Riabni

VAROVÁNÍ

Fatální reakce související s infuzí závažné mukokutánní reakce Reaktivace viru hepatitidy B a progresivní multifokální leukoencefalopatie

Reakce související s infuzí

Podávání produktů rituximabu může vést k vážným včetně fatálních reakcí souvisejících s infuzí. Došlo k úmrtí do 24 hodin po infuzi rituximabu. Přibližně 80% fatálních reakcí souvisejících s infuzí došlo ve spojení s první infuzí. Pečlivě monitorovat pacienty. Přerušte infuzi Riabni pro závažné reakce a poskytněte lékařské ošetření pro reakce související s infuzí třídy 3 nebo 4 [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky ].

Těžké mukokutánní reakce

U pacientů přijímajících produkty rituximab se může objevit závažné včetně fatálních mukokutánních reakcí [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV)

Reaktivace HBV může nastat u pacientů léčených rituximab produkty v některých případech, což má za následek fulminantní hepatitidu jaterní selhání a smrt. Před zahájením léčby promíchejte všechny pacienty na infekci HBV a monitorujte pacienty během a po léčbě RIABNI. Ukončete léky Riabni a doprovodné v případě reaktivace HBV [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

U pacientů přijímajících produkty rituximab může dojít progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) včetně fatálního PML [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky ].

Popis pro Riabni

Rituximab-Arrx je geneticky upravená chimérická myší/lidská monoklonální protilátka IgG1 Kappa namířená proti antigenu CD20. Rituximab-Arrx má přibližnou molekulovou hmotnost 145 kD. Rituximab-Arrx se vyrábí v suspenzní kultuře savčích buněk (čínský křeček) v živném médiu.

Injekce Riabni (rituximab-arx) je bezstarostná bezvěřovačka bez mírně opalescentních až mírně žlutých roztoků pro intravenózní infuzi. RIABNI je dodáván v koncentraci 10 mg/ml buď ve 100 mg/10 ml nebo 500 mg/50 ml jednorázových lahviček. Každý ML roztoku obsahuje 10 mg rituximabarx polysorbát 80 (NULL,7 mg) chloridu sodného (9 mg) citanu sodného sodného (NULL,35 mg) a vodu pro injekční USP. K úpravě pH roztoku pufru se používá kyselina chlorovodíková. PH je 6,5.

Nežádoucí účinky

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

• Reakce související s infuzí [Viz varování a preventivní opatření (5.1)]
• Těžké mukokutánní reakce [Viz varování a preventivní opatření (5.2)]
• Reaktivace hepatitidy B s fulminantní hepatitidou [Viz varování a preventivní opatření (5.3)]
• Progresivní multifokální leukoencefalopatie [Viz varování a preventivní opatření (5.4)]
• Syndrom nádorové lýzy [Viz varování a preventivní opatření (5.5)]
• Infekce [Viz varování a preventivní opatření (5.6)]
• Kardiovaskulární nežádoucí účinky [Viz varování a preventivní opatření (5.7)]
• Renální toxicita [viz varování a preventivní opatření (5.8)]
• Obstrukce a perforace střev [Viz varování a preventivní opatření (5.9)]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Malignity B-buněk

Níže popsaná údaje odrážejí expozici rituximabu u 3092 pacientů s expozicí od jediné infuze do 2 let. Rituximab byl studován jak v jednom rameni, tak v kontrolovaných studiích (n = 356 a n = 2427). Populace zahrnovala 1180 pacientů s nízkým stupněm nebo folikulárním lymfomem 927 pacientů s DLBCL 676 pacienty s CLL a 309 pacientů s jinou indikací. Většina pacientů s NHL dostala rituximab jako infuzi 375 mg/m ² na infuzi uvedenou jako jediný činidlo každý týden až pro 8 dávek v kombinaci s chemoterapie Pro až 8 dávek nebo po chemoterapii až pro 16 dávek.

Pacienti CLL dostali rituximab 375 mg/m ² Jako počáteční infuze následovaná 500 mg/m ² Pro až 5 dávek v kombinaci s fludarabinem a cyklofosfamidem. Sedmdesát jedna procent pacientů s CLL dostalo 6 cyklů a 90% dostalo alespoň 3 cykly terapie založené na rituximabu.

Nejběžnější nežádoucí účinky rituximabu (incidence větší nebo rovna 25%) pozorovaných v klinických studiích u pacientů s NHL byly reakce infúze infekce horečka lymfopenie a astenia.

Nejběžnější nežádoucí účinky rituximabu (incidence větší nebo rovna 25%) pozorovaným v klinických studiích u pacientů s CLL, byly: reakce související s infuzí a infuzní reakce a Neutropenie .

Reakce související s infuzí
U většiny pacientů s reakcemi souvisejícími s infuzí NHL sestávající z horečky Chills/Rigors nevolnost pruritus angioedema Hypotenze bolesti hlavy bronchospasm vyrážka zvrací myalgia závratě nebo hypertenze došlo k první infuzi rituximab. Reakce související s infuzí se obvykle vyskytly během 30 až 120 minut od začátku první infuze a vyřešeny zpomalením nebo přerušením infuze rituximabu a podpůrnou péčí (difenhydramin acetaminofen a intravenózní solný roztok). Výskyt reakcí souvisejících s infuzí byl nejvyšší během první infuze (77%) a snížil se s každou následnou infuzí [Viz varování a preventivní opatření (5.1)] . U dospělých pacientů s dříve neléčeným folikulárním NHL nebo dříve neléčeným DLBCL, kteří nezažili infuzi 3 nebo 4 infuzi v cyklu 1 a dostali 90 minutovou infuzi rituximabu v cyklu 2 v incidenci 3-4 infúze související s infuzí v den po infuzi byly 1,1% (NULL,3%). Pro cykly 2-8 výskyt reakcí souvisejících s infuzí třídy 3-4 v den nebo den po 90minutové infuzi 2,8% (95% CI [1,3% 5,0%]) [Viz varování a preventivní opatření (5.1) Klinické studie (14.4)] .

Infekce
Vážné infekce (NCI-CTCAE stupeň 3 nebo 4), včetně sepse, se vyskytly u méně než 5% pacientů s NHL ve studiích s jedním ramenem. Celkový výskyt infekcí byl 31% (bakteriální 19% virových 10% neznámých 6% a plísňový 1%) [Viz varování a preventivní opatření (5.6)] .

V randomizovaných kontrolovaných studiích, kde byl rituximab podáván po chemoterapii pro léčbu folikulárních nebo nízkého stupně NHL, byla míra infekce vyšší u pacientů, kteří dostali rituximab. U difúzních velkých B-buněčných lymfomů se u těch, kteří dostávali rituximab, se objevovaly virové infekce B-buněk.

Cytopenie a hypogammaglobulinémie
U pacientů s NHL, kteří dostávali monoterapii monoterapie rituximab, byly u 48% pacientů hlášeny cytopenií NCI-CTC stupně 3 a 4. Jednalo se o lymfopenii (40%) neutropenie (6%) leukopenie (4%) anémie (3%) a trombocytopenie (2%). Střední doba trvání lymfopenie byla 14 dní (rozmezí 1â kuly 588 dnů) a neutropenie byla 13 dní (rozmezí 2 â116 dní). Během terapie rituximabem došlo během studií s jedním ramenem došlo k jedinému výskytu přechodné aplastické anémie (čistá aplazie červených buněk) a dvou výskytů hemolytické anémie.

Ve studiích deplece B-buněk vyvolané monoterapií došlo u 70% až 80% pacientů s NHL. U 14% těchto pacientů došlo k snížené hladině IgM a IgG v séru.

