Vytorin

Popis pro vytorin

Vytorin obsahuje ezetimibe selektivní inhibitor střevního cholesterolu a související absorpce fytosterolu a simvastatinu inhibitoru HMG-CoA reduktázy.

Chemický název ezetimibe je 1- (4-fluorofenyl) -3 (r)-[3- (4-fluorofenyl) -3 (S) -Hydroxypropyl]-4 (S)-(4-hydroxyfenyl) -2-azetidin. Empirický vzorec je C ₂₄ H ₂₁ F ₂ ŽÁDNÝ ₃ a jeho molekulová hmotnost je 409,4.

Ezetimibe je bílý krystalický prášek, který je volný k velmi rozpustnému v ethanolu methanolu a acetonu a prakticky nerozpustný ve vodě. Jeho strukturální vzorec je:

Simvastatin a neaktivní lakton je hydrolyzován na odpovídající formu β-hydroxyacid, která je inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Simvastatin je kyselina butanová 22-dimethyl-123788a-hexahydro-37-dimethyl-8- [2- (tetrahydro-4-hydroxy-6--2H-pyran-2-yyl) -ethyl] -1-naftalenysteru [1α3 a7β8 p (2S*4S*). Empirický vzorec Simvastatinu je C ₂₅ H ₃₈ O ₅ a jeho molekulová hmotnost je 418,57.

Simvastatin je bílý až bílý nehygroskopický krystalický prášek, který je prakticky nerozpustný ve vodě a volně rozpustný v chloroform methanolu a ethanolu. Jeho strukturální vzorec je:

Vytorin je k dispozici pro perorální použití jako tablety obsahující 10 mg ezetimibe a 10 mg simvastatinu (vytorin 10/10) 20 mg simvastatinu (vytorin 10/20) 40 mg simvastatinu (vytorin 10/40) nebo 80 mg simvastatinu (Vytorin 10/80). Každá tableta obsahuje následující neaktivní ingredience: Butylovaný hydroxyanisol NF kyselina citronová monohydrát USP croscarmellose sodný nf hypromelóza USP monohydrát NF magnesium stearate NF mikrokrystalinová celulóza NF a NF.

Použití pro vytorin

Vytorin

Vytorin® is a combination of Simvastatin a ezetimibe indicated:

• Jako doplněk k dietě ke snížení zvýšeného lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C):
  • U dospělých s primární hyperlipidémií.
  • U dospělých a dětských pacientů ve věku 10 let a starších s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (HEFH).
• Jako doplněk k jiným terapiím snižujícím LDL-C, aby se snížila zvýšená LDL-C u dospělých s homozygotní familiární hypercholesterolemií (HOFH).

Simvastatin

Simvastatin when used as a component of Vytorin is indicated to reduce the risk of total mortality by reducing risk of coronary heart disease death non-fatal myocardial infarction a stroke a the need for coronary a non-coronary revascularization procedures in adults with established coronary heart disease cerebrovascular disease peripheral vascular disease a/or diabetes who are at high risk of coronary heart disease events.

Dávkování pro vytorin

Důležité informace o dávkování a správě

• Vezměte vytorin ústně jednou denně večer s jídlem nebo bez něj.
• Maximální doporučenou dávkou je vytorin 10/40 mg jednou denně. Vytorin 10/80 mg denní dávka je omezena na dospělé pacienty, kteří užívali vytorin 10/80 mg denně chronicky (např. 12 měsíců nebo déle) bez důkazu toxicity svalů [viz viz Varování a preventivní opatření ].
• U pacientů, kteří vyžadují statin s vysokou intenzitou nebo nejsou schopni dosáhnout svého cíle LDL-C, který dostává vytorin 10/40 mg denně předepisuje alternativní léčbu snižující LDL-C.
• Pokud je, jak je dávka zmeškaná, vezměte co nejdříve zmeškanou dávku. Nezvojnásobte další dávku.
• Posoudit LDL-C, pokud je klinicky vhodná již 4 týdny po zahájení vytorinu a v případě potřeby upravte dávkování.

Doporučené dávkování u dospělých pacientů

Doporučený rozsah dávkování vytorinu 10/10 mg až 10/40 mg jednou denně.

Doporučené dávkování u dětských pacientů 10 let a starších s hefh

Doporučený rozsah dávkování vytorinu 10/10 mg až 10/40 mg jednou denně.

Doporučená dávka u pacientů s poruchou ledvin

Poškození ledvin je rizikovým faktorem pro myopatii spojenou s statinou. Dávky vytorinu přesahující 10/20 mg by měly být použity s opatrností a pečlivým monitorováním u pacientů se středním až závažným poškozením ledvin [viz viz Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ].

Neexistují žádná doporučení pro úpravu dávkování pro pacienty s mírným poškozením ledvin.

Dávkování Modifications Due To Lékové interakce

Současné použití vytorinu s následujícími léky vyžaduje modifikaci dávkování vytorinu [viz Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ].

Pacienti užívající lomitapid

Snižte dávkování vytorinu o 50%. Nepřekračujte vytorin 10/20 mg jednou denně (nebo 10/40 mg jednou denně u pacientů, kteří předtím užívali vytorin 10/80 mg denně chronicky při užívání lomitapidu) [Viz viz Dávkování a podávání ].

Pacienti užívající verapamil diltiazem nebo dronedarone

Nepřekračujte vytorin 10/10 mg jednou denně.

Pacienti užívající amiodaron amlodipin nebo ranolazin

Nepřekračujte vytorin 10/20 mg jednou denně.

Pacienti užívající sekvestranty žlučových kyselin

U pacientů užívajících sekvestrant žlučové kyseliny podávání vytorinu nejméně 2 hodiny před nebo 4 hodiny po sekvestrantéře kyseliny žlučové kyseliny.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Pevnosts

Vytorin Tablets

• 10/10 (ezetimibe 10 mg a simvastatin 10 mg tablet) jsou bílé až mimo bílé kapsle a odhlašují 311 na jedné straně.
• 10/20 (ezetimibe 10 mg a simvastatin 20 mg tablety) jsou bílé až mimo bílou kapsli a odhlašují se s 312 na jedné straně.
• 10/40 (ezetimibe 10 mg a simvastatin 40 mg tablety) jsou bílé až mimo bílé kapsle a odhlašují se s 313 na jedné straně.
• 10/80 (ezetimibe 10 mg a simvastatin 80 mg tablety) jsou bílé až mimo bílé kapsle a odhlašují se s 315 na jedné straně.

Skladování a manipulace

Vytorin Tablety jsou dodávány následovně:

Skladování

Uložte při 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C). [Vidět Teplota místnosti s kontrolou USP .] Udržujte kontejner pevně zavřený.

Distribuováno od: Organon LLC dceřiná společnost Jersey City NJ 07302 USA. Revidováno: březen 2024

Vedlejší účinky for Vytorin

Následující závažné nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech štítku:

• Myopatie a rhabdomyolýza [viz Varování a preventivní opatření ]
• Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Jaterní dysfunkce [viz Varování a preventivní opatření ]
• Zvýšení hladiny glukózy HbA1c a nalačno séra [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Vytorin

V databázi klinických studií s vytorinem (ezetimibe a simvastatin) placebem kontrolovaná databáze 1420 pacientů (věk 20–83 let 52% žen 87% bílá 3% černá nebo africká americká 3% Asiaté 5% ostatních pacientů na pódium na pódiu na pódium a 2,2% pacientů a 2,2% pacientů a 2,2% pacientů a 2,2% pacientů s vyčleněním a 2,2% pacientů s vyčleněním a 2,2% pacientů s výčlenkou a 2,2% pacientů a 2,2% pacientů a 2,2% pacientů a 2,2% pacientů a 2,2% pacientů s výčlenkou a 2,2% pacientů a 2,2% pacientů a 2,2% pacientů a 2,2% pacientů a 2,2% pacientů a 2,2% 2,2% pacientů a 2,2. 22% pacientů a 2,2% pacientů a 2,2% pacientů s výčlenkou a 2,2% 2,2% pacientů a 2,2% pacientů a 2,2% 2,2. kvůli nežádoucím účinkům.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (incidence ≥2%a větší než placebo) v kontrolovaných klinických studiích byly: bolest hlavy (NULL,8%) zvýšená ALT (NULL,7%) myalgie (NULL,6%) infekce horních cest dýchacích (NULL,6%) a průjem (NULL,8%). Nejběžnější nežádoucí účinky ve skupině ošetřené vytorinem, který vedl k přerušení léčby a vyskytl se rychlostí vyšší než placebo, byly: zvýšené

ALT (NULL,9%) Myalgie (NULL,6%) zvýšila AST (NULL,4%) a bolest zad (NULL,4%).

Vytorin has been evaluated for safety in more than 10189 patients in clinical trials.

Tabulka 1 shrnuje frekvenci klinických nežádoucích účinků uváděných u ≥2% pacientů léčených vytorinem (n = 1420) a při výskytu větší než placebo ze čtyř placebem kontrolovaných studií.

Tabulka 1*: Nežádoucí účinky uváděly ≥2% pacientů léčených vytorinem při výskytu větší než placebo bez ohledu na kauzalitu

Studium ochrany srdce a ledvin

U ostrých 9270 pacientů bylo přiděleno na vytorin 10/20 mg denně (n = 4650) nebo placebo (n = 4620) na střední období sledování 4,9 let. Podíl pacientů, kteří trvale přerušili studijní léčbu v důsledku nepříznivé události nebo abnormální bezpečnostní krve, byl 10,4% vs. 9,8% u pacientů přidělených na vytorin a placebo. Porovnání těch přidělených na vytorin vs. placebo výskyt myopatie (definované jako nevysvětlitelnou svalovou slabost nebo bolest s sérem CK> 10krát Uln) byla 0,2% vs. 0,1% a respektive incidence rhabdomyolýzy (definovaná jako myopatie s CK> 40krát). Po sobě jdoucí zvýšení transamináz (> 3 x ULN) se vyskytly u 0,7% vs. 0,6%. Pacienti byli dotázáni na výskyt nevysvětlitelné bolesti svalů nebo slabosti při každé studii: 21,5% vs. 20,9% pacientů, kteří kdy uvedli svalové příznaky ve skupinách vytorinu a placeba. Rakovina byla diagnostikována během studie u 9,4% oproti 9,5% pacientů přiřazených k vytorinu a placebu.

FEMIBO

Další nežádoucí účinky hlášené s ezetimibem ve studiích kontrolovaných placebem bez ohledu na hodnocení kauzality: poruchy muskuloskeletálního systému: Artralgia; Infekce a zamoření: sinusitida; Tělo jako celek - Obecné poruchy: Únava.

