Tradentta

Popis pro Tradjenta

Tradjenta (linagliptin) tablety obsahují jako aktivní složku perorálně aktivní inhibitor enzymu dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4).

Linagliptin je chemicky popsán jako 1H-purin-26-dione 8-[(3r) -3-amino-1-piperidinyl] -7- (2-butyn-1-yl) -37-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2quinazolinyl) methyl] empirické vzorce je c C ₂₅ H ₂₈ N ₈ O ₂ a molekulová hmotnost je 472,54 g/mol. Strukturální vzorec je:

Linagliptin je bílá až nažloutlá ne nebo jen mírně hygroskopická pevná látka. Je velmi mírně rozpustný ve vodě (NULL,9 mg/ml). Linagliptin je rozpustný v methanolu (ca. 60 mg/ml) střídmě rozpustný v ethanolu (ca. 10 mg/ml) velmi mírně rozpustný v isopropanolu ( <1 mg/mL) a very slightly soluble in acetone (ca. 1 mg/mL).

Každý filmový tableta Tradjenta obsahuje 5 mg volné základny linagliptinu a následující neaktivní ingredience: Mannitol pregelatinizovaný škrobový kukuřičný škrobový škrob a stearát hořčíku. Filmový povlak navíc obsahuje následující neaktivní složky: polyethylenglykol oxidu z hypromelózy titaničitého oxidu a oxidu červeného železitého.

Použití pro Tradjenta

Tradjenta je indikována jako doplněk k stravě a cvičení ke zlepšení glykemické kontroly u dospělých s diabetes mellitus 2. typu.

Omezení použití

Tradjenta se nedoporučuje u pacientů s diabetes mellitus 1. typu, protože by to nebylo účinné.

Tradjenta nebyl studován u pacientů s anamnézou pankreatitidy. Není známo, zda jsou pacienti s anamnézou pankreatitidy vystaveni zvýšenému riziku rozvoje pankreatitidy při používání Tradjenta [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Dávkování pro Tradjenta

Doporučené dávkování a podávání

Doporučená dávka Tradjenta je 5 mg užívána orálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety

5 mg světle červená kulatá biconvexová zkosená filmová tablety s D5 debatesed na jedné straně a symbol Boehringer Ingelheim odhozen na druhé straně.

Skladování a manipulace

Tradentta Tablety jsou k dispozici jako světle červené kulaté biconvexové tablety potažených filmem obsahující 5 mg linagliptinu. Tradjenta tablety jsou odlibovány s D5 na jedné straně a na druhé straně symbol Boehringer Ingelheim.

Jsou dodávány takto:

Lahve 30 ( NDC 0597-0140-30)
Lahve 90 ( NDC 0597-0140-90)

Kartony obsahující 10 blistrových karet po 10 tabletech (10 x 10) (10 x 10) ( NDC 0597-0140-61) Institucionální balíček.

Pokud je požadováno přebalení v těsném kontejneru, jak je definováno v USP.

Skladování

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety povoleny na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolovanou USP].

Distribuováno: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Ridgefield CT 06877 USA. Revidováno: červen 2023

Vedlejší účinky pro Tradjenta

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány níže nebo jinde v předepisovacích informacích:

• Pankreatitida [viz Varování a preventivní opatření ]
• Hypoglykémie se souběžným použitím s sekretagogy inzulínu a inzulínu [viz Varování a preventivní opatření ]
• Reakce přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatření ]
• Těžká a deaktivace artralgie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Bullous pemphigoid [viz Varování a preventivní opatření ]
• Srdeční selhání [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Hodnocení bezpečnosti Tradjenta 5 mg jednou denně u pacientů s diabetes mellitus typu 2 je založeno na 14 placebem kontrolovaných studiích 1 aktivní kontrolované studie a jedné studie u pacientů s těžkým poškozením ledvin. Ve 14 placebem kontrolovaných studiích bylo celkem 3625 pacientů randomizováno a léčeno Tradjenta 5 mg denně a 2176 s placebem. Průměrná expozice u pacientů léčených Tradjenta napříč studiemi byla 29,6 týdnů. Maximální sledování bylo 78 týdnů.

Tradentta 5 mg once daily was studied as monotherapy in three placebo-controlled trials of 18 a 24 weeks’ duration a in five additional placebo-controlled studies lasting ≤18 weeks. The use of Tradentta in combination with other antihyperglycemic agents was studied in six placebo-controlled trials: two with metformin (12 a 24 weeks’ treatment duration); one with a sulfonylurea (18 weeks’ treatment duration); one with metformin a sulfonylurea (24 weeks’ treatment duration); one with pioglitazon (24 weeks’ treatment duration); a one with insulin (primary endpoint at 24 weeks).

Ve sdruženém datovém souboru 14 placebem kontrolovaných klinických studií nežádoucí účinky, ke kterým došlo u ≥2% pacientů, kteří dostávali tradice (n = 3625), a častěji než u pacientů s placebem (n = 2176) jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u ≥2% pacientů léčených tradice a větší než placebem v placebem kontrolovaných klinických studiích monoterapie Tradjenta nebo kombinované terapií

Sazby jiných nežádoucích účinků pro Tradjenta 5 mg vs. placebo, když byla Tradjenta použita v kombinaci se specifickými antidiabetickými činidly, byly: infekce močových cest (NULL,1% vs. 0%) a hypertriglyceridemie (NULL,4% vs. 0%), když byla Tradjenta použita jako doplněk k sulfonylurea; Hyperlipidemie (NULL,7% vs. 0,8%) a hmotnost se zvýšila (NULL,3% vs. 0,8%), když byla Tradjenta použita jako doplněk k pioglitazonu; a zácpa (NULL,1% vs. 1%), když byla Tradjenta použita jako doplněk k bazální inzulínové terapii. Dalšími nežádoucími účinky hlášenými v klinických studiích s léčbou Tradjenta byla přecitlivělost (např. Urticaria angioedéma lokalizovaná exfoliace kůže nebo bronchiální hyperreaktivita) a myalgii.

Po 104 týdnech léčby v kontrolované studii srovnávající Tradjenta s glimepiridem, ve kterém všichni pacienti také dostávali metforminové nežádoucí účinky hlášené u ≥ 5% pacientů léčených tradicetou (n = 776) a častěji než u pacientů léčených sulfonylurea (n = 775) (NULL,1% vs. 8.4%) (NULL,1% vs) horního penzie) horního plessu (81%) horního plessu (8.1%). Infekce traktu (NULL,0% vs. 7,6%) bolest hlavy (NULL,4% vs. 5,2%) kašel (NULL,1% vs. 4,9%) a bolest v končetině (NULL,3% vs. 3,9%).

V programu klinického hodnocení byla pankreatitida hlášena v 15,2 případech na 10000 expozice pacienta, zatímco byla léčena Tradjenta ve srovnání s 3,7 případy na 10000 expozice pacienta, zatímco byla léčena komparátorem (placebo a aktivní komparátor sulfonylreau). Po poslední podávané dávce linagliptinu byly hlášeny tři další případy pankreatitidy.

Jiné nežádoucí účinky

Hypoglykémie

Tabulka 2 shrnuje výskyt hypoglykémie v placebem kontrolovaných studiích Tradjenta. Incidence hypoglykémie se zvýšila, když byla Tradjenta podávána sulfonylmočovinou nebo inzulínem.

Tabulka 2: Incidence (%) hypoglykémie v placebem kontrolovaných klinických studiích Tradjenta u pacientů s diabetes mellitus typu 2 typu 2 typu 2

V aktivní kontrolované (glimepiridové) studii kardiovaskulární bezpečnosti s Tradjenta (Carolina) se střední dobou při léčbě 5,9 let byl výskyt těžké hypoglykémie ve skupině Tradjenta (n = 3014) a 2,2% ve skupině Glemepiride (n = 3000).

Použití při poškození ledvin

Tradentta was compared to placebo as add-on to pre-existing antidiabetic therapy over 52 weeks in 133 patients with severe renal impairment (estimated GFR <30 mL/min). Fnebo the initial 12 weeks of the trial background antidiabetic therapy was kept stable a included insulin sulfonylurea glinides a pioglitazon. Fnebo the remainder of the trial dosage adjustments in antidiabetic background therapy were allowed.