Ve studiích CLL byla frekvence prodloužené neutropenie a neutropenie pozdního nástupu vyšší u pacientů léčených rituximabem v kombinaci s fludarabinem a cyklofosfamidem (R-FC) ve srovnání s pacienty léčenými FC. Prodloužená neutropenie je definována jako neutropenie stupně 3-4, která se nevyřešila mezi 24 a 42 dny po poslední dávce studijní léčby. Neutropenie pozdního nástupu je definována jako neutropenie stupně 3-4, která začíná nejméně 42 dní po poslední dávce léčby.

U pacientů s dříve neléčeným CLL byla frekvence prodloužené neutropenie 8,5% u pacientů, kteří dostávali R-FC (n = 402) a 5,8% u pacientů, kteří dostávali FC (n = 398). U pacientů, kteří neměli prodlouženou neutropenii, byla frekvence neutropenie pozdního nástupu 14,8% z 209 pacientů, kteří dostali R-FC, a 4,3% z 230 pacientů, kteří dostali FC.

U pacientů s dříve léčenou CLL byla frekvence prodloužené neutropenie 24,8% u pacientů, kteří dostávali R-FC (n = 274) a 19,1% u pacientů, kteří dostávali FC (n = 274). U pacientů, kteří neměli prodlouženou neutropenii, byla frekvence neutropenie pozdního nástupu 38,7% u 160 pacientů, kteří dostávali R-FC a 13,6% ze 147 pacientů, kteří dostali FC.

Relapsované nebo refrakterní NHL s nízkým stupněm

Nežádoucí účinky prezentované v tabulce 2 se vyskytly u 356 pacientů s relapsovaným nebo refrakterním nízkým nebo folikulárním CD20-pozitivním B-buněkem NHL ošetřeným v jednoramenných studiích rituximabu podávané jako jediný agent [Viz klinické studie (14.1)] . Většina pacientů dostala rituximab 375 mg/m ² Týdenní pro 4 dávky.

Tabulka 2. Výskyt nežádoucích účinků u větší nebo roven 5% pacientů s relapsovaným nebo žáruvzdorným
NHL s nízkým stupněm nebo folikulárním NHL přijímajícím rituximab s jedním agentem (n = 356) ^ab

V těchto studiích s jedním ramenem rituximab se bronchiolitida obliteranů objevila během a až 6 měsíců po infuzi rituximabu.

Dříve neošetřená NHL s nízkým stupněm nebo folikulárním

Ve studii NHL 4 pacienti v rameni R-CVP zažili vyšší výskyt infuzní toxicity a neutropenie ve srovnání s pacienty v rameni CVP. Následující nežádoucí účinky se objevily častěji (větší než nebo rovna 5%) u pacientů, kteří dostávali R-CVP ve srovnání se samotným CVP: vyrážka (17%vs. 5%) kašel (15%vs. 6%) propláchnutí (14%vs. 3%) přísnosti (10%) (10%vs. 1%) neutropenie (8%vs. 3%) [Viz klinické studie (14.2)] .

Ve studii NHL bylo 5 Podrobné sběr bezpečnostních údajů omezeno na vážné nežádoucí účinky vyšší než nebo rovna 2 infekcím a stupni větší nebo rovnou 3 nežádoucím účinkům. U pacientů, kteří dostávali rituximab jako terapii s jedním agentem po rituximabu plus chemoterapii infekce, byly hlášeny častěji ve srovnání s pozorovacím ramenem (37% vs. 22%). Nežádoucí účinky stupně 3-4, které se vyskytují při vyšším výskytu (větší nebo rovnou 2%) ve skupině rituximab, byly infekce (4%vs. 1%) a neutropenie (4%vs. méně než 1%).

Ve studii NHL 6 byly u pacientů dostávajících rituximab po CVP ve srovnání s pacienty, kteří nedostali žádnou další terapii (39%vs. 14%) periferní smyslová, infice (19%) pózy (35%vs. 9%) (39%vs. 9%), pózy (39%vs. 14%), póza (35%) Plasita (35%vs. 18%), u pacientů dostávajících rituximab po CVP ve srovnání s pacienty, kteří dostávali žádnou další terapii (39%vs. 14%) periferní smyslové anémie (35%) perifhero Hepato-albulační toxicita (17% vs. 7%) vyrážka a/nebo pruritus (17% vs. 5%) Artralgie (12% vs. 3%) a přírůstek hmotnosti (11% vs. 4%). Neutropenie byla jediná nežádoucí reakce stupně 3 nebo 4, která se objevila častěji (větší nebo rovná 2%) v rameni rituximabu ve srovnání s těmi, kteří nedostali žádnou další terapii (4%vs. 1%) [Viz klinické studie (14.3)] .

Dlbcl

Ve studiích NHL 7 (NCT00003150) a 8 [Viz klinické studie (14.3)] Následující nežádoucí účinky bez ohledu na závažnost byly hlášeny častěji (větší nebo rovnou 5%) u pacientů věk větší nebo rovnou 60 let, kteří dostávali R-chop ve srovnání se samotnou CHOP: pyrexie (56%vs. 46%) plicní poruchy (31%vs. 24%) srdeční porucha (29%vs. 21%) a chlazení (13%vs. 4%). Podrobné sběr údajů o bezpečnosti v těchto studiích byl primárně omezen na nežádoucí účinky třídy 3. a 4 a závažné nežádoucí účinky.

Ve studii NHL 8 přehled srdeční toxicity určil, že supraventrikulární arytmie nebo tachykardie představovaly většinu rozdílu v srdečních poruchách (NULL,5% pro R-CHOP vs. 1,0% pro CHOP).

Následující nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 se vyskytovaly častěji u pacientů v rameni R-CHOP ve srovnání s pacienty v rameni Chop: trombocytopenie (9% vs. 7%) a porucha plic (6% vs. 3%). Dalšími nežádoucími reakcemi stupně 3 nebo 4 se častěji vyskytují u pacientů, kteří dostávali R-CHOP, byla virová infekce (NHL studie 8) neutropenie (studie NHL 8 a 9 (NCT00064116)) a anémie (studie NHL 9).

Cll

Níže uvedená data odrážejí expozici rituximabu v kombinaci s fludarabinem a cyklofosfamidem u 676 pacientů s CLL ve studii 1 CLL (NCT00281918) nebo CLL studie 2 (NCT00090051) [Viz klinické studie (14.5)] . Věkové rozmezí bylo 30 - 83 let a 71% byli muži. Podrobné sběr bezpečnostních údajů ve studii 1 CLL byl omezen na nežádoucí účinky stupně 3 a 4 a závažné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky související s infuzí byly definovány jakoukoli z následujících nežádoucích účinků během nebo do 24 hodin od začátku infúze: zvracení hypotenze a dušnosti nevolnosti.

Ve studii CLL 1 se u pacientů léčených R-FC ve srovnání s pacienty ošetřenými FC (9% vs. 6% léčené FC (9% vs. 6%) objevily častěji u pacientů léčených R-FC ve srovnání s pacienty ošetřenými FC ve srovnání s pacienty ošetřenými FC: Reakce související s infuzí (9% v RAM) (30% vs. 19%).