Simvastatin

V klinické výsledkové studii, ve které bylo 12064 dospělých pacientů s anamnézou infarktu myokardu léčeno simvastatinem (průměrné sledování 6,7 let) Výskyt myopatie (definovaný jako nevysvětlitelná svalová slabost nebo bolest s sérovou kreatin-kináza [CK]> 10krát (1200U/l) Horní hranice [uln]) u pacientů a 80 mg denně byl přibližně 20 mg denně a 80 mg denně a 80 mg denní a 80 mg denní a 80 mg denní a 80 mg denní a 80 mg denní a 80 mg denní a 80 mg. 0,02% a 0,9%. Výskyt rabdomyolýzy (definované jako myopatie s CK> 40krát ULN) u pacientů užívajících simvastatin 20 mg a 80 mg denně byl přibližně 0% a 0,4%. Výskyt myopatie a rabdomyolýzy byl nejvyšší během prvního roku a poté se během následujících let léčby výrazně snížil. V této studii byli pacienti pečlivě monitorováni a byly vyloučeny některé interagující léčivé přípravky. Další nežádoucí účinky hlášené se simvastatinem v placebem kontrolovaných klinických studiích: fibrilace síní; závrať; Břichová bolest zácpy dyspepsie Blavence Gastritis; vyrážka ekzému; Diabetes mellitus; infekce bronchitidy sinusitida močových cest; Astenia edém/otok; a nespavost.

Laboratorní testy

Bylo zaznamenáno výrazné přetrvávající zvýšení jaterních transamináz v séru Varování a preventivní opatření ]. Elevated alkaline phosphatase a γ-glutamyl transpeptidase have been reported. About 5% of patients taking Simvastatin had elevations of CK levels of 3 or more times the normal value on one or more occasions. This was attributable to the noncardiac fraction of CK [see Varování a preventivní opatření ].

Zážitek z postmarketingu

Během použití vytorinu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Tělo jako celé: horečka chills malaise asthenia

Poruchy krve a lymfatického systému: Anémie trombocytopenie leukopenia hemolytická anémie pozitivní anasr zvýšení eosinofilie

Gastrointestinální poruchy: Zvracení pankreatitidy nevolnosti

Hepatobiliární poruchy: Zvyšování cholelithiasis cholecystitis v jaterních transamináz, včetně zvýšení více než 5 x ULN hepatitida/žloutenka fatální a nefatální jaterní selhání

Poruchy imunitního systému: Syndrom hypersenzitivity včetně: anafylaxe angioedéma lupus erythematózní syndrom dermatomyositis vaskulitida vaskulitida

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Svalské křeče imunitně zprostředkované nekrotizující myopatii rabdomyolýza myalgia artralgie polymyalgia artritida artritida kreatinu fosfokináza zvýšená kreatin fosfokináza

Poruchy nervového systému: závrať deprese paresthesia peripheral neuropathy rare reports of cognitive impairment (e.g. memory loss forgetfulness amnesia memory impairment zmatek) associated with statin use. Cognitive impairment was generally nonserious a reversible upon statin discontinuation with variable times to symptom onset (1 day to years) a symptom resolution (median of 3 weeks). There have been rare reports of new-onset or exacerbation of myasthenia gravis including ocular myasthenia a reports of recurrence when the same or a different statin was administered.

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Vyrážka Pruritus alopecie Různé změny kůže (např. Uzly zbarvení suchosti kůže/sliznic Membrány Změny vlasů/nehtů) Purpura lišejníka Plonicary Fotosenzitivita propláchnutí toxické epidermální nekrolýzy Multiforme Multiforme Multiforme Multiforme Multiforme.

Respirační a hrudní: Intersticiální plicní onemocnění dušnosti

Poruchy reprodukčního systému: erektilní dysfunkce

Lékové interakce for Vytorin

Vytorin

Lékové interakce That Increase The Risk Of Myopatie a rhabdomyolýza With Vytorin

Vytorin is a substrate of CYP3A4 a of the transport protein OATP1B1. Vytorin plasma levels can be significantly increased with concomitant administration of inhibitors of CYP3A4 a OATP1B1.

Tabulka 2 obsahuje seznam léků, které zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy, pokud jsou použity souběžně s vytorinem a pokyny pro prevenci nebo řízení jejich [viz viz Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Tabulka 2: Interakce léčiva, které zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy s vytorinem

Lékové interakce That Decrease The Efficacy Of Vytorin

Tabulka 3 uvádí lékové interakce, které mohou snížit účinnost vytorinu a pokyny pro jejich prevenci nebo řízení.

Tabulka 3: Interakce léčiva, které snižují účinnost vytorinu

Vytorin’s Effect On Other Drugs

Tabulka 4 uvádí účinek Vytorinu na další léky a pokyny k jejich prevenci nebo řízení.

Tabulka 4: Účinky vytorinu na jiné léky

Varování pro Vytorin

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

nejlepší čtvrti v bogotě

Opatření pro Vytorin

Myopatie a rhabdomyolýza

Vytorin may cause myopathy a Rhabdomyolýza. Acute kidney injury secondary to myoglobinuria a rare fatalities have occurred as a result of Rhabdomyolýza in patients treated with Statiny včetně vytorinu.

V klinických studiích 24747 pacientů ošetřených simvastatinem se středním sledováním 4 let se incidence myopatie definovaná jako nevysvětlitelná svalová slabost bolest nebo citlivost doprovázená kreatinin kinázou (CK) zvyšuje více než desetkrát vyšší než 10 x uln) a o 80 mg 40 mg) se zvyšuje s 20 mg 40 mg 40 mg) a o 80 mg 40 mg) a o 80 mg 40 mg) se zvyšuje o 20 x uln) a o 0,61% u pacientů se simvastinem více než 10 x uln) a o 0,61% se simvastinem a o 0,61% u pacientů s 40 mg 40. denně. V další klinické studii 12064 pacientů ošetřených simvastatinem (s anamnézou infarktu myokardu) s průměrným sledováním 6,7 let byl výskyt myopatie u pacientů užívajících simvastatin 20 mg a 80 mg denně přibližně 0,02% a 0,9%. Incidence rabdomyolýzy (definované jako myopatie s CK> 40 x Uln) u pacientů užívajících simvastatin 20 mg a 80 mg denně byly přibližně 0% a 0,4% [viz viz Nežádoucí účinky ].

Ve studii ochrany srdce a ledvin (ostré) 9270 pacientů s chronickým onemocněním ledvin bylo přiděleno, aby dostávali vytorin 10/20 mg denně (n = 4650) nebo placeba (n = 4620). Během mediálního období sledování 4,9 let byl výskyt myopatie (definován jako nevysvětlitelná slabost svalové slabosti nebo bolesti sérovou kreatinem kinázou [CK]> 10krát horní hranice normálního [ULN]) byla 0,2% pro vytorin a 0,1% pro placebo a pro placeboonin a pro rabdomyolýza (NULL,1%) a 0,09% pro natarin a pro natáčování a pro natarin a na literách) a pro rabodolýza) a pro natáčování) a pro rabdomyolýzu) a pro rabdomyolýza) a na válci) a 0,1%) a 0,1%) a 0,1%) a 0,1%. 0,02% pro placebo.

V postmarketingových zkušenostech s případy ezetimibe byly hlášeny případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, kteří se vyvinuli rabdomyolýza, užívala statin před zahájením ezetimibe. Rhabdomyolýza však byla hlášena s monoterapií ezetimibe a s přidáním ezetimibe na látky, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rabdomyolýzy, jako jsou deriváty kyseliny fibrové. Vytorin a fenofibrát, pokud by se při současném převzetí současně měly být okamžitě přerušeny, pokud je myopatie diagnostikována nebo podezřelá.

Rizikové faktory pro myopatii

Mezi rizikové faktory pro myopatii patří věk 65 let nebo větší nekontrolovanou hypothyreoidismus narušení ledvin Současné použití s ​​některými jinými léky (včetně jiných terapií snižujících lipidy) a vyšší dávkování vytorinu; Čínští pacienti na vytorinu mohou být vystaveni vyššímu riziku myopatie [viz Kontraindikace Lékové interakce a Použití v konkrétních populacích ]. The risk of myopathy is increased by elevated plasma levels of Simvastatin a Simvastatin acid. The risk is also greater in patients taking Vytorin 80 mg daily compared with patients taking lower Vytorin dosages a compared with patients using other Statiny with similar or greater LDL-C-lowering efficacy [see Nežádoucí účinky ].

Kroky k prevenci nebo snížení rizika myopatie a rabdomyolýzy

Současné použití silných inhibitorů CYP3A4 s vytorinem je kontraindikováno. Je-li nutná krátkodobá léčba silnými inhibitory CYP3A4 dočasně suspend vytorin po dobu trvání silné léčby inhibitorem CYP3A4. Současné použití vytorinu s gemfibrozilem cyklosporinem nebo danazolem je také kontraindikováno [viz viz Kontraindikace a Lékové interakce ].

Vytorin dosage modifications are recommended for patients taking lomitapide verapamil diltiazem dronedarone amiodarone amlodipine or ranolazine [see Dávkování a podávání ]. Vytorin use should be temporarily suspended in patients taking daptomycin. Lipid modifying doses (≥1 gram/day) of niacin fibrates colchicine a grapefruit juice may also increase the risk of myopathy a Rhabdomyolýza [see Lékové interakce ].

Používejte 80 mg denní dávkování vytorinu pouze u pacientů, kteří užívali simvastatin 80 mg denně chronicky bez důkazu toxicity svalů [viz viz Dávkování a podávání ]. If patients treated with Vytorin 80 mg are prescribed an interacting drug that increases the risk for myopathy a Rhabdomyolýza switch to an alternate statin [see Lékové interakce ].

Přerušte vytorin, pokud dojde k výrazně zvýšené hladině CK nebo pokud je diagnostikována nebo podezřelá myopatie. Pokud je vytorin přerušen, mohou se vyřešit svalové příznaky a zvýšení CK. Dočasně přerušte vytorin u pacientů, kteří zažívají akutní nebo vážný stav s vysokým rizikem vzniku selhání ledvin sekundární k rabdomyolýze, např. sepse; šokovat ;; Těžká hypovolémie; hlavní chirurgie; trauma; závažné poruchy metabolického endokrinního nebo elektrolytu; nebo nekontrolovaná epilepsie.

Informujte pacienty o riziku myopatie a rhabdomyolýzy při zahájení nebo zvýšení dávky vytorinu a informujte pacientům, kteří dostávají vytorin 80 mg zvýšeného rizika myopatie a rhabdomyolýzy. Poskytněte pacientům, aby okamžitě hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost bolesti svalů, zejména pokud jsou doprovázeny malátností nebo horečkou.

Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie

Existují vzácné zprávy o imunitně zprostředkované nekrotizující myopatii (IMNM) autoimunitní myopatie spojená s použitím statinu, včetně zpráv o recidivě, když byl podán stejný nebo jiný statin. IMNM je charakterizován proximální slabostí svalu a zvýšenou kreatinovou kinázou v séru, která přetrvává navzdory přerušení ošetření statinu; pozitivní anti-HMG CoA reduktázová protilátka; Biopsie svalové biopsie vykazující nekrotizující myopatii bez významného zánětu; a zlepšení imunosupresivních látek. Může být nutné další neuromuskulární a sérologické testování. Může být vyžadována léčba imunosupresivními látkami. Pokud je podezřelý, přesahujte vytorin, pokud je IMNM.