Obecně byl výskyt nežádoucích účinků včetně závažné hypoglykémie podobný těm, které byly uvedeny v jiných tradičních pokusech. Pozorovaný výskyt hypoglykémie byl vyšší (Tradjenta 63% ve srovnání s placebem 49%) v důsledku zvýšení asymptomatických hypoglykemických příhod, zejména během prvních 12 týdnů, kdy byly glykemické terapie na pozadí udržovány stabilní. Deset pacientů ošetřených Tradjenta (15%) a 11 pacientů ošetřených placebem (17%) uvedlo alespoň jednu epizodu potvrzené symptomatické hypoglykémie (doprovodná glukóza prstu ≤ 54 mg/dl). During the same time period severe hypoglycemic events defined as an event requiring the assistance of another person to actively administer carbohydrate glucagon or other resuscitative actions were reported in 3 (4.4%) TRADJENTA-treated patients and 3 (4.6%) placebo-treated patients. Události, které byly považovány za život ohrožující nebo požadovanou hospitalizaci, byly hlášeny u 2 (NULL,9%) pacientů na Tradjenta a 1 (NULL,5%) na placebu.

Funkce ledvin měřená průměrnou clearance EGFR a kreatininu se během 52 týdnů nezměnila ve srovnání s placebem.

Abnormality laboratorních testů v klinických studiích

Změny v laboratorních nálezech byly podobné u pacientů léčených Tradjenta 5 mg ve srovnání s pacienty léčenými placebem.

Zvýšení kyseliny močové

Změny laboratorních hodnot, které se častěji vyskytly ve skupině Tradjenta a ≥1% více než ve skupině s placebem, byly zvýšení kyseliny močové (NULL,3% ve skupině s placebem 2,7% ve skupině tradice).

Zvýšení lipázy

V klinické studii kontrolované placebem s Tradjenta u pacientů s diabetes mellitus typu 2 s mikro- nebo makroalbuminurií bylo v Tradjenta rameni pozorováno průměrný nárůst o 30% v lipázových koncentracích z výchozí hodnoty na 24 týdnů ve srovnání s průměrným snížením 2% v placebo rameni. Hladiny lipázy nad 3krát vyšší hranicí normálu byly pozorovány u 8,2% ve srovnání s 1,7% pacientů v ramenech Tradjenta a placeba.

Zvýšení amylázy

Ve studii kardiovaskulární bezpečnosti porovnávající Tradjenta versus glimepirid u pacientů s hladinami diabetes mellitus mellitus mellitus nad 3krát horní hranice normálu byla pozorována u 1,0% ve srovnání s 0,5% pacientů v tradice a glimepiridových ramenech.

Klinický význam nadmořských výšek v lipázy a amyláze s tradjenta není známý v nepřítomnosti potenciálních příznaků a příznaků pankreatitidy [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Vitální příznaky

U pacientů léčených tradjenta nebyly pozorovány žádné klinicky smysluplné změny ve vitálních příznacích.

Zážitek z postmarketingu

Během postgrapovalu Tradjenta byly identifikovány další nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, obecně není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

• Gastrointestinální poruchy: Akutní pankreatitida včetně fatální pankreatitidy [viz Indikace ] Stomatitida ulcerace v ústech
• Poruchy imunitního systému: Hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe angioedému a exfoliativní kožní podmínky
• Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Rhabdomyolýza závažná a deaktivace artralgie
• Poruchy kůže a podkožní tkáně: Bullous Pemphigoid vyrážka

Drogové interakce pro Tradjenta

Induktory enzymů P-glykoproteinu nebo CYP3A4

Rifampin snížil expozici linagliptinu, což naznačuje, že účinnost Tradjenta může být snížena, pokud je podávána v kombinaci se silným induktorem P-gp nebo CYP3A4. Použití alternativních ošetření se proto důrazně doporučuje, pokud má být linagliptin podáván se silným induktorem P-gp nebo CYP3A4 [viz Klinická farmakologie ].

Inzulinové sekretagogy nebo inzulín

Je známo, že sekretagogy inzulínu a inzulínu způsobují hypoglykémii. Riziko hypoglykémie se zvyšuje, když se linagliptin používá v kombinaci s inzulinovou sekreagogem (např. Sulfonylreau) nebo inzulínem. Společné podávání Tradjenta s sekretagogem inzulínu (např. Sulfonylreau) nebo inzulínem může vyžadovat nižší dávky sekretagogu inzulínu nebo inzulínu, aby se snížilo riziko hypoglykémie [viz viz riziko hypoglykémie [viz viz riziko hypoglykémie [viz Varování a preventivní opatření ].

Varování pro Tradjenta

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Tradjenta

Pankreatitida

U pacientů léčených tradjenta byla hlášena akutní pankreatitida včetně fatální pankreatitidy. V pokusu Carmelina [viz Klinické studie ] akutní pankreatitida byla hlášena u 9 (NULL,3%) pacientů léčených tradjenta a u 5 (NULL,1%) pacientů léčených placebem. Dva pacienti léčeni Tradjenta ve studii Carmelina měli akutní pankreatitidu se smrtelným výsledkem. U pacientů léčených Tradjetou se objevily zprávy o akutní pankreatitidě, včetně fatální pankreatitidy.

Opatrně si všimněte potenciálních příznaků a příznaků pankreatitidy. Pokud je pankreatitida podezření, že okamžitě přeruší Tradjenta a zahájí vhodné řízení. Není známo, zda pacienti s anamnézou pankreatitidy jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje pankreatitidy při používání tradice.

Hypoglykémie With Concomitant Use With Insulin And Insulin Secretagogues

Je známo, že sekretagogy a inzulín inzulínu způsobují hypoglykémii. Riziko hypoglykémie se zvyšuje, když se Tradjenta používá v kombinaci s inzulínovou sekreagogem (např. Sulfonylreau) nebo inzulínem [viz viz Nežádoucí účinky ]. The use of Tradentta in combination with insulin in subjects with severe renal impairment was associated with a higher rate of hypoglycemia [see Nežádoucí účinky ]. Therefneboe a lower dose of the insulin secretagogue nebo insulin may be required to reduce the risk of hypoglycemia when used in combination with Tradentta.

Reakce přecitlivělosti

U pacientů léčených Tradjenta se objevily ponorkující zprávy o závažných reakcích přecitlivělosti. Tyto reakce zahrnují anafylaxis angioedém a exfoliativní kožní podmínky. Počátek těchto reakcí se vyskytl převážně během prvních 3 měsíců po zahájení léčby Tradjenta s některými zprávami, ke kterým došlo po první dávce. Pokud je podezření na vážnou hypersenzitivní reakci podezření, že tradjenta posoudí další potenciální příčiny události a alternativní léčbu diabetu.

Angioedema byl také hlášen u jiných inhibitorů dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4). Uchovávejte u pacienta s anamnézou angioedému na jiný inhibitor DPP-4, protože není známo, zda tito pacienti budou náchylné k angioedému s tradjenta.

Těžká a deaktivační artralgie

U pacientů užívajících inhibitory DPP-4 se objevily ponorkující zprávy o závažné a deaktivaci artralgie. Čas na nástup příznaků po zahájení léčivé terapie se lišil od jednoho dne do let. Pacienti zažili úlevu od symptomů po přerušení léku. Podskupina pacientů došlo k recidivě příznaků při restartování stejného léčiva nebo jiného inhibitoru DPP-4. Zvažte inhibitory DPP-4 jako možnou příčinu pro těžkou bolest kloubů a pokud je to vhodné, přerušte léčivo.

Bullous pemphigoid

Bullous Pemphigoid byl hlášen u 7 (NULL,2%) pacientů léčených tradjenta ve srovnání s žádnými u pacientů léčených placebem v pokusu Carmelina [viz viz Klinické studie ] a 3 z těchto pacientů byli hospitalizováni kvůli bulóznímu pemfigoidu. Při používání inhibitoru DPP-4 byly hlášeny případy postmarketingu bulózního pemfigoidu vyžadujícího hospitalizaci. V hlášených případech se pacienti obvykle zotavovali s topickou nebo systémovou imunosupresivní léčbou a přerušením inhibitoru DPP-4. Řekněte pacientům, aby nahlásili vývoj puchýřů nebo eroze při přijímání Tradjenta. Pokud je podezření, že je třeba ukončit bullous pemfigoid a mělo by být pro diagnostiku a vhodnou léčbu zváženo doporučení dermatologovi.

Selhání srdce

An association between DPP-4 inhibitor treatment and heart failure has been observed in cardiovascular outcomes trials for two other members of the DPP-4 inhibitor class. These trials evaluated patients with type 2 diabetes mellitus and atherosclerotic cardiovascular disease.