Ve studii CLL 2 se u pacientů léčených R-FC ve srovnání s pacienty ošetřenými FC ve srovnání s pacienty ošetřenými FC (49% vs. 44%) a hypovace (7% v R-Fc ARM) objevily častěji u pacientů léčených R-FC (15% vs. 9%) a Hypsion (2% vsS. vsS. vsS. 4%) a Hypsion (49% vsS 4%) a Hypsionenie (49% vs. 4% vss. 4%) a Hypsion (49% VS. 4% vs. 4%), trombesis (49% vs. 4%) a hypovaze (7% v ARM) (49% vs. 9%). (2% Vs. <1%). Fifty-nine percent of R-FC-treated patients experienced an infusion-related reaction of any severity.

Revmatoidní artritida

Níže uvedená data odrážejí zkušenost u 2578 pacientů s RA léčených rituximabem v kontrolovaných a dlouhodobých studiích ¹ s celkovou expozicí 5014 pacientů.

Mezi všemi exponovanými pacienty nežádoucími účinky hlášené u více než 10% pacientů patří reakce související s infuzí infekce horních cest dýchacích cest nasopharyngitis močová infekce a bronchitida.

U pacientů s placebem kontrolovanými studiemi dostali pacienti 2-500 mg nebo 2 ã-1000 mg intravenózních infuzí rituximabu nebo placeba v kombinaci s methotrexátem během 24týdenního období. Z těchto studií bylo sdruženo 938 pacientů léčených rituximabem (2 ã - 1000 mg) nebo placebem (viz tabulka 3). Nežádoucí účinky hlášené u více nebo rovných 5% pacientů byly infekce nevolnosti horní cesty s hypertenzí artralgia artralgia pyrexie a pruritus (viz tabulka 3). Míra a typy nežádoucích účinků u pacientů, kteří dostávali rituximab 2 - 500 mg, byly podobné mírám pozorovaných u pacientů, kteří dostávali rituximab 2 ã - 1000 mg.

Tabulka 3*. Incidence všech nežádoucích účinků ** dochází k větší nebo rovné 2% a alespoň 1%
Větší než placebo u pacientů s revmatoidní artritidou v klinických studiích až do 24. týdne (sdruženo)

Reakce související s infuzí
V rituximabu RA sdružovaných studií kontrolovaných placebem zažilo 32% pacientů ošetřených rituximabem během nebo do 24 hodin nebo do jejich první infuze nebo do jejich první infúze nebo do do 4 hodin po první infuzi, ve srovnání s 23% pacientů s placebem, kteří dostávali první infuzi. Výskyt nežádoucích účinků během 24hodinové období po druhé infuzi rituximabu nebo placebo se snížil na 11% a 13%. Reakce související s akutní infuzí (projevené horečkou zchladnou přísností Pruritus Urticaria/vyrážka Angioedéma kýchající podráždění krku v krku a/nebo bronchospasmem s přidruženou hypotenzí nebo bez ní, které byly přidruženy k první infuzi, došlo k prvnímu infuzi. Výskyt těchto akutních reakcí souvisejících s infuzí po druhé infuzi rituximabu nebo placeba se snížil na 9% a 11%. Vážné reakce související s akutní infuzí došlo k méně než 1% pacientů v jedné léčebné skupině. Akutní reakce související s infuzí vyžadovaly modifikaci dávky (zastavení zpomalení nebo přerušení infuze) u 10% a 2% pacientů, kteří po prvním kurzu dostávali rituximab nebo placebo. Podíl pacientů s akutními reakcemi související s infuzí se snížil s následnými kurzy rituximabu. Podávání intravenózních glukokortikoidů před infuzemi rituximabů snížilo výskyt a závažnost takových reakcí, ale nebylo jasné přínosy z podávání perorálních glukokortikoidů pro prevenci reakcí souvisejících s akutní infuzí. Pacienti v klinických studiích také dostávali antihistaminika a acetaminofen před infuzími rituximabu.

Infekce
Ve sdružených placebem kontrolovaných studiích 39% pacientů ve skupině rituximab zažilo infekci jakéhokoli typu ve srovnání s 34% pacientů ve skupině s placebem. Nejběžnějšími infekcemi byly infekce horních cest dýchacích nasopharyngitis infekce močových cest bronchitida a sinusitida.

Výskyt závažných infekcí byl 2% u pacientů ošetřených rituximabem a 1% ve skupině s placebem.

Ve zkušenostech s rituximabem u 2578 pacientů s RA byla míra závažných infekcí 4,31 na 100 let pacientů. Nejběžnějšími vážnými infekcemi (větší nebo rovna 0,5%) byly pneumonie nebo infekce dolních dýchacích celulitidy a infekce močových cest. Fatální vážné infekce zahrnovaly pneumonii sepsis a kolitida. Míra vážné infekce zůstala stabilní u pacientů, kteří dostávali následující kurzy. V roce 185 se nezdálo, že by RA ošetřeni RA ošetřeni RA s aktivním onemocněním s aktivním onemocněním s aktivním onemocněním, z nichž většina byla antagonisté TNF, se nezdál, že by zvýšili míru vážné infekce. Třináct vážných infekcí bylo pozorováno v 186,1 letech pacientů (NULL,99 na 100 let pacientů) před expozicí a 10 bylo pozorováno v 182,3 pacientských letech (NULL,49 na 100 let pacientů) po expozici.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve sdružených placebem kontrolovaných studiích byl podíl pacientů s vážnými kardiovaskulárními reakcemi 1,7% a 1,3% v léčebných skupinách rituximabu a placeba. Během dvojitě slepého období RA studií, včetně všech režimů rituximabu (3/769 = 0,4%) ve srovnání s žádnými ve skupině s léčbou placebem (0/389), došlo k třem kardiovaskulárním úmrtím (0/389).

Ve zkušenostech s rituximabem u 2578 pacientů s RA byla míra závažných srdečních reakcí 1,93 na 100 pacientů. Míra infarktu myokardu (MI) byla 0,56 na 100 pacientů (28 událostí u 26 pacientů), což je v souladu s mírou MI v obecné populaci RA. Tyto sazby se nezvýšily ve třech kurzech rituximabu.

Vzhledem k tomu, že pacienti s RA jsou vystaveni zvýšenému riziku kardiovaskulárních příhod ve srovnání s obecnou populací pacienty s RA s RA by měli být monitorováni během infuze a Riabni by měl být v případě vážné nebo život ohrožující srdeční události ukončen.

Hypofosfatémie a hyperurikémie
Ve sdružených placebem kontrolovaných studiích byla u 12% (67/540) pacientů na placebu pozorována u 12% (67/540) pacientů na placebu. Hypofosfatémie byla častější u pacientů, kteří dostávali kortikosteroidy. Nově se vyskytující hyperurikémie (větší než 10 mg/dl) byla pozorována u 1,5% (8/540) pacientů na rituximabu oproti 0,3% (1/398) pacientů na placebu.

Ve zkušenostech s rituximabem u pacientů s RA nově se vyskytující hypofosfatémie byla pozorována u 21% (528/2570) pacientů a nově se vyskytující hyperurikémie byla pozorována u 2% (56/2570) u pacientů. Většina pozorované hypofosfatémie se objevila v době infuzí a byla přechodná.

Retékání u pacientů s RA

Ve zkušenostech s rituximabem u pacientů s RA bylo 2578 pacientů vystaveno rituximabu a v klinických studiích RA obdrželo až 10 kurzů rituximabu s 1890 1043 a 425 pacientů, kteří obdrželi alespoň dva tři a čtyři kurzy. Většina pacientů, kteří absolvovali další kurzy, tak po předchozím kurzu provedla 24 týdnů a více a žádný nebyl ustoupen dříve než 16 týdnů. Sazby a typy nežádoucích účinků hlášených u následujících kurzů rituximabu byly podobné sazbě a typům pozorovaným pro jediný průběh rituximabu.