Jaterní dysfunkce

Při použití vytorinu bylo hlášeno zvýšení transamináz v séru [viz Nežádoucí účinky ]. In most cases these changes appeared soon after initiation were transient were not accompanied by symptoms a resolved or improved on continued therapy or after a brief interruption in therapy. Marked persistent increases of hepatic transaminases have also occurred with Vytorin. There have been rare postmarketing reports of fatal a non-fatal hepatic failure in patients taking Statiny včetně vytorinu.

Ve třech 12týdenních studiích s kontrolou placebem byl incidence po sobě jdoucích zvýšení (≥ 3 x ULN) v sérové ​​transaminázy celkově 1,7% u pacientů léčených vytorinem a zdálo se, že je související s dávkou 2,6% u pacientů léčených vytorinem 10/80. V kontrolovaných dlouhodobých (48týdenních) rozšířeních, která zahrnovala jak nově ošetřená, tak dříve ošetřená pacienty výskyt po sobě jdoucích zvýšení (≥ 3 x ULN) v sérové ​​transaminázy celkově 1,8% a 3,6% u pacientů léčených vytorinem 10/80. Tato zvýšení transamináz byla obecně asymptomatická, která nebyla spojena s cholestázou a vrátila se na základní linii po přerušení terapie nebo při pokračující léčbě.

U ostrých 9270 pacientů s chronickým onemocněním ledvin bylo přiděleno na přijetí vytorinu 10/20 mg denně (n = 4650) nebo placebo (n = 4620). Během středního sledovacího období 4,9 let byl výskyt po sobě jdoucích zvýšení transamináz (> 3 x ULN) 0,7% pro vytorin a 0,6% pro placebo.

Pacienti, kteří konzumují značné množství alkoholu a/nebo mají anamnézu onemocnění jater, mohou být zvýšené riziko poškození jater.

Zvažte testování jaterních enzymů před zahájením vytorinu a poté, co je klinicky uvedeno. Vytorin je kontraindikován u pacientů s akutním selháním jater nebo dekompenzovanou cirhózou [viz Kontraindikace ]. If serious hepatic injury with clinical symptoms a/or hyperbilirubinemia or žloutenka dochází k rychlému přerušení vytorinu.

Zvýšení hladiny glukózy HbA1c a nalačno séra

Zvýšení hladiny glukózy v séru HbA1c a nalačno bylo hlášeno u statinů včetně vytorinu. Optimalizujte opatření na životní styl, včetně pravidelného cvičení, které udržuje zdravou tělesnou hmotnost a vybírá zdravé potraviny.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Myopatie a rhabdomyolýza

Poraďte pacientům, že vytorin může způsobit myopatii a rabdomyolýzu. Informujte pacienty, kteří užívají 80 mg denně dávky simvastatinu, že jsou vystaveni zvýšenému riziku. Informujte pacienty, že riziko se také zvyšuje při užívání určitých typů léků nebo konzumující grapefruitovou šťávu a měli by diskutovat o všech lécích jak na předpis, tak o přepážce se svým poskytovatelem zdravotní péče. Pokyn pacientům, aby informovali další poskytovatele zdravotní péče, kteří předepisovali nový lék nebo zvýšili dávku existujícího léku, že užívají vytorin. Poskytněte pacientům, aby okamžitě nahlásili jakoukoli nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost bolesti svalů, zejména pokud jsou doprovázeni malátností nebo horečkou [viz Kontraindikace Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ].

Jaterní dysfunkce

Informujte pacienty, že vytorin může způsobit zvýšení jaterního enzymu a možná selhání jater. Poraďte pacientům, aby okamžitě nahlásili únavu anorexie pravé horní břicho nepohodlí tmavé moči nebo žloutenku [viz Varování a preventivní opatření ].

Zvýšení hladiny glukózy HbA1c a nalačno séra

Informujte pacienty, že zvýšení hladiny glukózy v séru HbA1c a nalačno se může objevit u vytorinu. Povzbuďte pacienty, aby optimalizovali opatření na životní styl, včetně pravidelného cvičení, které udržuje zdravou tělesnou hmotnost a vybírá se zdravé potraviny [Viz [Viz Varování a preventivní opatření ].

Těhotenství

Poraďte se těhotným pacientům a pacientům, kteří mohou otěhotnět o potenciálním riziku plodu. Poraďte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče o známém nebo podezřelém těhotenství, aby diskutovali, zda by měl být vytorin přerušen [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Radí pacientům, že kojení se během léčby vytorinem nedoporučuje [viz Použití v konkrétních populacích ].

Zmeškaná dávka

Poskytněte pacientům, aby vyřizovali vytorin pouze podle předepsaného. Pokud je vynechána dávka, měla by se brát co nejdříve. Doporučujte pacientům, aby neodpovídali další dávku.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Vytorin

Nebyly provedeny žádné studie karcinogenity zvířat nebo plodnosti s kombinací ezetimibe a simvastatinu. Kombinace ezetimibe se simvastatinem neprokázala důkaz mutagenicity in vitro v testu mikrobiální mutagenity (Ames) s Salmonella typhimurium a Escherichia coli s metabolickou aktivací nebo bez ní. V testu chromozomální aberace v lymfocytech lidské periferní krve s ezetimibem a simvastatinem s metabolickou aktivací nebyl pozorován žádný důkaz klastogenity s ezetimibem a simvastatinem s ezetimibem a simvastatinem. V dávkách až 600 mg/kg nebyly důkazy o genotoxicitě s kombinací ezetimibe a simvastatinu (1: 1) v testu myší mikronukleus in vivo.

FEMIBO

104týdenní studie karcinogenity stravy s ezetimibem byla prováděna u potkanů ​​v dávkách až do 1500 mg/kg/den (muži) a 500 mg/kg/den (ženy) (~ 20násobek expozice člověka při 10 mg denně na základě AUC0-24HR pro celkový ezetimib). U myší v dávkách až 500 mg/kg/den (> 150násobek expozice člověka denně byla provedena také 104týdenní studie karcinogenity v dietní karcinogenitě na základě celkového ezetimibe). Nebylo statisticky významné zvýšení incidence nádoru u potkanů ​​ošetřených léčivem nebo myšími.

V mikrobiální mutagenitě (AMES) testu s metabolickou aktivací nebo bez metabolické aktivace nebyl pozorován žádný důkaz mutagenicity s metabolickou aktivací nebo bez ní s mutagenitou. Nebyl pozorován žádný důkaz klastogenity in vitro v testu chromozomální aberace v lymfocytech lidské periferní krve s metabolickou aktivací nebo bez ní. Kromě toho neexistoval žádný důkaz genotoxicity v testu in vivo myší mikronukleus.

U perorálních (srážkových) studií plodnosti ezetimibe prováděného u potkanů ​​neexistoval žádný důkaz reprodukční toxicity v dávkách až 1000 mg/kg/den u samců nebo ženských potkanů ​​(~ 7násobek expozice člověka při 10 mg denně na základě AUC0-24HR pro celkový ezetimibe).

Simvastatin

V 72týdenním pokusu o karcinogenitu byly myši podány denní dávky simvastatinu 25 100 a 400 mg/kg tělesné hmotnosti, což mělo za následek průměrnou hladinu léčiva v plazmě přibližně 1 4 a 8krát vyšší než průměrná hladina lidského plazmatického léčiva (jako celková inhibiční aktivita na základě AUC) po 80 mg orální dávce. Karcinomy jater byly významně zvýšeny u vysoce dávkových žen a středních a vysokodávných mužů s maximálním výskytem 90% u mužů. Incidence adenomů jater byl významně zvýšen u středních a vysokodávných žen. Léčba léčiva také významně zvýšila výskyt plicních adenomů u středních a vysokodávných mužů a žen. Adenomy hardeské žlázy (žláza oka hlodavců) byly významně vyšší u vysokodávkových myší než u kontrol. Při 25 mg/kg/den nebyl pozorován žádný důkaz tumorigenního účinku.

V samostatné 92týdenní studii karcinogenity u myší v dávkách až 25 mg/kg/den nebyl pozorován žádný důkaz tumorigenního účinku (průměrné hladiny léčiva plazmatických léčiv byly 1krát vyšší než lidé podrobeni 80 mg simvastatinu, měřeno pomocí AUC).

Ve dvouleté studii u potkanů ​​při 25 mg/kg/den došlo ke statisticky významnému nárůstu výskytu adenomů štítné žlázy u ženských potkanů ​​vystavených přibližně 11krát vyššími hladinami simvastatinu než u lidí podrobených 80 mg simvastatinu (měřeno AUC).

Druhá dvouletá studie karcinogenity potkana s dávkami 50 a 100 mg/kg/den produkovala hepatocelulární adenomy a karcinomy (u ženských potkanů ​​v obou dávkách a u mužů při 100 mg/kg/den). Adenomy folikulárních buněk štítné žlázy byly zvýšeny u mužů a žen v obou dávkách; Karcinomy folikulárních buněk štítné žlázy byly zvýšeny u žen při 100 mg/kg/den. Zvýšený výskyt novotrů štítné žlázy se zdá být v souladu s nálezy z jiných statinů. Tyto hladiny léčby představovaly hladinu léčiva v plazmě (AUC) přibližně 7 a 15krát (muži) a 22 a 25krát (ženy) průměrnou expozici léčiva lidské plazmy po 80 mg denní dávce.

Při testu mikrobiální mutagenity (AMES) s metabolickou aktivací krysy nebo bez metabolické aktivace potkan nebo myší jater nebyl pozorován žádný důkaz mutagenicity. Kromě toho nebyl zaznamenán žádný důkaz o poškození genetického materiálu v testu alkalické eluce in vitro pomocí hepatocytů potkana A vpřed vpřed v V-79 Studie in vitro chromozomové aberační studie v buňkách CHO nebo in vivo chromozomálním aberačním aretačním testem v kostní dřeně.

U samců potkanů ​​byla léčena simvastatinem po dobu 34 týdnů při 25 mg/kg tělesné hmotnosti (4krát vyšší úroveň expozice člověka u pacientů, kteří dostávají 80 mg/den), byla snížena plodnost); Tento účinek však nebyl pozorován během následné studie o plodnosti, ve kterém byl simvastatin podáván při stejné hladině dávky potkanům po dobu 11 týdnů (celý cyklus spermatogeneze včetně epididymální zrání). Ve varlatech potkanů ​​z obou studií nebyly pozorovány žádné mikroskopické změny. Při 180 mg/kg/den (který produkuje expoziční hladiny 22krát vyšší než u lidí, kteří užívají 80 mg/den na základě povrchové plochy mg/m²), byla pozorována degenerace tubulu (nekróza a ztráta spermatogenního epitelu). U psů došlo k léčivem související s testikulární atrofií snížila spermatogenezi spermatocytární degenerace a obří tvorbu buněk při 10 mg/kg/den (přibližně 2násobek expozice člověka na základě AUC při 80 mg/den). Klinický význam těchto zjištění je nejasný.

