Xifaxan

Popis pro Xifaxan

Tablety Xifaxan obsahují rifaximin a aminoglykosid semisyntetické nesystémové antibiotiky odvozené z rifamycinu SV. Rifaximin je strukturální analog rifampinu. Chemický název pro rifaximin je (2 S16 Z18 E20 S21 S22 R23 R24 R25 S26 S27 S28 E) -56212325-Pentahydroxy-27- Methoxy-24111620222426-Octamethyl-27- (epoxypentadeca- [11113] Trienimino) benzofuro [45- e] pyrido [12-Á] -Benzimidazol-115 (2 h) -Dione25-acetát. Empirický vzorec je C ₄₃ H ₅₁ N ₃ O ₁₁ a jeho molekulová hmotnost je 785,9. Chemická struktura je reprezentována níže:

Tablety Xifaxan pro perorální podávání jsou potaženy filmem a obsahují 200 mg nebo 550 mg rifaximinu.

Neaktivní ingredience:

Každá 200 mg tableta obsahuje koloidní křemíkový oxid oxid disodičitý edetát glycerol palmitostearát hypromelóza mikrokrystalická celulóza propylenglykol oxid železa sodný škrob glykolát maskovací a titanové oxid.

Každá tableta 550 mg obsahuje koloidní křemíkový oxid oxid glycerol palmitostearát mikrokrystalický celulóza polyethylenglykol/makrogol polyvinylalkohol oxid železné oxid sodný škrobový glykolát a oxid titaničitý.

Použití pro Xifaxan

Pro snížení rozvoje bakterií rezistentních na léčivo a udržení účinnosti Xifaxanů a dalších antibakteriálních léčiv Xifaxan by se při použití infekce měl používat pouze k léčbě nebo prevenci infekcí, které jsou prokázány nebo silně předpokládané, že jsou způsobeny vnímavými bakteriemi. Pokud jsou k dispozici informace o kultuře a citlivosti, měly by být zváženy při výběru nebo úpravě antibakteriální terapie. Při absenci takových dat může místní epidemiologie a vzorce citlivosti přispět k empirickému výběru terapie.

Travellers - průjem

Xifaxan je indikován pro léčbu průjmů cestujících (TD) způsobené neinvazivními kmeny Vykazovali chill U dospělých a dětských pacientů ve věku 12 let a starších.

Omezení použití

Xifaxan by neměl být používán u pacientů s průjmem komplikovaným horečkou nebo krví ve stolici nebo průjmu kvůli jiným patogenům než Vykazovali chill [vidět Varování a preventivní opatření Klinická farmakologie Klinické studie ].

Jaterní encefalopatie

Xifaxan je indikován ke snížení rizika zjevné jaterní encefalopatie (HE) recidivy u dospělých.

V placebem kontrolované studii Xifaxanu, protože 91% pacientů používalo laktulózu současně. Rozdíly v léčebném účinku těch pacientů, kteří nepoužívají laktulózu současně, nemohly být posouzeny.

Xifaxan nebyl studován u pacientů s MELD (model pro onemocnění jater v konečném stádiu) skóre> 25 a pouze 8,6% pacientů v placebem kontrolované studii mělo skóre Meld nad 19. Varování a preventivní opatření Použití v konkrétních populacích Klinická farmakologie ].

Syndrom dráždivého tračníku s průjmem

Xifaxan je indikován pro léčbu syndromu dráždivého střeva s průjmem (IBS-D) u dospělých.

Dávkování for Xifaxan

Dávkování For Travellers - průjem

Doporučené dávkování Xifaxanu je jedna 200 mg užívaná perorálně třikrát denně po dobu 3 dnů.

Dávkování For Jaterní encefalopatie

Doporučená dávka Xifaxanu je 550 mg užívána orálně dvakrát denně.

Dávkování For Irritable Bowe l Syndrome With Průjem

Doporučená dávka Xifaxanu je jedna 550 mg užívaná perorálně třikrát denně po dobu 14 dnů. Pacienti, kteří zažívají recidivu příznaků, mohou být ustoupeni až dvakrát se stejným režimem dávkování.

Správa

Xifaxan lze vzít s jídlem nebo bez ní [viz Klinická farmakologie ].

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Xifaxan je růžově zbarvený biconvex tablet a je k dispozici v následujících silných stránkách:

• 200 mg - kulatý tablet odliboval s SX na jedné straně a na druhé straně.
• 550 mg - oválný tablet odliboval s RFX na jedné straně a na druhé straně.

Skladování a manipulace

Tablet 200 mg je růžově zbarvený kulatý biconvex tablet s SX debossed na jedné straně a na druhé straně. Je k dispozici v následující prezentaci:

NDC 65649-301-03 lahve 30 tablet

Tablet 550 mg je růžově zbarvený oválný biconvex tablet s RFX debalovaný na jedné straně a na druhé straně. Je k dispozici v následujících prezentacích:

NDC 65649-303-02 lahve 60 tablet N
DC 65649-303-03 Karton 60 tabletů
NDC 65649-303-04 Karton 42 tabletů

Skladování

Ukládat tablety Xifaxan při 20 ° až 25 ° C (68 ° až 77 ° F); Výlety povoleny na 15 ° až 30 ° C (59 ° až 86 ° F) [viz USP kontrolovaná pokojová teplota].

Distribuováno: Salix Pharmaceuticals Divize Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Revidováno: říjen 2023

Vedlejší účinky for Xifaxan

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Clostridium difficile -Asociovaný průjem [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Průjem cestovatelů

Bezpečnost Xifaxan 200 mg odebraných třikrát denně byla hodnocena u pacientů s průjmem cestujících sestávajících z 320 pacientů ve dvou klinických studiích kontrolovaných placebem s 95% pacientů, kteří dostávali tři nebo čtyři dny léčby s Xifaxanem. Studovaná populace měla průměrný věk 31,3 (18-79), z nichž přibližně 3% bylo ≥ 65 let 53% mužů a 84% bylo bílé 11% hispánských.

U 0,4% pacientů došlo k diskontinuacím v důsledku nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení byly ztráty chuti úplaty hmotnosti snižování anorexie nevolnosti a podráždění nosního průchodu.

Nežádoucí reakce, která se vyskytla při frekvenci ≥2% u pacientů ošetřených Xifaxanem (n = 320) vyšší rychlostí než placebo (n = 228) ve dvou placebem kontrolovaných studiích TD::

• bolest hlavy (10% Xifaxan 9% placebo)

Jaterní encefalopatie

Pokus 1

Údaje popsané v tabulce 1 odrážejí expozici Xifaxanu u 348 pacientů včetně 265 exponovaných po dobu 6 měsíců a 202 vystavených po dobu delší než roku (průměrná expozice byla 364 dní). Bezpečnost Xifaxan 550 mg odebraných dvakrát denně pro snížení rizika zjevné recidivy u dospělých pacientů byla hodnocena v 6měsíční placebem kontrolované klinické studii (n = 140) a v dlouhodobé následné studii (n = 280) [viz viz viz [viz viz Klinické studie ]. The population studied had a mean age of 56 (range: 21 to 82) years; approximately 20% of the patients were ≥65 years old 61% were male 86% were White and 4% were Black. Ninety-one percent of patients in the trial were taking lactulose concomitantly. The most common adverse reactions that occurred at an incidence ≥5% and at a higher incidence in Xifaxan-treated subjects than in the placebo group in the 6-month trial are provided in Table 1.