Ve studii RA 2, kde všichni pacienti zpočátku obdrželi rituximab bezpečnostní profil pacientů, kteří byli ustoupeni rituximabem, byl podobný těm, kteří byli ustoupeni placebem [Viz klinické studie (14.6) a dávkování a podávání (2.5)] .

Granulomatóza s polyangiitidou (GPA) (Wegenerova granulomatóza) a mikroskopická polyangiitida (MPA)

Indukční léčba dospělých pacientů s aktivním GPA/MPA (studie GPA/MPA 1)

Údaje uvedená níže z studie GPA/MPA 1 (NCT00104299) odrážejí zkušenost u 197 dospělých pacientů s aktivním GPA a MPA léčeným rituximabem nebo cyklofosfamidem v jednorázové fázi remise ve dvou montu: Remise s 1 12-montem zadržováním zadržování remise zadržování remise zadržování remise zadržování remise zadržování remise a zadržování remise s 1 12-montou remised. [Viz klinické studie (14.7)] . V 6měsíční fázi indukce remise byli pacienti s GPA a MPA randomizováni na buď rituximab 375 mg/m ² Jednou týdně po dobu 4 týdnů plus glukokortikoidy nebo perorální cyklofosfamid 2 mg/kg denně (upravený pro počet ledvin bílých krvinek a další faktory) plus glukokortikoidy pro indukci remise. Jakmile bylo dosaženo remise nebo na konci šestiměsíčního období indukce remise, skupina cyklofosfamidů obdržela azathioprin, aby udržela remisi. Skupina rituximab neobdržela další terapii k udržení remise. Primární analýza byla na konci 6měsíčního období indukce remise a výsledky bezpečnosti pro toto období jsou popsány níže.

Nežádoucí účinky uvedené níže v tabulce 4 byly nežádoucí účinky, které se vyskytly rychlostí větší nebo rovny 10% ve skupině rituximab. Tato tabulka odráží zkušenosti u 99 GPA a MPA pacientů léčených rituximabem s celkem 47,6 pacientovým rokem pozorování a 98 GPA a MPA pacientů léčených cyklofosfamidem s celkem 47,0 trpělivostí. Infekce byla nejčastější kategorií hlášených nežádoucích účinků (47-62%) a je diskutována níže.

Tabulka 4. Incidence všech nežádoucích účinků, které se vyskytují ve větší nebo rovné 10%
Pacienti ošetření rituximab s aktivním GPA a MPA ve studii GPA/MPA 1 až do měsíce 6**

Reakce související s infuzí
Reakce související s infuzí in Studie GPA/MPA 1 were defined as any adverse event occurring within 24 hours of an infusion a considered to be infusion-related by inveuliceigators. Among the 99 patients treated with rituximab 12% experienced at leaulice one infusion-related reaction compared with 11% of the 98 patients in the cyclophosphamide group. Reakce související s infuzí included cytokine release syndrome flushing throat irritation a tremor. In the rituximab group the proportion of patients experiencing an infusion-related reaction was 12% 5% 4% a 1% following the firulice second third a fourth infusions respectively. Patients were pre-medicated with antihiuliceamine a acetaminophen before each rituximab infusion a were on background oral corticouliceeroids which may have mitigated or masked an infusion-related reaction; however there is insufficient evidence to determine whether premedication diminishes the frequency or severity of infusion-related reactions.

Infekce
Ve studii GPA/MPA 1 62% (61/99) pacientů ve skupině rituximab zažilo infekci jakéhokoli typu ve srovnání se 47% (46/98) pacienty ve skupině cyklofosfamidu do 6. měsíce. Nejběžnější infekce ve skupině rituximabů močových traktů a Herpes Zoster.

Výskyt závažných infekcí byl 11% u pacientů ošetřených rituximabem a 10% u pacientů s cyklofosfamidem léčilo pacienty s mírou přibližně 25 a 28 na 100 pacientů. Nejběžnější vážnou infekcí byla pneumonie.

Hypogammaglobulinémie
Hypogammaglobulinémie (IgA IgG or IgM below the lower limit of normal) has been observed in patients with GPA a MPA treated with rituximab in Studie GPA/MPA 1. At 6 měsíců in the rituximab group 27% 58% a 51% of patients with normal immunoglobulin levels at baseline had low IgA IgG a IgM levels respectively compared to 25% 50% a 46% in the cyclophosphamide group.

Sledování léčby dospělých pacientů s GPA/MPA, kteří dosáhli kontroly onemocnění indukční léčbou (studie GPA/MPA 2)

Ve studii GPA/MPA 2 (NCT00748644) Klinická studie s otevřenou značkou kontrolovanou [Viz klinické studie (14.7)] Hodnocení účinnosti a bezpečnosti ne.s. licencovaného rituximabu versus azathioprin následujícím způsobem u dospělých pacientů s GPA MPA nebo renálním omezeným ANCA asociovanou vaskulitidou, kteří dosáhli po indukci léčby cyklofosfamidem celkem 57 GPA pacientů a MPA při remisingu s onemocněním s onemocněním při remisingu s onemocněním při remisingu při remisingu s onemocněním při remise onemocnění přibližně 500 mg při remisingu při remisin Ne.S. licencovaný rituximab oddělený o dva týdny v den 1 a 15. den následovaný 500 mg intravenózní infuzí každých 6 měsíců po dobu 18 měsíců.

Bezpečnostní profil byl v souladu s bezpečnostním profilem pro rituximab v RA GPA a MPA.

Reakce související s infuzí
Ve studii GPA/MPA 2 7/57 (12%) pacientů u ne.s. licencovaného rituximabového ramene vykazovala reakce související s infuzí. Výskyt příznaků IRR byl nejvyšší během první infuze nebo po ní (9%) a snižoval se s následnými infuzemi (méně než 4%). Jeden pacient měl dva vážné IRRS dva IRRS vedly k modifikaci dávky a žádné IRRS nebyly vážné fatální nebo vedly ke stažení ze studie.

Infekce
Ve studii GPA/MPA 2 30/57 (53%) pacientů u ne-U.S. licencované rituximab ramene a 33/58 (57%) v azathioprinovém rameni uváděly infekce. Výskyt všech infekcí třídy byl mezi pažemi podobný. Výskyt závažných infekcí byl v obou ramenech podobný (12%). Nejčastěji hlášenou vážnou infekcí ve skupině byla mírná nebo střední bronchitida.

Dlouhodobá observační studie s rituximabem u pacientů s GPA/MPA (studie GPA/MPA 3)

V dlouhodobé studii observační bezpečnosti (NCT01613599) bylo 97 pacientů s GPA nebo MPA léčeno rituximabem (průměr 8 infuzí [rozmezí 1-28]) po dobu až 4 let podle standardní praxe a diskrétnosti lékaře. Většina pacientů dostávala dávky v rozmezí od 500 mg do 1000 mg přibližně každých 6 měsíců. Bezpečnostní profil byl v souladu s bezpečnostním profilem pro rituximab v RA GPA a MPA.

Pemphigus vulgaris (PV)

PV studie 1

PV studie 1 (NCT00784589) a raomized controlled multicenter open-label uliceudy evaluated the efficacy a safety of non-U.S.-licensed rituximab in combination with short-term prednison compared to prednison monotherapy in 90 patients (74 Pemphigus vulgaris [PV] patients a 16 Pemphigus Foliaceus [PF] patients) [Viz klinické studie (14.8)] . Výsledky bezpečnosti pro populaci pacientů s PV během 24měsíčního období léčby jsou popsány níže.