Před zahájením léčby u pacientů s rizikem srdečního selhání zvažte rizika a přínosy Tradjenta, jako jsou u pacientů s předchozí anamnézou srdečního selhání a anamnézou zhoršení ledvin a pozorujte tyto pacienty pro příznaky a příznaky srdečního selhání během terapie. Poraďte pacientům o charakteristických příznacích srdečního selhání a okamžitě tyto příznaky nahlásit. Pokud se srdeční selhání vyvine, vyhodnotí a spravuje podle současných standardů péče a zvažte přerušení Tradjenta.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

Pankreatitida

Informujte pacienty, že během používání Tradjenta byla hlášena akutní pankreatitida. Informujte pacienty, že přetrvávající těžká bolest břicha někdy vyzařující na záda, což může nebo nemusí být doprovázeno zvracením, je charakteristickým příznakem akutní pankreatitidy. Pokyn pacientům, aby okamžitě přerušili Tradjenta a kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud dojde k přetrvávající závažné bolesti břicha [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Hypoglykémie

Informujte pacienty, že výskyt hypoglykémie se zvyšuje, když se Tradjenta používá v kombinaci s inzulinovým sekretagogem (např. Sulfonylurea) nebo inzulínem a že k snížení rizika hypoglycemie) může být nutná nižší dávka sekretagogu inzulínu nebo inzulínu [Viz [viz [viz Varování a preventivní opatření ].

Reakce přecitlivělosti

Informujte pacienty, že během používání Tradjenta byly hlášeny vážné alergické reakce, jako je angioedém Anafylaxe a exfoliativní podmínky kůže. Pokud se dochází k příznakům alergických reakcí (jako je vyrážka kůže nebo odlupování kolísání kožních otoků nebo otoku jazyka a krku obličeje, které mohou způsobit potíže s dýcháním nebo polykání), musí přestat brát tradici a okamžitě hledat lékařskou radu [viz viz lékařská rada [viz vidět [viz vidět [viz lékařská rada [viz vidět [viz lékařská rada [viz vidět [viz lékařská rada [viz vidět [viz lékařská rada [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Těžká a deaktivační artralgie

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see Varování a preventivní opatření ].

Bullous pemphigoid

Informujte pacienty, že během používání Tradjenta byl hlášen bulózní pemfigoid. Poskytněte pacientům, aby vyhledali lékařskou radu, pokud dojde k puchýřům nebo erozi [viz Varování a preventivní opatření ].

Selhání srdce

Informujte pacienty o příznacích a příznacích srdečního selhání. Před zahájením pacientů s Tradjenta by měli být pacienti dotázáni na anamnézu srdečního selhání nebo jiných rizikových faktorů pro srdeční selhání, včetně mírného až závažného poškození ledvin. Poskytněte pacientům, aby co nejdříve kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče Varování a preventivní opatření ].

Zmeškaná dávka

Poskytněte pacientům, aby si vzali Tradjenta pouze podle předepsaného. Pokud je vynechána dávka, měla by se brát, jakmile si pamatuje pacienta. Doporučujte pacientům, aby neodpovídali další dávku.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Linagliptin nezvýšil výskyt nádorů u samců a samic potkanů ​​ve dvouleté studii v dávkách 6 18 a 60 mg/kg. Nejvyšší dávka 60 mg/kg je přibližně 418násobek klinické dávky 5 mg/den na základě expozice AUC. Linagliptin nezvýšil výskyt nádorů u myší ve dvouleté studii v dávkách až 80 mg/kg (samců) a 25 mg/kg (ženy) nebo přibližně 35 a 270krát klinickou dávku na základě expozice AUC. Vyšší dávky linagliptinu u samic myší (80 mg/kg) zvýšily výskyt lymfomu přibližně 215krát klinickou dávku na základě expozice AUC.

Linagliptin nebyl mutagenní nebo klastogenní s metabolickou aktivací nebo bez metabolické aktivace v bakteriální mutagenitě AMES a test chromozomální aberace v lidských lymfocytech a testu in vivo mikronukleus.

Ve studiích plodnosti u potkanů ​​neměly linagliptin žádné nepříznivé účinky na časnou embryonální vývojovou plodnost nebo ložisko živě mladých až do nejvyšší dávky 240 mg/kg (přibližně 943krát klinická dávka na základě expozice AUC).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Omezená data s používáním tradice u těhotných žen nestačí k informování o riziku spojených s drogami pro velké vrozené vady a potraty. V těhotenství existují rizika pro matku a plod spojený se špatně kontrolovaným diabetem [viz Klinické úvahy ].

Ve studiích reprodukce zvířat nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky, když byl linagliptin podáván těhotným potkanům v období organogeneze v dávkách podobných maximální doporučené klinické dávce na základě expozice [viz viz Data ].

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad je 6% až 10% u žen s před gestačním diabetem s HbA1c> 7 a bylo hlášeno, že u žen s HbA1c> 10 je až 20% až 25%. Odhadované riziko pozadí potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Špatně kontrolované diabetes v těhotenství zvyšuje riziko mateřského rizika diabetické ketoacidózy preeklampsie spontánní potrat předčasné porody a doručování komplikací. Špatně kontrolovaná diabetes zvyšuje riziko plodu pro hlavní vrozené vady mrtvě narozené a morbiditu související s makrosomií.

Data

Údaje o zvířatech

Nebyl pozorován žádný nepříznivý vývojový výsledek, když byl linagliptin podáván těhotným potkanům Wistar Han a himálajským králíkům v období organogeneze v dávkách až 240 mg/kg/den a 150 mg/kg/den. Tyto dávky představují přibližně 943krát (krysy) a 1943-times (králíci) 5 mg maximální klinická dávka na základě expozice. U potomků po podání linagliptinu na krysy Wistar Han od 6. dne do 21. den v dávce 49krát nebyl pozorován žádný nepříznivý funkční funkční behaviorální nebo reprodukční výsledek po podání linagliptinu na krysy Wistar Han.

Linagliptin překročí placentu do plodu po perorálním dávkování u těhotných potkanů ​​a králíků.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti linagliptinu v lidském mléce Účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Linagliptin je však přítomen v mléce potkana. Proto by měly být zváženy vývojové a zdravotní přínosy kojení spolu s klinickou potřebou Tradjenta a jakékoli potenciální nepříznivé účinky na kojené dítě nebo ze základního stavu matky.

Dětské použití

U pediatrických pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Tradjenta.

Geriatrické použití

Ve studiích linagliptin bylo 1085 pacientů ošetřených linagliptinem ve věku 65 let a starší a 131 pacientů bylo 75 let a starších. V těchto studiích linagliptinu nebyly pozorovány celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti linagliptinu mezi geriatrickými pacienty a mladšími dospělými pacienty.

Poškození ledvin

U pacientů s poškozením ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky [viz Klinická farmakologie ].

V léčebné rameni Tradjenta ze zkoušky Carmelina [viz Klinické studie ] 2200 (63%) pacientů mělo poruchu ledvin (EGFR <60 mL/min/1.73 m²). Approximately 20% of the population had eGFR ≥45 to <60 mL/min/1.73 m² 28% of the population had eGFR ≥30 to <45 mL/min/1.73 m² a 15% had eGFR <30 mL/min/1.73 m². The overall incidence of adverse reactions were generally similar between the Tradentta a placebo treatment arms.

Poškození jater

U pacientů s poškozením jater se nedoporučuje žádná úprava dávky [viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování Tradjenta

V případě předávkování s Tradjenta zvažte kontaktování linky o jedu (1-800-222-1222) nebo lékařského toxikologa pro další doporučení pro řízení předávkování. Odstranění linagliptinu hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou je nepravděpodobné.

