každém rameni byli přerušeni kvůli nežádoucím účinkům. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily infekce a kardiovaskulární příhody a byly obecně podobné těm, které byly uvedeny ve studii 1.

Studie 3- Fáze 3 Klinické studie u stabilních příjemců transplantace ledvin přeměněných z takrolimusů tobolek

Ve studii 3 (NCT00817206) byli pacienti s transplantací ledvin léčeni envarsus XR (n = 162) nebo takrolimem [okamžité uvolnění] tobolek (n = 162) a souběžné imunosupresivy v otevřené značce náhodné multinárodní studie [viz viz [viz [viz [viz [viz Klinické studie ]. The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse reactions was 7.4% a 1.2% in the Envarsus xr a tacrolimus capsules treatment groups respectively through 12 months of treatment. The most common adverse reactions leading to discontinuation of study drug in the Envarsus xr treatment group was cardiac arrest (2 events).

Infekce

Celkový výskyt infekcí závažných infekcí a infekcí s identifikovanou etiologií uváděnou u stabilních příjemců transplantace ledvin léčených Envarsus XR nebo takrolimusmi tobolky je uvedeno v tabulce 5.

Tabulka 5. Procento stabilních pacientů s infekcemi po dobu 1 roku po léčbě ve studii 3 ^a

Nový nástup diabetu po transplantaci

Nový nástup diabetes po transplantaci (NODAT) byl definován kompozitním výskytem hodnot plazmatické glukózy nalačno ≥126 mg/dl 2hodinový postprandiální plazmatickou glukózu nejméně 200 mg/dl (v perorálním testu tolerance glukózy) při 2 nebo více po sobě jdoucím po sobě jdoucím agentuřem Oroulaimicidu) ORAL-1 DENS. ≥ 31 dní nebo HBA _1c ≥6,5% (at least 3 months after raomization) among kidney transplant patients with no medical history of diabetes. The incidence of ŽÁDNÝDAT for the stable kidney transplant study through one year post-transplant is summarized in Table 6 below [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Tabulka 6. Procento stabilních pacientů s NODAT do 1 roku po ošetření ve studii 3 ^a

Běžné nežádoucí účinky

Ve studii 3 byly nejběžnějšími (≥ 10%) nežádoucími účinky pozorovanými u Envarsus XR průjem (14%) a kreatinin se zvýšil (12%).

Zážitek z postmarketingu

The following adverse reactions have been reported from marketing experience with tacrolimus in the U.S. and outside the U.S. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Následující reakce byly zahrnuty z důvodu buď jejich frekvence závažnosti hlášení nebo síly kauzálního spojení s Envarsus XR:

• Poruchy krve a lymfatického systému: Agranulocytóza snížila krevní fibrinogen diseminované intravaskulární koagulační hemolytickou anémii hemolytická uremická uremická syndrom Leukopenie febrilní neutropenia Pancytopenie prodloužila aktivovaná částečná tromboplastinová doba čistě aplazie červených buněk [viz viz aplazie [viz aplazie [viz aplazie [viz aplazie [viz aplazie [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] Trombocytopenický purpura trombotický trombocytopenický purpura trombotická mikroangiopatie
• Srdeční poruchy: Atrial fibrillation atrial flutter cardiac arrhythmia cardiac arrest electrocardiogram T wave abnormal flushing myocardial hypertrophy myocardial infarction myocardial ischaemia pericardial effusion QT prolongation supraventricular extrasystoles supraventricular tachycardia Torsades de pointes deep limb venous thrombosis ventricular fibrillation
• Poruchy uší: Ztráta sluchu včetně hluchoty
• Poruchy očí: Optická atrofie s optickou neuropatií optické neuropatie
• Gastrointestinální poruchy: Břicha bolest kolitida dysfagie gastrointestinální perforace zhoršená žaludeční vyprazdňování střevní obstrukce ústa ulcerace Peritonitida žaludku vředy
• Hepatobiliární poruchy: Žlučová stenóza cholangitida cirhóza mastná játra jater jaterní cytolýza Hepatální selhání jaterní nekróza jaterní steatóza žloutenka hemoragická pankreatitida nekrotizující pankreatitida Venooclusive onemocnění jater (akutní a chronická)
• Reakce přecitlivělosti: Hypersenzitivita Stevens-Johnsonův syndrom Toxická epidermální nekrolýza Urtikarie
• Poruchy imunitního systému: Štěp versus nemoc hostitele (akutní a chronické)
• Poruchy metabolismu a výživy: Glykosurie zvýšila amylázu pankreatitidu
• Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Myalgia polyartritida rabdomyolýza
• Neoplazmy: Lymfom včetně lymfoproliferativní poruchy spojené s EBV PTLD [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]; leukémie
• Poruchy nervového systému: Syndrom karpálního tunelu Cerebrální infarkt Coma Dysartria Flaccid Paralysis Hemiparesis Mental Disorder Mutism Nermová komprese zadní reverzibilní encefalopatie syndrom (viz viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) někdy fatální [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] Quadriplegia Speech Disorder Status Epilepticus Synkop
• Renální a močová porucha: Akutní selhání ledvinového selhání hemoragická cystitida hemolytická uremická uremická syndrom neporucha mikturizace
• Respirační hrudní a mediastinální poruchy: Syndrom akutní respirační tísně Intersticiální plicní onemocnění plicní infiltrace plicní embolie plicní hypertenze respirační úzkost respirační respirační selhání
• Poruchy kůže a podkožní tkáně: Hyperpigmentační fotocitlivost Pruritus vyrážka

Lékové interakce for Envarsus XR

Kyselina mykofenolová

Když je Envarsus XR předepsán danou dávkou expozice produktu mykofenolové kyseliny (MPA), je vyšší s ko-podáváním Envarsus XR, než s cyklosporinem, protože cyklosporin přerušuje enterohepatickou recerculaci MPA. Monitorujte nežádoucí účinky spojené s MPA a podle potřeby snižte dávku současně podávaných produktů MPA.

Účinky jiných léků/látek na Envarsus XR

Tabulka 7. Účinky jiných léků/látek na Envarsus XR ^{a d}

Přímé herecké antivirové (DAA) terapie

Farmakokinetika takrolimu může být ovlivněna změnami ve funkci jater během terapie DAA související s clearací viru HCV. Zaručeno je zaručeno pečlivé monitorování a potenciální nastavení dávky takrolimu, aby byla zajištěna pokračující účinnost.

Cannabidiol

Hladiny krevních hladin takrolimu se mohou zvýšit při souběžném použití s ​​kanabidiolem. Když jsou Cannabidiol a Envarsus XR společně podávány pečlivě monitorovat zvýšení hladin krevních hladin takrolimu a pro nežádoucí účinky naznačující toxicitu takrolimu. Snížení dávky Envarsus XR by mělo být zváženo podle potřeby, když je Envarsus XR společně s Cannabidiolem [viz viz Dávkování a podávání a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Varování pro Envarsus XR

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Envarsus XR

Lymfom a další malignity

Imunosupresivy včetně Envarsus XR zvyšují riziko vzniku lymfomů a dalších malignit, zejména kůže. Zdá se, že riziko souvisí spíše s intenzitou a trváním imunosuprese než s použitím jakéhokoli konkrétního činidla. Prohlédněte si pacienty na změny kůže a doporučujte, aby se vyhnuli nebo omezili vystavení slunečnímu světlu a UV světlu nošením ochranného oblečení a pomocí opalovacího krému s vysokým ochranným faktorem.

U pacientů s imunosupresivními orgány transplantace orgánů byla hlášena posttransplantační lymfoproliferativní porucha (PTLD) spojená s virem Epstein-Barr (EBV). Riziko PTLD se zdá být největší u těch jedinců, kteří jsou EBV seronegativní. Monitorujte sérologii EBV během léčby.

Vážné infekce

Imunosupresivy včetně Envarsus XR zvyšují riziko rozvoje bakteriálních virových plísní a protozoálních infekcí včetně oportunních infekcí. Tyto infekce mohou vést k vážným včetně fatálních výsledků. Hlášené vážné virové infekce zahrnují:

• Nefropatie spojená s polyomavirem (zejména kvůli infekci viru BK)
• Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojená s virem JC a
• Cytomegalovirus (CMV) Infekce: CMV seronegativní transplantační pacienti, kteří dostávají orgán od CMV séropozitivního dárce, jsou vystaveni nejvyššímu riziku virémie CMV a CMV onemocnění.

Monitorujte vývoj infekce a upravte imunosupresivní režim tak, aby vyvážil riziko odmítnutí s rizikem infekce [viz Nežádoucí účinky ].