Neomycin B sulfáty hydrokortizon ušní zavěšení

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Vytorin

Shrnutí rizika

Přerušte vytorin, když je uznáno těhotenství. Alternativně zvažte probíhající terapeutické potřeby jednotlivého pacienta.

Vytorin decreases synthesis of Cholesterol a possibly other biologically active substances derived from Cholesterol; therefore Vytorin may cause fetal harm when administered to pregnant patients based on the mechanism of action [see Klinická farmakologie ]. In addition treatment of hyperlipidemia is not generally necessary during pregnancy. Atherosclerosis is a chronic process a the discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperlipidemia for most patients.

Dostupné údaje ze sérií případů a prospektivní a retrospektivní observační kohortové studie po desetiletí používání se statiny u těhotných žen neidentifikovaly riziko závažných vrozených malformací spojené s drogami. Zveřejněné údaje z prospektivních a retrospektivních observačních kohortových studií s používáním vytorinu u těhotných žen nejsou dostatečné k určení, zda existuje riziko potratu spojené s drogami (viz viz Data ).

Ve studiích reprodukce zvířat nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky u těhotných potkanů ​​nebo králíků perorálně podávaných simvastatin v období organogeneze v dávkách, které vedly k 2,5 a 2krát respektive lidské expozici při maximální doporučené dávkování lidské 80 mg/den na základě plochy těla (Mg/m²). Ve studiích reprodukce zvířat nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky u těhotných potkanů ​​a králíci orálně podávané ezetimibe v období organogeneze v dávkách, které měly za následek až 10 a 150krát expozice člověka na MRHD na základě AUC (viz viz AUC (viz viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC Data ).

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%.

Data

Lidská data

FEMIBO

U těhotných žen není dostatečné údaje o použití ezetimibe u těhotných žen k vyhodnocení rizika spojeného s drogami při potratu velkých vrozených vad nebo nepříznivých výsledků matek nebo plodu.

Simvastatin

Studie Medicaid Cohort Vazce s těhotnými ženami vystavenými statinem ve srovnání s 886996 kontrolami nezjistila významný teratogenní účinek z užívání statinů matek v prvním trimestru těhotenství po úpravě o potenciální zmatky-včetně věku matek, včetně mateřského věku Diabetes mellitus hypertenze obezita a alcohol a tobacco use †using propensity score-based methods. The relative risk of congenital malformations between the group with statin use a the group with no statin use in the first trimester was 1.07 (95% confidence interval 0.85 to 1.37) after controlling for confounders particularly pre-existing Diabetes mellitus. There were also no statistically significant increases in any of the organ-specific malformations assessed after accounting for confounders. In the majority of pregnancies statin treatment was initiated prior to pregnancy a was discontinued at some point in the first trimester when pregnancy was identified. Trial limitations include reliance on physician coding to define the presence of a malformation lack of control for certain confounders such as body mass index use of prescription dispensing as verification for the use of a statin a lack of information on non-live births.

Údaje o zvířatech

FEMIBO

Ve studiích vývoje embryo-fetálního vývoje embryo-fetálních embryí ezetimibe prováděných u potkanů ​​(dnů těhotenství 6-15) a králíků (den těhotenství 7-19) Neexistoval žádný důkaz o toxicitě matek nebo embryolethality při každém testovaném dávce a raboolety a rabíny a rabíny a rabíny a rabíny a rabíny a rabíny a rabíny založené na AUC v AUC v případě, že se na rabí, a na rabbu a na AUC v případě, že je uveden na AUC, a CHAS, a CASBITS a RABBIT. U potkanů ​​byla zvýšena výskyt běžných fetálních kosterních nálezů (extra pár hrudních žeber neosfikovaných cervikálních obratlů zkrácených žeber) byl pozorován při 1000 mg/kg/den (~ 10krát větší expozice při 10 mg denně na základě AUC0-24HR pro celkový ezetimibe). U králíků ošetřených ezetimibem byl pozorován zvýšený výskyt extra hrudních žeber při 1000 mg/kg/den (150násobek expozice člověka při 10 mg denně na základě AUC0-24HR pro celkovou ezetimibu).

Expozice zvířete-humánní násobnost pro celkový ezetimibe na úrovni bez pozorovaného účinku bylo 6krát pro potkan a 134krát pro králíka. Vystavení plodu ezetimibe (konjugované a nekonjugované) byla potvrzena v následných studiích přenosu placentárního přenosu prováděného za použití dávky matek 1000 mg/kg/den. Poměr expozice plazmy plodu (celkový ezetimibe) byl 1,5 u potkanů ​​v den těhotenství 20 a 0,03 pro králíky v den těhotenství 22.

Účinek ezetimibe na prenatální a postnatální vývoj a mateřskou funkci byl hodnocen u těhotných potkanů ​​v dávkách 100 300 nebo 1 000 mg/kg/den (den 6 do dne do 21. dne). Až do nejvyšší testované dávky (17násobku expozice člověka při 10 mg denně na základě celkového ezetimibu) nebyla pozorována žádná toxicita matek ani nepříznivé vývojové výsledky).

Studie ezetimibe v kombinaci se statiny u potkanů ​​a králíků během organogeneze vedly k vyššímu ezetimibu a statinovým expozicím. Reprodukční nálezy se vyskytly při nižších dávkách v kombinované terapii ve srovnání s monoterapií.

Simvastatin

Simvastatin was given to pregnant rats at doses of 6.25 12.5 a 25 mg/kg/day (0.6 times 1.3 times a 2.5 times respectively the maximum recommended dosage of 80 mg/day when normalized to body surface area) from gestation days 6-17 a to pregnant rabbits from gestation days 6-18 at doses of 2.5 5 a 10 mg/kg/day (0.5 times 1 times a 2 times respectively the maximum recommended dosage of 80 mg/day when normalized to body surface area). For both species there was no evidence of maternal toxicity or embryolethality. In rats mean fetal body weights in the 25 mg/kg/day group were decreased 5.4%. Similar fetal body weight effects were not observed in rabbits.

Simvastatin doses of 6.25 12.5 a 25 mg/kg/day (0.6 times 1.3 times a 2.5 times respectively the maximum recommended dosage of 80 mg/day when normalized to body surface area) were given to pregnant rats from gestation day 15 to lactation day 21. Slight decreases in maternal body weight gain a pup postnatal day 0 weight were observed in the 25 mg/kg/day dose group. Mean body weight gain of pups during lactation was slightly decreased at doses ≥12.5 mg/kg/day. Post weaning weight behavior reproductive performance a fertility of the offspring were not affected at any dose tested.

Placental transfer of simvastatin was not evaluated in rats or rabbits. However it has been shown that other drugs in this class cross the placenta.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace o přítomnosti ezetimibe nebo simvastatinu v lidském mateřském mléce účinky léčiva na kojené dítě nebo účinek léku na produkci mléka. Ukázalo se však, že jiné statiny procházejí do lidského mléka. Statiny včetně vytorinu snižují syntézu cholesterolu a možná syntézu jiných biologicky účinných látek odvozených z cholesterolu a mohou způsobit poškození kojence.

Kvůli potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojeného dítěte na základě mechanismu účinku radí pacientům, že kojení se nedoporučuje během léčby vytorinem [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Data

Údaje o zvířatech

FEMIBO was present in the milk of lactating rats. The pup to maternal plasma ratio for total ezetimibe was 0.5 on lactation day 12.

Dětské použití

U pediatrických pacientů a starších s HEFH byla stanovena bezpečnost a účinnost ezetimibe v kombinaci se statinem jako doplněk ke snížení LDL-C ve věku 10 let. Použití vytorinu pro tuto indikaci je založeno na dvojitě slepé placebem kontrolované klinické studii u 248 pediatrických pacientů (142 mužů a 106 postmenarchálních žen) ve věku 10 let a starší s HEFH [viz viz viz HEFH Klinické studie ]. In this limited controlled trial there was no significant effect on growth or sexual maturation in the adolescent males or females or on menstrual cycle length in females.

Bezpečnost a účinnost vytorinu nebyla stanovena u pediatrických pacientů mladších než 10 let s HEFH nebo u pediatrických pacientů s jinými typy hyperlipidemie.

Geriatrické použití

Pokročilý věk (≥ 65 let) je rizikovým faktorem pro myopatii a rabdomyolýzu spojenou s vytorinem. Výběr dávky pro staršího pacienta by měl být opatrný rozpoznávat větší frekvenci snížené funkce renálních nebo srdečních funkcí v játrech a souběžné onemocnění nebo jiné léčebné terapii a vyšší riziko myopatie. Monitorujte geriatrické pacienty, kteří dostávají vytorin, aby se zvýšilo riziko myopatie [viz Varování a preventivní opatření ].

Z 10189 pacientů, kteří dostávali vytorin v klinických studiích, 3242 (32%) bylo 65 a starší (to zahrnovalo 844 (8%), kteří byli 75 a starší). Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v oblasti bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito subjekty a mladšími subjekty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Poškození ledvin

Poškození ledvin je rizikovým faktorem pro myopatii a rabdomyolýzu. Monitorujte všechny pacienty s poruchou ledvin pro rozvoj myopatie. Dávky vytorinu přesahující 10/20 mg by měly být použity s opatrností a pečlivým monitorováním u pacientů se středním až závažným poškozením ledvin [viz viz Dávkování a podávání a Varování a preventivní opatření ].

V ostré studii s 9270 pacienty se středním až závažným poškozením ledvin (6247 pacientů s nedialyzou se středním sérem kreatinin 2,5 mg/dl a medián odhadovaný glomerulární filtraci 25,6 ml/min/min/1,73 m² a 3023 dialysis pacienti)), což je inverzní události vedoucí k inzerci účinků, nebo je nasazením záhadných účinků nebo je nasazeno, nebo je nasazeno na inverzitě nebo je nasazením záhadům, nebo je pódium na inverzitě nebo nasazením se zástavními účinky nebo nasazením. (Muskuloskeletální nežádoucí účinky Abnormality jaterních enzymů incidentů) byla podobná mezi pacienty, kteří byli kdy přiděleni k vytorinu 10/20 mg (n = 4650) nebo placeba (n = 4620) během mediánu sledování 4,9 let.

Poškození jater

Vytorin is contraindicated in patients with acute liver failure or decompensated cirrhosis. [See Kontraindikace a Varování a preventivní opatření ]

Číňané

V klinické studii, ve které byli pacienti s vysokým rizikem CVD léčeni simvastatinem 40 mg/den (medián sledování 3,9 let), byl výskyt myopatie přibližně 0,05% u ne-čínských pacientů-

Čínští pacienti mohou být vystaveni vyššímu riziku pro myopatii, které tyto pacienty vhodně monitorují. U čínských pacientů se nedoporučuje souběžné podávání vytorinu s dávkami modifikujícími lipidy modifikujícími lipidy (≥1 g/den niacinu) [viz viz Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ].