Tabulka 1: Běžné nežádoucí účinky* z klinické studie Xifaxanu u dospělých pacientů s jaterní encefalopatií (studie 1)

Zkouška 2

Údaje popsané v tabulce 2 odrážejí vystavení Xifaxanu u 221 z 222 randomizovaných subjektů vystavených po střední délce 169 dnů s 113 vystaveným monoterapii Xifaxan a 108 vystavených Xifaxanu přidaným na laktulosu v šestiměsíční aktivní kontrolované studii [viz viz pokus [viz [viz [viz [viz [Viz [ Klinické studie ]. The population studied had a mean age of 58; approximately 63% of subjects were male. The most common adverse reactions that occurred at an incidence ≥5% are provided in Table 2.

Tabulka 2: Běžné nežádoucí účinky* z klinické studie Xifaxan laktulózy ve srovnání s monoterapií Xifaxan u dospělých pacientů s jaterní encefalopatií (studie 2)

kolik stojí cesta do řecka

Syndrom dráždivého tračníku s průjmem

Bezpečnost Xifaxanu pro léčbu IBS-D byla hodnocena ve 3 placebem kontrolovaných studiích, ve kterých bylo 952 pacientů randomizováno na Xifaxan 550 mg třikrát denně po dobu 14 dnů. V rámci 3 studií 96% pacientů dostávalo nejméně 14 dní léčby Xifaxanem. Ve studiích 1 a 2 624 pacientů dostalo pouze jednu 14denní léčbu. Studie 3 vyhodnotila bezpečnost Xifaxanu u 328 pacientů, kteří byli podstoupeni 1 léčbu s otevřenou značkou a 2 dvojitě slepé opakované ošetření po 14 dnech po dobu až 46 týdnů. Kombinovaná studovaná populace měla průměrný věk 47 let (rozmezí: 18 až 88) let, z nichž přibližně 11% pacientů bylo ≥ 65 let 72% žen 88% bylo bílé 9% černých a 12% bylo hispánských.

Nežádoucí reakce, která se vyskytla při frekvenci ≥ 2% u pacientů ošetřených Xifaxanem vyšší rychlostí než placebo v pokusech 1 a 2 pro IBS-D, byla:

• nevolnost (3% Xifaxan 2% placebo)

Nežádoucí účinky, které se vyskytly při frekvenci ≥2% u pacientů ošetřených Xifaxanem (n = 328) vyšší rychlostí než placebo (n = 308) v pokusu 3 pro IBS-D během dvojitě slepé fáze léčby, byly:

• Alt se zvýšil (Xifaxan 2% placebo 1%)
• nevolnost (Xifaxan 2% placebo 1%)

Méně běžné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky prezentované tělesným systémem byly hlášeny u méně než 2% pacientů v klinických studiích TD a IBS-D a u méně než 5% pacientů v klinických studiích HE:

Hepatobiliární poruchy: Clostridium colitis

Vyšetřování: Zvýšená fosfokináza kreatinu v krvi

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Myalgia

Zážitek z postmarketingu

Během použití Xifaxanu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace odhadů neznámé velikosti frekvence. Tyto reakce byly vybrány pro zařazení kvůli jejich vážné frekvenci hlášení nebo kauzálního spojení s Xifaxanem.

Infekce a zamoření

Případy C. obtížné -Byly hlášeny kolitida asociovanou [viz Varování a preventivní opatření ].

Reakce přecitlivělosti

Byly hlášeny exfoliativní dermatitida angioneurotický edém (otok obličeje a jazyka a obtížnosti) výplatus a anafylaxe. K těmto událostem došlo již do 15 minut od podávání léčiva.

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně

Případy rhabdomyolysis have been reported in patients with cirrhosis with and without concomitant statin use.

Závažné kožní nežádoucí účinky

Ve spojení s použitím rifaximinu u pacientů s cirhózou byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN). Přerušte rifaximin při prvních příznacích nebo příznacích závažných kožních nežádoucích účinků nebo jiných příznaků přecitlivělosti a provádějte klinické hodnocení.

Lékové interakce for Xifaxan

P-glykoproteinové inhibitory

Současné podávání cyklosporinu Inhibitor P-gp a ovesů významně zvýšil systémovou expozici rifaximinu. U pacientů s jaterním poškozením může potenciální aditivní účinek sníženého metabolismu a doprovodných inhibitorů P-GP dále zvýšit systémovou expozici rifaximinu. Upozornění by mělo být posouzeno, pokud je zapotřebí souběžné použití Xifaxanu a inhibitoru P-gp, jako je cyklosporin, [viz viz Varování a preventivní opatření Klinická farmakologie ].

Warfarin

Změny v INR byly hlášeny postmarketingu u pacientů, kteří dostávali rifaximin a warfarin současně. Monitorujte čas INR a protrombinu. Pro udržení cílového rozsahu INR může být zapotřebí nastavení dávky warfarinu. Viz předepisování informací o Warfarinu.

Substráty CYP3A4

Studie in vitro navrhla, že rifaximin indukuje CYP3A4 [viz Klinická farmakologie ]. However in patients with normal liver function Xifaxan at the recommended dosing regimen is not expected to induce CYP3A4. It is unknown whether rifaximin can have a significant effect on the pharmacokinetics of concomitant CYP3A4 substrates in patients with reduced liver function who have elevated rifaximin concentrations.

Varování pro Xifaxan

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Xifaxan

Travellers - průjem Not Caused by Vykazovali chill

Xifaxan was not found to be effective in patients with diarrhea complicated by horečka and/or blood in the stool or diarrhea due to pathogens other than Vykazovali chill.

Přestoste xifaxan, pokud se příznaky průjmu zhoršují nebo přetrvávají více než 24 až 48 hodin a je třeba zvážit alternativní antibiotickou terapii.

Xifaxan is not effective in cases of travelers’ diarrhea due to Campylobacter jejuni. The effectiveness of Xifaxan in travelers’ diarrhea caused by Shigella spp. and Salmonella spp. has not been proven. Xifaxan should not be used in patients where Campylobacter jejuni Shigella spp. or Salmonella spp. may be suspected as causative pathogens [vidět Indikace a použití ].

Průjem spojený s Clostridium difficile

Clostridium difficile -byla hlášena průjem (CDAD) při použití téměř všech antibakteriálních látek včetně Xifaxanu a může se pohybovat v závažnosti od mírné průjem po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními látkami mění normální flóru tlustého střeva, což může vést k přerůstání C. obtížné .