Nelze zaměnitelné s jinými chybami taktorolimus

Medikační chyby, včetně nahrazení a chyby výdeje mezi tacrolimusmi tobolky a takrolimus, byly mimo USA hlášeny k vážným nežádoucím účinkům, včetně odmítnutí štěpu nebo jiných nežádoucích účinků v důsledku nedostatečného nebo nadměrného expozice tacrolimu. Envarsus XR není zaměnitelný ani nenahrazovatelný s kapslemi takrolimu nebo takrolimu takrolimu pro perorální suspenzi. Pokyn pacientům a pečovatelům, aby rozpoznali vzhled tabletu Envarsus XR [viz viz Formy a silné stránky dávkování ] a potvrdit se svým poskytovatelem zdravotní péče, pokud je vydán jiný produkt nebo pokud se změní pokyny k dávkování.

Nový nástup diabetes po transplantaci

Envarsus xr caused new onset diabetes after transplant (ŽÁDNÝDAT) in kidney transplant patients which may be reversible in some patients. African-American a Hispanic kidney transplant patients are at an increased risk. Monitor blood glucose concentrations a treat appropriately [vidět Nežádoucí účinky a Použití v konkrétních populacích ].

Nefrotoxicita způsobená interakcemi Envarsus XR a drogy

Envarsus xr like other calcineurin-inhibitors can cause acute or chronic nephrotoxicity in transplant patients due to its vasoconstrictive effect on renal vasculature toxic tubulopathy a tubular-interstitial effects. Acute renal impairment associated with tacrolimus toxicity can result in high serum creatinine hyperkalemia decreased secretion of močovina a hyperuricemia a is usually reversible. In patients with elevated serum creatinine a tacrolimus whole blood trough concentrations greater than the recommended range consider dosage reduction or temporary interruption of tacrolimus administration.

Riziko nefrotoxicity se může zvýšit, když je Envarsus XR současně podáván s inhibitory CYP3A (zvýšením koncentrací takrolimu plné krve) nebo léčivy spojené s inhibicitací nefrotoxicity (např. Aminoglykosidy ganciklovir amfoterin B cisplatinové juclotidy nulové reverzní transkriptázy). Když je takrolimus používán souběžně s inhibitory CYP3A nebo jinými známými nefrotoxickými léky monitoruje funkci ledvin a koncentrace krevních krevních takrolimu a během souběžného používání se upravují dávku jak takrolimu, tak nebo souběžné léky [viz viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz [viz [viz [viz Nežádoucí účinky a Lékové interakce ].

Neurotoxicita

Envarsus xr may cause a spectrum of neurotoxicities. The most severe neurotoxicities include posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) delirium seizure a kóma; others include tremors paresthesias bolest hlavy mental status changes a changes in motor a sensory functions [vidět Nežádoucí účinky ]. As symptoms may be associated with tacrolimus whole blood trough concentrations at or above the recommended range monitor for neurologic symptoms a consider dosage reduction or discontinuation of Envarsus xr if neurotoxicity occurs.

Hyperkalémie

Mírná až těžká hyperkalémie, která může vyžadovat léčbu, byla hlášena u takrolimu včetně Envarsus XR. Současné použití agentů spojených s hyperkalémií (např. Diuretika odpovídající draslíku ACE inhibitory Blokátory receptoru angiotensinu) může zvýšit riziko hyperkalémie [viz Nežádoucí účinky ]. Monitor serum potassium levels periodically during treatment.

Hypertenze

Hypertenze is a common adverse reaction of Envarsus xr therapy a may require antihypertensive therapy [vidět Nežádoucí účinky ]. Some antihypertensive drugs can increase the risk for hyperkalemia [vidět Hyperkalémie ]. Calcium-channel blocking agents may increase tacrolimus blood concentrations a require dosage reduction of Envarsus xr [vidět Lékové interakce ].

Riziko odmítnutí se silnými induktory CYP3A a riziko závažných nežádoucích účinků se silnými inhibitory CYP3A

Současné použití silných induktorů CYP3A může zvýšit metabolismus takrolimu, což vede k nižším koncentracím koryta celé krve a většímu riziku odmítnutí. Naproti tomu souběžné použití silných inhibitorů CYP3A může snížit metabolismus takrolimu, což vede k vyššímu koncentraci koryta plné krve a většímu riziku závažných nežádoucích účinků (např. Neurotoxicita QT prodloužení) [Viz viz prodloužení)) Neurotoxicita Prodloužení Qt ]. Therefore adjust Envarsus xr dose a monitor tacrolimus whole blood trough concentrations when co-administering Envarsus xr with strong CYP3A inhibitors (e.g. including but not limited to telaprevir Bocepevir ritonavir Ketokonazol itraconazole voriconazole clarithromycin) or strong CYP3A inducers (e.g. including but not limited to rifampin rifabutin) [vidět Dávkování a podávání Lékové interakce ]. A rapid sharp rise in tacrolimus levels has been reported after co-administration with strong CYP3A4 inhibitors despite an initial reduction of tacrolimus dose. Early a frequent monitoring of tacrolimus whole blood trough levels is recommended [vidět Lékové interakce ].

Prodloužení Qt

Envarsus xr may prolong the QT/QTc interval a cause Tipy . Vyvarujte se Envarsus XR u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT. Zvažte pravidelné získání elektrokardiogramů a monitorování elektrolytů (vápník draselného hořečnatého) během léčby u pacientů s pacienty s městnavé srdeční selhání Bradyarhytmie ti, kteří užívají určité antiarytmické léky nebo jiné produkty, které vedou k prodloužení QT, a těm s poruchami elektrolytů (např. Hypokalémie hypokalcemie nebo hypomagnezimství).

Při spolupráci Envarsus XR s jinými substráty a/nebo inhibitory CYP3A zejména ty, které také mají potenciál prodloužit interval QT, se doporučuje snížení sledování dávkování envarsus xr koncentrací takrolimu plné krve a monitorování prodloužení QT se doporučuje [viz [viz [viz prodloužení QT pro prodloužení QT pro prodloužení Qt pro prodloužení QT pro prodloužení QT pro prodloužení QT. Dávkování a podávání Lékové interakce ].

Imunizace

Kdykoli je to možné, podávejte úplný doplněk vakcín před transplantací a ošetřením Envarsus XR.

Vyvarujte se používání živých atenuovaných vakcín během léčby Envarsus XR (např. Intranazální chřipková spalnička příušnice Rubella Oral Polio BCG žlutá horečka Varicella a Ty21a tyfus).

Inaktivované vakcíny, o které se uvádí, že jsou bezpečné pro podávání po transplantaci, nemusí být během léčby Envarsus XR dostatečně imunogenní.

Čistá aplazie červených článků

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červených buněk (PRCA). Všichni tito pacienti uváděli rizikové faktory pro PRCA, jako je infekce parvoviru B19, která je základem onemocnění nebo doprovodné léky spojené s PRCA. Mechanismus PRCA vyvolané tacrolimem nebyl objasněn. Pokud je diagnostikována PRCA, zvažte přerušení envarsus xr.

Cannabidiol Lékové interakce

Když jsou Cannabidiol a Envarsus XR společně podávány pečlivě monitorovat zvýšení hladin krevních hladin takrolimu a pro nežádoucí účinky naznačující toxicitu takrolimu. Snížení dávky Envarsus XR by mělo být zváženo podle potřeby, když je Envarsus XR společně s Cannabidiolem [viz viz Dávkování a podávání Lékové interakce ].

Co má Zoloft dělat

Trombotická mikroangiopatie (TMA) včetně hemolytického uremického syndromu a trombotické trombocytopenické purpury

U pacientů léčených Envarsus XR byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie (TMA) včetně hemolytického uremického syndromu (HUS) a trombotické trombocytopenické purpura (TTP). TMA může mít multifaktoriální etiologii. Mezi rizikové faktory pro TMA, které se mohou vyskytnout u pacientů s transplantací, patří například závažné infekce onemocnění štěpu a hostitele (GVHD) lidského leukocytového antigenu (HLA) nesouladu použití inhibitorů kalcineurinu a savčího cíle rapamycin (mTOR) inhibitorů. Tyto rizikové faktory mohou buď samostatně nebo kombinované přispívat k riziku TMA.

U pacientů se známkami a příznaky TMA považují Envarsus XR za rizikový faktor. Souběžné použití inhibitorů Envarsus XR a MTOR může přispět k riziku TMA.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

Správa

Radit pacientům:

• Prohlédněte si jejich envarsus xr medicínu, když obdrží nový předpis a před jeho přijetím. Pokud vzhled tabletu není stejný jako obvyklý nebo pokud se pokyny k dávkování změnily, informujte pacienty, aby co nejdříve kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, aby se ujistili, že máte správný lék. Ostatní produkty takrolimu nelze nahradit Envarsus XR [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Vezměte jednou denně Envarsus XR každý den (nejlépe ráno) na lačný žaludek. Nejméně 1 hodinu před nebo nejméně 2 hodiny po jídle, aby se zajistilo konzistentní a maximální možné koncentrace léčiva v krvi.
• Polyká tablet celek s kapalinou nejlépe vodou. Nehledejte tabletu dělení nebo rozdrcení.
• Vyvarujte se alkoholických nápojů grapefruitu a grapefruitového šťávy, zatímco na Envarsus xr [viz Dávkování a podávání a Lékové interakce ].
• Vezměte zmeškanou dávku co nejdříve, ale ne více než 15 hodin po plánovaném čase (tj. Pro zmeškanou dávku 8:00 ji vezměte nejpozději do 22:00). Kromě 15hodinového časového rámce dává pacientovi pokyn, aby počkal až do obvyklého plánovaného času následujícího rána, aby příští pravidelně plánoval dávku. Neberejte dvě dávky současně [viz Dávkování a podávání ].