Informace o předávkování pro vytorin

Nejsou známy žádné specifické antidoty pro vytorin. V případě předávkování s vytorinem zvažte kontakt s kontaktem s linií help help (1-800-222-1222) nebo lékařského toxikologa pro doporučení řízení předávkování.

Kontraindikace pro vytorin

Vytorin is contraindicated in the following conditions:

• Současné použití silných inhibitorů CYP3A4 (vyberte azol anti-omyvac makrolidové antibiotika antiâvirová léky a nefazodon) [Viz Lékové interakce ].
• Současné použití cyklosporinu danazolu nebo danazolu [viz Lékové interakce ].
• Akutní selhání jater nebo cirhóza dekompenzované [viz Varování a preventivní opatření ].
• Hypersenzitivita na simvastatin ezetimibe nebo jakékoli pomocné látky ve vytorinu. Byly hlášeny reakce přecitlivělosti včetně anafylaxe angioedému a Stevens-Johnsona [viz viz Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie for Vytorin

Mechanismus působení

Vytorin

Plazmatický cholesterol je odvozen z absorpce střeva a endogenní syntézy. Vytorin obsahuje ezetimibe a simvastatin dvě sloučeniny snižující lipidy s komplementárními mechanismy účinku.

FEMIBO

FEMIBO reduces blood Cholesterol by inhibiting the absorption of Cholesterol by the small intestine. The molecular target of ezetimibe has been shown to be the sterol transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) which is involved in the intestinal uptake of Cholesterol a phytosterols.

FEMIBO localizes at the brush border of the small intestine a inhibits the absorption of Cholesterol leading to a decrease in the delivery of intestinal Cholesterol to the liver. This causes a reduction of hepatic Cholesterol stores a an increase in clearance of Cholesterol from the blood.

Simvastatin

Simvastatin is a prodrug a is hydrolyzed to its active β-hydroxyacid form Simvastatin acid after administration. Simvastatin acid a its metabolites are inhibitors of HMG-CoA reductase the rate-limiting enzyme converts HMG-CoA to mevalonate a precursor of Cholesterol.

Farmakodynamika

Vytorin reduces total Cholesterol (total-C) LDL-C apolipoprotein (Apo) B a non-high-density lipoprotein Cholesterol (non-HDL-C) in patients with hyperlipidemia.

FEMIBO

U dvoutýdenní klinické studie u 18 hypercholesterolemických pacientů ezetimibe inhiboval absorpci střevního cholesterolu o 54% ve srovnání s placebem. Ezetimibe neměl klinicky smysluplný účinek na plazmatické koncentrace vitamínů rozpustných v tucích a D a E a nenarušil produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.

Simvastatin

Inhibice reduktázy HMG-CoA reduktázou pomocí simvastatinové kyseliny urychluje expresi LDL-receptorů následovanou absorpcí LDL-C z krve do jater, což vede ke snížení plazmatického LDL-C a celkového cholesterolu. Trvalá inhibice syntézy cholesterolu v játrech také snižuje hladiny lipoproteinů s velmi nízkou hustotou. Maximální redukce Zocoru LDL-C je obvykle dosaženo o 4 týdny a poté je udržováno.

Farmakokinetika

Výsledky studie bioekvivalence u zdravých subjektů prokázaly, že vytorin (ezetimibe a simvastatin) 10 mg/10 mg až 10 mg/80 mg kombinovaných tabletů je bioekvivalentní pro souhrnné dávky ezetiomibe (Zetia®) a simvastatin (zocor®) jako jednotlivé.

Vstřebávání

FEMIBO

Po perorálním podání je ezetimib absorbován a rozsáhle konjugován s farmakologicky aktivním fenolickým glukuronidem (ezetimibe-glukuronid). Průměrné maximální plazmatické koncentrace (CMAX) se vyskytují během 1 až 2 hodin u ezetimibe-glukuronidu a 4 až 12 hodin pro ezetimib. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibe nelze určit, protože sloučenina je prakticky nerozpustná ve vodné médiu vhodná pro injekci.

Simvastatin

Bylo zjištěno, že dostupnost β-hydroxyacidu k systémové cirkulaci po perorální dávce simvastatinu je menší než 5% dávky konzistentní s rozsáhlou jaterní extrakcí prvního průchodu.

Vliv potravy na absorpci orální

FEMIBO

Současná správa potravin (jídla s vysokým obsahem tuku nebo netučného) neměla žádný účinek na rozsah absorpce ezetimibe při podávání jako 10 mg tabletů. Hodnota CMAX ezetimibe byla zvýšena o 38% při konzumaci jídel s vysokým obsahem tuků.

Simvastatin

Ve srovnání se stavem půstu nebyly plazmatické profily aktivních i celkových inhibitorů HMG-CoA reduktázy ovlivněny, když byl simvastatin podáván bezprostředně předtím, než americký srdeční asociaci doporučil nízkotučné jídlo.

Rozdělení

FEMIBO

Ezetimibe a ezetimibe-glukuronid jsou vysoce vázány (> 90%) na lidské plazmatické proteiny.

Simvastatin

Jak simvastatin, tak jeho metabolit β-hydroxyacidy jsou vysoce vázány (přibližně 95%) na lidské plazmatické proteiny. Když byl radioaktivně značený simvastatin podáván radioaktivitu odvozené od simvastatin odvozených z krve, překročil bariéru krve-křemene.

Odstranění

Metabolismus

FEMIBO

FEMIBO is primarily metabolized in the small intestine a liver via glucuronide conjugation with subsequent biliary a renal excretion. Minimal oxidative metabolism has been observed in all species evaluated.

U lidí je ezetimibe rychle metabolizován na ezetimibe-glukuronid. Ezetimibe a ezetimibeâglukuronid jsou hlavními sloučeninami odvozenými od léčiva detekované v plazmě, které tvoří přibližně 10 až 20% a 80 až 90% celkového léčiva v plazmě. Ezetimibe i ezetimibe-glukuronid jsou eliminovány z plazmy s poločasem přibližně 22 hodin jak pro ezetimibe, tak pro ezetimibeâglukuronid. Profily v plazmě vykazují více vrcholů naznačujících enterohepatickou recyklaci.

Simvastatin

Simvastatin is a lactone that is readily hydrolyzed in vivo to the corresponding β-hydroxyacid a potent inhibitor of HMG-CoA reductase. Inhibition of HMG-CoA reductase is a basis for an assay in pharmacokinetic studies of the β-hydroxyacid metabolites (aktivní inhibitors) a following base hydrolysis active plus latent inhibitors (celkový inhibitors) in plasma following administration of Simvastatin. The major active metabolites of Simvastatin present in human plasma are the β-hydroxyacid of Simvastatin a its 6'­hydroxy 6'-hydroxymethyl a 6'-exomethylene derivatives.

Vylučování

FEMIBO

Po ústním podání ¹⁴ C-Ezetimibe (20 mg) pro lidské subjekty celkový ezetimibe (ezetimibe ezetimibe-glukuronid) představoval přibližně 93% celkové radioaktivity v plazmě. Po 48 hodinách nebyly v plazmě žádné detekovatelné úrovně radioaktivity.

Přibližně 78% a 11% podávané radioaktivity bylo získáno ve stolici a moči během 10denního sběrného období. Ezetimibe byl hlavní složkou ve stolici a představoval 69% podávané dávky, zatímco ezetimibe-glukuronid byl hlavní složkou v moči a představoval 9% podávané dávky.

Simvastatin

Po ústní dávce ¹⁴ Simvastatin značený C 13% dávky byl vylučován v moči a 60% ve stolici. Plazmatické koncentrace celkové radioaktivity (Simvastatin Plus ¹⁴ C-metabolity) vrcholily po 4 hodinách a rychle klesly na asi 10% vrcholu o 12 hodin po dávce.

Konkrétní populace

Geriatričtí pacienti

FEMIBO

Ve vícenásobné dávkové studii s ezetimibem byla dána 10 mg jednou denně po dobu 10 dnů v plazmatických koncentracích pro celkový ezetimibe asi 2krát vyšší ve starších (≥65 let) zdravých subjektů ve srovnání s mladšími subjekty.

Simvastatin

Ve studii včetně 16 geriatrických pacientů ve věku 70 až 78 let, kteří dostali simvastatin 40 mg/den, byla průměrná plazmatická hladina celkové aktivity inhibitorů zvýšena přibližně 45% ve srovnání s 18 pacienty ve věku 18-30 let. [Vidět Použití v konkrétních populacích ]

Pohlaví

FEMIBO

V pokusu s více dávkami s ezetimibem byly dány 10 mg jednou denně po dobu 10 dnů, plazmatické koncentrace pro celkový ezetimibe byly o něco vyšší ( <20%) in females than in males.

Rasa

FEMIBO

Na základě metaanalýzy vícedávkových farmakokinetických studií neexistovaly žádné farmakokinetické rozdíly mezi černými nebo africkými americkými a bílými předměty. Studie asijských subjektů naznačily, že farmakokinetika ezetimibe byla podobná studii, které byly pozorovány u bílých subjektů.

Poškození jater

FEMIBO

Po jedné 10 mg dávce ezetimibe byla průměrná expozice (založená na ploše pod křivkou [AUC]) celkové ezetimibe zvýšena přibližně 1,7krát u pacientů s mírným poškozením jater (skóre dětského pugh 5 až 6) ve srovnání se zdravými subjekty. Průměrné hodnoty AUC pro celkový ezetimibe a ezetimibe se zvýšily přibližně 3 až 4krát a 5 až 6krát u pacientů se středním (skóre dětského pughu 7 až 9) nebo závažné poškození jater (dětský pugh skóre 10 až 15). Ve 14denním pokusu s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středním poškozením jater se průměrná AUC pro celkový ezetimib a ezetimibe zvýšila přibližně 4krát ve srovnání se zdravými subjekty.

Poškození ledvin

FEMIBO

Po jedné 10 mg dávce ezetimibe u pacientů se závažným onemocněním ledvin (n = 8; průměr CRCL ≤ 30 ml/min/1,73 m²) se průměrný AUC pro celkový ezetimibe a ezetimibe zvýšil přibližně 1,5krát ve srovnání se zdravými subjekty (n = 9).

Simvastatin

Farmakokinetické studie s dalším statinem, který má podobnou hlavní cestu eliminace, jako je simvastatin, naznačují, že pro danou hladinu dávky může být dosaženo vyšší systémové expozice u pacientů s těžkým poškozením ledvin (měřeno clearance kreatininu).

Lékové interakce

[Viz také Lékové interakce ]

Nebyla pozorována žádná klinicky významná farmakokinetická interakce, když byl ezetimibe s simvastatinem spolupracován. Nebyly provedeny žádné specifické studie farmakokinetické interakce léčiva s vytorinem kromě následující studie s niaspanem (tablety prodlouženým uvolňováním niacinu).