C. obtížné produkuje toxiny A a B, které přispívají k rozvoji CDAD. Kmeny produkující hypertoxin C. obtížné Způsobují zvýšenou morbiditu a úmrtnost, protože tyto infekce mohou být refrakterní vůči antimikrobiální terapii a mohou vyžadovat kolektomii. CDAD musí být zvažován u všech pacientů, kteří vyskytují průjem po použití antibiotik. Je nezbytná pečlivá anamnéza, protože bylo hlášeno, že CDAD dochází po dobu dvou měsíců po podání antibakteriálních látek.

Pokud je podezřelý nebo potvrzen probíhající užívání antibiotik, které není namířeno C. obtížné možná bude nutné ukončit. Vhodná ošetření antibiotik proteinu pro proteiny pro proteiny tekutin a elektrolytů C. obtížné a chirurgické hodnocení by mělo být zavedeno podle klinicky uvedeného.

Vývoj bakterií odolných vůči drogám

Předepisování Xifaxanu pro cestujícího průjem v nepřítomnosti prokázané nebo silně podezřelé bakteriální infekce nebo profylaktické indikace pravděpodobně neposkytne pro pacienta přínos a zvyšuje riziko rozvoje bakterií rezistentních na drogy.

Těžká (třída Cild-Pugh třída C)

U pacientů s těžkým poškozením jater je zvýšená systémová expozice. Klinické studie byly omezeny na pacienty se skóre Meld <25. Therefore caution should be exercised when administering Xifaxan to patients with severe hepatic impairment (Třída Child-Pugh C) [vidět Použití v konkrétních populacích Klinické studie ].

Současné použití s ​​inhibitory p-glykoproteinu

Současné podávání léků, které jsou inhibitory P-glykoproteinu (P-GP) s Xifaxanem, může podstatně zvýšit systémovou expozici rifaximinu. Upozornění by mělo být provedeno při souběžném použití Xifaxanu a je zapotřebí inhibitoru P-GP, jako je cyklosporin. U pacientů s poškozením jater může potenciální aditivní účinek sníženého metabolismu a doprovodných inhibitorů P-gp dále zvýšit systémovou expozici rifaximinu [viz viz Lékové interakce Klinická farmakologie ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Malignant schwannomas in the heart were significantly increased in male Crl:CD (SD) rats that received rifaximin by oral gavage for two years at 150 to 250 mg/kg per day (doses equivalent to 2.4 to 4 times the recommended dose of 200 mg three times daily for TD and equivalent to 1.3 to 2.2 times the recommended dose of 550 mg twice daily for HE based on relative body surface area srovnání). U myší TG.RASH2 nedošlo k nárůstu nádorů v dávkování perorálně s rifaximinem po dobu 26 týdnů při 150 až 2000 mg/kg denně (dávky ekvivalentní 1,2 až 16násobku doporučené denní dávky pro TD a ekvivalentní k 0,7 až 9násobku, což je doporučená denní dávka pro HE na základě porovnání povrchu relativního těla).

Rifaximin nebyl genotoxický v testu bakteriální reverzní mutace chromozomální aberace testů potkaní kostní dřeně Micronukleus test potkana hepatocyty neplánovaná syntéza DNA nebo testu mutace CHO/HGPRT. Po podání rifaximinu v dávkách až 300 mg/kg (přibližně 5násobek klinické dávky denně pro TD a přibližně 2,6násobku klinické dávky 1100 mg za den se upravila pro plochu těla).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o používání Xifaxan u těhotných žen k informování o jakýchkoli rizicích spojených s drogami. Teratogenní účinky byly pozorovány ve studiích reprodukce zvířat po podání rifaximinu těhotným potkanům a králíkům během organogeneze v dávkách přibližně 0,9 až 5krát a 0,7 až 33krát u doporučených lidských dávek 600 mg až 1650 mg denně. U králíků byly pozorovány oční orální a maxilofaciální srdeční a bederní malformace páteře. Oční malformace byly pozorovány u potkanů ​​i králíků v dávkách, které způsobily snížený přírůstek tělesné hmotnosti matky [viz Data ]. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20% respectively. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Data

Údaje o zvířatech

Rifaximin byl teratogenní u potkanů ​​v dávkách 150 až 300 mg/kg (přibližně 2,5 až 5krát více doporučená dávka pro TD [600 mg za den] a přibližně 1,3 až 2,6krát vyšší než doporučená dávka pro tělesnou plochu) upravené pro tělesnou plochu). Rifaximin byl teratogenní u králíků v dávkách 62,5 až 1000 mg/kg (přibližně 2 až 33krát více doporučená dávka pro TD [600 mg denně] a přibližně 1,1 až 18krát vícekrát doporučená dávka pro tělesné plochy] upravila tělesná plocha). Mezi tyto účinky patří rozštěp patra agnathia čelisti zkrácení krvácení očí částečně otevřené malé oči brachygnathia neúplná osifikace a zvýšené torakolumbální obratle.

Studie před a postnatálního vývoje u potkanů ​​neprokázala žádný důkaz o žádném nepříznivém účinku na vývoj před a postnatálním vývojem v perorálních dávkách rifaximinu až do 300 mg/kg za den (přibližně 5krát více doporučená dávka pro TD [600 mg denně] a přibližně 1,8 mg za den] za I [1650 mg na den [1650 mg [1650 mg na den [1650 mg [1650 mg [1650 mg na den [1650 mg [1650 mg [1650 mg na den [1650 mg [1650 mg [1650 mg [1650 mg na den] [600 mg za den] za den [600 mg za den] [600 mg za den] a přibližně 1600 mg za den [600 mg za den] [600 mg za den. plocha povrchu těla).

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti rifaximinu v lidském mléce účinky rifaximinu na kojené dítě nebo účinky rifaximinu na produkci mléka. Rozvojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou Xifaxanu matky a případnými nepříznivými účinky na kojené dítě z Xifaxanu nebo ze základního mateřského stavu.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Xifaxanu nebyla u pediatrických pacientů uložena u pediatrických pacientů u TD nebo u pacientů mladších 18 let věku pro IBS-D.

Geriatrické použití

Z celkového počtu pacientů v klinické studii Xifaxanu pro 19% pacientů bylo 65 a více, zatímco 2% bylo 75 a více. V klinických studiích IBS-D 11% pacientů bylo 65 a více, zatímco 2% bylo 75 a více. Mezi těmito subjekty a mladšími subjekty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti. Klinické studie s Xifaxanem pro TD nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují jinak než mladší subjekty. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Poškození ledvin

Farmakokinetika rifaximinu u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebylo studováno.

Poškození jater

Po podání Xifaxanu 550 mg dvakrát denně pacientům s anamnézou jaterní encefalopatie Systémová expozice (tj. Aucτ) rifaximinu byla asi 10-11 a 21krát vyšší u pacientů s mírnou (třídou dítěte-pugh třída A) (třída dítěte-pugh třída B) a podřízená (dětská třída C) ve srovnání s expozicí v souvislosti s expozicí. Nedoporučuje se žádné nastavení dávky, protože rifaximin pravděpodobně působí lokálně. Pokud je však Xifaxan podáván pacientům s těžkým poškozením jater [viz viz, mělo by se postupovat opatrně. Varování a preventivní opatření Klinická farmakologie Klinické studie (14.2)].