Bezpečnostní profil rituximabu bez licencí u pacientů s PV byl v souladu s profilem pozorovaným u pacientů s RA a GPA a MPA ošetřenou rituximabem a MPa [Viz nežádoucí účinky (6.1)] .

Nežádoucí účinky z PV studie 1 jsou uvedeny níže v tabulce 5 a byly to nežádoucí účinky, ke kterým došlo rychlostí vyšší nebo rovnou 5% u pacientů s PV léčeným ne.s. licencovaným rituximabem a s nejméně 2% absolutním rozdílem v incidenci mezi skupinou léčených s ne-U.S.-licentskými rituximabem a prednisonem až měsícem 24. Rituximab se stáhl kvůli nežádoucím účinkům. Klinická studie nezahrnovala dostatečný počet pacientů, aby umožnilo přímé srovnání nežádoucích reakčních rychlostí mezi léčenými skupinami.

Tabulka 5. Incidence všech nežádoucích účinků, které se vyskytují ve větší nebo rovné 5% mezi PV
Pacienti léčeni rituximabem s licencí mimo U.S. a s alespoň 2% absolutním rozdílem v
Incidence mezi skupinou ošetřená ne.s. licencovaným rituximabem s krátkodobým prednisonem
a the Group Treated with Prednison Monotherapy in PV studie 1 (Up to Month 24)

Reakce související s infuzí
Reakce související s infuzí were the moulice commonly reported adverse drug reactions (58% 22 patients). All infusion-related reactions were mild to moderate (Stupeň 1 or 2) except one Stupeň 3 serious infusion-related reaction (arthralgia) associated with the Month 12 maintenance infusion. The proportion of patients experiencing an infusion-related reaction was 29% (11 patients) 40% (15 patients) 13% (5 patients) a 10% (4 patients) following the firulice second third a fourth infusions respectively. No patients were withdrawn from treatment due to infusion-related reactions. Symptoms of infusion-related reactions were similar in type a severity to those seen in RA a GPA a MPA patients [Viz nežádoucí účinky (6.1)] .

Infekce
Čtrnáct pacientů (37%) ve skupině léčených rituximabem s infekcími s léčbou ne-U.S. Nejběžnější infekce ve skupině léčené rituximabem bez licencí mimo U.S. byly herpes simplex herpes zoster bronchitis infekce infekce infekce a konjunktivitida. Tři pacienti (8%) ve skupině léčené ne.s.-licencovaným rituximabem zažili celkem 5 závažných infekcí (pneumocystis jirovecii pneumonia infekční trombózou meziobratlové discitidy plicní infekce stafylokoková sepsa) a 1%) v prednisonové skupině (pneumocyss předběžně (Pneumocyksstinssis sirovecis) zápal plic).

může být ranexa nakrájena na polovinu

PV studie 2

Ve studii PV 2 (NCT02383589) randomizovaná dvojitě slepá dvojitá figurína Multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost rituximabu ve srovnání s mykofenolátem Mofetilem (MMF) u pacientů s mírným až severským PV, která má orální kortikosteroid 1000 mg IV ve studijní den 15 opakovaných ve 24. a 26. týdnech) až 52 týdnů [Viz klinické studie (14.8)] .

V PV studii 2 ADR definované jako nežádoucí účinky vyskytující se u větší nebo rovných 5% pacientů v ramenech rituximabu a hodnocených jako související jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6. Incidence všech nežádoucích účinků, které se vyskytují ve větší nebo rovné 5%
Rituximab-treated Pemphigus vulgaris Patients (N = 67) from PV studie 2 (up to Week 52)

Reakce související s infuzí
V PV studii 2 IRRS se objevila primárně při první infuzi a frekvence IRR se snížila s následnými infuzemi: 17,9% 4,7% 3,5% a 3,5% pacientů zažilo IRRS při první druhé třetině a čtvrté infuze. U 11/15 pacientů, kteří zažili alespoň jeden IRR, byly IRRS 1 nebo 2.. U 4/15 pacientů bylo hlášeno třídy vyšší nebo rovnou 3 IRR a vedly k přerušení léčby rituximabu; Tři ze čtyř pacientů zažili vážné [život ohrožující] IRR. Vážné IRRS se vyskytly u prvních (2 pacientů) nebo druhého (1 pacienta) infuze a vyřešeny se symptomatickou léčbou.

Infekce
Ve studii PV 2 42/67 pacientů (NULL,7%) v rameni rituximab došlo k infekcím. Nejběžnější infekce v rameni rituximabu byly infekce horních cest dýchacích nasopharyngitis orální kandidóza a infekce močových cest. Šest pacientů (9%) v rameni rituximabu došlo k vážným infekcím.

Laboratorní abnormality
Ve studii PV 2 ve přechodném snížení ramene rituximab v lymfocytech T-buněk a hladiny fosforu byly velmi běžně pozorovány po infuzi. V některých případech byla nutná léčba hypofosfatémie.

Hypogammaglobulinémie (IgG or IgM below the lower limit of normal) including prolonged hypogammaglobulinemia (defined as Ig levels below lower limit of normal for at leaulice 4 months) was observed in PV studie 2. Based on levels less than LLN measured at Week 16 Week 24 Week 40 a Week 52 16.4% (11/67) of patients with normal baseline immunoglobulins had prolonged hypogammaglobulinemia (10 patients †IgM 1 patient †both IgG a IgM) after treatment with rituximab.

Imunogenita

Pozorovaný výskyt protilátek proti drogru je vysoce závislý na citlivosti a specificitě testu. Rozdíly v metodách testu vylučují smysluplné srovnání výskytu protilátek proti drogru ve studiích popsaných níže s výskytem protilátek protilátek v jiných studiích, včetně studií rituximabu nebo jiných rituximabů.

U 4 z 356 (NULL,1%) pacientů s nízkým stupněm nebo folikulárním NHL přijímajícím rituximab s jedním agentem, který dostával rituximab s jedním agentem, byla detekována anti-rituximabová protilátka. Tři ze čtyř pacientů měli objektivní klinickou odpověď.

Celkem 273/2578 (11%) pacientů s RA testovalo pozitivní na anti-rituximab protilátky kdykoli po obdržení rituximabu. Pozitivita protilátky proti rituximabu nebyla spojena se zvýšenou mírou reakcí souvisejících s infuzí nebo jinými nežádoucími účinky. Po další léčbě byly proporce pacientů s reakcemi souvisejícími s infuzí podobné mezi anti-rituximabovou protilátkou pozitivním a negativním pacienty a většina reakcí byla mírná až střední. Čtyři pacienti s pozitivními protilátkami proti rituximabu měli vážné reakce související s infuzí a časový vztah mezi anti-rituximabovou protilátkovou pozitivitou a reakcí související s infuzí byl variabilní.

Celkem 23/99 (23%) rituximabů ošetřených dospělých pacientů s GPA a MPA se vyvinuly anti-rituximabové protilátky o 18 měsíců ve studii GPA/MPA.

Using a new ELISA assay a total of 19/34 (56%) patients with PV who were treated with non-U.S.-licensed rituximab tested positive for anti-rituximab antibodies by 18 months in PV Study 1. In PV Study 2 a total of 20/63 (32%) rituximab-treated PV patients tested positive for ADA by week 52 (19 patients had treatment-inducted ADA and 1 patient měl ADA se zvýšenou léčbou). Klinický význam tvorby anti-rituximab protilátky u pacientů s PV ošetřenými rituximabem je nejasný.