Vývoj lymfomu a dalších malignit

Informujte pacienty, že jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje lymfomů a jiných malignit, zejména kůže v důsledku imunosuprese. Doporučujte pacientům omezit expozici slunečnímu a ultrafialovému (UV) světlu nošením ochranného oblečení a použijte opalovací krém s vysokým ochranným faktorem [viz viz Varování a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zvýšené riziko infekce

Informujte pacienty, že jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje různých infekcí, včetně oportunních infekcí v důsledku imunosuprese a kontaktujte svého lékaře, pokud si vyvinou jakékoli příznaky infekce, jako jsou horeční poty nebo zimnice kašel nebo chřipkové příznaky nebo teplé červené bolestivé oblasti na kůži [viz viz [viz [viz na kůži [viz viz [viz [viz [viz [ Varování a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Nový nástup diabetes po transplantaci

Informovat pacienty, které může Envarsus XR způsobit Diabetes mellitus a should be advised to contact their physician if they develop časté močení zvýšená žízeň nebo hlad [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Nefrotoxicita

Informujte pacienty, že Envarsus XR může mít toxické účinky na ledviny, které by měly být monitorovány. Poraďte pacientům, aby se zúčastnili všech návštěv a dokončili všechny krevní testy nařízené jejich lékařským týmem [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Neurotoxicita

Informujte pacienty, že jsou ohroženy vznikem nepříznivých neurologických účinků, včetně duševního stavu změněného záchvaty a třesu. Poraďte pacientům, aby kontaktovali svého lékaře, pokud by vyvinuli změny vidění delirium nebo třes [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hyperkalémie

Informovat pacienty, které může Envarsus XR způsobit hyperkalemia. Monitoring of potassium levels may be necessary especially with concomitant use of other drugs known to cause hyperkalemia [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hypertenze

Informovat pacienty, které může Envarsus XR způsobit high blood pressure which may require treatment with anti-hypertensive therapy. Advise patients to monitor their blood pressure [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Trombotická mikroangiopatie

Informovat pacienty, které může Envarsus XR způsobit blood clotting problems. The risk of this occurring increases when patients take Envarsus xr a sirolimus or Everolimus concomitantly or when patients develop certain infections. Advise them to seek medical attention promptly if they develop horečka petequiae or bruises fatigue zmatek žloutenka Oligurie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Co vám dělá methylfenidát

Lékové interakce

Poskytněte pacientům, aby sdělili svým poskytovatelům zdravotní péče, když začínají nebo přestanou užívat jakékoli doprovodné léky, včetně předpisů a léků bez předpisu, přírodní nebo bylinné doplňky stravy a vitamínů. Některé léky by mohly změnit koncentrace takrolimu v krvi, a proto mohou vyžadovat úpravu dávky Envarsus XR. Poraďte pacientům, aby se vyhnuli grapefruitovým grapefruitovým džusu a alkoholických nápojů [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Lékové interakce ].

Kojení a neplodnost těhotenství

Informujte ženy o plodném potenciálu, že Envarsus XR může poškodit plod. Poskytněte pacientům s mužskými a ženami, aby diskutovali se svými možnostmi plánování rodiny poskytovatelů zdravotní péče, včetně vhodné antikoncepce. Diskutujte také s těhotnými pacienty rizika a výhody kojení jejich dítěte [viz Použití v konkrétních populacích ].

Povzbuzujte pacienty s transplantací žen, které otěhotní a mužské pacienty, kteří otcovali těhotenství vystavené imunosupresivům, včetně takrolimu, aby se přihlásili do dobrovolné transplantace těhotenství International International. Chcete-li přihlásit nebo registrovat pacienty, můžete zavolat na bezplatné číslo 1-877-955-6877 nebo https://www.transplantpregnancyregistry.org.

Na základě studií na zvířatech může Envarsus XR ovlivnit plodnost u mužů a žen [viz Neklinická toxikologie ].

Imunizace

Informujte pacienty, že Envarsus XR může zasahovat do obvyklé reakce na imunizace a že by se měli vyhnout živým vakcínám [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Studie karcinogenity byly provedeny u samců a samic potkanů ​​a myší. V 80týdenní ústní studii myší a v 104týdenní perorální studii krysa nebyl nalezen žádný vztah výskytu nádoru k dávce takrolimu. Nejvyšší dávka použitá u myši byla 3 mg/kg/den (NULL,84krát AUC při doporučené klinické dávce 0,14 mg/kg/den) a u krysy bylo 5 mg/kg/den (NULL,24krát AUC při doporučené klinické dávce/kg/den) [viz viz) [viz viz) [Viz) [viz) [ Varování a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

U myší byla provedena studie 104týdenní dermální karcinogenita s mastí takrolimu (NULL,03%-3%) ekvivalentní dávkám takrolimu 1,1-118 mg/kg/den nebo 3,3-354 mg/m mg/m mg/m ² /den. Ve studii byl výskyt kožních nádorů minimální a aktuální použití takrolimu nebyla spojena s tvorbou nádoru kůže při osvětlení okolní místnosti. Ve studii myši dermální karcinogenity a ve výskytu nediferencovaného lymfomu (13/50) však byla ve studii myši a zvířat (27/50) a ve výskytu nediferencovaného lymfomu (13/50) zaznamenána statisticky významná zvýšení výskytu pleomorfního lymfomu (13/50). Lymfomy byly zaznamenány ve studii myší dermální karcinogenity při denní dávce 3,5 mg/kg (NULL,1% mast takrolimu; 2,5krát expozice člověka u stabilních dospělých pacientů s transplantací ledvin převedených z takrolimu s okamžitým uvolňováním na envarsus xr). Ve studii myší dermální karcinogenity v denní dávce 1,1 mg/kg (NULL,03% masti takrolimu) nebyly zaznamenány žádné nádory související s léčivem). Relevance topického podávání takrolimu při nastavení systémového použití takrolimu není známa.

Důsledky těchto studií karcinogenity jsou omezené; Byly podávány dávky takrolimu, které pravděpodobně vyvolaly imunosupresi u těchto zvířat, což narušilo schopnost imunitního systému inhibovat nesouvisející karcinogenezi.

Mutageneze

Nebyl pozorován žádný důkaz genotoxicity (Salmonella a E. coli) nebo savčích (čínský křeček plicní buňky) in vitro testy mutagenity in vitro CHO/HGPRT test mutagenity nebo nadarmo testy clastogenicity prováděné u myší; Tacrolimus nezpůsobil neplánovanou syntézu DNA u hepatocytů hlodavců.

Poškození plodnosti

Takrolimus subkutánně podávaný mužským potkanům při otcově toxických dávkách 2 mg/kg/den (NULL,3násobek doporučené klinické dávky založené na povrchu těla) nebo 3 mg/kg/den (3.4násobek doporučené klinické dávky založené na povrchu těla) vedl ke snížení počtu série. Takrolimus podávaný perorálně při 1 mg/kg (NULL,2násobek doporučené klinické dávky založené na povrchu těla) pro samce a samice potkanů ​​před a během páření a také k přehradám během těhotenství a laktace byla spojena s embryolethality a nepříznivými účinky na reprodukci žen. Účinky na ženskou reprodukční funkci (parturium) a embryoletální účinky byly indikovány vyšší mírou ztráty před a po implantaci a zvýšeným počtem nedoručených a neživolitelných mláďat. Při podávání při 3,2 mg/kg (NULL,7násobek doporučené klinické dávky založené na povrchu těla) byl takrolimus spojen s mateřskou a otcovskou toxicitou a reprodukční toxicitou, včetně výrazných nepříznivých účinků na estruové cykly pro životaschopnost štěrbiny.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených Envarsus XR během těhotenství. Transplantace těhotenství Registry International (TPRI) je dobrovolný registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u příjemců transplantace žen a ty, které jsou otcovské příjemce transplantace vystaveny imunosupresivům včetně takrolimu. Poskytovatelé zdravotní péče se vyzývají, aby poradili svým pacientům, aby se zaregistrovali tím, že kontaktovali transplantační těhotenství International na čísle 1-877-955-6877 nebo https://www.transplantpregnancyregistry.org.