Informace o předávkování pro Xifaxan

O léčbě předávkování s Xifaxanem nejsou k dispozici žádné konkrétní informace. V klinických studiích v dávkách vyšších než doporučená dávka (větší než 600 mg denně pro TD větší než 1100 mg denně pro HE nebo větší než 1650 mg denně pro IBS-D) byly nežádoucí účinky podobné u subjektů, které dostávaly dávky vyšší než doporučená dávka a placebo. V případě předávání předávání přerušení Xifaxan léčí symptomaticky a podle potřeby zavedete podpůrná opatření.

Kontraindikace pro Xifaxan

Xifaxan is contraindicated in patients with a hypersensitivity to rifaximin any of the rifamycin antimicrobial agents or any of the components in Xifaxan. Hypersensitivity reactions have included exfoliative dermatitis angioneurotic edema and anaphylaxis [vidět Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie for Xifaxan

Mechanismus působení

Rifaximin je antibakteriální lék [viz Klinická farmakologie ].

Farmakokinetika

Vstřebávání

U zdravých subjektů byla průměrná doba dosažení maximální plazmatické koncentrace rifaximinu asi hodinu a průměrná CMAX se pohybovala 2,4 až 4 ng/ml po jedné dávce a více dávkách Xifaxan 550 mg.

Travellers - průjem

Systémová absorpce Xifaxanu (200 mg třikrát denně) byla hodnocena u 13 subjektů napadených shigellosis ve dnech 1 a 3 třídenního průběhu léčby. Koncentrace a expozice plazmy rifaximinu byly nízké a variabilní. Neexistoval žádný důkaz o akumulaci rifaximinu po opakovaném podání po dobu 3 dnů (9 dávek). Koncentrace maximálního plazmatického rifaximinu po 3 a 9 po sobě jdoucích dávkách se pohybovaly od 0,81 do 3,4 ng/ml v den 1 a 0,68 až 2,26 ng/ml v den 3.. Podobně AUC0-LAST Odhady byly 6,95 ± 5,15 ng • H/ml v den 1 a 73 ± 4,94 ng. Bakteriální infekce kvůli omezené systémové expozici po perorálním podání [viz varování a preventivní opatření (5.1)].

Jaterní encefalopatie

Průměrná expozice rifaximinu (AUCτ) u pacientů s anamnézou byla přibližně 12krát vyšší než u zdravých subjektů. U pacientů s anamnézou HE byl průměrný AUC u pacientů s hepatickou poškozením třídy C třídy C třídy C 2krát vyšší než u pacientů s hepatickým poškozením třídy A-Pugh třídy A [viz varování a preventivní opatření (5.4) použití v konkrétních populacích (8.7)].

Syndrom dráždivého tračníku s průjmem

U pacientů s syndromem dráždivého střeva s průjmem (IBS-D) léčených Xifaxanem 550 mg třikrát denně po dobu 14 dnů byla střední TMAX 1 hodina a průměrná CMAX a AUC byly obecně srovnatelné s pacienty u zdravých subjektů. Po několika dávkách byl Auctau 1,65krát vyšší než v den 1 u pacientů s IBS-D (tabulka 2).

Tabulka 2: Průměrné (± SD) farmakokinetické parametry rifaximinu po Xifaxan 550 mg třikrát denně u pacientů s IBS-D a zdravými subjekty

Účinek potravy u zdravých subjektů

Vysokotučné jídlo konzumovalo 30 minut před dávkováním Xifaxan u zdravých subjektů průměrně zpozdilo na vrchol plazmatické koncentrace z 0,75 na 1,5 hodiny a zvýšila systémovou expozici (AUC) rifaximinu 2krát, ale významně neovlivnilo CMAX.

Proporcionalita dávky

Po perorálním podávání Xifaxanů 200 mg 400 mg nebo 600 mg rifaximinových systémových expozic zvýšila dávku přibližně o 2krát pro Auklast i CMAX od 200 mg na 400 mg, ale s menším než dávkou proporcionálním zvýšením o 1,3krát pro Auclast a CMAX pro správu 600 mg.

Rozdělení

Rifaximin je mírně vázán na lidské plazmatické proteiny. In vivo byl průměrný vazebný poměr proteinu 67,5% u zdravých subjektů a 62% u pacientů s poškozením jater, když byl podáván Xifaxan.

Odstranění

Průměrný poločas rifaximinu u zdravých subjektů v ustáleném stavu byl 5,6 hodiny a byl 6 hodin u pacientů s IBS-D.

Metabolismus

Ve studii in vitro byl rifaximin metabolizován hlavně CYP3A4. Rifaximin představoval 18% radioaktivity v plazmě, což naznačuje, že absorbovaný rifaximin podléhá rozsáhlému metabolismu.

Vylučování

Jaká třída drogy je Spiriva

Ve studii hmotnostní bilance po podání 400 mg 14c-rifaximinu perorálně na zdravé dobrovolníky 96,94% celkového zotavení 96,62% podávané radioaktivity bylo získáno ve stolním výkale většinou jako nezměněný lék a 0,32% bylo získáno v moči většinou jako metabolity s 0,03%, protože nezměřený lék.

Biliární vylučování rifaximinu bylo navrženo samostatnou studií, ve které byl rifaximin detekován ve žluči po cholecystektomii u pacientů s intaktní gastrointestinální sliznicí.

Konkrétní populace

Poškození jater

Systémová expozice rifaximinu byla výrazně zvýšena u pacientů s poškozením jater ve srovnání se zdravými subjekty.

Farmakokinetika rifaximinu u pacientů s anamnézou byla hodnocena po podání Xifaxan 550 mg dvakrát denně. Farmakokinetické parametry byly spojeny s vysokou variabilitou a průměrnou expozicí rifaximinu (AUCτ) u pacientů s anamnézou HE byly vyšší ve srovnání s těmi u zdravých subjektů. Průměrná AUCτ u pacientů s jaterním zhoršením dětského pugh třídy A B a C byl 10-11 a 21krát vyšší ve srovnání s tím u zdravých subjektů (tabulka 3).

Tabulka 3: Průměrně (± SD) farmakokinetické parametry rifaximinu v ustáleném stavu u pacientů s anamnézou jaterní encefalopatie třídou Child-Pugh ¹

Poškození ledvin

Farmakokinetika rifaximinu u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebylo studováno.

Studie interakce léčiva

Studie in vitro naznačuje, že rifaximin je substrátem CYP3A4.

In vitro rifaximin je substrát P-glykoproteinu OATP1A2 OATP1B1 a OATP1B3. Rifaximin není substrát OATP2B1.

Cyklosporin

In vitro v přítomnosti inhibitoru p-glykoproteinu verapamil poměr efluxu rifaximinu byl snížen více než 50%. Ve studii interakce s klinickým léčivem se průměr CMAX pro rifaximin zvýšil 83krát z 0,48 na 40,0 ng/ml; Průměrná AUC∞ byla zvýšena 124krát z 2,54 na 314 ng • H/ml po společné podávání jedné dávky Xifaxan 550 mg s jedinou 600 mg dávkou cyklosporinu a inhibitorem p-glykoproteinu [viz viz [viz Lékové interakce ].

vedlejší účinky botoxu na čelo

Cyklosporin is also an inhibitor of OATP breast cancer resistance protein (BCRP) and a weak inhibitor of CYP3A4. The relative contribution of inhibition of each transporter by cyclosporine to the increase in rifaximin exposure is unknown.