Zážitek z postmarketingu

Během použití rituximabu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

• Hematologická: Prodloužená Pancytopenia Hypoplasie třída 3-4 prodloužená nebo pozdní nástup neutropenie hyperviskozita v waldenstromově makroglobulinémii prodloužená hypogamaglobulinemie [Viz varování a preventivní opatření (5.6)] .
• Srdeční: fatální srdeční selhání.
• Imunitní/autoimunitní události: Uveitida optická neuritida Systémová vaskulitida pleuritida lupusového syndromu sérového sérového polyartikulární artritidy a vaskulitidy s vyrážkou.
• Infekce: viral infekces including progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) increase in fatal infekces in HIV-associated lymphoma a a reported increased incidence of Stupeň 3 a 4 infekces [Viz varování a preventivní opatření (5.6)] .
• Neoplasie: Progrese nemoci Kaposiho sarkomu.
• Kůže: Těžké mukokutánní reakce Pyoderma gangrenosum (včetně prezentace genitálií).
• Gastrointestinální: Obstrukce a perforace střev.
• Plicní: Fatální bronchiolitida obliteranů a fatální intersticiální plicní onemocnění.
• Nervový systém: Syndrom zadní reverzibilní reverzibilní encefalopatie (PRES)/reverzibilní syndrom leukoencefalopatie zadní leukoencefalopatie (RPLS).

Interakce léčiva pro riabni

Formální studie interakce léčiva nebyly provedeny s produkty rituximab. U pacientů s CLL rituximabem nezměnil systémovou expozici fludarabinu nebo cyklofosfamidu. V klinických studiích u pacientů s RA souběžným podáváním methotrexátu nebo cyklofosfamidu nezměnil farmakokinetiku rituximabu.

Varování pro Riabni

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Riabni

Reakce související s infuzí

Rituximab products can cause severe including fatal infusion-related reactions. Severe reactions typically occurred during the firulice infusion with time to onset of 30−120 minutes. Rituximab product-induced infusion-related reactions a sequelae include urticaria hypotenze Angioedema hypoxie bronchospasm plicní infiltrát akutní Syndrom respirační tísně Kardiogenní fibrilace infarktu myokardu šokovat Anafylaktoidní události nebo smrt.

Před dávkováním předložte pacienty s antihistaminicí a acetaminofen. U pacientů s RA GPA a MPA a PV se methylprednisolon 100 mg intravenózně nebo jeho ekvivalent doporučuje 30 minut před každou infuzí. Institut Lékařské řízení (např. Glukokortikoidy epinefrinové bronchodilatátory nebo kyslík) pro reakce související s infuzí podle potřeby. V závislosti na závažnosti reakce související s infuzí a požadovaných intervencích dočasně nebo trvale přeruší Riabni. Pokračujte v infuzi při minimálně 50% snížení míry po vyřešení příznaků. Pečlivě sledujte následující pacienty: pacienty s již existujícím srdečním nebo plicním podmínkou ti, kteří zažili předchozí kardiopulmonální nežádoucí účinky a pacienty s vysokým počtem cirkulujících maligních buněk (větší nebo rovné 25000/mm ³ ) [Viz varování a preventivní opatření (5.7) Nežádoucí účinky (6.1)] .

Těžké mukokutánní reakce

Mukokutánní reakce Některé s fatálním výsledkem se mohou objevit u pacientů léčených produkty rituximabu. Tyto reakce zahrnují paraneoplastický pemphigus stevens-Johnsonův syndrom lichenoidní dermatitidu vesiculobulous dermatitida a toxická epidermální nekrolýza. Počátek těchto reakcí byl variabilní a zahrnuje zprávy s nástupem prvního dne expozice rituximabu. Přerušte riabni u pacientů, kteří zažívají závažnou mukokutánní reakci. Nebyla stanovena bezpečnost opětovného přijetí rituximabů na pacienty s těžkými mukokutánními reakcemi.

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV)

Reaktivace hepatitidy B (HBV) v některých případech, která má za následek fulminantní hepatitidu jaterní selhání a smrt, může dojít u pacientů léčených léky klasifikovanými jako cytolytické protilátky zaměřené na CD20 včetně rituximabů. Případy byly hlášeny u pacientů, kteří jsou pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBSAG) a také u pacientů, kteří jsou HBSAG negativní, ale jsou pozitivní na jádro protilátku hepatitidy B (anti-HBC). Reaktivace se také vyskytla u pacientů, u nichž se zdá, že vyřešili infekci hepatitidy B (tj. HBSAG negativní anti-HBC pozitivní a povrchovou protilátku proti hepatitidě B [anti-HBS] pozitivní).

Reaktivace HBV je definována jako náhlý nárůst replikační projevu HBV jako rychlého zvýšení hladin HBV DNA séra nebo detekci HBSAG u osoby, která byla dříve HBSAG negativní a anti-HBC pozitivní. Po reaktivaci replikace HBV často následuje hepatitida, tj. Zvýšení hladin transaminázy. V závažných případech může dojít ke zvýšení hladiny bilirubinu a smrt.

Před zahájením léčby RIABNI prověřuje všechny pacienty pro infekci HBV měřením HBSAG a Anti-HBC. U pacientů, kteří prokazují důkaz o předchozí infekci hepatitidy B (pozitivní HBSAG [bez ohledu na stav protilátek] nebo HBSAG negativní, ale anti-HBC pozitivní) konzultujte s lékaři s odbornými znalostmi při řízení hepatitidy B o monitorování a zvážení HBV Antivirová Terapie před a/nebo během léčby Riabni.

Sledujte pacienty s důkazem současné nebo předchozí infekce HBV na klinické a laboratorní příznaky hepatitidy nebo reaktivace HBV během a po několik měsíců po terapii Riabni. Reaktivace HBV byla hlášena až 24 měsíců po dokončení terapie rituximabem.

U pacientů, kteří se vyvinou reaktivaci HBV, zatímco na Riabni okamžitě přeruší Riabni a jakoukoli souběžnou chemoterapii a zavádějí odpovídající léčbu. Existují nedostatečné údaje týkající se bezpečnosti obnovení léčby RIABNI u pacientů, u nichž se vyvinou reaktivaci HBV. Obnovení léčby RIABNI u pacientů, jejichž HBV reaktivace se odsouvá, by mělo být diskutováno s lékaři s odbornými znalostmi při řízení HBV.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

Infekce viru JC, která má za následek PML a smrt může dojít u pacientů léčených produktovým produktem s hematologickými malignitami nebo autoimunitními chorobami. Většina pacientů s hematologickými malignitami diagnostikovanými s PML obdržela rituximab v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových buněk. Pacienti s autoimunitními chorobami měli předchozí nebo souběžnou imunosupresivní terapii. Většina případů PML byla diagnostikována do 12 měsíců od poslední infuze rituximabu.

Zvažte diagnózu PML u kteréhokoli pacienta, který prezentuje neurologické projevy s novým nástupem. Hodnocení PML zahrnuje, ale není omezeno na konzultace s mozkovým MRI neurologem a bederní punkcí.

Přerušte riabni a zvažte ukončení nebo snížení jakékoli doprovodné chemoterapie nebo imunosupresivní terapie u pacientů, u nichž se vyvinou PML.

Syndrom nádorové lýzy (TLS)

Akutní selhání ledvin Hyperkalémie hypokalcemie hyperurikémie nebo hyperfosfatémie z lýzy nádoru, které se někdy fatální může vyskytnout do 12 ˆ'24 hodin po první infuzi rituximabů u pacientů s NHL. Vysoký počet cirkulujících maligních buněk (větší nebo roven 25000/mm ³ ) nebo vysoká nádorová zátěž poskytuje větší riziko TLS.