Kontraindikace pro Tradjenta

Tradentta is contraindicated in patients with hypersensitivity to linagliptin nebo any of the excipients in Tradentta reactions such as anaphylaxis angioedema exfoliative skin conditions urticaria nebo bronchial hyperreactivity have occurred [see Varování a preventivní opatření a Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie fnebo Tradjenta

Mechanismus působení

Linagliptin je inhibitor enzymu DPP-4, který degraduje peptid-1 glukagonský peptid-1 (GLP-1) a inzulinotropní polypeptid interinginu (GIP). Linagliptin tak zvyšuje koncentrace aktivních inkretinových hormonů stimulující uvolňování inzulínu závislým způsobem a snižuje hladiny glukagonu v oběhu. Oba inkretinové hormony jsou zapojeny do fyziologické regulace homeostázy glukózy. Inkretinové hormony jsou vylučovány na nízké základní úrovni po celý den a hladiny rostou ihned po příjmu jídla. GLP-1 a GIP zvyšují biosyntézu a sekreci inzulínu z buněk pankreatických beta v přítomnosti normální a zvýšené hladiny glukózy v krvi. Dále GLP-1 také snižuje sekreci glukagonu z pankreatických alfa-buněk, což má za následek snížení výstupu jaterní glukózy.

Farmakodynamika

Linagliptin se váže na DPP-4 reverzibilním způsobem, a tak zvyšuje koncentrace inkretinových hormonů. Linagliptin glukóza v závislosti na zvyšování sekrece inzulínu a snižuje sekreci glukagonu, což vede k lepší regulaci homeostázy glukózy. Linagliptin se selektivně váže na DPP-4 a selektivně inhibuje DPP-4, ale ne aktivitu DPP-8 nebo DPP-9 in vitro Při koncentracích aproximujících terapeutické expozice.

Srdeční elektrofyziologie

V randomizované placebem kontrolované 4-cestném crossover studii Active-Comparator byla podána jediná perorální dávka linagliptinu 5 mg linagliptin 100 mg (20krát doporučená dávka) moxifloxacin a placebo. Nebylo pozorováno žádné zvýšení QTC ani u doporučené dávky 5 mg nebo 100 mg dávky.

Při 100 mg dávkách píku byly koncentrace plazmy linagliptinu přibližně 38krát vyšší než koncentrace píku po 5 mg dávce.

Farmakokinetika

Farmakokinetika linagliptinu byla charakterizována u zdravých subjektů a pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Po perorálním podávání jedné 5 mg dávky pro zdravé subjekty maximální plazmatické koncentrace linagliptinu došlo přibližně 1,5 hodiny po dávce (TMAX); Průměrná plocha plazmy pod křivkou (AUC) byla 139 nmol*H/l a maximální koncentrace (CMAX) byla 8,9 nmol/l.

Plazmatické koncentrace klesajícího linagliptinu alespoň bifázickým způsobem s dlouhým terminálním poločasem (> 100 hodin) související s nasycenou vazbou linagliptinu na DPP-4. Prodloužená eliminační fáze nepřispívá k akumulaci léčiva. Efektivní poločas pro akumulaci linagliptinu, který byl stanoven z perorálního podávání více dávek linagliptinu 5 mg, je přibližně 12 hodin. Po dávkování v plazmě v ustáleném stavu je jednou denně dosaženo třetí dávkou a CMAX a AUC se zvýšily o faktor 1,3 v ustáleném stavu ve srovnání s první dávkou. Intra-subjekční a mezipřirozené koeficienty variace pro linagliptin AUC byly malé (NULL,6% a 28,5%). Plazma AUC linagliptinu se zvýšila méně než v rozmezí dávky 1 až 10 mg. Farmakokinetika linagliptinu je podobná u zdravých subjektů a u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

Vstřebávání

Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je přibližně 30%. Míra s vysokým obsahem tuku snížila CMAX o 15% a zvýšila AUC o 4%; Tento účinek není klinicky relevantní. Tradjenta může být podávána s jídlem nebo bez něj.

Rozdělení

Průměrný zjevný objem distribuce v ustáleném stavu po jediné intravenózní dávce linagliptinu 5 mg pro zdravé subjekty je přibližně 1110 l, což naznačuje, že linagliptin rozsáhle distribuuje do tkání. Plazmatický protein vazba linagliptinu je snižování koncentrace závislé na přibližně 99% při 1 nmol/l na 75% -89% při ≥ 30 nmol/l odrážející nasycení vazby na DPP-4 se zvyšující se koncentrací linagliptinu. Při vysokých koncentracích, kde je DPP-4 plně nasycen 70% až 80% linagliptinu, zůstává vázáno na plazmatické proteiny a 20% až 30% je v plazmě nevázané. Plazmatická vazba se nezmění u pacientů s renálním nebo jaterním poškozením.

Odstranění

Linagliptin má terminální poločas asi 200 hodin v ustáleném stavu, ačkoli poločas akumulace je asi 11 hodin. Renální vůle v ustáleném stavu byla přibližně 70 ml/min.

Metabolismus

Po ústní podání se většina (asi 90%) linagliptinu vylučuje nezměněna, což naznačuje, že metabolismus představuje menší eliminační cestu. Malá frakce absorbovaného linagliptinu je metabolizována na farmakologicky neaktivní metabolit, který vykazuje expozici ustáleného stavu 13,3% vzhledem k linagliptinu.

Vylučování

Po podání ústní [ ¹⁴ C] -Nonagliptin dávka zdravým subjektům přibližně 85%podávané radioaktivity bylo eliminováno prostřednictvím enterohepatického systému (80%) nebo moči (5%) do 4 dnů od dávkování.

Konkrétní populace

Pacienti s poškozením ledvin

Farmakokinetická studie s otevřenou značkou hodnotila farmakokinetiku linagliptinu 5 mg u pacientů s muži a ženy s různým stupněm chronického poškození ledvin. Studie zahrnovala 6 zdravých subjektů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu [CRCL] ≥ 80 ml/min) 6 pacientů s mírným poškozením ledvin (CRCL 50 až <80 mL/min) 6 patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min) 10 patients with Diabetes 2. typu mellitus a severe renal impairment (CrCl <30 mL/min) a 11 patients with Diabetes 2. typu mellitus a nnebomal renal function. Creatinine clearance was measured by 24-hour urinary creatinine clearance measurements nebo estimated from serum creatinine based on the Cockcroft-Gault fnebomula.

Za podmínek v ustáleném stavu byla expozice linagliptinu u pacientů s mírným poškozením ledvin srovnatelná se zdravými subjekty.

U pacientů se středním poškozením ledvin za podmínek v ustáleném stavu se zvýšila expozice linagliptinu (AUCτss o 71% a CMAX o 46%) ve srovnání se zdravými subjekty. Toto zvýšení nebylo spojeno s prodlouženým poločasem akumulací poločasů a zvýšeným akumulačním faktorem. Renální vylučování linagliptinu bylo pod 5% podávané dávky a nebylo ovlivněno sníženou funkcí ledvin.

Pacienti s diabetes mellitus 2. typu a těžkou poškození ledvin vykazovali expozici v ustáleném stavu přibližně o 40% vyšší než u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a normální funkcí ledvin (zvýšení AUCτSS o 42% a CMAX o 35%). U obou diabetes mellitusových skupin typu 2 byl vylučování ledvin pod 7% podávané dávky.

Tato zjištění byla dále podporována výsledky populačních farmakokinetických analýz.

Pacienti s poškozením jater

In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) steady-state exposure (AUCτss) of linagliptin was approximately 25% lower and Cmaxss was approximately 36% lower than in healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) AUCss of linagliptin was about 14% lower and Cmaxss was approximately 8% lower than in healthy subjects. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) had comparable exposure of linagliptin in terms of AUC0-24 and approximately 23% lower Cmax compared with healthy subjects. Reductions in the pharmacokinetic parameters seen in patients with hepatic impairment did not result in reductions in DPP-4 inhibition.

Účinky indexu tělesné hmotnosti věku (BMI) Pohlaví a rasa

Na základě populace farmakokinetická analýza věk BMI Pohlaví a rasa nemají klinicky smysluplný účinek na farmakokinetiku linagliptinu [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Studie interakce léčiva

Hodnocení lékových interakcí in vitro

Linagliptin je slabý až střední inhibitor CYP izozymu CYP3A4, ale neinhibuje jiné izozymy CYP a není induktorem izozymů CYP včetně CYP1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 a 4A11.

Linagliptin je p-glykoprotein (P-gp) substrát a inhibuje transport digoxinu zprostředkovaného P-gp ve vysokých koncentracích. Na základě těchto výsledků a nadarmo Studie interakce léčiva linagliptin je považována za nepravděpodobné, že by způsobily interakce s jinými substráty P-GP při terapeutických koncentracích.

In vivo hodnocení lékových interakcí

Silné induktory CYP3A4 nebo P-gp (např. Rifampin) snižují expozici linagliptinu subtrapeutickému a pravděpodobně neúčinné koncentraci [viz viz Lékové interakce ].