Vliv rifaximinu na jiné léky

Ve studiích interakce léčiva in vitro byly hodnoty IC50 pro rifaximin> 50 mikromolárních (~ 60 mcg) pro izoformy CYP 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 a 2E1. In vitro IC50 Hodnota rifaximinu pro CYP3A4 byla 25 mikromolární. Na základě in vitro studií klinicky významné interakce léčiva inhibicí 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 a 3A4 pomocí rifaximinu se neočekává.

Inhibiční účinek rifaximinu na transport P-glykoproteinu byl pozorován ve studii in vitro. Účinek rifaximinu na transportér P-GP nebyl hodnocen in vivo.

Ve studiích in vitro rifaximin na 3 mikromolární inhiboval absorpci estradiolu glukuronidu přes OATP1B1 o 64% a přes OATP1B3 o 70%, zatímco absorpce estrone sulfátu přes OATP1A2 byl inhibován o 40%. Inhibiční potenciál rifaximinu na tyto transportéry v klinicky relevantních koncentracích není znám.

Midazolam

Ve studii in vitro bylo prokázáno, že rifaximin indukuje CYP3A4 při koncentraci 0,2 mikromolárního. Žádná významná indukce enzymu CYP3A4 za použití midazolamu jako substrátu nebyla pozorována, když byl rifaximin podáván třikrát denně po dobu 7 dnů při 200 mg a 550 mg dávek ve dvou studiích interakce klinických léčiv u zdravých subjektů.

Účinek Xifaxan 200 mg podávaný perorálně každých 8 hodin po dobu 3 dnů a po dobu 7 dnů na farmakokinetiku jedné dávky buď 2 mg intravenózního midazolamu nebo 6 mg perorálního midazolamu byl hodnocen u zdravých subjektů. Nebyl pozorován žádný významný rozdíl v systémové expozici nebo eliminaci intravenózního nebo perorálního midazolamu nebo jeho hlavního metabolitu 1 -Hydroxymidazolamu mezi samotným midazolamem nebo spolu s Xifaxanem. Proto nebylo prokázáno, že Xifaxan významně ovlivňuje střevní nebo jaterní aktivitu CYP3A4 pro režim dávkování 200 mg třikrát denně.

Když byla jedna dávka 2 mg midazolamu orálně podávána po podání Xifaxan 550 mg třikrát denně po dobu 7 dnů a 14 dní pro zdravé subjekty, průměrná AUC midazolamu byla 3,8% a 8,8% nižší, než když byl Midazolam podáván samostatně. Průměrná CMAX midazolamu byla nižší o 4 až 5%, když byl Xifaxan podáván po dobu 7-14 dnů před podáním midazolamu. Tento stupeň interakce se nepovažuje za klinicky smysluplný.

Perorální antikoncepční prostředky obsahující etinylestradiol a Norgestimate

Orální antikoncepční studie využila konstrukci křížení s otevřeným znakem u 28 zdravých ženských subjektů, aby určila, zda Xifaxan 200 mg orálně podáván třikrát denně po dobu 3 dnů (dávkovací režim pro cestující v průjmů Výsledky ukázaly, že farmakokinetika jednotlivých dávek etinylestradiolu a Norgestimate se Xifaxanem nezměnila.

U 39 zdravých ženských subjektů byla provedena perorální antikoncepční studie s otevřenou značkou, aby se zjistilo, zda Xifaxan 550 mg orálně podáván třikrát denně po dobu 7 dnů změnil farmakokinetiku jediné dávky ústní antikoncepce obsahující 0,025 mg etinylestradiolu (EE) a 0,25 mg). Průměrná CMAX EE a NGM byla nižší o 25% a 13% po 7denním režimu Xifaxan, než když byla perorální antikoncepce podávána samostatně. Průměrné hodnoty AUC aktivních metabolitů NGM byly nižší o 7% na přibližně 11%, zatímco AUC EE nebyla změněna v přítomnosti rifaximinu. Klinický význam snížení CMAX a AUC v přítomnosti rifaximinu není znám.

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Rifaximin je polosyntetický derivát rifampinu a působí vazbou na beta-podjednotku bakteriální DNA-dependentní RNA polymerázy blokující jeden z kroků v transkripci. To má za následek inhibici syntézy bakteriálních proteinů a následně inhibuje růst bakterií.

Odpor

Odpor to rifaximin is caused primarily by mutations in the rpoB gene. This changes the binding site on DNA dependent RNA polymerase and decreases rifaximin binding affinity thereby reducing efficacy. Cross-resistance between rifaximin and other classes of antimicrobials has not been observed.

Antibakteriální aktivita

Ukázalo se, že rifaximin je aktivní proti většině izolátů následujících mikroorganismů jak in vitro, tak při klinických infekcích [viz indikace a použití (1.1)]:

Aerobní bakterie

Gram-negativní bakterie

Vykazovali chill (Enterotoxigenní a enteroagregační kmeny)

Testování citlivosti

Konkrétní informace o interpretačních kritériích a souvisejících metodách testování a standardech kontroly kvality vyznačené FDA pro tento lék naleznete na adrese: https://www.fda.gov/stic.

Klinické studie

Travellers - průjem

Účinnost Xifaxanu podávaného jako 200 mg orálně odebraných třikrát denně po dobu 3 dnů byla hodnocena ve 2 randomizovaných vícecentrových dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích u dospělých subjektů s průjem cestovatelů. Jedna studie byla provedena na klinických místech v Mexiku Guatemala a Keni (studie 1). Druhá studie byla provedena v Mexiku Guatemala Peru a Indie (studie 2). Vzorky stolice byly shromážděny před ošetřením a 1 až 3 dny po skončení léčby pro identifikaci enterojních patogenů. Převládajícím patogenem v obou studiích byla Escherichia coli.

Klinická účinnost Xifaxanu byla hodnocena do doby, kdy se vrátila k normálním vytvořeným stolicím a rozlišení symptomů. Koncovým bodem primární účinnosti byl čas na poslední neformovanou stolici (TLU), která byla definována jako čas na poslední neformovanou stolici, po které byla vyhlášena klinická léčba. Tabulka 4 zobrazuje střední TLU a počet pacientů, kteří dosáhli klinické léčby pro záměr léčit (ITT) populaci studie 1.. Délka průjmu byla významně kratší u pacientů léčených Xifaxanem než ve skupině s placebem. Více pacientů léčených Xifaxanem bylo klasifikováno jako klinické léky než pacienti ve skupině s placebem.