Spravujte agresivní intravenózní hydrataci a antihyperuricemickou terapii u pacientů s vysokým rizikem TLS. Správné abnormality elektrolytů monitorují funkci ledvin a rovnováhu tekutin a podávají podpůrnou péči včetně dialýzy, jak je uvedeno [Viz varování a preventivní opatření (5.8)] .

Infekce

Během a po dokončení terapie produktu Rituximab se mohou vyskytnout vážné včetně fatálních bakteriálních plísňových a nových nebo reaktivovaných virových infekcí. Infekce byly hlášeny u některých pacientů s prodlouženou hypogamaglobulinémií (definované jako hypogamaglobulinémie delší než 11 měsíců po expozici rituximabu). Včetně nových nebo reaktivovaných virových infekcí Cytomegalovirus Herpes simplex virus parvovirus b19 varicella zoster virus virus West Nile Virus a hepatitida B a C. přerušit riabni pro vážné infekce a zavádět vhodnou antiinfekční terapii [Viz nežádoucí účinky (6.1 6.3)] . Riabni se nedoporučuje pro použití u pacientů s závažnými aktivními infekcemi.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

U pacientů, kteří dostávají rituximab produkty, se mohou objevit srdeční nežádoucí účinky včetně infarktu myokardu ve komoře a kardiogenního šoku. Přerušte infuze pro vážné nebo život ohrožující srdeční arytmie. Proveďte srdeční monitorování během a po všech infuzích Riabni u pacientů, kteří se vyvíjejí klinicky významné arytmie nebo kteří mají anamnézu arytmie nebo anginy [Viz nežádoucí účinky (6.1)] .

Toxicita ledvin

Po podávání produktu rituximabu se u pacientů s NHL může dojít k závažnému včetně fatální renální toxicity. Renální toxicita se vyskytla u pacientů, kteří mají syndrom nádorové lýzy a u pacientů s NHL podávaní doprovodnou cisplatinovou terapii během klinických studií. Kombinace cisplatiny a riabni není schváleným léčebným režimem. Pečlivě sledujte příznaky selhání ledvin a ukončete Riabni u pacientů s rostoucí sérový kreatinin nebo oligurie [Viz varování a preventivní opatření (5.5)] .

Obstrukce a perforace střev

Obstrukce a perforace břišní bolesti v některých případech, které vedou k smrti, se může objevit u pacientů, kteří dostávají produkty rituximabu v kombinaci s chemoterapií, může dojít k smrti. V zprávách o postmarketingu byla průměrná doba do zdokumentované gastrointestinální perforace 6 (rozmezí 1 â zvláště 77) dnů u pacientů s NHL. Vyhodnoťte, zda dochází k příznakům obstrukce, jako je bolest břicha nebo opakované zvracení.

Imunizace

Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami po produkční terapii rituximabu nebyla studována a očkování vakcíny živých virů se nedoporučuje před léčbou nebo během léčby.

U pacientů léčených lékaři RIABNI by měli přezkoumat očkovací stav pacienta a pacienti by měli být, pokud by to bylo možné, upřednostňovat všechny imunizace v souladu se současnými imunizačními pokyny před zahájením Riabni a spravovat neživé vakcíny nejméně 4 týdny před průběhem Riabni.

Účinek rituximabu na imunitní odpovědi byl hodnocen v randomizované kontrolované studii u pacientů s RA léčeným rituximabem a methotrexátem (MTX) ve srovnání s pacienty léčenými samotným MTX. Odpověď na pneumokokovou očkování (nezávislý antigen nezávislý na T-buňkách) měřená zvýšením titrů protilátek na nejméně 6 z 12 sérotypů byla u pacientů léčených rituximabem plus MTX ve srovnání s pacienty léčena samotným MTX (19% vs. 61%). Nižší podíl pacientů ve skupině Rituximab Plus MTX se vyvinula detekovatelnými hladinami anti-keyhole limpet hemokyaninových protilátek (nový proteinový antigen) po vakcinaci ve srovnání s pacienty pouze na MTX (47% vs. 93%).

Pozitivní reakce na toxoidní vakcínu tetanu (antigen závislý na T-buňkách se stávající imunitou) byla podobná u pacientů léčených rituximabem plus MTX ve srovnání s pacienty pouze na MTX (39% vs. 42%). Podíl pacientů, kteří si udržují pozitivní test kožního testu Candida (pro hodnocení přecitlivělosti zpožděného typu), byl také podobný (77% pacientů na rituximabu plus MTX vs. 70% pacientů pouze na MTX).

Většina pacientů ve skupině ošetřené rituximabem měla počet B-buněk pod dolní hranici normálu v době imunizace. Klinické důsledky těchto zjištění nejsou známy.

Toxicita embryo-fetální

Na základě produktů pro lidské údaje mohou produkty rituximab způsobit poškození plodu způsobené lymfocytopenií B-buněk u kojenců vystavených v děloze. Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce při přijímání Riabni a po dobu 12 měsíců po poslední dávce [Viz použití v konkrétních populacích (8.1 8.3)] .

Současné použití s ​​jinými biologickými látkami a dmardy jinými než methotrexát v RA GPA a MPA PV

Omezené údaje jsou k dispozici o bezpečnosti používání biologických látek nebo onemocnění modifikujících antirheumatická léčiva (DMARD) jiná než methotrexát u pacientů s RA vykazujícími depleci periferních B-buněk po léčbě rituximabem. Pozorujte pacienty pečlivě pro známky infekce, pokud jsou biologická činidla a/nebo DMARD používána současně. Použití doprovodných imunosupresiv jiných než kortikosteroidů nebylo studováno u GPA nebo MPA nebo PV pacientů, kteří vykazovali depleci periferních B-buněk po léčbě produktů rituximab.

Použití u pacientů s RA, kteří neměli předchozí nedostatečnou odpověď na antagonisty faktoru nekrózy nádorové nekrózy (TNF)

Zatímco účinnost rituximabu byla podporována ve čtyřech kontrolovaných studiích u pacientů s RA s předchozí neadekvátní odpovědí na nebiologické DMARD a v kontrolované studii u pacientů s MTX-NAãve, v těchto populacích nebyl stanoven příznivý vztah rizika a přínosů. Použití Riabni u pacientů s RA, kteří neměli předchozí nedostatečnou reakci na jednoho nebo více antagonistů TNF [Viz klinické studie (14.6)] .

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie na zvířatech, aby se vytvořil karcinogenní nebo mutagenní potenciál produktů rituximab nebo pro stanovení potenciálních účinků na plodnost u mužů nebo žen.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA (průvodce léky).

Reakce související s infuzí

Informujte pacienty o příznacích a příznacích reakcí souvisejících s infuzí. Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, aby nahlásili příznaky reakcí souvisejících s infuzí, včetně hypotenze urticarie Angioedém Náhlý kašel Problémy s dýcháním Slabém závratě nebo bolest na hrudi nebo bolesti na hrudi [Viz varování a preventivní opatření (5.1)] .

Těžké mukokutánní reakce

Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o příznaky závažných mukokutánních reakcí, včetně bolestivých vředů nebo vředů na ústech, loupající kožní vyrážku a pustule [Viz varování a preventivní opatření (5.2)] .

Reaktivace viru viru hepatitidy B

Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o příznaky hepatitidy, včetně zhoršení únavy nebo žlutého zbarvení kůže nebo očí [Viz varování a preventivní opatření (5.3)] .