Niacin: The effect of Vytorin (10/20 mg daily for 7 days) on the pharmacokinetics of NIASPAN extended-release tablets (1000 mg for 2 days a 2000 mg for 5 days following a low-fat breakfast) was studied in healthy subjects. The mean CMAX a AUC of niacin increased 9% a 22% respectively. The mean CMAX a AUC of nicotinuric acid increased 10% a 19% respectively (N=13). In the same trial the effect of NIASPAN on the pharmacokinetics of Vytorin was evaluated (N=15). While concomitant NIASPAN decreased the mean CMAX of total ezetimibe (1%) a Simvastatin (2%) it increased the mean CMAX of Simvastatin acid (18%). In addition concomitant NIASPAN increased the mean AUC of total ezetimibe (26%) Simvastatin (20%) a Simvastatin acid (35%).

Byly pozorovány případy myopatie/rabdomyolýzy u simvastatinu spolu s dávkami modifikujícími lipidy (≥1 g/den niacinu) produktů obsahujících niacin. [Vidět Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ]

Cytochrom P450: Ezetimibe neměl žádný významný účinek na řadu léků sondy (kofein Dextromethorphan Tolbutamid a IV midazolam), o kterém je známo, že jsou metabolizovány cytochromem P450 (1A2 2D6 2C8/9 a 3A4) v ​​koktejlovém pokusu s dvanácti zdravými dospělými muži. To ukazuje, že ezetimibe není ani inhibitorem ani induktorem těchto izozymů P450 cytochromu a je nepravděpodobné, že by ezetimibe ovlivnil metabolismus léčiv, které jsou těmito enzymy metabolizovány.

Ve studii 12 zdravých dobrovolníků simvastatin neměl v dávce 80 mg žádný účinek na metabolismus substrátů izoformy 3A4 (CYP3A4) sondy sondy P450. To ukazuje, že simvastatin není inhibitorem CYP3A4, a proto se neočekává, že ovlivní hladiny plazmy jiných léčiv metabolizovaných CYP3A4.

Simvastatin acid is a substrate of the transport protein OATP1B1. Concomitant administration of medicinal products that are inhibitors of the transport protein OATP1B1 may lead to increased plasma concentrations of Simvastatin acid a an increased risk of myopathy. For example cyclosporine has been shown to increase the AUC of Statiny; although the mechanism is not fully understood the increase in AUC for Simvastatin acid is presumably due in part to inhibition of CYP3A4 a/or OATP1B1 [see Lékové interakce ].

Simvastatin is a substrate for CYP3A4. Inhibitors of CYP3A4 can raise the plasma levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity a increase the risk of myopathy. [See Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ]

FEMIBO

Tabulka 5 zobrazuje účinek spolupracovaných léků na celkový ezetimibe.

Tabulka 5: Účinek spolupracovaných léků na celkový ezetimib

Tabulka 6 ukazuje účinky ezetimibe souběžného podávání na systémovou expozici jiným lékům.

Tabulka 6: Účinek ezetimibe souběžné podávání na systémové vystavení jiným lékům

Simvastatin

Tabulka 7 zobrazuje účinky koách léků nebo grapefruitových šťávy na systémovou expozici simvastatinu [viz viz Lékové interakce ].

Tabulka 7: Účinek spolupracovaných léků nebo grapefruitových šťávy na systémovou expozici simvastatinu

Klinické studie

Primární hyperlipidémie u dospělých

Vytorin

Vytorin reduces LDL-C in adult patients with primary hyperlipidemia. Maximal to near maximal response is generally achieved within 2 weeks a maintained during chronic therapy.

Vytorin is effective in males a females with primary hyperlipidemia. There were insufficient numbers of patients who self-identified as Black or African American Asian or other races to determine if these patients responded differently than White patients.

Pět multicentrů dvojitě zaslepených studií prováděných buď s vytorinem nebo společně podávaným ezetimibe a simvastatinem ekvivalentem vytorinu u pacientů s primární hyperlipidemií: Dvě byly srovnání s simvastatinem dva byly srovnávání s atorvastatinem a jeden byl srovnání s rosuvastatinem.

V multicentrické dvojitě slepé placebem kontrolované 12týdenní studii 1528 pacientů s primární hyperlipidemií bylo randomizováno do jedné z deseti léčebných skupin: placebo ezetimibe (10 mg) simvastatin (10 mg 20 mg 40 mg nebo 80 mg) nebo vytorinu (10/10 10/20 10/20 10/80).

Když byli pacienti dostávající vytorin porovnáni s těmi, kteří dostávali všechny dávky simvastatinového vytorinu, významně snížili celkový CLDL-C APO B TG a non-HDL-C. Účinky vytorinu na HDL-C byly podobné účinkům pozorovaným u simvastatinu. Další analýza ukázala, že vytorin významně zvýšil HDL-C ve srovnání s placebem. (Viz tabulka 8.) Reakce lipidů na vytorin byla podobná u pacientů s hladinami TG vyšší nebo menší než 200 mg/dl.

Tabulka 8: Reakce na vytorin u pacientů s primární hyperlipidemií (průměrná* % změna od neošetřené základní linie †)

V multicentrické dvojitě zaslepené 23týdenní studii 710 pacientů se známým ekvivalentem rizika CHD nebo CHD, jak je definováno podle pokynů NCEP ATP III a LDL-C ≥130 mg/dl, byly randomizovány na jednu ze čtyř léčebných skupin: koadministerovaný ezetimibe a simvastatin ekvivalent s vytorinem (10/10 10/10 10/40) nebo simvastatin) nebo simvastatin) nebo simvastatinem) nebo simvastatinem) nebo simvastatinem a 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10. Mg. Pacienti nedosahují LDL-C <100 mg/dL had their Simvastatin dose titrated at 6-week intervals to a maximal dose of 80 mg. At Week 5 the LDL-C reductions with Vytorin 10/10 10/20 or 10/40 were significantly larger than with Simvastatin 20 mg (see Table 9).

Tabulka 9: Reakce na vytorin po 5 týdnech u pacientů s ekvivalenty rizika CHD nebo CHD a LDL-C ≥ 130 mg/dl

V multicentrické dvojitě slepé 6týdenní studii 1902 pacienti s primární hyperlipidemií byli randomizováni do jedné z osmi léčebných skupin: vytorin (10/10 10/20 10/40 nebo 10/80) nebo atorvastatin (10 mg 20 mg 40 mg nebo 80 mg).

V rozmezí dávkování, když byli pacienti, kteří dostávali vytorin, byli porovnáni s těmi, kteří dostávali miligram-ekvivalentní statinové dávky atorvastatinové vytorinu, snížil celkový CLDL-C apo B a non-HDL-C významně více než atorvastatin. Pouze 10/40 mg a 10/80 mg vytorinových dávek zvýšily HDL-C významně více než odpovídající dávka statinu-ekvivalentní miligramu atorvastatinu. Účinky vytorinu na TG byly podobné účinkům pozorovaným u atorvastatinu. (Viz tabulka 10.)

Tabulka 10: Reakce na vytorin a atorvastatin u pacientů s primární hyperlipidemií (průměrná* % změna z neošetřené základní linie †)

V multicentrické dvojitě zaslepené 24týdenní studii nucené titrace 788 pacientů s primární hyperlipidemií bylo randomizováno, aby dostávaly společný podávání ezetimibe a simvastatinu ekvivalentu vytorinu (10/10 a 10/20) nebo atorvastatin 10 mg. Pro všechny tři léčebné skupiny byla dávka statinu titrována v 6týdenních intervalech do 80 mg. Při každé předem specifikované porovnání dávky vytorin snižoval LDL-C ve větší míře než atorvastatin (viz tabulka 11).

Tabulka 11: Reakce na vytorin a atorvastatin u pacientů s primární hyperlipidemií (průměrná* % změna z neošetřené základní linie †)

V multicentrické dvojitě slepé 6týdenní studii 2959 pacientů s primární hyperlipidemií byli randomizováni do jedné ze šesti léčebných skupin: vytorin (10/20 10/40 nebo 10/80) nebo rosuvastatin (10 mg 20 mg nebo 40 mg).

Účinky vytorinu a rosuvastatinu na celkový CLDL-C APO B TG Non-HDL-C a HDL-C jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Reakce na vytorin a rosuvastatin u pacientů s primární hyperlipidemií (průměrná* % změna z neošetřené základní linie †)

U multicentrického dvojitého slepého 24týdenního pokusu 214 pacientů s diabetes mellitus typu 2 léčené thiazolidinedy (rosiglitazon nebo pioglitazon) minimálně 3 měsíce a simvastatin 20 mg po dobu minimálně 6 týdnů, aby se přijaly buď simvastatin 40 mg nebo koadministerované aktivní přípravy. Střední hladiny LDL-C a HbA1C byly na začátku 89 mg/dl a 7,1%.

Vytorin 10/20 was significantly more effective than doubling the dose of Simvastatin to 40 mg. The median percent changes from baseline for Vytorin vs. Simvastatin were: LDL-C -25% a -5%; total-C -16% a -5%; Apo b -19% a -5%; a non-HDL-C -23% a -5%. Results for HDL-C a TG between the two treatment groups were not significantly different.

FEMIBO

Ve dvou multicentrických dvojitě slepých placebem kontrolovaných 12týdenních studiích u 1719 pacientů s primární hyperlipidemií ezetimibe významně snížil celkový C (-13%) LDL-C (-19%) APO B (-14%) a TG (-8%) a zvýšil HDL-C (3%) oproti placebo. Snížení LDL-C bylo konzistentní napříč věkovým pohlavím a základní LDL-C.

Simvastatin

Ve dvou velkých placebem kontrolovaných klinických studiích byla skandinávská studie na přežití simvastatinu (n = 4444 pacientů) a studie na ochranu srdce (n = 20536 pacientů) účinky léčby simvastatinem u pacientů s vysokým rizikem koronárních událostí kvůli existujícím koronárním srdečním onemocněním peripherálních cévních onemocnění nebo jiných mozkových mrtvic nebo jiných onemocněních onemocnění. Bylo prokázáno, že simvastatin snižuje: riziko celkové úmrtnosti snížením úmrtí CHD; riziko nefatálního infarktu myokardu a mrtvice; a potřeba koronárních a nekoronárních postupů revaskularizace.