Tabulka 4: Klinická odpověď ve studii 1 (populace ITT)

Mikrobiologická eradikace (definována jako absence základního patogenu v kultuře stolice po 72 hodinách terapie) Míra pro studii 1 je uvedena v tabulce 5 u pacientů s jakýmkoli patogenem na začátku a pro podskupinu pacientů s Vykazovali chill Na začátku. Vykazovali chill byl jediný patogen s dostatečným počtem, který umožnil srovnání mezi léčebnými skupinami.

Přestože Xifaxan měl mikrobiologickou aktivitu podobnou placebu, prokázala klinicky významné zkrácení trvání průjmu a vyšší míru klinické léčby než placebo. Pacienti by proto měli být řízeni spíše na základě klinické odpovědi na terapii než na mikrobiologickou odpověď.

Tabulka 5: Míra mikrobiologické eradikace ve studii 1 subjekty s výchozím patogenem

Výsledky studie 2 podpořily výsledky prezentované pro studii 1.. Tato studie navíc poskytla důkazy, že subjekty léčené Xifaxanem s horečkou a/nebo krví ve stolici na začátku studie prodloužily TLU. Tyto subjekty měly nižší míru klinického vyléčení než ty bez horečky nebo krve ve stolici na začátku. Mnoho pacientů s horečkou a/nebo krví ve stolici (úplavinové průjmové syndromy) mělo invazivní patogeny primárně Campylobacter Jejuni izolované ve základní stolici.

Také v této studii většina subjektů léčených Xifaxanem, který byl Campylobacter Jejuni izolován jako jediný patogen při selhání základní léčby a výsledná míra klinického vyléčení u těchto pacientů byla 23,5% (4/17). Kromě toho, že se neliší od placeba, byla míra mikrobiologické eradikace u subjektů s Campylobacter Jejuni izolovaným na začátku linie mnohem nižší než míra eradikace pozorovaná u Escherichia coli.

V nesouvisejícím otevřeném farmakokinetickém studiu perorálního xifaxanu 200 mg odebraných každých 8 hodin po dobu 3 dnů 15 dospělých subjektů bylo zpochybněno Shigella Flexneri 2a, z nichž 13 se vyvinula průjem nebo úplavici a bylo ošetřeno Xifaxanem. Ačkoli tato studie s otevřenou výzvou nebyla dostatečná k posouzení účinnosti Xifaxanu při léčbě shigellos, byla zaznamenána následující pozorování: osm subjektů dostávalo záchranu léčby ciprofloxacinem buď kvůli nedostatečné reakci na Xifaxan léčbu do 24 hodin (2) nebo proto, že se vyvinuly závažné dysennty (5) nebo kvůli opětovnému opětovnému ošetření (1); Pět z 13 subjektů obdrželo ciprofloxacin, ačkoli neměly důkazy o závažném onemocnění nebo relapsu.

Jaterní encefalopatie

Pokus 1

Účinnost Xifaxan 550 mg odebraných orálně dvakrát denně byla hodnocena v randomizovaném placebem kontrolovaném dvojitě slepém vícecentérním šestiměsíčním pokusu s dospělými subjekty z USA Kanady a Ruska, které byly definovány jako remise (skóre Conn 0 nebo 1) z jaterní encefalopatie (HE). Způsobilé subjekty měly v předchozích 6 měsících ≥ 2 epizody HE spojené s chronickým onemocněním jater.

V této studii bylo randomizováno celkem 299 subjektů, aby se v této studii dostaly buď Xifaxan (n = 140) nebo placebo (n = 159). Pacienti měli průměrný věk 56 let (rozmezí 21-82 let) 81% <65 years of age 61% were male and 86% were White. At baseline 67% of patients had a Conn score of 0 and 68% had an asterixis grade of 0. Patients had MELD scores of either ≤10 (27%) or 11 to 18 (64%) at baseline. No patients were enrolled with a MELD score of> 25. Devět procent pacientů bylo třídy Child-Pugh C. Laktulóza byla současně použita 91% pacientů v každé léčebné rameni studie. Podle studijního protokolu byli pacienti staženi ze studie poté, co zažili průlom, kterou epizoda HE. Mezi další důvody přerušení včasné studie patřily: Nežádoucí účinky (Xifaxan 6%; placebo 4%) žádost o odstoupení (Xifaxan 4%; placebo 6%) a další (Xifaxan 7%; placebo 5%).

Primárním koncovým bodem byl čas na první průlomový zjevnou epizodu. Průlomová zjevná epizoda byla definována jako výrazné zhoršení neurologické funkce a zvýšení skóre Conn na stupeň ≥2. U pacientů s výchozím Connovo skóre 0 A průlomové epizody, kterou epizoda, by mohla být také definována jako zvýšení skóre Conn o 1 a stupně Asterixis 1.

Průlomové zjevné epizody HE zažily 31 ze 140 subjektů (22%) ve skupině Xifaxan a 73 ze 159 subjektů (46%) ve skupině s placebem během 6měsíčního léčebného období. Srovnání odhadů Kaplan-Meierových křivek bez událostí ukázalo, že Xifaxan významně snížil riziko průlomu o 58% během 6měsíčního ošetřovacího období. Níže na obrázku 1 je uvedena křivka bez kaplan-meier bez událostí pro všechny subjekty (n = 299) ve studii.

Obrázek 1: Křivky bez událostí Kaplan-Meier ¹ Ve studii (čas do prvního průlomu-epizoda až do 6 měsíců léčebného dne 170) (ITT populace) ²

Poznámka: Otevřené diamanty a otevřené trojúhelníky představují cenzurované předměty.

1 bez událostí bez událostí odkazuje na nepředstavení průlomu

2 91% subjektů užívalo souběžnou laktulózu

Když byly výsledky vyhodnoceny následujícími demografickými a základními charakteristikami, účinek léčby Xifaxan 550 mg při snižování rizika průlomového zjevného, ​​recidiva byla konzistentní pro: Skóre sexuálního základního skóre doba trvání současné remise a diabetu. Rozdíly v účinku léčby nemohly být posouzeny v následujících subpopulacích v důsledku malé velikosti vzorku: nebílá (n = 42) základní meld> 19 (n = 26) třída C (n = 31) a těch bez doprovodu laktulózy (n = 26).

Hospitalizace související s HE (hospitalizace přímo vyplývající z jeho nebo hospitalizací komplikovaných HE) byly hlášeny pro 19 ze 140 subjektů (14%) a 36 ze 159 subjektů (23%) v Xifaxan (rifaximin) a placebem. Porovnání odhadů Kaplan-Meierových křivek bez událostí ukázalo, že Xifaxan během 6měsíčního léčebného období významně snížilo riziko hospitalizací souvisejících s HE o 50%. Porovnání odhadů kaplan-meierových odhadů křivek bez událostí je znázorněno na obrázku 2.

Obrázek 2: Kaplan-Meier Curves-Free Curves1 v Pivotal studujte (čas do první hospitalizace související s HE ve studiu do 6 měsíců léčebné den 170) (populace ITT) ²

Poznámka: Otevřené diamanty a otevřené trojúhelníky představují cenzurované předměty.