Nadarmo Studie naznačují důkaz nízkého náchylnosti k způsobující interakce léčiva se substráty CYP3A4 CYP2C9 CYP2C8 P-GP a Organického kationtového transportéru (OCT).

Tabulka 3 popisuje účinek spolupracovaných léčiv na systémovou expozici linagliptinu.

Tabulka 3: Účinek spolupracovaných léků na systémovou expozici linagliptinu

Tabulka 4 popisuje účinek linagliptinu na systémovou expozici spolupracovaných léčiv.

Tabulka 4: Vliv linagliptinu na systémové expozice společně podávaných drog

Klinické studie

Glykemická kontrolní pokusy u dospělých s diabetes mellitus 2. typu

Tradentta has been studied as monotherapy a in combination with metformin sulfonylurea pioglitazon a insulin. Tradentta has also been studied in patients with Diabetes 2. typu mellitus a severe chronic renal impairment.

U pacientů s léčbou diabetes mellitus 2. typu Tradjeta způsobila klinicky významná zlepšení hemoglobinu A1C (A1C) nalačno plazmatické glukózy (FPG) a 2hodinovou postprandiální glukózu (PPG) ve srovnání s placebem.

Monoterapie

Celkem 730 pacientů s diabetes mellitus 2. typu se zúčastnilo 2 dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií jednoho z 18 týdnů a další z 24 týdnů trvání, aby se vyhodnotila účinnost a bezpečnost monoterapie traadjenta. U obou monoterapeutických studií pacientů v současné době na antihyperglykemickém činidle ukončilo činidlo a podstoupilo dietní cvičení a období vymývání léčiva asi 6 týdnů, které zahrnovalo běh placeba s otevřenou značkou během posledních 2 týdnů. Pacienti s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C 7% až 10%) po vymývacím období byli randomizováni; Pacienti, kteří v současné době nejsou na antihyperglykemických látkách (mimo terapii po dobu nejméně 8 týdnů) s nedostatečnou kontrolou glykemické (A1C 7% až 10%), byli randomizováni po dokončení dvoutýdenního období běhu placeba s otevřeným značkou. V 18týdenní studii byli přijati pouze pacienti nezpůsobilí pro metformin. V 18týdenní studii bylo 76 pacientů randomizováno na placebo a 151 na Tradjenta 5 mg; V 24týdenní studii bylo 167 pacientů randomizováno na placebo a 336 na Tradjenta 5 mg. Pacienti, kteří nesplnili specifické glykemické cíle během 18týdenního studie, dostali záchrannou terapii s pioglitazonem a/nebo inzulínem; V 24týdenní studii byla použita záchranná terapie metforminem.

Léčba Tradjenta 5 mg denně poskytovala statisticky významná zlepšení v A1C FPG a 2hodinové PPG ve srovnání s placebem (tabulka 5). V 18-týdenní zkoušce 12% pacientů, kteří dostávali Tradjenta 5 mg a 18%, kteří dostali placebo, vyžadovalo záchrannou terapii. V 24týdenní studii 10,2% pacientů, kteří dostávali Tradjenta 5 mg a 20,9% pacientů, kteří dostávali placebo, vyžadovala záchrannou terapii. Zlepšení A1C ve srovnání s placebem nebylo ovlivněno rasou věku pohlaví předchozí předchozí antihyperglykemickou terapií BMI nebo standardním indexem rezistence na inzulín (HOMA-IR). Jak je typické pro zkoušky agentů k léčbě diabetes mellitus 2. typu, se zdá, že průměrná redukce v A1C s tradjenta souvisí se stupněm zvýšení A1C na začátku. V těchto 18- a 24týdenních studiích byly změny z výchozí hodnoty v A1C -0,4% a -0,4% u těch, které daly Tradjenta a 0,1% a 0,3% u těch, které dané placebo. Změna od výchozí hodnoty v tělesné hmotnosti se mezi skupinami významně nelišila.

Tabulka 5: Glykemické parametry v monoterapeutických studiích s monoterapií Tradjenta*

Kombinovaná terapie doplňkem s metforminem

Celkem 701 pacientů s diabetes mellitus 2. typu se zúčastnilo 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie určené k posouzení účinnosti Tradjenta v kombinaci s metforminem. Pacienti již na metforminu (n = 491) při dávce nejméně 1500 mg denně byli randomizováni po dokončení dvoutýdenního otevřeného období běhu placeba. Pacienti na metforminu a další antihyperglykemické činidlo (n = 207) byli randomizováni po dobové době přibližně 6 týdnů na metformin (při dávce nejméně 1500 mg denně) v monoterapii. Pacienti byli randomizováni k přidání buď Tradjenta 5 mg nebo placeba podávané jednou denně. Pacienti, kteří během studií nesplnili specifické glykemické cíle, byli léčeni záchranou glimepiridů.

V kombinaci s metforminem Tradjenta poskytovala statisticky významná zlepšení v A1C FPG a 2hodinové PPG ve srovnání s placebem (tabulka 6). Záchranná glykemická terapie byla použita u 7,8% pacientů léčených Tradjenta 5 mg a u 18,9% pacientů léčených placebem. Podobné snížení tělesné hmotnosti bylo pozorováno u obou léčených skupin.

Tabulka 6: Glykemické parametry v placebem kontrolovaném pokusu pro Tradjenta v kombinaci s metforminem*

Počáteční kombinovaná terapie metforminem

Celkem 791 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a nedostatečnou glykemickou kontrolou při stravě a cvičení se zúčastnilo 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené části této placebem kontrolované faktoriální studie určené k posouzení účinnosti tradjenta jako počáteční terapie metforminem. Pacienti na antihyperglykemickém činidle (52%) podstoupili období vymývání léčiva 4 týdny. Po vymývacím období a po dokončení dvoutýdenního slepého slepého placeboového období pacientů s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C ≥ 7,0% až ≤ 10,5%) byli randomizováni. Pacienti s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C ≥ 7,5% <11.0%) not on antihyperglycemic agents at trial entry (48%) immediately entered the 2-week single-blind placebo run-in period a then were raomized. Raomization was stratified by baseline A1C ( <8.5% vs ≥8.5%) a use of a prinebo neboal antidiabetic drug (none vs monotherapy). Patients were raomized in a 1:2:2:2:2:2 ratio to either placebo nebo one of 5 active-treatment arms. Approximately equal numbers of patients were raomized to receive initial therapy with 5 mg of Tradentta once daily 500 mg nebo 1000 mg of metformin twice daily nebo 2.5 mg of linagliptin twice daily in combination with 500 mg nebo 1000 mg of metformin twice daily. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the trial were treated with sulfonylurea thiazolidinedione nebo insulin rescue therapy.

Počáteční terapie kombinací linagliptinu a metforminu poskytla významná zlepšení v plazmatické glukóze A1C a nalačno (FPG) ve srovnání s placebem k samotnému metforminu a samotným linagliptinem (tabulka 7).

Upravený průměrný rozdíl léčby v A1C od výchozího hodnoty do 24. týdne (LOCF) byl -0,5% (95% CI -0,7 -0,3; P P <0.0001) fnebo linagliptin 2.5 mg/metformin 1000 mg twice daily compared to metformin 1000 twice daily; -1.1% (95% CI -1.4 -0.9; p <0.0001) fnebo linagliptin 2.5 mg/metformin 1000 mg twice daily compared to Tradentta 5 mg once daily; -0.6% (95% CI -0.8 -0.4; p <0.0001) fnebo linagliptin 2.5 mg/metformin 500 mg twice daily compared to metformin 500 mg twice daily; a -0.8% (95% CI -1.0 -0.6; p <0.0001) fnebo linagliptin 2.5 mg/metformin 500 mg twice daily compared to Tradentta 5 mg once daily.

Lipidové účinky byly obecně neutrální. V žádné ze 6 léčených skupin nebyla zaznamenána žádná smysluplná změna tělesné hmotnosti.