Shrnutí rizika

Takrolimus může způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. Data z postmarketingového dohledu a TPRI naznačují, že kojenci vystaveni takrolimu v děloze jsou vystaveni riziku předčasných vrozených vad/vrozených anomálií nízké porodní hmotnosti a fetální tísně [viz Lidská data ]. Advise pregnant women of the potential risk to the fetus.

Správa of oral tacrolimus to pregnant rabbits a rats throughout the period of organogenesis was associated with maternal toxicity/lethality a an increased incidence of abortion malformation a embryofetal death at clinically relevant doses (0.7 to 3.7 times the recommended clinical dose [0.14 mg/kg/day] on a mg/m² basis). Správa of oral tacrolimus to pregnant rats after organogenesis a throughout lactation produced maternal toxicity effects on parturition reduced pup viability a reduced pup weight at clinically relevant doses (1.2 to 3.7 times the recommended clinical dose on a mg/m² basis). Správa of oral tacrolimus to rats prior to mating a throughout gestation a lactation produced maternal toxicity/lethality marked effects on parturition embryofetal loss malformations a reduced pup viability at clinically relevant doses (1.2 to 3.7 times the recommended clinical dose on a mg/m² basis). Interventricular septal defects hydronephrosis craniofacial malformations a skeletal effects were observed in offspring that died [vidět Údaje o zvířatech ].

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu v uvedené populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4 % a 15 až 20 %.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo-fetální riziko spojené s nemocí

Rizika během těhotenství se zvyšuje u příjemců transplantace orgánů.

Riziko předčasného porodu po transplantaci je zvýšeno. První existující hypertenze a diabetes přinášejí další riziko těhotenství příjemce transplantace orgánů. Pre-gestační a gestační diabetes jsou spojeny s vrozenými vadami/vrozenými anomáliemi Hypertenze s nízkou porodní hmotností a smrtí plodu.

Cholestáza těhotenství (COP) byla hlášena u 7% příjemců transplantace játra nebo játra (LK) ve srovnání s přibližně 1% těhotenství v běžné populaci. Symptomy COP však vyřešily poporodní a nebyly hlášeny žádné dlouhodobé účinky na potomky.

Nežádoucí účinky matky

Envarsus xr may increase hyperglycemia in pregnant women with diabetes (including gestational diabetes). Monitor maternal blood glucose levels regularly [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Envarsus xr may exacerbate hypertenze in pregnant women a increase pre-eclampsia . Monitor a control blood pressure [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Fetální/novorozenecké nežádoucí účinky

Renální dysfunkce Přechodná novorozenecká hyperkalémie a nízká porodní hmotnost byla hlášena v době porodu u kojenců matek užívajících Envarsus XR.

Práce nebo doručení

Existuje zvýšené riziko předčasného dodání ( <37 weeks) following transplantation a maternal exposure to Envarsus xr.

Data

Lidská data

Neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie o účincích takrolimu v těhotenství člověka.

Bezpečnostní údaje z dohledu TPRI a Pozbulí naznačují, že kojence vystavené takrolimu v děloze mít zvýšené riziko předběžného doručení potratu ( <37 weeks) low birth weight ( <2500 G) vrozená vadas/congenital anomalies a fetal distress.

TPRI uvedla 450 a 241 celkových těhotenství u příjemců transplantace ledvin a jater vystavených takrolimu. Výsledky těhotenství TPRI jsou shrnuty v tabulce 8. V tabulce pod počtem příjemců vystavených takrolimu souběžně s produkty mykofenolové kyseliny (MPA) během předkoncepce a období prvního trimestru je vysoká (27% a 29% u receptovaných renálních a jater transplantu). Protože produkty MPA mohou také způsobit vrozené vady vrozená vada Sazba může být zmatena a to by mělo být bráno v úvahu při přezkumu údajů, zejména pro vrozené vady. Pozorované defekty zahrnují srdeční malformace kraniofaciální malformace renální/urogenitální poruchy kosterní abnormality Neurologické abnormality a mnohonásobné malformace.

Tabulka 8. TPRI hlásila výsledky těhotenství u příjemců transplantace s expozicí takrolimu

Další informace hlášené TPRI u těhotných pacientů s transplantací, kteří dostávali takrolimus, zahrnoval diabetes během těhotenství u 9% příjemců ledvin a 13% příjemců jater a hypertenze během těhotenství u 53% příjemců ledvin a 16,2% příjemců jater.

Údaje o zvířatech

Správa of oral tacrolimus to pregnant rabbits throughout organogenesis produced maternal toxicity a abortion at 0.32 mg/kg (0.7 times the recommended clinical dose based on body surface areA). At 1 mg/kg (2.3 times the recommended clinical dosa) embryofetal lethality a fetal malformations (ventricular hypoplasia interventricular septal defect bulbous aortic arch stenosis of ductus arteriosus omphalocele gallbladder agenesis skeletal anomalies) were observed. Správa of 3.2 mg/kg oral tacrolimus (3.7 times the recommended clinical dosa) to pregnant rats throughout organogenesis produced maternal toxicity/lethality embryofetal lethality a decreased fetal body weight in the offspring of C-sectioned dams; a decreased pup viability a interventricular septal defect in offspring of dams that delivered.

Ve studii peri/postnatálního vývoje perorální podávání takrolimu těhotným potkanům během pozdního těhotenství (po organogenezi) a během laktace způsobila účinky mateřské toxicity v porodu a sníženou životaschopnost štěně při 3,2 mg/kg (NULL,7násobek doporučené klinické dávky); Mezi těmito štěňatami, která zemřela brzy, byl pozorován zvýšený výskyt hydronefrózy ledvin. Snížená hmotnost štěně byla pozorována při 1 mg/kg (NULL,2násobek doporučené klinické dávky).

Správa of oral tacrolimus to rats prior to mating a throughout gestation a lactation produced maternal toxicity/lethality embryofetal loss a reduced pup viability at 3.2 mg/kg (3.7 times the recommended clinical dosa). Interventricular septal defects hydronephrosis craniofacial malformations a skeletal effects were observed in offspring that died. Effects on parturition (incomplete delivery of nonviable pups) were observed at 1 mg/kg (1.2 times the recommended clinical dosa) [vidět Neklinická toxikologie ].

Laktace

Shrnutí rizika

U lidí nebyly provedeny kontrolované studie laktace; Bylo však hlášeno, že takrolimus je přítomen v lidském mléce. Účinky takrolimu na kojené dítě nebo na produkci mléka nebyly hodnoceny. Tacrolimus je vylučován v mléce potkana a v peri-/postnatálních krysích studiích expozice takrolimu během postnatálního období byla spojena s vývojovou toxicitou u potomků v klinicky relevantních dávkách [viz viz Těhotenství Neklinická toxikologie ].

Vývoj a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky pro Envarsus XR a jakýmikoli potenciálními nepříznivými účinky na kojené dítě z Envarsus XR nebo ze základního mateřského stavu.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Antikoncepce

Envarsus xr can cause fetal harm when administered to pregnant women. Advise female a male patients of reproductive potential to speak with their healthcare provider on family planning options including appropriate contraception prior to starting treatment with Envarsus xr [vidět Těhotenství Neklinická toxikologie ].

Neplodnost

Na základě nálezů u zvířat může být muž a ženská plodnost ohrožena léčbou pomocí Envarsus XR [viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Envarsus XR u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické studie Envarsus XR nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů. Ve studiích 1 2 a 3 bylo 37 pacientů ve věku 65 let a starší a žádný pacient byl více než 75 let [viz Klinické studie ]. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly a younger patients. In general dose selection for an elderly patient should be cautious usually starting at the low end of the dosing range reflecting the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function a of concomitant disease or other drug therapy.

Poškození ledvin

Farmakokinetika takrolimu u pacientů s poškozením ledvin byla podobná u zdravých subjektů s normální funkcí ledvin. Doporučuje se však kvůli svému potenciálu pro monitorování nefrotoxicity renální funkce u pacientů s poškozením ledvin; Dávkování takrolimu by mělo být sníženo, pokud je to uvedeno [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ].

Poškození jater

Průměrná clearance takrolimu byla podstatně nižší u pacientů s těžkým poškozením jater (průměrné skóre dítěte:> 10) ve srovnání se zdravými subjekty s normální jaterní funkcí [viz viz Klinická farmakologie ]. With greater tacrolimus whole blood trough concentrations in patients with severe hepatic impairment there is a greater risk of adverse reactions a dosage reduction is recommended [vidět Dávkování a podávání ]. For patients with moderate hepatic impairment monitor tacrolimus whole blood trough concentrations. For patients with mild hepatic impairment no dosage adjustments are needed.

Rasa

Africko-američtí pacienti mohou být titrováni na dávky vyššího Envarsus XR, aby se dosáhly srovnatelných koncentrací koryta ve srovnání s kavkazskými pacienty. Farmakokinetika Envarsus XR byla hodnocena ve studii 46 stabilních africko-amerických příjemců transplantace ledvin převedených z okamžitého uvolňování takrolimu na Envarsus XR a naznačila, že 80% konverzní faktor je vhodný pro africko-americké pacienty [viz viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [Viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ].