Nebyla stanovena žádná přírůstková přínos vytorinu na kardiovaskulární morbiditu a úmrtnost, která prokázala simvastatin.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie (HEFH) u pediatrických pacientů

Účinky ezetimibe spolu s simvastatinem (n = 126) ve srovnání s monoterapií simvastatinu (n = 122) byly hodnoceny u mužů a žen s HEFH. V multicentrické dvojitě slepé kontrolované studii následované otevřenou štítky fáze 142 mužů a 106 postmenarchálních žen ve věku 10 až 17 let (průměrný věk 14,2 let 43% žen 82% bílé 4% černé nebo africké americké 13% multi-racial; monoterapie simvastatin nebo simvastatin. Začlenění do studie vyžadovalo 1) základní úroveň LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a 2) lékařská anamnéza a klinická prezentace v souladu s HEFH. Průměrná základní hodnota LDL-C byla 225 mg/dl (rozmezí: 161 až 351 mg/dl) v ezetimibe spolu se simvastatinovou skupinou ve srovnání s 219 mg/dl (rozmezí: 149 až 336 mg/dl) ve skupině simvastatin monoterapie. Pacienti dostávali společně podávané ezetimibe a simvastatin (10 mg 20 mg nebo 40 mg) nebo simvastatinové monoterapie (10 mg 20 mg nebo 40 mg) po dobu 6 týdnů po dobu 6 týdnů a otevřený ezetimin a ezetimin a ezetimin a enzetimin a simvastatin (10 mg 20 mg nebo 40 mg) po dobu 20 týdnů.

Výsledky pokusu v 6. týdnu jsou shrnuty v tabulce 13. Výsledky v 33. týdnu byly v souladu s výsledky v 6. týdnu.

Tabulka 13: Průměrný procentuální rozdíl v 6. týdnu mezi sdruženou Zetií spolupracuje se simvastatinovou skupinou a sdruženou monoterapií simvastatin u dospívajících pacientů s HefH

Homozygotní rodinná hypercholesterolemie (HOFH) u dospělých

U pacientů s klinickou a/nebo genotypovou diagnózou HOFH byla provedena dvojitě slepá randomizovaná 12týdenní studie. Data byla analyzována z podskupiny pacientů (n = 14), která dostávala simvastatin 40 mg na začátku. Zvýšení dávky simvastatinu ze 40 na 80 mg (n = 5) vytvořilo snížení LDL-C o 13% z výchozí hodnoty na simvastatinu 40 mg. Společný podávání ezetimibe a simvastatinu ekvivalentu s vytorinem (10/40 a 10/80 sdružených n = 9) vytvořilo snížení LDL-C o 23% z výchozí hodnoty na simvastatinu 40 mg. U těchto pacientů společně podával ezetimibe a simvastatin ekvivalent vytorinu (10/80 n = 5) Redukce LDL-C o 29% z výchozí hodnoty na simvastatin 40 mg.

Chronické onemocnění ledvin (CKD) u dospělých

Studie ochrany srdce a ledvin (Sharp) byla nadnárodní randomizovaná dvojitě slepá studie s kontrolou placebem, která zkoumala účinek vytorinu na čas na první hlavní vaskulární událost (MVE) mezi 9438 pacienty s mírným až těžkým chronickým onemocněním ledvin (přibližně jedna třetina na dialysis), kteří v průběhu zálohy) neměli historii nebo korázového svisu. MVE byla definována jako nefatální MI srdeční mrtvice nebo jakýkoli revaskularizační postup. Pacienti byli přiděleni na léčbu pomocí metody, která zohlednila distribuci 8 důležitých základních charakteristik u pacientů, kteří již byli zapsáni, a minimalizovali nerovnováhu těchto charakteristik napříč skupinami.

Pro první rok bylo 9438 pacientů přiděleno 4: 4: 1 na vytorin 10/20 placebo nebo simvastatin 20 mg denně. Jednoleté simvastatinové rameno umožnilo srovnání vytorinu na simvastatin s ohledem na bezpečnost a vliv na hladinu lipidů. V 1 roce byla rameno pouze Simvastatin znovu přidělena 1: 1 na vytorin 10/20 nebo placebo. Během studie bylo na vytorin 10/20 (n = 4650) nebo placebo (n = 4620) během studie přiděleno celkem 9270 pacientů. Střední doba trvání sledování byla 4,9 let. Pacienti měli průměrný věk 61 let; 63% bylo mužů 72% bílých a 23% bylo diabetiků; a pro ty, kteří nejsou na dialýze na začátku studie, byl střední sérový kreatinin 2,5 mg/dl a medián odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (EGFR) byla 25,6 ml/min/1,73 m², přičemž 94% pacientů s EGFR bylo <45 mL/min/1.73m². Eligibility did not depend on lipid levels. Mean LDL-C at baseline was 108 mg/dL. At 1 year the mean LDL-C was 26% lower in the Simvastatin arm a 38% lower in the Vytorin arm relative to placebo. At the midpoint of the trial (2.5 years) the mean LDL-C was 32% lower for Vytorin relative to placebo. Patients no longer taking trial medication were included in all lipid measurements.

V analýze primárního záměru na léčbu 639 (NULL,2%) ze 4193 pacientů původně přidělených na vytorin a 749 (NULL,9%) ze 4191 pacientů původně přidělených placebo došlo k MVE. To odpovídalo relativnímu snížení rizika o 16% (p = 0,001) (viz obrázek 1). Podobně 526 (NULL,3%) ze 4650 pacientů, kteří byli někdy přiděleni na vytorin a 619 (NULL,4%) 4620 pacientů, kteří byli kdy přiděleni placebu, zažili hlavní aterosklerotickou událost (MAE; podmnožina kompozitu MVE, která vyloučila nekoronární srdeční úmrtí a hemirragické úmrtí a hemirrhagické úmrtí a hemirrhagické úmrtí) (p = 0,002). Studie prokázala, že léčba vytorinem 10/20 mg versus placebo snížila riziko MVE a MAE v této populaci CKD. Návrh pokusu vylučoval kresby závěry týkající se nezávislého přínosu ezetimibe nebo simvastatinu k pozorovanému účinku.

Léčebný účinek vytorinu na MVE byl oslaben u pacientů na dialýze na začátku ve srovnání s těmi, kteří nejsou na dialýze na začátku. Mezi 3023 pacienty na dialýze na začátku vytorinu snížilo riziko MVE o 6% (RR 0,94: 95% CI 0,80-1,09) ve srovnání s 22% (RR 0,78: 95% CI 0,69-0,89) u 6247 pacientů, kteří nejsou na dialysis v základní úrovni (interakce P = 0,08).

Obrázek 1: Účinek vytorinu na primární koncový bod rizika velkých vaskulárních příhod

Jednotlivé složky MVE u všech pacientů, kteří byli kdy přiděleni na vytorin nebo placebo, jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14: Počet prvních událostí pro každou složku hlavního koncového bodu vaskulárních událostí v ostrém*

U pacientů, kteří nejsou na dialýze na začátku, nevytorin nesnížil riziko postupu na onemocnění ledvin v konečném stádiu ve srovnání s placebem (RR 0,97: 95% CI 0,89-1,05).

Simvastatin Cardiovascular Výsledek Trials in Adults at High Risk of Coronary Heart Disease Events

V randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované pokus s více cendu [skandinávský simvastatinový přežití studie (studie 4s)] účinek terapie simvastatinem na celkovou úmrtnost byl hodnocen u 4444 dospělých pacientů s CHD (historie anginy a/nebo předchozí myokardiální infarkt) a na základě celkového cholesterolu) mezi 212 a 309 mg/dl/dl), kteří byli na a 309 mg/dl/dl/dl/dl/dl/dl), kteří byli na základě a/nebo předchozí myokardiální) a na základě a/nebo předchozí myokardiální infarty) a na základě a/nebo předchozí myokardiální infarty) a na základě předchozí infartu) a na základě celkového cholesterolu (celkem CHD/nebo 309 mg/dl. Dieta snižující lipidy. Ve studii byli 4S pacienti léčeni standardní péčí včetně diety snižující lipidy a randomizováni buď na simvastatin 20-40 mg/den (n = 2221) nebo placebo (n = 2223) po dobu střední délky 5,4 let.

• Simvastatin significantly reduced the risk of mortality by 30% (P = 0,0003 182 deaths in the Simvastatin group vs 256 deaths in the placebo group). The risk of Úmrtnost CHD was significantly reduced by 42% (p=0.00001 111 deaths in the Simvastatin group vs 189 deaths in the placebo group). There was no statistically significant difference between groups in non-cardiovascular mortality.
• Simvastatin significantly reduced the risk for the secondary composite endpoint (time to first occurrence of CHD death definite or probable hospital verified non-fatal MI silent MI verified by ECG or resuscitated cardiac arrest) by 34% (p <0.00001 431 vs 622 patients with one or more events). Simvastatin reduced the risk of major coronary events to a similar extent across the range of baseline total a LDL Cholesterol levels. The risk of having a hospital-verified non-fatal MI was reduced by 37%.
• Simvastatin significantly reduced the risk for undergoing myocardial revascularization procedures (coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 37% (p <0.00001 252 vs 383 patients).
• Simvastatin significantly reduced the risk of fatal plus non-fatal cerebrovascular events (combined stroke a transient ischemic attacks) by 28% (p=0.033 75 vs 102 patients). Over the course of the trial treatment with Simvastatin led to mean reductions in total-C LDL-C a triglyceridy (TG) of 25% 35% a 10% respectively a a mean increase in high-density lipoprotein Cholesterol (HDL-C) of 8%. In contrast treatment with placebo led to increases in total-C LDL-C a TG of 1% 1% a 7% respectively.
• Protože došlo pouze k 53 úmrtích žen (přibližně 18% zkušební populace byla žena), nelze přiměřeně posoudit účinek simvastatinu na úmrtnost u žen. Simvastatin však významně snížil riziko, že u žen mají velké koronární příhody o 34% (60 vs 91 žen s jednou nebo více událostí).
• Simvastatin resulted in similar decreases in relative risk for total mortality Úmrtnost CHD a major coronary events in geriatric patients (≥65 years) compared with younger adults.

Zkušební studie na ochranu srdce (pokus HPS) byla randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitě slepá multi-středovaná studie s průměrnou dobou 5 let provedených u 10269 pacientů na simvastatinu 40 mg a 10267 na placebu. Pacienti měli průměrný věk 64 let (rozmezí 40-80 let starý) 97%byli bílí a byli vystaveni vysokému riziku rozvoje hlavní koronární události kvůli stávajícímu CHD (65%) diabetes (typ 2 26%; typ 1 3%) anamnéza mozkové příhody nebo jiných cerebrovaskulárních onemocnění (16%) peripherální vaskulární onemocnění (6%) (6%). Na začátku:

• 3421 pacientů (17%) mělo hladiny LDL-C pod 100 mg/dl včetně 953 (5%) pod 80 mg/dl; a
• 10047 pacientů (49%) mělo hladiny vyšší než 130 mg/dl.

Pacienti byli randomizováni do simvastatinu nebo placeba pomocí kovariátové adaptivní metody, která zvažovala distribuci 10 důležitých základních charakteristik u již zapsaných.

Výsledky HPS pokusů ukázaly, že simvastatin 40 mg/den významně snížil: celková úmrtnost a CHD; a nefatální postupy MI mrtvice a revaskularizace (koronární a nekoronární) (viz tabulka 15).