Tabulka 7: Glykemické parametry při závěrečné návštěvě (24týdenní studie) pro samotný linagliptin a metformin a v kombinaci u randomizovaných pacientů s diabetes mellitus typu 2 nedostatečně kontrolovaný dietou a cvičením **

Aktivní kontrolovaná pokus vs. glimepirid v kombinaci s metforminem

Účinnost Tradjenta byla hodnocena u 104týdenního dvojitého slepého glimepiridově kontrolovaného studie neinfiriority u pacientů s diabetes mellitus typu 2 s nedostatečnou glykemickou kontrolou navzdory metforminové terapii. Pacienti léčeni metforminem vstoupili pouze do doby trvání 2 týdnů, zatímco pacienti předem ošetřeni metforminem a jeden další antihyperglykemický činidlo vstoupilo do období léčby 6 týdnů trváním s monoterapií metforminu (dávka ≥1500 mg/den) a vymývání druhého činidla. Po dalším 2týdenním období běhu placeba byly ty s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C 6,5% až 10%) randomizovány 1: 1 k přidání Tradjenta 5 mg jednou denně nebo glimepiride. Randomizace byla stratifikována pomocí základního HbA1c ( <8.5% vs ≥8.5%) a the previous use of antidiabetic drugs (metformin alone vs metformin plus one other OAD). Patients receiving glimepiride were given an initial dosage of 1 mg/day a then electively titrated over the next 12 weeks to a maximum dosage of 4 mg/day as needed to optimize glycemic control. Thereafter the glimepiride dosage was to be kept constant except fnebo down-titration to prevent hypoglycemia.

Po 52 a 104 týdnech Tradjenta a Glimepiride měly oba snížení ze základní linie v A1C (52 týdnů: -0,4% pro Tradjenta -0,6% pro Glimepiride; 104 týdnů: -0,2% pro tradjenta -0,4% pro glimepirid) z průměru o 7,7% (tabulka 8). Průměrný rozdíl mezi skupinami ve změně A1C z výchozí hodnoty byl 0,2% s oboustranným 97,5% intervalem spolehlivosti (NULL,1% 0,3%) pro populaci úmyslného léčby pomocí posledního pozorování. Tyto výsledky byly v souladu s analýzou dokončení.

Tabulka 8: Glykemické parametry po 52 a 104 týdnech ve studii porovnávající Tradjenta s glimepiridem jako doplňkovou terapii u pacientů nedostatečně

Pacienti léčeni linagliptinem měli průměrnou základní tělesnou hmotnost 86 kg a bylo pozorováno, že mělo upravené průměrné snížení tělesné hmotnosti 1,1 kg po 52 týdnech a 1,4 kg po 104 týdnech. Pacienti na glimepiridu měli průměrnou základní tělesnou hmotnost 87 kg a bylo pozorováno, že mělo upravené průměrné zvýšení oproti výchozí hodnotě tělesné hmotnosti 1,4 kg po 52 týdnech a 1,3 kg po 104 týdnech (léčba p p <0.0001 fnebo both timepoints).

Kombinovaná terapie s pioglitazonem

Celkem 389 pacientů s diabetes mellitus 2. typu se zúčastnilo 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie určené k posouzení účinnosti Tradjenta v kombinaci s pioglitazonem. Terapie byla zastavena u pacientů na perorální antihyperglykemické terapii po dobu 6 týdnů (4 týdny následované 2-týdnem otevřeným obdobím placeba). Pacienti dosud neléčili přímo do dvoutýdenního období placeba. Poté, co byli pacienti s dobou doba randomizováni, aby dostávali buď Tradjenta 5 mg, nebo placeba, kromě pioglitazonu 30 mg denně. Pacienti, kteří během studií nesplnili specifické glykemické cíle, byli léčeni záchranou metforminu. Měřené glykemické koncové body byly A1C a FPG.

V počáteční kombinaci s pioglitazonem 30 mg tradjenta 5 mg poskytovala statisticky významná zlepšení v A1C a FPG ve srovnání s placebem s pioglitazonem (tabulka 9). Záchranná terapie byla použita u 7,9% pacientů léčených Tradjenta 5 mg/pioglitazon 30 mg a 14,1% pacientů léčených placebem/pioglitazonem 30 mg. Hmotnost pacienta se během studie zvýšila v obou skupinách s upravenou průměrnou změnou z výchozí hodnoty 2,3 kg a 1,2 kg v Tradjenta 5 mg/pioglitazon 30 mg a placebo/pioglitazon 30 mg skupin (p = 0,0141).

Tabulka 9: Glykemické parametry v placebem kontrolované studii pro Tradjenta v kombinované terapii s pioglitazonem*

Kombinace doplňků se sulfonylmoremi

Celkem 245 pacientů s typem 2 Diabetes mellitus Zúčastnil se 18týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie určené k posouzení účinnosti Tradjenta v kombinaci se sulfonylreau (SU). Pacienti na monoterapii sulfonylurea (n = 142) byli randomizováni po dokončení dvoutýdenního slepého období běhu placeba. Pacienti na sulfonylreau plus jeden další perorální antihyperglykemické činidlo (n = 103) byli randomizováni po období vymývání 4 týdnů a 2týdenní jednoslepné období běhu placeba. Pacienti byli randomizováni k přidání tradjenta 5 mg nebo do placeba, která byla podána jednou denně. Pacienti, kteří během studií nesplnili specifické glykemické cíle, byli léčeni záchranou metforminu. Měřené glykemické koncové body zahrnovaly A1C a FPG.

V kombinaci s sulfonylmorovou tradice poskytlo statisticky významné zlepšení v A1C ve srovnání s placebem po 18 týdnech; Zlepšení FPG pozorovaná u tradjenta nebyla ve srovnání s placebem statisticky významná (tabulka 10). Záchranná terapie byla použita u 7,6% pacientů léčených Tradjenta 5 mg a 15,9% pacientů léčených placebem. Nebyl žádný významný rozdíl mezi Tradjenta a placebem v tělesné hmotnosti.

Tabulka 10: Glykemické parametry v placebem kontrolovaném pokusu pro Tradjenta v kombinaci se sulfonylreau*

Kombinovaná terapie doplňkem s metforminem And A Sulfonylurea

Celkem 1058 pacientů s diabetes mellitus 2. typu se zúčastnilo 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie určené k posouzení účinnosti Tradjenta v kombinaci se sulfonylmočovou a metforminem. Nejběžnější sulfonylureus používaný pacienti ve studii byly: glimepirid (31%) glibenclamid (26%) a gliclazid (26%není k dispozici ve Spojených státech). Pacienti na sulfonylmočovině a metforminu byli randomizováni, aby dostávali Tradjenta 5 mg nebo placebo, každá podávána jednou denně. Pacienti, kteří během studie nesplnili specifické glykemické cíle, byli léčeni záchranou pioglitazonu. Měřené glykemické koncové body zahrnovaly A1C a FPG.

V kombinaci s sulfonylurea a metformin Tradjenta poskytovala statisticky významná zlepšení v A1C a FPG ve srovnání s placebem (tabulka 11).

V celé zkušební populaci (pacienti na Tradjenta v kombinaci se sulfonylurea a metforminem) byla pozorována průměrná snížení z výchozí hodnoty vzhledem k placebu v A1C -0,6% a v FPG -13 mg/dl. Záchranná terapie byla použita u 5,4% pacientů léčených tradjenta 5 mg a u 13% pacientů léčených placebem. Změna od výchozí hodnoty v tělesné hmotnosti se mezi skupinami významně nelišila.

Tabulka 11: Glykemické parametry v placebem kontrolovaném pokusu pro Tradjenta v kombinaci s metforminem a sulfonylurea*

Kombinovaná terapie přídavkem s inzulínem

Celkem 1261 pacientů s diabetes mellitus typu 2 se nedostatečně kontrolovalo pouze na bazálním inzulínu nebo bazálním inzulínu v kombinaci s perorálními léky se účastnilo randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie určené k vyhodnocení účinnosti Tradjenta jako doplňkové terapie pro bazální insulin po dobu 24 týdnů. Randomizace byla stratifikována pomocí základního HbA1c ( <8.5% vs ≥8.5%) renal function impairment status (based on baseline eGFR) and concomitant use of oral antidiabetic drugs (none metformin only pioglitazone only metformin + pioglitazone). Patients with a baseline A1C of> 7% a <10% were included in the trial including 709 patients with renal impairment (eGFR <90 mL/min) most of whom (n=575) were categneboized as mild renal impairment (eGFR 60 to <90 mL/min). Patients entered a 2 week placebo run-in period on basal insulin (e.g. insulin glargine insulin detemir nebo NPH insulin) with nebo without metformin a/nebo pioglitazon background therapy. Following the run-in period patients with inadequate glycemic control were raomized to the addition of either 5 mg of Tradentta nebo placebo administered once daily. Patients were maintained on a stable dosage of insulin prinebo to enrollment during the run-in period a during the first 24 weeks of treatment. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the double-blind treatment period were rescued by increasing background insulin dosage.