Výhody kurkumy kurkuminu 500 mg

1. Bez událostí bez objektu hospitalizace související s HE

2. 91% subjektů užívalo souběžnou laktulózu

Zkouška 2: Risk Reduction of Jaterní encefalopatie (Xifaxan + lactulose vs. Xifaxan monotherapy)

Účinnost monoterapie Xifaxan za účelem snížení rizika recidivy zjevné encefalopatie jater byla hodnocena v otevřeně označené aktivně kontrolované šestiměsíční studii u dospělých subjektů (studie 2). Způsobilé subjekty měly ≥1 epizodu HE spojené s chronickým onemocněním jater (ekvivalentní skóre Conn ≥2) v předchozích 6 měsících.

Celkem 222 subjektů bylo randomizováno, aby se dostaly buď monoterapii Xifaxan (550 mg dvakrát denně) (n = 113) nebo xifaxan (550 mg dvakrát denně) laktulóza (samospráva pacienta za vzniku 2 až 3 měkkých stolic denně) (n = 109). Šedesát pět procent subjektů obdrželo laktulózu při zápisu. Subjekty randomizované na monoterapii Xifaxan, kteří dostali laktulózu při zápisu (n = 76), přerušily laktulózu v den randomizace. Subjekty měly průměrný věk 58 let (rozmezí 32–85 let) 74% <65 years of age 63% were male and 91% were White 6% were Black 1% were Asian and 2% other.

Primární koncový bod a výsledky

Primárním koncovým bodem byl čas na první průlomovou epizodu, která byla definována jako nárůst skóre Conn na stupeň ≥2. Průlomové zjevné epizody, které se objevily u 28 ze 113 subjektů (25%) ve skupině s monoterapií Xifaxan a u 15 z 109 subjektů (14%) ve skupině Xifaxan Lactulose během 6měsíčního léčebného období; Poměr rizika byl 1,98 (95% CI: 1,06 až 3,7). Porovnání odhadů Kaplan-Meierových křivek bez událostí ukázalo, že monoterapie Xifaxan ve srovnání s kombinací laktulózy Xifaxan zvýšilo riziko průlomu o 98% během 6měsíčního léčebného období (obrázek 3).

Obrázek 3: Křivky bez událostí Kaplan-Meier v pokusu 2 (čas do prvního průlomu HE ACTION Až do 6 měsíců â

Syndrom dráždivého tračníku s průjmem

Účinnost Xifaxanu pro léčbu IBS-D byla stanovena ve 3 randomizovaných vícecentrech dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů.

Zkoušky 1 a 2 - design

První dvě pokusy 1 a 2 byly identického designu. V těchto studiích bylo celkem 1258 pacientů s kritériích Říma II pro IBS* randomizováno, aby dostávaly Xifaxan 550 mg třikrát denně (n = 624) nebo placebo (n = 634) po dobu 14 dnů a poté následovaly po dobu 10 týdnů bez léčby. Kritéria Říma II dále kategorizuje pacienty IBS do 3 podtypů: průjem-predominující IBS (IBS-D) zácpa predominující IBS (IBS-C) nebo střídavé IBS (návyky střev střídavě mezi průjem a zácpou). Pacienti s IBS-D a střídavým IBS byli zahrnuti do studií 1 a 2. Xifaxan se doporučuje pro použití u pacientů s IBS-D.

*Římská kritéria II: Nejméně 12 týdnů, které nemusí být v předchozích 12 měsících břišního nepohodlí nebo bolesti, která má dva ze tří rysů: 1. ulevilo se s defekací; a/nebo 2. nástup spojený se změnou frekvence stolice; a/nebo 3. Nástup spojený se změnou formy (vzhledu) stolice.

Příznaky, které kumulativně podporují diagnózu syndromu dráždivého střeva

Abnormální frekvence stolice (pro účely výzkumu lze abnormální definovat jako více než 3 pohyby střev denně a méně než 3 pohyby střev týdně); Abnormální forma stolice (hrbolá/tvrdá nebo volná/vodnatá stolička); Abnormální průchod stolice (namáhání naléhavosti nebo pocitu neúplné evakuace); Průchod hlenu; Nadýmání nebo pocit břišní distenze.

Trial 3 - Design

Studie 3 hodnotila opakovanou léčbu u dospělých pomocí IBS-D, který splňuje kritéria Říma III ** po dobu až 46 týdnů. Celkem 2579 pacientů bylo zapsáno, aby dostávali xifaxan s otevřeným znakem po dobu 14 dnů. Z 2438 hodnotitelných pacientů 1074 (44%) reagovalo na počáteční léčbu a bylo hodnoceno po dobu 22 týdnů na pokračující odpověď nebo recidivu IBS-symptomů. Celkem 636 pacientů mělo recidivu symptomů a bylo randomizováno do dvojitě slepé fáze studie. Tito pacienti měli naplánovat dostání Xifaxan 550 mg třikrát denně (n = 328) nebo placebo (n = 308) pro dva další 14denní opakované léčebné kurzy oddělené 10 týdnů. Viz obrázek 4.

Obrázek 4: Návrh studie zkoušky 3

Populace IBS-D ze tří studií měla průměrný věk 47 (rozmezí: 18 až 88) let, z nichž přibližně 11% pacientů bylo ve věku ≥ 65 let 72% žen a 88% bílých.

** Římská kritéria III: Opakující se bolest břicha nebo nepohodlí (nepohodlný pocit, který není popsán jako bolest) nejméně 3 dny/měsíc za poslední 3 měsíce spojené s dvěma nebo více z následujících: 1. zlepšení s defekací; 2. nástup spojený se změnou frekvence stolice; 3. nástup spojený se změnou formy (vzhledu) stolice.

Pokusy 1 a 2 - výsledky

Pokusy 1 a 2 zahrnovaly 1258 pacientů s IBS-D (309 Xifaxan 314 Placebo); (315 Xifaxan 320 Placebo). Primárním koncovým bodem obou studií byl podíl pacientů, kteří dosáhli přiměřené úlevy od příznaků a příznaků IBS po dobu nejméně 2 ze 4 týdnů během měsíce po 14 dnech léčby. Přiměřená úleva byla definována jako reakce ano na následující týdenní předmět Globální hodnocení (SGA) Otázka: Pokud jde o vaše příznaky IBS ve srovnání s tím, jak jste se cítili před zahájením studia léku, měli jste v posledních 7 dnech dostatečnou úlevu od vašich příznaků IBS? [Ano/Ne].

Přiměřená úleva z příznaků IBS byla zaznamenána u více pacientů, kteří dostávali Xifaxan, než u pacientů, kteří dostávali placebo během měsíce po 2 týdnech léčby (SGA-IBS Týdenní výsledky: 41% vs. 31% P = 0,0125; 41% vs. 32% P = 0,0263 (viz tabulka 6).