Afroameričtí a hispánští pacienti s transplantací ledvin jsou po transplantaci zvýšené riziko nového diabetu nástupu. Monitorujte koncentrace glukózy v krvi a přiměřeně ošetřte [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Informace o předávkování pro Envarsus XR

Byly hlášeny případy předávkování předávkováním s takrolimem. Zahrnuty nežádoucí účinky předávkování:

• Poruchy nervového systému (Tremor bolesti hlavy zmatené poruchy rovnováhy státu Encefalopatie letargie a somnolence)
• Gastrointestinální poruchy (zvracení nevolnosti a průjem)
• Abnormální funkce ledvin (zvýšený dusík močoviny krve a zvýšený kreatinin v séru)
• Urticaria
• hypertenze
• periferní edém a
• Infekce (jeden fatální případ postmarketingu bilaterální pneumopatie a infekce CMV byly přičítány předávkování tobolky takrolimu s prodlouženým uvolňováním).

Na základě špatné vodné rozpustnosti a rozsáhlé vazby erytrocytů a plazmatického proteinu se očekává, že takrolimus není v žádném významném rozsahu dialyzovatelný; Neexistuje žádná zkušenost s hemoperfuzí uhlí. Orální použití aktivovaného uhlí bylo hlášeno při léčbě akutního předávkování, ale zkušenosti nestačily k tomu, aby bylo zaručeno jeho použití. Obecná podpůrná opatření a léčba specifických příznaků by měla být dodržována ve všech případech předávkování.

Kontraindikace pro Envarsus XR

Envarsus xr is contraindicated in patients with known hypersensitivity to tacrolimus or to any of the ingredients in Envarsus xr.

Klinická farmakologie for Envarsus XR

Mechanismus působení

Takrolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12. Poté se vytvoří komplex kalkulačního kalmodulinu a kalcineurinu tacrolimus-fkbp-12 kalmodulinu a kalcineurinu (všudypřítomného intracelulárního enzymu savců) a inhibici fosfatázové aktivity kalcineurinu. Taková inhibice zabraňuje defosforylaci a translokaci různých faktorů, jako je jaderný faktor aktivovaných T-buněk (NF-AT) a jaderný faktor Kappa-Light-Light-Enhancer aktivovaných B-buněk (NF-KB).

Takrolimus inhibuje expresi a/nebo produkci několika cytokinů, které zahrnují interleukin (IL) -1 beta IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-8 IL-8 IL-10 gama interferonový nádor nekróza nekróza alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa-alfa a granulocyt colony. Takrolimus také inhibuje expresi receptoru IL-2 a uvolňování oxidu dusnatého indukuje apoptózu a produkci transformačního růstového faktoru beta, která může vést k imunosupresivní aktivitě. Čistým výsledkem je inhibice aktivace a proliferace T-lymfocytů, jakož i reakce B-buněk závislá na T-Helper-buňka (tj. Imunosuprese).

Farmakokinetika

Tabulka 9 shrnuje farmakokinetické (PK) parametry takrolimu po perorálním podávání Envarsus XR jednou denně u zdravých subjektů a u pacientů s transplantací ledvin za podmínek na hladově. Koncentrace takrolimu celé krve ve farmakokinetických studiích byly měřeny pomocí ověřených testů HPLC/MS/MS.

Tabulka 9. Farmakokinetické parametry Envarsus XR ve dnešním dni u zdravých subjektů a pacientů s transplantací ledvin za podmínek nalačno

In de novo adult kidney transplant patients the administration of ENVARSUS XR once daily at a starting dose of 0.14 mg/kg/day results in a tacrolimus systemic exposure (AUC24) on Day 1 post-transplant that is up to 10% lower than that of tacrolimus immediate-release capsules twice daily administered at a starting dose of 0.1 mg/kg/day while similar tacrolimus Koncentrace koryta (C24) jsou dosaženy. Protože je dosaženo ustáleného stavu (obvykle do 7 dnů od stabilního envarsus xr dávkování) AUC24 Envarsus XR je přibližně o 15% vyšší než u tacrolimu s okamžitým uvolňováním tobolek při srovnatelných koncentracích koryta (C24).

U dospělých pacientů s transplantací ledvin ≥ 6 měsíců po transplantaci přepnuto na Envarsus XR při 67% až 80% denní dávky takrolimu s okamžitým uvolňováním tobolek byly srovnatelné s AUC24 a C24, které měřily před koncentrací AUC24 a C24. Průměrný odhad CMAX byl však o 30% nižší a medián TMAX byl prodloužen (6 hodin oproti 2 hodinám) po podání Envarsus XR ve srovnání s podáváním kapsle takrolimu.

Vstřebávání

Vstřebávání of tacrolimus from the gastrointestinal tract after oral administration is incomplete a variable. In de novo kidney transplant patients the median time to achieve maximum blood concentrations (CMAX) of Envarsus xr was approximately 6 to 10 hours (Tmax) on day 1 post-transplant; the median Tmax at steady state was 4 to 6 hours. In healthy subjects the oral bioavailability of Envarsus xr was approximately 50% higher as compared with both tacrolimus immediate-release a extended-release capsule formulations at steady state. In healthy subjects who received single Envarsus xr doses ranging from 5 mg to 10 mg the mean AUC a C24 of tacrolimus increased linearly a the elimination half-life did not change with increasing doses.

Účinky potravin

Přítomnost jídla ovlivňuje absorpci takrolimu; Rychlost a rozsah absorpce je největší za podmínek nalačno. U 26 zdravých subjektů podávání Envarsus XR po snídani s vysokým obsahem tuku snížilo systémovou expozici (AUC) takrolimu přibližně o 55% a maximální plazmatická koncentrace takrolimu (CMAX) bez účinku na dosažení maximální plazmatické koncentrace (TMAX) (TMAX) ve srovnání s prvotřídními podmínkami. Tablety Envarsus XR by měly být přijímány nejlépe na lačný žaludek alespoň 1 hodinu před jídlem nebo nejméně 2 hodiny po jídle.

Chronofarmakokinetický účinek

U 26 zdravých subjektů podávání tablet Envarsus XR ve večerních hodinách vedlo k 15% nižší AUC0-inf a o 20% nižší C24 ve srovnání s ranním dávkováním.

Rozdělení

Vazba plazmatického proteinu takrolimu je přibližně 99% a je nezávislá na koncentraci v rozmezí 5-50 ng/ml. Takrolimus je vázán hlavně na albumin a alfa-1-kyselin glykoprotein a má vysokou úroveň asociace s erytrocyty. Distribuce takrolimu mezi plnou krví a plazmou závisí na několika faktorech, jako je teplota hematokritu v době koncentrace léčiva separace v plazmě a koncentraci plazmatických proteinů. V americké studii, ve které byl takrolimus podáván jako formulace s okamžitým uvolňováním, poměr koncentrace plné krve k plazmatické koncentraci v průměru 35 (rozmezí 12 až 67).

Metabolismus

Požadovaná farmakologická aktivita takrolimu je způsobena především nadřazeným lékem. Takrolimus je rozsáhle metabolizován systémem oxidázy smíšené funkce primárně cytochromovým systémem 3A (CYP3A4 a CYP3A5). Byla navržena metabolická cesta vedoucí k tvorbě 8 možných metabolitů. Demetylace a hydroxylace byly identifikovány jako primární mechanismy biotransformace in vitro . Hlavní metabolit identifikovaný v inkubacích s lidskými jaterními mikrozomy je 13-demethyl takrolimus. V in vitro Studie 31-demethyl metabolit bylo hlášeno, že má stejnou aktivitu jako takrolimus.

Vylučování

Ve studii hmotnostní bilance u perorálně podávaného radioaktivně značeného takrolimu pro 6 zdravých subjektů bylo průměrné zotavení radioaktivně věže 94,9 ± 30,7%. Eliminace fekálního činidla představovala 92,6 ± 30,7% a eliminace moči představovala 2,3 ± 1,1% z celkové podávané radioaktivy. Eliminační poločas založený na radioaktivitě byl 31,9 ± 10,5 hodiny, zatímco to bylo 48,4 ± 12,3 hodin na základě koncentrací takrolimu. Průměrná clearance radioaktivy byla 0,226 ± 0,116 l/h/kg a průměrná clearance takrolimu byla 0,172 ± 0,088 l/h/kg.

Eliminační poločas takrolimu po perorálním podání 2 mg envarsus XR jednou denně po dobu 10 dnů byl 31,0 ± 8,1 hodin (průměr ± SD) u 25 zdravých subjektů.