Tradentta used in combination with insulin (with nebo without metformin a/nebo pioglitazon) provided statistically significant improvements in A1C a FPG compared to placebo (Table 12) after 24 weeks of treatment. The mean total daily insulin dosage at baseline was 42 units fnebo patients treated with Tradentta a 40 units fnebo patients treated with placebo. Background baseline Diabetes mellitus therapy included use of: insulin alone (16.1%) insulin combined with metformin only (75.5%) insulin combined with metformin a pioglitazon (7.4%) a insulin combined with pioglitazon only (1%). The mean change from baseline to Week 24 in the daily dosage of insulin was +1.3 IU in the placebo group a +0.6 IU in the Tradentta group. The mean change in body weight from baseline to Week 24 was similar in the two treatment groups.

Tabulka 12: Glykemické parametry v placebem kontrolovaném pokusu pro Tradjenta v kombinaci s inzulínem*

Rozdíl mezi léčbou linagliptinem a placebem z hlediska upravené průměrné změny z výchozí hodnoty v HbA1c po 24 týdnech byl srovnatelný u pacientů bez poškození ledvin (EGFR ≥ 90 ml/min n = 539) s mírným poškozením ledvin (EGFR 60 až <90 mL/min n= 565) nebo with moderate renal impairment (eGFR 30 to <60 mL/min n=124).

Poškození ledvin

Celkem 133 pacientů s diabetes mellitus 2. typu se zúčastnilo 52týdenní dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studie určené k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti tradice u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a vážnou chronickou renální snížení ledvin. Účastníci s odhadovanou (na základě čtyř proměnných modifikovaných stravy u rovnice ledvin [MDRD]) Hodnota GFR <30 mL/min were eligible to participate in the trial. Randomization was stratified by baseline HbA1c (≤8% and> 8%) a antidiabetická terapie na pozadí (inzulín nebo jakákoli kombinace s inzulínem SU nebo glinidy jako monoterapie a pioglitazon nebo jakékoli jiné antidiabetiky vylučující jakékoli jiné inhibitory DPP-4). Počáteční 12 týdnů byla antidiabetická terapie zkušebním pozadím udržována stabilní a zahrnovala glinidy inzulínu sulfonylurea a pioglitazon. Pro zbytek úpravy dávkování pokusu v antidiabetické terapii byly povoleny. Na začátku této studie 62,5% pacientů dostávalo samotný inzulín, protože terapie diabetes mellitus v pozadí a 12,5% dostávalo samotné sulfonylurea.

Po 12 týdnech léčby Tradjenta 5 mg poskytla statisticky významné zlepšení v A1C ve srovnání s placebem s upravenou průměrnou změnou -0,6% ve srovnání s placebem (95% interval spolehlivosti -0,9 -0,3) na základě analýzy pomocí posledního pozorování (LOCF). Při úpravách v antidiabetické terapii po počáteční 12 týdnech byla udržována účinnost po dobu 52 týdnů s upravenou průměrnou změnou z výchozí hodnoty v A1C -0,7% ve srovnání s placebem (95% interval spolehlivosti -1,0 -0,4) na základě analýzy pomocí LOCF.

Kardiovaskulární bezpečnostní studie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu

Carmelina

Kardiovaskulární riziko Tradjenta bylo v Carmelině hodnoceno mnohonárodnostní vícecentrické placebem kontrolované dvojitě zaslepené paralelní skupinové studie srovnávající Tradjenta (n = 3494) s placebem (n = 3485) u dospělých pacientů s diabetem typu 2 a anamnézou zavedené makrovaskulární a/nebo renanální choroby. Studie porovnávala riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) mezi tradjenta a placebem, když byly přidány do standardu léčby péče u diabetes mellitus a dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů. Studie byla poháněna událostí, která byla průměrná doba sledování 2,2 roku a byl získán vitální stav pro 99,7% pacientů.

Pacienti byli způsobilí vstoupit do studie, pokud byli dospělí s diabetes mellitus 2. typu s HbA1c 6,5% až 10% a měli buď albuminurii a předchozí makrovaskulární onemocnění (39% zapsané populace) nebo důkazy o zhoršené funkci ledviny (obou (obou (obou (obou zařazenou populaci).

Na začátku byl průměrný věk 66 let a populace byla 63% mužů 80% bílé 9% asijské 6% černé nebo africký Američan a 36% bylo hispánské nebo latino etnicity. Průměrná HbA1c byla 8,0% a průměrná doba trvání diabetes mellitus 2. typu byla 15 let. Populace pokusů zahrnovala 17% pacientů ≥ 75 let a 62% pacientů s poruchou ledvin definovaných jako EGFR <60 mL/min/1.73 m ² . Průměrná EGFR byla 55 ml/min/1,73 m ² a 27% of patients had mild renal impairment (eGFR 60 to 90 mL/min/1.73 m ² ) 47% pacientů mělo mírné poškození ledvin (EGFR 30 až <60 mL/min/1.73 m ² ) a 15% pacientů mělo vážné poškození ledvin (EGFR <30 mL/min/1.73 m ² ). Patients were taking at least one antidiabetic drug (97%) a the most common were insulin a analogues (57%) metformin (54%) a sulfonylurea (32%). Patients were also taking antihypertensives (96%) lipid lowering drugs (76%) with 72% on statin a aspirin (62%).

Primárním macem koncového bodu byl čas na první výskyt jednoho ze tří složených výsledků, které zahrnovaly kardiovaskulární smrt nefatální infarkt myokardu nebo nefatální mrtvice. Studie byla navržena jako pokus o neinferitu s předem specifikovanou rozpětí rizika 1,3 pro poměr rizika Mace.

Výsledky Carmelina včetně příspěvku každé složky k primárnímu koncovému koncovému bodu jsou uvedeny v tabulce 13. Odhadovaný poměr rizika pro Mace spojený s Tradjenta vzhledem k placebu byl 1,02 s 95% intervalem spolehlivosti (NULL,89 1,17). Horní hranice tohoto intervalu spolehlivosti 1,17 vyloučila rozpětí rizika 1,3. Kaplan-Meierova křivka zobrazující čas do prvního výskytu Mace je znázorněna na obrázku 1.

Tabulka 13: Hlavní nepříznivé kardiovaskulární příhody (Mace) podle léčebné skupiny ve studii Carmelina

Obrázek 1 Kaplan-Meier: Čas do prvního výskytu Mace v pokusu Carmelina

Carolina

Kardiovaskulární riziko Tradjenta bylo v Karolíně hodnoceno více center nadnárodní randomizované dvojitě zaslepené paralelní skupinové studie srovnávající Tradjenta (n = 3023) s glimepiridem (n = 3010) u dospělých pacientů s pacienty s pacienty s Diabetes 2. typu Mellitus a anamnéza zavedených kardiovaskulárních chorob a/nebo více kardiovaskulárních rizikových faktorů. Studie porovnávala riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) mezi tradicemi a glimepiridem, když byly přidány do standardu péče o léčbu diabetes mellitus a další kardiovaskulární rizikové faktory. Studie byla poháněna událostí, která byla střední doba sledování 6,23 let a byl získán vitální stav pro 99,3% pacientů.

Patients were eligible to enter the trial if they were adults with type 2 diabetes mellitus with insufficient glycemic control (defined as HbA1c of 6.5% to 8.5% or 6.5% to 7.5% depending on whether treatment-naïve on monotherapy or on combination therapy) and were defined to be at high cardiovascular risk with previous vascular disease evidence of vascular related end-organ damage age ≥70 years and/or two Kardiovaskulární rizikové faktory (doba trvání diabetes mellitus> 10 let systolický krevní tlak> 140 mmhg proudového kuřáku LDL cholesterolu ≥ 135 mg/dl).

Na začátku byl průměrný věk 64 let a populace byla 60% mužů 73% bílé 18% asijské 5% černé nebo africký Američan a 17% bylo hispánské nebo latino etnicity. Průměrná HbA1c byla 7,15% a průměrná doba trvání diabetes mellitus 2. typu byla 7,6 let. Zkušební populace zahrnovala 34% pacientů ve věku ≥ 70 let a 19% pacientů s poškozením ledvin definovaných jako EGFR <60 mL/min/1.73 m ² . Průměrná EGFR byla 77 ml/min/1,73 m ² . Pacienti užívali alespoň jeden antidiabetický lék (91%) a nejběžnější byli metformin (83%) a sulfonylreau (28%). Pacienti také užívali antihypertenzivy (89%) léčiva snižujících lipidy (70%) s 65%na statinu a aspirinu (47%).