Tabulka 6: Přiměřená úleva z příznaků IBS během měsíce po dvou týdnech léčby

Zkoušky zkoumaly složený koncový bod, který definoval respondenty pomocí bolesti břicha související s IBS a opatřeními konzistence stolice. Pacienti byli měsíční respondenty, pokud splnili obě následující kritéria:

• zažil ≥ 30% pokles oproti základní linii při bolesti břicha po dobu ≥ 2 týdnů během měsíce po 2 týdnech léčby
• měl týdenní průměrné skóre konzistence stolice <4 (loose stool) for ≥2 weeks during the month following 2 weeks of treatment

Více pacientů, kteří dostávali Xifaxan, byli měsíční respondenti pro bolest břicha a konzistenci stolice v pokusech 1 a 2 (viz tabulka 7).

Tabulka 7: Míra účinnosti respondéru v pokusu 1 a 2 během měsíce po dvou týdnech léčby

Zkouška 3 - výsledky

V cíli 3 2579 pacientů bylo naplánováno na počáteční 14denní kurz otevřeného xifaxanu následovaný â

Pacienti byli považováni za respondent, pokud dosáhli obou následujících:

• ≥ 30% zlepšení od výchozí hodnoty v průměrném průměrném skóre bolesti břicha na základě denní otázky: Pokud jde o vaše specifické příznaky IBS bolesti břicha na stupnici 0-10 Jaká byla vaše nejhorší bolest břicha související s IBS za posledních 24 hodin? „Znamená“ znamená, že nemáte vůbec žádnou bolest; „Znamená to nejhorší možnou bolest, kterou si dokážete představit.
• Nejméně 50% snížení počtu dnů v týdnu s denní konzistencí stolice v Bristol Stool Scale typu 6 nebo 7 ve srovnání s výchozím linií, kde 6 = načechrané kusy s otrhanými hranami a kašovitou stolicí; 7 = vodnatá stolička žádné pevné kusy; zcela kapalina.

Respondenti pak byli sledováni pro opakování jejich příznaků bolesti břicha souvisejících s IBS nebo kašovitou/vodnatou konzistencí stolice po dobu až 20 týdnů bez léčby.

Když pacienti zažili recidivu svých příznaků bolesti břicha nebo kašovitou/vodnatou konzistenci stolice po dobu 3 týdnů předváděcího čtyřtýdenního období, byli randomizováni do dvojitě slepé placebem kontrolované opakované léčebné fáze. Z 1074 pacientů, kteří reagovali na otevřenou značku Xifaxan 382, ​​zažili období nečinnosti nebo snížení symptomů, které nevyžadovalo opakované léčbu v době, kdy ukončili pacienty, kteří dokončili 22 týdnů po počáteční léčbě Xifaxanem. Viz obrázek 3.

Celkově 1257 of 2579 patients (49%) were nonresponders in the open-label phase and per the study protocol were withdrawn from the study. Other reasons for discontinuation include: patient request (5%) patient lost to follow-up (4%) adverse reaction (3%) and other (0.8%).

Bylo tam 1074 (44%) z 2438 hodnotitelných pacientů, kteří reagovali na počáteční léčbu zlepšením bolesti břicha a konzistence stolice. Míra odezvy pro každý příznak IBS během otevřené fáze studie 3 je podobná míře pozorovaným v pokusech 1 a 2 (viz tabulka 7). Celkem 636 pacientů mělo recidivu příznaku a symptomů a bylo randomizováno do fáze opakování léčby. Střední čas na recidivu u pacientů, kteří zažili počáteční odpověď během otevřené fáze s Xifaxanem, byl 10 týdnů (rozmezí 6 až 24 týdnů).

Skupiny Xifaxan (rifaximin) a placebem měly podobné základní skóre symptomů IBS v době recidivy a randomizace do dvojitě slepé fáze, ale skóre symptomů bylo méně závažné než při vstupu studie do otevřené fáze.

Pacienti se považovali za opakující se příznaky a příznaky podle následujících kritérií: návrat bolesti břicha nebo nedostatek konzistence stolice po dobu nejméně 3 týdnů během 4týdenního období sledování. Primárním koncovým bodem v dvojitě zaslepené placebem kontrolované části studie byl podíl pacientů, kteří byli respondenty, kteří opakovali léčbu jak v bolesti břicha související s IBS, tak v konzistenci stolice, jak je definováno výše během 4 týdnů po první opakované léčbě Xifaxanem. Primární analýza byla provedena pomocí metody analýzy nejhorších případů, kdy pacienti s <4 days of diary entries in a given week are considered as non-responders for that week.

Více pacientů, kteří dostávali Xifaxan, byli měsíční respondenty pro bolest břicha a konzistenci stolice v primární analýze v pokusu 3 (viz tabulka 8).

Tabulka 8: Míra účinnosti respondéru v pokusu 3 v daném týdnu po dobu nejméně 2 týdnů během týdne 3 až 6 fáze prvního opakování ošetření

Třicet šest z 308 (NULL,7%) pacientů s placebem a 56 z 328 (NULL,1%) pacientů ošetřených Xifaxanem reagovalo na první opakovanou léčbu a nemělo recidivu příznaků a symptomů během období bez léčby (10 týdnů po první opakované léčbě). Rozdíl míry odezvy byl 5,4% s 95% intervalem spolehlivosti (NULL,2% až 11,6%).

Informace o pacientovi pro Xifaxan

Trvalá průjem

Pro pacienty, kteří byli léčeni na průjem cestujících, přeruší Xifaxan, pokud průjem přetrvává více než 24-48 hodin nebo zhoršuje. Poraďte pacientovi, aby ve stolici vyhledal lékařskou péči o horečku a/nebo krev [viz Varování a preventivní opatření ].

Clostridium difficile-Associated Průjem

Clostridium difficile -byla hlášena průjem (CDAD) při použití téměř všech antibakteriálních látek včetně Xifaxanu a může se pohybovat v závažnosti od mírné průjem po fatální kolitidu. Léčba antibiotiky mění normální flóru tlustého střeva, která může vést C. obtížné . Pacienti se mohou vyvinout vodnatá a krvavá stolice (s křečemi a horečkou žaludku nebo bez něj) až po dva nebo více měsíců po vzali poslední dávku antibiotiky. Pokud se objeví průjem po terapii nebo nezlepšuje se ani se nezhoršuje během terapie, poraďte se pacientům, aby co nejdříve kontaktovali lékaře [viz [viz Varování a preventivní opatření ].

Správa With Food

Informujte pacienty, že Xifaxan může být užíván s jídlem nebo bez něj.

Antibakteriální rezistence

Poradenství pacientům, že antibakteriální léčiva včetně Xifaxanu by se měla používat pouze k léčbě bakteriálních infekcí. Ne léčí virové infekce (např. Obecně nachlazení). Když je Xifaxan předepsán k léčbě pacientů s bakteriální infekcí, mělo by být řečeno, že ačkoli je běžné se v průběhu terapie cítit lépe v průběhu terapie, léčba by měla být považována přesně podle pokynů. Přeskočení dávek nebo nedokončení celého terapie může (1) snížit účinnost okamžité léčby a (2) zvýšit pravděpodobnost, že se bakterie v budoucnu vyvinou a nebudou v budoucnu léčeny Xifaxanem nebo jinými antibakteriálními léky [viz viz Viz v budoucnu [viz viz Varování a preventivní opatření ].