Konkrétní populace

Pacienti s poškozením ledvin

Farmakokinetika takrolimu po jediném podávání takrolimu (podávané jako kontinuální IV infuze) byla stanovena u 12 pacientů (7 ne na dialýze a 5 na dialýze sérovém kreatininu 3,9 ± 1,6 a 12,0 ± 2,4 mg/dl) před jejich transplantací ledvin. Průměrná clearance takrolimu u pacientů s renální dysfunkcí vzhledem k IV takrolimu byla podobná u zdravých subjektů vzhledem k tacrolimu IV a u zdravých subjektů podávaných ústním takrolimem okamžitým uvolňováním [viz viz [viz [viz Použití v konkrétních populacích ].

Pacienti s poškozením jater

Farmakokinetika takrolimu byla stanovena u 6 pacientů s mírným poškozením jater (průměrné skóre Pugh: 6,2) po jednom ústním podávání okamžitého uvolňování takrolimu. Průměrná clearance takrolimu u pacientů s mírným poškozením jater se podstatně nelišila od zdravých subjektů. Farmakokinetika tacrolimu byla studována u 6 pacientů s těžkým poškozením jater (průměrné skóre Pugh:> 10). Průměrná clearance byla podstatně nižší u pacientů s těžkým poškozením jater [viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

Rasové nebo etnické skupiny

Farmakokinetika Envarsus XR byla hodnocena ve studii 46 stabilních afrických amerických příjemců transplantace ledvin převedených z okamžitého uvolňování takrolimu na Envarsus XR. Přibližně 80% afrických amerických pacientů bylo nositeli alely aktivního divokého typu CYP3A5*1. Bez ohledu na stav genotypu Výsledky PK prokázaly podobnou expozici nižší CMAX prodlouženou TMAX a zvýšenou biologickou dostupnost ve srovnání s okamžitým uvolňováním takrolimu [viz viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

Pacienti s muži a ženy

Farmakokinetika takrolimu na takrolimus nebyla provedena formální studie pro vyhodnocení účinku pohlaví na takrolimus. V analýze podskupiny ze dvou kombinovaných studií fáze 3 u příjemců transplantace ledvin (studie 1 a studie 3) prováděly s Envarsus XR po dobu jednoho roku léčby žádné rozdíly v systémových expozicích takrolimu.

Studie interakce léčiva

Protože takrolimus je metabolizován hlavně léky nebo látkami, o nichž je známo, že tyto enzymy a/nebo známé substráty CYP3A, mohou zvýšit koncentrace plné krve CYP3A. Léky, o nichž je známo, že indukují enzymy CYP3A, mohou snížit koncentrace plné krve tacrolimu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Lékové interakce ].

Voriconazol: Společné podávání Envarsus XR s vorikonazolem po 400 mg nabídce vorikonazolu vedlo k nárůstu takrolimu o 2,62krát a CMAX o 2,03krát.

Hydrokodonový bitartrát a acetaminofen perorální roztok

Klinické studie

Klinické studie In De Novo Ledviny Transplant Recipients

Studie 1

Studie 1 (NCT 01187953) was a Phase 3 12-month raomized double-blind multinational study comparing once daily Envarsus xr (N = 268) to twice daily tacrolimus [immediate-release] capsules (N = 275) in patients who received a de novo kidney transplant. Patients received the first dose of the study drug anytime within 48 hours of graft reperfusion. All patients received only IL-2 receptor antagonist induction therapy a concomitant treatment with mycophenolate mofetil (MMF) a corticosteroids. Approximately 97% of all patients received antibody induction therapy with basiliximab a 91% of all patients received corticosteroids a MMF.

Průměrný věk populace studie byl 46 let; 65% bylo mužů; 77% bylo Kavkazských 5% bylo Afroameričanů 4% bylo asijských a 14% bylo kategorizováno jako jiné rasy. Živé dárci poskytli 49% orgánů a 51% pacientů dostalo transplantaci ledvin od zesnulého dárce. Byly vyloučeny pacienti s klinicky relevantními abnormalitami EKG (včetně prodloužení QTC a reverzibilní ischémie) a klinicky symptomatickým městnavým srdečním selháním nebo pacienti s dokumentovanou ejekční frakcí levé komory menší než 45%. Vyloučeni byli také pacienti s reaktivní protilátkou na panelu (PRA)> 30%, kteří dostali ledvinu od dárce, který nese srdcem nebo s chladnou ischemií> 30 hodin. Předčasné přerušení léčby na konci jednoho roku došlo u 22% pacientů Envarsus XR a 19% takrolimu [s okamžitým uvolňováním] tobolek.

Terapie takrolimus

Ve studii 1 de novo transplantační pacienti s transplantací ledvin byli původně podávány při počáteční dávce 0,17 mg/kg, které bylo dáno jednou denně pro Envarsus XR (přibližně 1,2krát vyšší než doporučené počáteční dávkování) a 0,1 mg/kg/den) pro tekarolimus [bezprostřední] kapalinu [bezprostřední] pro tekarimus [bezprostřední) pro taktolimus pro tacrolimus pro tacrolimus pro tacrolimus pro tacrolimus pro tacrolimus pro tacrolimus pro tacrolimus pro tecrolimus pro tecrolimus pro tecrolimus [bezprostřední) [bezprostřední]. Prvních 30 dní a poté mezi 4-11 ng/l po zbytek studie. V prvním týdnu dávkování dávek takrolimu byly podávané dávky v průměru o 40% vyšší ve skupině Envarsus XR ve srovnání se skupinou takrolimus kapslí a byly podobné v obou léčených skupinách od 10. do 3. týdne. Poté byly dávky takrolimu o 10% na 20% nižší pro Endarsus XR.

Koncentrace koryta plné krve takrolimu byla monitorována ve dnech 2 3 4 7 10 14 21 30 45 60 90 120 180 a 360. V den 2 předložila podíl pacientů ve skupině Envarsus XR s koncentrací Takrolimus, které byly v rámci koncentrace 27% a 28% a 28% a 28% respektive 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28% a 28%. 61% ve skupině kapslech takrolimu [okamžité uvolnění]. Průměrné koncentrace koryta takrolimu (na místní laboratorní čtení) pro skupinu Envarsus XR byly nad cílovým rozsahem během prvního týdne po transplantaci a vyšší než ve skupině takrolimu během prvních 2 týdnů po transplantaci (viz obrázek 1). Poté byly průměrné koncentrace koryta takrolimu mezi léčebnými skupinami podobné.

Obrázek 1. Studie 1 Koncentrace koryta takrolimu podle skupiny a návštěv

Současné imunosupresivní léky

Ve studii 1 bylo souběžné použití mykofenolátových produktů srovnatelné mezi skupinami pro léčbu kapsle Envarsus XR a takrolimus [s okamžitým uvolňováním]. Pacienti v obou skupinách zahájili MMF v průměrné dávce 1 gramu dvakrát denně. Denní dávka MMF byla v průběhu studie snížena na méně než 2 gramy; Průměrná celková denní dávka MMF byla přibližně 1,5 gramů v měsíci 12 v obou léčebných skupinách. Podobně průměrné dávky kortikosteroidů byly srovnatelné mezi dvěma léčebnými skupinami během 12měsíčního studijního období. Většina (96% Envarsus XR a 99% takrolimus [okamžité uvolňování] tobolek) pacientů dostávala dvě 20 mg dávek basiliximabu pro indukci protilátek.

Výsledky účinnosti

Míra selhání účinnosti, včetně pacientů, kteří se vyvinuli biopsii prokázanou akutní odmítnutí (BPAR), selhání štěpu a/nebo ztracené sledování ve 12 měsících a míra jednotlivých událostí je uvedena v léčebné skupině v tabulce 10 pro populaci záměru léčit.

Tabulka 10. Incidence úmrtí na ztrátě štěpu BPAR nebo ztracena na sledování ve 12 měsících u de novo transplantace ledvin ve studii 1

Míra glomerulární filtrace

Funkce ledvin byla hodnocena jako změna z 30. dne (základní linie) pomocí EGFR vypočtená pomocí rovnice MDRD7. Hodnoty základní linie EGFR byly 53,8 ml/min/1,73 m ² a 54.4 ml/min/1.73 m ² a 12 month eGFR values were 58.6 ml/min/1.73 m ² a 59.8 ml/min/1.73 m ² Ve skupinách Envarsus XR a takrolimus [okamžité uvolnění] kapslí, které udržují malý rozdíl přibližně 1 ml/min/1,73 m ² mezi léčebnými skupinami.

Studie 2

Studie 2 (NCT 00765661) was an open-label Phase 2 study conducted in de novo kidney transplant patients raomized to once daily Envarsus xr (N=32) or twice daily tacrolimus [immediate-release] capsule(N=31). The study was conducted in the US a patients received an organ from a deceased or living donor. Farmakokinetika were evaluated during the first 2 weeks with an additional 50-week treatment a follow-up to evaluate safety a efficacy.