Primárním macem koncového bodu byl čas na první výskyt jednoho ze tří složených výsledků, které zahrnovaly kardiovaskulární smrt nefatální infarkt myokardu nebo nefatální mrtvice. Studie byla navržena jako pokus o neinferitu s předem specifikovanou rizikovou marží 1,3 pro horní hranici 95% CI pro poměr rizika Mace.

Výsledky Karolíny včetně příspěvku každé složky k primárnímu složenému koncovému bodu jsou uvedeny v tabulce 14. Kaplan-Meierova křivka zobrazující čas na první výskyt Mace je znázorněno na obrázku 2.

Tabulka 14: Hlavní nepříznivé kardiovaskulární události (Mace) podle léčebné skupiny v soudním řízení Carolina

Obrázek 2 Čas do prvního výskytu 3p-mace v Karolíně

Informace o pacientech pro Tradjenta

Tradentta ^®
(Trad Gen Ta)
(tablety linagliptin) pro ústní použití

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Tradjenta?

Tradentta can cause serious side effects including:

• Zánět slinivky břišní (pankreatitida) což může být závažné a vést k smrti. Některé zdravotní problémy vám způsobují, že budete mít větší pravděpodobnost pankreatitidy.

  Než začnete brát Tradjenta Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud jste někdy měli:

  • Zánět pankreatu (pankreatitida)
  • Historie alkoholismu
  • kameny ve vašem žlučníku ( žlučové kameny )
  • vysoká hladina triglyceridů krve

Přestaňte brát Tradjenta a okamžitě zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte bolest v oblasti žaludku (břicha), která je závažná a neodejde. Bolest může být pociťována z vašeho břicha na záda. Bolest se může stát s zvratem nebo bez něj. To mohou být příznaky pankreatitidy.

Co je Tradjenta?

• Tradentta is a prescription medicine used along with diet a exercise to lower blood sugar in adults with Diabetes 2. typu Mellitus.
• Tradentta is not fnebo people with type 1 Diabetes Mellitus.
• Pokud jste v minulosti měli pankreatitidu, není známo, zda máte vyšší šanci získat pankreatitidu, když si vezmete Tradjenta.
• Není známo, zda je Tradjenta bezpečná a efektivní u dětí.

Kdo by neměl brát Tradjenta?

Neberte si Tradjenta, pokud:

• jsou alergičtí na linagliptin nebo některá ze složek v Tradjenta. Úplný seznam přísad v Tradjenta naleznete na konci této medikační příručky.

  Příznaky vážné alergické reakce na tradjenta mohou zahrnovat:

  • Sluhování nebo loupání
  • zvednuté červené skvrny na vaší kůži (úly)
  • Otok vašeho obličeje rty jazyk a krk, který může způsobit potíže při dýchání nebo polykání
  • potíže s polykáním nebo dýcháním

Pokud máte některý z těchto příznaků, přestaňte brát Tradjenta a hned zavolejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Co bych měl říct svému poskytovateli zdravotní péče před tím, než si vezmu Tradjenta?

Předtím, než vezmete Tradjenta, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít nebo mít zánět vašeho slinivky břišní (pankreatitida).
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Tradjenta poškodí vaše nenarozené dítě. Pokud jste těhotná, mluvíte se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu ovládání hladiny cukru v krvi, když jste těhotná.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Tradjenta přejde do mateřského mléka. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě, pokud vezmete Tradjenta.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků.

Tradentta may affect the way other medicines wnebok a other medicines may affect how Tradentta wneboks.

Znát léky, které užíváte. Udržujte jejich seznam, abyste ukázali svého poskytovatele zdravotní péče a lékárníka, když získáte nový lék.

vedlejší účinky výstřelu penicilinu

Jak mám brát Tradjenta?

Pokud si vezmete příliš mnoho Tradjenta, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo místní středisko pro kontrolu jedu nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

• Vezměte Tradjenta přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste to vzali.
• Vezměte 1 tablet 1krát každý den s jídlem nebo bez jídla.
• Pokud vám chybí dávka, vezměte si ji, jakmile si pamatujete. Pokud si nepamatujete, dokud není čas na další dávku přeskočit zmeškanou dávku a vrátit se ke svému pravidelnému rozvrhu. Neberejte dvě dávky tradice současně.
• Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, abyste si vzali Tradjenta spolu s dalšími léky na diabetes. Nízká hladina cukru v krvi se může stát častěji, když je Tradjenta užívána s některými jinými léky na diabetes. Vidět Jaké jsou možné vedlejší účinky Tradjenta?

Jaké jsou možné vedlejší účinky Tradjenta?

Tradentta may cause serious side effects including:

Pokud máte některý z těchto příznaků, přestaňte brát Tradjenta a hned zavolejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

• Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Tradjenta?
• Nízká hladina cukru v krvi (hypoglykémie). Pokud si vezmete Tradjenta s jiným lékem, který může způsobit nízkou hladinu cukru v krvi, jako je sulfonylmočovina nebo inzulín, vaše riziko získání nízké hladiny cukru v krvi je vyšší. Dávka vaší medicíny v sulfonylurea nebo inzulínu může být nutné snížit, zatímco vezmete Tradjenta. Příznaky a příznaky nízké hladiny cukru v krvi mohou zahrnovat:
  • bolest hlavy
  • podrážděnost
  • ospalost
  • hlad
  • slabost
  • Rychlý srdeční rytmus
  • závrať
  • pocení
  • zmatek
  • Chvění nebo pocit nervozitu
• Alergické (hypersenzitivita) reakce. U lidí, kteří berou Tradjenta, se odehrály vážné alergické reakce. Příznaky mohou zahrnovat:
  • Otok vašeho obličeje rty jazyk krk a další oblasti na vaší kůži
  • zvednuté červené oblasti na vaší kůži (úly)
  • potíže s polykáním nebo dýcháním
  • Sluhování nebo loupání
• Bolest kloubů. Někteří lidé, kteří berou tradjenta, mohou vyvinout bolest kloubů, která může být závažná. Pokud máte vážnou bolest kloubů, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče.
• Kožní reakce. Někteří lidé, kteří užívají léky zvané inhibitory DPP-4, jako je Tradjenta, si mohou vyvinout kožní reakci zvanou bulózní pemfigoid, která může vyžadovat léčbu v nemocnici. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud vyvíjíte puchýře nebo rozpis vnější vrstvy vaší pokožky (eroze). Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, abyste přestali brát Tradjenta.
• Selhání srdce. Selhání srdce znamená, že vaše srdce čerpá krev dostatečně dobře.

  Než začnete brát Tradjenta Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud jste někdy měli srdeční selhání nebo máte problémy s ledvinami. Pokud máte některý z následujících příznaků, kontaktujte ihned svého poskytovatele zdravotní péče:

  • Zvyšování dušnosti nebo potíží s dýcháním, zejména když si ležíte
  • Otok nebo zadržování tekutin, zejména v nohou kotníky nebo nohou
  • neobvykle rychlé zvýšení hmotnosti
  • neobvyklá únava

To mohou být příznaky srdečního selhání.

Mezi nejčastější vedlejší účinky Tradjenta patří:

• ucpaný nebo rýmovaný nos a bolest v krku
• kašel
• průjem

Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte jakýkoli vedlejší účinek, který vás vadí nebo z nich nezmizí.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Tradjenta. Pro více informací se zeptejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak bych měl ukládat TRADJENTA?

• Uložte tradice při pokojové teplotě mezi 68 ° F a 77 ° F (20 ° C a 25 ° C).
• Udržujte Tradjenta a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Tradjenta.

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky. Nepoužívejte Tradjenta pro podmínku, pro kterou nebyla předepsána. Nedávejte Tradjenta jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o Tradjenta, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Tradjenta?

Aktivní složka: linagliptin

Neaktivní ingredience: Copovidon kukuřičný škrob hořčík Stearate Mannitol a pregelatinizovaný škrob. Filmový povlak obsahuje následující neaktivní složky: hypromelóza polyethylenglylenglykolového červeného oxidu železitého mastného a oxidu titaničitého.

Tento průvodce medikací byl schválen americkou správou potravin a léčiv.