Tabulka 15: Úmrtnost CHD a kardiovaskulární příhody u dospělých pacientů s vysokým rizikem rozvoje hlavní koronární události v HPS s HPS

Byly definovány dva složené koncové body tak, aby měly dostatek událostí pro posouzení relativního snížení rizika v celé řadě základních charakteristik:

• Hlavní koronární události (MCE) se skládaly z úmrtnosti CHD a nefatálního MI. Analyzováno časovou událostí; 898 pacientů (NULL,7%) léčených simvastatinem mělo události a 1212 pacientů (NULL,8%) léčených placebem mělo události.
• Hlavní cévní příhody (MVE) byly složeny z MCE mrtvice a revaskularizačních postupů včetně koronárních periferních a jiných nekoronárních postupů. Analyzováno časovou událostí; 2033 pacientů (NULL,8%) léčených simvastatinem mělo události a 2585 pacientů (NULL,2%) na placebu mělo události.

Simvastatin use led to significant relative risk reductions for both composite endpoints (27% for MCE a 24% for MVE p <0.0001) a for all components of the composite endpoints. The risk reductions produced by Simvastatin in both MCE a MVE were evident a consistent regardless of cardiovascular disease related medical history at trial entry (i.e. CHD alone; or peripheral vascular disease cerebrovascular disease diabetes or treated hypertenze with or without CHD) gender age baseline levels of LDL-C baseline concomitant cardiovascular medications (i.e. aspirin beta blockers or calcium channel blockers) smoking status or obezita. Patients with diabetes showed risk reductions for MCE a MVE due to Simvastatin treatment regardless of baseline HbA1c levels or obezita.

Informace o pacientovi pro vytorin

Vytorin®
[Vi-goal-in]
(ezetimibe a simvastatin) pro ústní použití

Než začnete užívat Vytorin® a pokaždé, když získáte vytorin, přečtěte si tyto informace pečlivě. Mohou existovat nové informace. Tyto informace nezavazují místo rozhovoru s poskytovatelem zdravotní péče o zdravotním stavu nebo ošetření. Máte -li jakékoli dotazy ohledně Vytorinu, zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče. Pouze váš poskytovatel zdravotní péče může určit, zda je pro vástorin pro vás ten pravý.

Co je Vytorin?

Vytorin is a prescription medicine that contains the Cholesterol lowering medicines Simvastatin a ezetimibe:

• Vytorin is used along with diet to lower elevated low-density lipoprotein Cholesterol (LDL-C) or bad Cholesterol in:
  • Dospělí s primární hyperlipidémií (vysoká hladina tuků v krvi).
  • Dospělí a děti ve věku 10 let a starší s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (HEFH). HEFH je zděděná podmínka, která způsobuje vysokou hladinu špatného cholesterolu.
• Vytorin is also used with other Cholesterol lowering treatments to lower elevated LDL-C levels in adults with homozygous familial hyperCholesterolemia (HoFH). HoFH is an inherited condition that causes high levels of bad Cholesterol.
• Simvastatin when used as a component of Vytorin is used to lower:
  • Riziko smrti snížením rizika smrti srdečních chorob.
  • Riziko infarktů a mrtvic.
  • Potřeba určitých typů postupů srdečních a krevních cév ke zlepšení průtoku krve zvaný arteriální revaskularizace u lidí se známým srdečním cerebrovaskulárním onemocněním (podmínky, které ovlivňují průtok krve a krevní cévy v mozku) Periferní vaskulární onemocnění (porucha krevního oběhu, která způsobuje krevní cévy mimo vaše srdce a mozek až k úzkému bloku nebo spasmu) a při vysokých rizicích pro srdeční choroby.

Bezpečnost a účinnost vytorinu nebyla u dětí mladších 10 let stanovena s zděděnou heterozygotní familiární hypercholesterolémií (HEFH) nebo jinými typy hyperlipidemie.

Neberejte Vytorin, pokud:

• užívejte určité léky zvané inhibitory CYP3A4, jako jsou:
  • Některé antifungální léky (jako je itrakonazol ketoconazol posakonazol voriconazol).
  • Některá antibiotika (včetně erytromycinu klaritromycinu telithromycinu).
  • Inhibitory HIV proteázy (jako je indinavir neelfinavir ritonavir saquinavir tipranavir nebo atazanavir a cobicistat obsahující produkty, jako jsou (Elvitegravir/Cobicistat/emtricitabin/tenofovir disoproxil fumarát).
  • Některé inhibitory proteázy viru hepatitidy C (jako je Boceprevir nebo Telaprevir).
  • Antidepresivní nefazodon.
• Užívejte léky zvané cyklosporin danazol nebo gemfibrozil.
• mít problémy s jatery.
• jsou alergické na simvastatin ezetimibe nebo některá ze složek ve vytorinu. Úplný seznam složek ve Vytorinu naleznete na konci tohoto letáku pro informace o pacientech.

Zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka, pokud si nejste jisti, zda je váš lék uvedený výše.

Než vezmete Vytorin, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít nevysvětlitelné bolesti svalů nebo slabost.
• mít nebo mít myasthenia gravis (nemoc způsobující obecnou slabost svalu, včetně v některých případech svaly používané pro dýchání) oční myasthenia (nemoc způsobující slabost očí svalů).
• mít problémy s ledvinami.
• Denně mají problémy s jatery nebo pít více než 2 sklenice alkoholu.
• mít problémy se štítnou žlázou.
• je 65 let nebo starší.
• jsou čínského původu.
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Pokud otěhotníte při výslechu vytorinu, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče hned, abyste diskutovali o zastavení Vytorinu.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda vytorin prochází do vašeho mateřského mléka. Ne Kojení při užívání vytorinu.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a over-the-theCounter Medicines Vitamins a bylinné doplňky. Než začnete užívat nové léky, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, který předepisuje Vytorin, pokud jiný poskytovatel zdravotní péče zvyšuje dávku jiného léku, který užíváte.

Vytorin may affect the way other medicines work a other medicines may affect how Vytorin works. Especially tell your healthcare provider if you take:

• Digoxin (lék používaný k léčbě nepravidelného srdečního rytmu).
• Coumarin antikoagulanty (léky, které brání krevním sraženinám, jako je warfarin).
• Deriváty kyseliny fibrové (jako je fenofibrát).

Užívání vytorinu s určitými látkami může také zvýšit riziko svalových problémů. Zejména řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud vezmete:

• amiodarone nebo dronedarone (léky používané k léčbě nepravidelného srdečního rytmu).
• Verapamil diltiazem amlodipin nebo ranolazin (léky používané k léčbě bolesti na hrudi s vysokým krevním tlakem spojené se srdečními chorobami nebo jinými srdečními stavy).
• lomitapid (lék používaný k léčbě vážného a vzácného genetického cholesterolu).
• daptomycin (lék používaný k léčbě komplikovaných infekcí kůže a krevního řečiště).
• Velké dávky niacinu nebo kyseliny nikotinové, zejména pokud jste čínského původu.
• colchicine (lék používaný k léčbě dna ).
• grapefruitový džus.

Pokud si nejste jisti, požádejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam léků. Znát léky, které užíváte. Udržujte jejich seznam, abyste ukázali svého poskytovatele zdravotní péče a lékárníka, když získáte nový lék.

Jak mám vzít Vytorin?

• Vezměte Vytorin přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste si to vzali.
• Ne Změňte dávku nebo přestaňte brát Vyorin, aniž byste mluvili s poskytovatelem zdravotní péče.
• Vezměte si vytorin 1 čas každý den večer.
• Pokud vám chybí dávka, vezměte si ji, jakmile si pamatujete. Pokud si nepamatujete, dokud není čas na další dávku přeskočit zmeškanou dávku a vrátit se ke svému pravidelnému rozvrhu. Nebere 2 dávky vytorinu současně. Pokud máte dotazy týkající se zmeškané dávky, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče.
• Při užívání Vytorinu se i nadále sleduje vaši stravu snižující cholesterol a cvičí, jak vám řekl váš poskytovatel zdravotní péče.
• Váš poskytovatel zdravotní péče může provádět krevní testy, aby zkontroloval váš cholesterol, když užíváte vytorin. Váš poskytovatel zdravotní péče může v případě potřeby změnit dávku vytorinu.

Pokud si vezmete příliš mnoho Vytorinu, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo Poison Help Line na čísle 1-800-222-1222 nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Jaké jsou možné vedlejší účinky vytorinu?

Vytorin may cause serious side effects including:

• Něha a slabost bolesti svalů (myopatie). Problémy s svalovými problémy včetně rozpadu svalů mohou být u některých lidí vážné a jen zřídka způsobují poškození ledvin, které může vést k smrti. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud:
  • Máte nevysvětlitelnou citlivost bolesti svalů nebo slabost, zejména pokud máte horečku nebo se cítíte unavenější než obvykle, když užíváte vytorin.
  • Máte svalové problémy, které nezmizí ani poté, co vám poskytovatel zdravotní péče doporučil, abyste přestal brát Vytorin. Váš poskytovatel zdravotní péče může provést další testy k diagnostice příčiny vašich svalových problémů.

Vaše šance na problémy s svalostí jsou vyšší, pokud:

• • berou některé další léky, zatímco užíváte vytorin.
  • je 65 let nebo starší.
  • jsou ženy.
  • mít problémy se štítnou žlázou (hypotyreóza), které nejsou kontrolovány.
  • mít problémy s ledvinami.
  • užívají vyšší dávky vytorinu.
  • jsou Číňané.
• Problémy s jatery. Váš poskytovatel zdravotní péče by měl provádět krevní testy, aby zkontroloval játra, než začnete užívat vytorin, a pokud máte nějaké příznaky problémů s jatery při užívání vytorinu. Pokud máte následující příznaky problémů s jaterními problémy, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče:
  • cítit se unavený nebo slabý
  • Ztráta chuti k jídlu
  • pravá strana horní břicho
  • Tmavá moč
  • Žutání vaší kůže nebo bělochů vašich očí
• Zvýšení hladiny cukru v krvi (glukóza)). Vytorin may cause an increase in your blood sugar levels.

Mezi nejčastější vedlejší účinky vytorinu patří:

• bolest hlavy
• zvýšená hladina enzymu jater
• bolest svalů
• infekce horních cest dýchacích
• průjem

Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte jakýkoli vedlejší účinek, který vás obtěžuje nebo neodchází.

co je xyzal levocetirizin dihydrochlorid pro

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky vytorinu.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. FDA můžete nahlásit vedlejší účinky na 1-800-FDA1088.

Jak mám ukládat Vytorin?

• Ukládejte vytorin při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Udržujte Vytorin ve svém původním kontejneru, dokud jej nepoužíváte.
• Udržujte Vytorin v pevně uzavřené kontejneru.

Udržujte Vytorin a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání vytorinu.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte vytorin pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte vytorin jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o Vytorinu, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience ve Vytorinu?

Aktivní složky: Ezetimibe a Simvastatin.

Neaktivní ingredience: Butylovaná kyselina hydroxyanisol monohydrát Croscarmellose sodný hypromelóza laktózy monohydrát hořčík stearát mikrokrystalická celulóza a propyl gallate.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.