Studie 2 did not have any exclusion criteria based on cardiac disease or ECG findings but patients who received a kidney from a non-heart-beating donor or with cold ischemia time ≥ 36 hours were excluded. Patients were raomized within 12 hours after transplantation a received the first dose of the study drug within 48 hours of graft reperfusion. Induction treatment a concomitant immunosuppressive therapy were allowed per center-specific practices.

Průměrný věk populace studie byl 47 let (rozmezí 23-69); 68% bylo mužů; 75% bylo Kavkazských 21% bylo Afroameričanů 5% Asijských. Dva pacienti v každé skupině se ze studie brzy stáhli kvůli nežádoucím účinkům.

Terapie takrolimus

Ve studii 2 De novo transplantace ledvin ledvin dostali pacienti počáteční dávku 0,14 mg/kg/den (dané jednou denně) pro Envarsus XR a 0,20 mg/kg/den (dané dvakrát denně) pro takrolimus [okamžité uvolnění] kapsle. V den 2 předložil podíl pacientů ve skupině Envarsus XR s koncentrací koryta takrolimu, která byla v rámci nad a pod 6 až 11 ng/ml, 53% 11%, respektive 37%. Ve studii 1 se podíl pacientů s transplantací ledvin de novo dostávající počáteční dávku 0,1 mg/kg/den tobolek takrolimu, které byly v rámci nad a pod 6 až 11 ng/ml v den 2, bylo 27% 12% a 61%.

Současné imunosupresivní léky

Ve studii 2 byla povolena doprovodná terapie s mykofenolátovými produkty nebo kortikosteroidy azathioprinu a indukce protilátek, ale není nutná. Průměrné denní dávky denního prednisonu a protilátky MMF byly podobné mezi skupinami léčených kapslech Envarsus XR a takrolimu.

Účinnost

Ve studii 2 nedošlo k úmrtím ani selháním štěpu. Akutní míra odmítnutí po 12 měsících byla 3,1% (1/32) ve skupině Envarsus XR a 6,5% (2/31) ve skupině tobolek takrolimu a 2 pacienti (jeden v každé skupině) byli ztraceni, aby sledovali.

Konverzní studie od tacrolimu tobolek u stabilních příjemců transplantace ledvin

Studie 3

Studie konverzní studie 3 (NCT00817206) byla randomizovaná nadnárodní studie s otevřeným znakem, která byla hodnocena jednou denně Envarsus XR, když byla použita k nahrazení taktorolimu [okamžité uvolňování] podávaných dvakrát denně pro imunosupresi pro údržbu. Pacienti, kteří dostávali transplantaci ledvin 3 měsíce až 5 let před vstupem do studie a na stabilní dávce takrolimu [okamžité] tobolky] tobolek alespoň 2 mg denně a takrolimus plné krevní koryto koncentrace mezi 4 a 15 ng/ml, byly náhodné na 1) přepínání z tekasrolimu kapsuly k denně denně (n = 163) nebo 2) přepínání tekarolimu na tecrolimu (n = 163) nebo 2) přepínač z tekasrolu. tobolky dvakrát denně (n = 163). MMF nebo mykofenolát sodík (MPS) nebo azathioprin (AZA) a/nebo kortikosteroidy byly povoleny jako souběžné imunosupresivy během studijního období podle standardu péče na zúčastněném místě.

Průměrný věk populace studie byl 50 let; 67% bylo mužů; 73% bylo Kavkazských 22% bylo afroameričanů 2% bylo asijských a 3% byly kategorizovány jako jiné závody. Živé dárci poskytli 35% orgánů a 65% pacientů dostalo transplantaci ledvin od zesnulého dárce. Předčasné přerušení léčby na konci jednoho roku došlo u 13% pacientů s XR Envarsus a 6% pacientů s kapslech takrolimu.

Terapie takrolimus

Ve studii 3 Pacienti s transplantací ledvin ledvin přeměnili na Envarsus XR v průměrné denní dávce, která byla 80% jejich takrolimu [okamžité uvolňování] tobolek denní dávky před přeměnou. Průměrné koncentrace koryta plné krve takrolimu byly udržovány v relativně úzkém rozmezí po celou dobu studie pro konverzní skupinu Envarsus XR i skupinu pokračujících kapslí takrolimu. V 1. týdnu (po 7 dnech stabilního dávkování) byly průměrné ± SD takrolimus koncentrace koryta 7,2 ± 3,1 ng/ml pro skupinu konverze Envarsus XR a 7,7 ± 2,5 pro skupinu pokračujících kapslí takrolimu; Základní hodnoty byly 7,8 ± 2,3 a 8,0 ± 2,3.

MMF terapie

Ve studii 3 byly průměrné denní dávky mykofenolátu ekvivalentní srovnatelné mezi léčebnou skupinami Envarsus XR a takrolimus.

Výsledky účinnosti

Míra selhání účinnosti, včetně pacientů, kteří se vyvinuli smrt s úmrtí na štěpu BPAR a/nebo ztraceni při sledování po 12 měsících a míry jednotlivých událostí, se ukazuje léčebnou skupinou v tabulce 11 pro modifikovanou populaci na léčbu.

Tabulka 11. Výskyt úmrtí na ztrátě štěpu BPAR nebo ztraceno na sledování ve 12 měsících u stabilních pacientů s transplantací ledvin ve studii 3

Míra glomerulární filtrace

Průměrná odhadovaná míra glomerulární filtrace (EGFR) pomocí modifikace stravy ve vzorci ledvin 7 (MDRD7) byla 61,5 ml/min/1,73 m ² a 60.0 ml/min/1.73 m ² Na začátku (den 0) a 62,0 ml/min/1,73 m ² a 61.4 ml/min/1.73 m ² po 12 měsících ve skupinách Envarsus XR a takrolimus tobolek.

Informace o pacientovi pro Envarsus XR

Envarsus xr ^®
(Ve var 'jeho xr)
(takrolimus) Tablety pro prodloužené uvolňování pro ústní použití

Než začnete užívat Envarsus XR a pokaždé, když dostanete doplnění, přečtěte si tento průvodce léky. Mohou existovat nové informace. Tyto informace nezavazují místo rozhovoru s poskytovatelem zdravotní péče o zdravotním stavu nebo ošetření. Máte -li jakékoli dotazy týkající se Envarsus XR, zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Envarsus XR?

Envarsus xr can cause serious side effects including:

1. Zvýšené riziko rakoviny. Lidé, kteří berou Envarsus XR, mají zvýšené riziko, že získáte nějaké rakoviny, včetně rakoviny kůže a lymfatické žlázy (lymfom).
2. Zvýšené riziko infekce. Envarsus xr is a medicine that affects your immune system. Envarsus xr can lower the ability of your immune system to fight infections. Serious infections can happen in people receiving Envarsus xr that can cause death. Call your healthcare provider right away if you have symptoms of an infection například:
   • horečka
   • kašel nebo chřipkový
   • teplé červené nebo bolestivé oblasti na kůži
   • Příznaky potí nebo zimnice
   • Bolesti svalů

Co je Envarsus XR?

• Envarsus xr is a prescription medicine used with other medicines to help prevent organ rejection in people who have had a kidney transplant.
• Envarsus xr is an extended-release tablet a is not the same as tacrolimus extended-release capsules tacrolimus immediate-release capsules or tacrolimus for oral suspension. Your healthcare provider should decide what medicine is right for you.

Není známo, zda je Envarsus XR u dětí bezpečný a efektivní.

Kdo by neměl brát Envarsus XR?

existuje obecný pro Xifaxan

Neberte si Envarsus XR, pokud:

• jsou alergické na takrolimus nebo některá ze složek v Envarsus XR. Úplný seznam přísad v Envarsus XR naleznete na konci této medikační příručky.

Co bych měl říct svému lékaři, než si vzal Envarsus XR?

Než si vezmete Envarsus XR, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech svých zdravotních stavech, včetně:

• Plánujte přijímat jakékoli živé vakcíny. Zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče, zda si nejste jisti, zda je vaše vakcína živou vakcínou.
• mít nebo mít problémy s ledvinami jater nebo srdce.
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Envarsus XR může poškodit vaše nenarozené dítě.
  • Pokud jste schopni otěhotnět, měli byste používat účinnou kontrolu antikoncepce před a během léčby Envarsus XR. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o metodách kontroly antikoncepce, které pro vás mohou být pravé.
  • Muži, kteří mají partnery, kteří jsou schopni otěhotnět, by měli také používat účinnou kontrolu antikoncepce před a během léčby Envarsus XR. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče před zahájením léčby Envarsus XR o metodách kontroly antikoncepce, které pro vás mohou být pravé.
  • Existuje registr těhotenství pro ženy, které otěhotněly, a muži, kteří během léčby Envarsus XR otcovali těhotenství. Účelem tohoto registru je shromažďovat informace o vašem zdraví a vašem dítěti. Chcete-li se přihlásit do tohoto dobrovolného registru, volejte 1-877-955-6877 nebo se zaregistrujte na adrese https://www.transplantpregnancyregistry.org.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Envarsus XR prochází do mateřského mléka. Vy a váš poskytovatel zdravotní péče byste se měli rozhodnout, zda budete kojit při Envarsus XR.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léčivých přírodních bylinných bylinných nebo nutričních doplňků.

Envarsus xr may affect the way other medicines work a other medicines may affect how Envarsus xr works.

Zejména řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud vezmete:

• Sirolimus (rapamine)
• Everolimus
• cyklosporin (Gengraf Neoral a Sandimmune)
• léky zvané aminoglykosidy, které se používají k léčbě bakteriálních infekcí
• Ganciclovir (cytovene IV valcyte)
• Amfotericin B (Abelcet Ambisome)
• cisplatina
• Antivirová léky nazývané inhibitory nukleosidové reverzní transkriptázy
• Antivirová medicines called protease inhibitors
• vodní pilulka (diuretická)
• lék na léčbu vysokého krevního tlaku
• Erythromycin
• Danazol
• Ethyinyl estradiol
• Cimetidin
• Lansoprazol
• Omeprazol
• Azole antimykotiky
• Engramby
• divočina
• Nelfinavir (viracept)
• Telaprevir (incivec)
• Bocepevir
• Ritonavir (Paxlovid Kaletra Norvir Technivie Viekira Pak Viekira XR)
• LeTerMovir (premymis)
• Ketokonazol
• Itraconazole (Onmel Sporanox)
• Voriconazole (VFEND)
• Posakonazol
• Caspofungin (Cancidas)
• Clarithromycin (biaxin biaxin XL preverpac)
• troleandomycin
• Chloramfenicol
• nefazodon
• Extrakty Schisandra Sphenanthera
• Cobicistat
• RifAdin (zkratovaný šokovaný šokovaný rimactane)
• Rifabutin (mykobutin)
• lék na léčbu záchvatů (fenytoin karbamazepin fenobarbital
• Wort sv. Jana
• Amiodarone (Nexterone Pacerone)
• Cannabidiol (Epidiolex)
• Antacidy hořčíku a hydroxidu hlinitého
• Metoklopramid
• methylprednisolon
• prednison

Zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka, pokud si nejste jisti, zda si užíváte některý z výše uvedených léků. Envarsus XR může ovlivnit způsob, jakým jiné léky fungují, a další léky mohou ovlivnit, jak funguje Envarsus XR.

Znát léky, které užíváte. Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci, když získáte nový lék.

Jak mám vzít Envarsus XR?

• Vezměte si Envarsus XR přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste si to vzali.
• Váš poskytovatel zdravotní péče může v případě potřeby změnit vaši dávku Envarsus XR. Ne Přestaňte brát nebo změnit dávku Envarsus XR, aniž byste mluvili s poskytovatelem zdravotní péče.
• Vezměte Envarsus xr 1-time denně s tekutinou (nejlépe vodou) na lačný žaludek alespoň 1 hodinu před nebo nejméně 2 hodiny po jídle současně každý den (nejlépe ráno). Užívání Envarsus XR současně každý den pomáhá udržovat množství Envarsus XR ve vašem těle na stabilní úrovni.
• Vezměte si tablety Envarsus XR celé. Ne Před polykáním rozdělte nebo rozpusťte tablety envarsus xr rozdrtit nebo rozpustit. Pokud nemůžete spolknout tablety Envarsus XR, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče.
• Pokud vám chybí dávka Envarsus XR, měla by se brát co nejdříve, ale ned 15 hodin po chybějící dávce. Pokud je čas po chybějící dávce více než 15 hodin, měla by být zmeškaná dávka přeskočena a další dávka by měla být odebrána následující ráno ve vašem pravidelně naplánovaném čase. Neužívejte 2 dávky současně.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Envarsus XR, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní pohotovostní místnosti.

Co bych se měl vyhnout při užívání Envarsus XR?

• Živé vakcíny, jako je vakcína proti chřipce přes nosní spalničky příušnice, rubela polio ústa BCG (vakcína TB) žlutá horečka kuřecí neštovice (varicella) nebo tyfus.
• Vystavení slunečnímu světlu a UV světlo, jako jsou solárium. Noste ochranné oblečení a používejte opalovací krém.
• Při užívání Envarsus XR byste neměli jíst grapefruitu nebo pít grapefruitovou šťávu.
• Při užívání Envarsus XR byste neměli pít alkohol.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Envarsus XR?

Envarsus xr may cause serious side effects including:

• Podívejte se, jaké nejdůležitější informace bych měl vědět o Envarsus XR?
• Problémy z chyb léků, jako je odmítnutí štěpu a další závažné reakce. Lidé, kteří užívají Envarsus XR, občas dostali nesprávný lék, protože některé léky mají stejnou složku (takrolimus) jako Envarsus XR. Zkontrolujte svůj Envarsus XR, když získáte nový předpis, abyste se ujistili, že jste obdrželi správný lék.
  • Pokud si myslíte, že jste dostali nesprávný lék, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče.
  • Zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka, pokud si nejste jisti, jak by měl Envarsus XR vypadat.
• vysoká hladina cukru v krvi (cukrovka) . Vysoká hladina cukru v krvi je vážný, ale běžný vedlejší účinek Envarsus XR. Váš poskytovatel zdravotní péče může provádět určité testy, aby zkontroloval diabetes, zatímco si užíváte Envarsus XR. Pokud máte:
  • časté močení
  • zvýšená žízeň nebo hlad
  • rozmazané vidění
  • zmatek
  • ospalost
  • Ztráta chuti k jídlu
  • ovocný vůně na dechu
  • nevolnost zvracení or stomach pain
• Problémy s ledvinami. Ledviny problems are serious but common side effect of Envarsus xr. Your healthcare provider may do certain tests to check for kidney function while you take Envarsus xr.
• problémy nervového systému. Problémy s nervovým systémem jsou vážným, ale běžným vedlejším účinkem Envarsus XR. Okamžitě zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud získáte některý z těchto příznaků při užívání Envarsus XR:
  • zmatek
  • kóma
  • záchvaty
  • necitlivost a
  • bolest hlavy tingling
  • svalové třes
  • změny vize

• Vysoké hladiny draslíku v krvi. Vysoké hladiny draslíku v krvi jsou vážným, ale běžným vedlejším účinkem Envarsus XR. Váš poskytovatel zdravotní péče může provést určité testy, aby zkontroloval hladinu draslíku, zatímco si užíváte Envarsus XR.
• vysoký krevní tlak. Vysoký krevní tlak je vážný, ale běžný vedlejší účinek Envarsus XR. Váš poskytovatel zdravotní péče bude sledovat váš krevní tlak, zatímco budete mít Envarsus XR.
• Změny v elektrické aktivitě vašeho srdce (prodloužení QT). Váš poskytovatel zdravotní péče může provádět určité testy, aby zkontroloval vaši funkci srdce, zatímco užíváte Envarsus XR.
• Těžký nízký počet krvinek (anémie). Váš poskytovatel zdravotní péče může zastavit léčbu pomocí Envarsus XR, pokud si vyvinete vážný nízký počet krvinek.
• Problémy s srážením krve: Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte pod kůží horečku a modřiny, která se může objevit jako červené tečky s nebo bez nevysvětlitelné únavy zmatky z kůže nebo očí sníženou močení. Při užívání sirolimu nebo everolimu nebo při rozvíjení určitých infekcí se může zvýšit riziko vzniku těchto příznaků.

Nejběžnější vedlejší účinky Envarsus XR u lidí, kteří dostali transplantaci ledvin, jsou:

• průjem
• infekce močových cest
• otok v rukou nebo nohou (periferní edém)
• nízký počet červených krvinek (anémie)
• zácpa

Nejběžnější vedlejší účinky Envarsus XR u lidí, kteří přecházejí z okamžitého uvolňování takrolimu na Envarsus XR jsou průjem a high blood creatinine.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Envarsus XR. Pro více informací se zeptejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Envarsus XR?

• Ukládejte Envarsus XR při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Bezpečně zahodit lék, který je zastaralý nebo již není potřeba.

Udržujte Envarsus XR a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Envarsus XR.

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky. Nepoužívejte Envarsus XR pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte Envarsus XR jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Tento průvodce medikací shrnuje nejdůležitější informace o Envarsus XR. Pokud byste chtěli více informací, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče. Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o Envarsus XR, který je psán pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Envarsus XR?

Aktivní složka: Tacrolimus usp.

Neaktivní ingredience: Hypromelóza USP laktóza monohydrát NF polyethylenglykol nf Poloxamer NF hořčík stearát nf kyselina vinnárská butylovaná hydroxytoluen nf a dimethikon nf.

Tento průvodce medikací byl schválen americkou správou potravin a léčiv.