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o příznaky a příznaky PML, včetně nových nebo změn neurologických příznaků, jako je zmatek nebo ztráta rovnováhy Obtížnost Thřeč nebo chůze snížila síla nebo slabost na jedné straně těla nebo problémů s vizí [Viz varování a preventivní opatření (5.4)]

Syndrom nádorové lýzy (TLS)

Poraďte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o příznaky a příznaky syndromu lýzy nádoru, jako je zvracení nevolnosti a letargie [Viz varování a preventivní opatření (5.5)] .

Infekce

Poraďte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o příznaky a symptomy infekcí, včetně symptomů nachlazení horečky (např. Rhinorrhea nebo laryngitida) Symptomy chřipky (např. Únava kašle únavy těleso tělesné bolesti) nebo bolesti hlavy během a po léčbě a po sobě a po sobě a po sobě a po sobě a po sobě a po sobě a po sobě a po sobě a po sobě a po sobě a po ně [Viz varování a preventivní opatření (5.6)] .

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

Poraďte pacientům o riziku kardiovaskulárních nežádoucích účinků včetně infarktu myokardu ve komoře a kardiogenního šoku. Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, aby nahlásili bolest na hrudi a nepravidelné srdeční rytmus [Viz varování a preventivní opatření (5.7)] .

Toxicita ledvin

Poraďte pacientům o riziku toxicity ledvin. Informujte pacienty o potřebě poskytovatelů zdravotní péče, aby sledovali funkci ledvin [Viz varování a preventivní opatření (5.8)] .

Obstrukce a perforace střev

Poraďte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o příznaky a příznaky obstrukce a perforace střev, včetně těžké bolesti břicha nebo opakovaného zvracení [Viz varování a preventivní opatření (5.9)] .

Toxicita embryo-fetální

Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče o známém nebo podezřelém těhotenství [Viz varování a preventivní opatření (5.11) Použití v konkrétních populacích (8.1)] .

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby s Riabni a po dobu 12 měsíců po poslední dávce [Viz použití v konkrétních populacích (8.3)] .

Laktace

Doporučujte ženám, aby kojely během léčby Riabni a po dobu 6 měsíců po poslední dávce [viz použití v konkrétních populacích (8.2)].

Informace o předávkování pro Riabni

Žádné informace

Kontraindikace pro riabni

Žádné informace

Klinická farmakologie for Riabni

Mechanismus působení

Rituximab-arrx is a monoclonal antibody. Rituximab products target the CD20 antigen expressed on the surface of pre-B a mature B-lymphocytes. Upon binding to CD20 rituximab products mediate B-cell lysis. Possible mechanisms of cell lysis include complement dependent cytotoxicity (CDC) a antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC). B cells are believed to play a role in the pathogenesis of revmatoidní artritida (RA) a související chronická synovitida. V tomto nastavení mohou B buňky působit na více místech v autoimunitním/zánětlivém procesu, včetně produkce revmatoidního faktoru (RF) a dalších autoprotilátek prezentace T-buněk a/nebo prozánětlivé produkce cytokinů.

Farmakodynamika

Lymfom non-Hodgkin (NHL)

U pacientů s NHL vedlo podávání rituximabu k vyčerpání cirkulačních a tkáňových B buněk. Mezi 166 pacienty ve studii NHL 1 (NCT000168740) byly cirkulující CD19-pozitivní B buňky vyčerpány během prvních tří týdnů s trvalým vyčerpáním po dobu až 6 až 9 měsíců po léčbě u 83% pacientů. Zvyšování B-buněk začalo přibližně 6 měsíců a střední hladiny B-buněk se vrátily do normálu o 12 měsíců po dokončení léčby.

Došlo k trvalému a statisticky významnému snížení hladin IgM i IgG séra pozorované od 5 do 11 měsíců po podání rituximabu; 14% pacientů mělo hladiny IgM a/nebo IgG v séru pod normálním rozsahem.

Revmatoidní artritida

U léčby pacientů s RA léčbou rituximabem vyvolalo depleci periferních B lymfocytů u většiny pacientů, kteří prokázali téměř úplné vyčerpání (CD19 se počítá pod dolní hranici kvantifikace 20 buněk/î¼l) do 2 týdnů po obdržení první dávky rituximabu. Většina pacientů vykazovala periferní depleci B-buněk po dobu nejméně 6 měsíců. Malá část pacientů (~ 4%) prodloužila periferní vyčerpání B-buněk trvající déle než 3 roky po jediném průběhu léčby.

Celkové hladiny imunoglobulinu v séru IgM IgG a IgA byly sníženy po 6 měsících s největší změnou pozorovanou u IgM. V 24. týdnu prvního průběhu léčby rituximabu malé proporce pacientů zaznamenaly snížení IgM (10%) IgG (NULL,8%) a IgA (NULL,8%) hladiny pod dolní hranici normálního (LLN). Ve zkušenostech s rituximabem u pacientů s RA během opakované léčby rituximabu 23,3% 5,5% a 0,5% pacientů zažilo pokles koncentrací IgM IgG a IgA pod LLN kdykoli po obdržení rituximabu. Klinické důsledky snížení hladin imunoglobulinu u pacientů s RA léčených rituximabem jsou nejasné.

Léčba s rituximabem u pacientů s RA byla spojena se snížením určitých biologických markerů zánětu, jako je interleukin-6 (IL-6) C-reaktivní protein (CRP) sérový amyloidní protein (SAA) S100 A8/S100 A9 heterodimerový komplex (S100 A8/9) peptifikovaný peptid (Anti-CCCP) a RF.

Granulomatóza s polyangiitidou (GPA) (Wegenerova granulomatóza) a mikroskopická polyangiitida

U pacientů s GPA a MPA ve studii GPA/MPA studie 1 periferní krve CD19 B-buňky se vyčerpaly na méně než 10 buněk/î¼l po prvních dvou infuzích rituximabu a zůstaly na této úrovni u většiny (84%) pacientů v 6. měsíci 12. měsíce (81%) předměty než 10 buněk/řádu více než 10 buněk/řádu více než 10 buněk. Do měsíce 18 měla většina pacientů (87%) počty vyšší než 10 buněk/î¼l.

Ve studii GPA/MPA 2, kde pacienti dostávali rituximab bez licencovaného licenci jako dvě 500 mg intravenózní infuze separované dvěma týdny následované 500 mg intravenózní infuzí v 6. měsíci 12 a 18 70% 70% (30 z 43) s CD19 perifálními B buňkami hodnocené po-bóla hodnocené po post-rosetické linii za měsíc 240% (30 z 43) za měsíc (30 z 43) na měsíční CD19. V měsíci 24 všech 37 pacientů s hodnocenou základní linií periferních B buněk CD19 a měřením měsíce 24 mělo nižší CD19 B buněk vzhledem k výchozí hodnotě.

Jaký je účel taurinu

Farmakokinetika

Lymfom non-Hodgkin (NHL)

Farmakokinetika were characterized in 203 NHL patients receiving 375 mg/m ² Rituximab týdně intravenózní infuzí pro 4 dávky. Rituximab byl detekovatelný v séru pacientů 3 až 6 měsíců po dokončení léčby.

Farmakokinetický profil rituximabu, když se podává jako 6 infuzí 375 mg/m ² V kombinaci s 6 cykly chemoterapie CHOP bylo podobné jako u samotného rituximabu.

Na základě populační farmakokinetické analýzy dat od 298 pacientů s NHL, kteří dostali rituximab jednou týdně nebo jednou za tři týdny, byl odhadovaný střední eliminace terminálu poločas 22 dní (rozmezí 6,1 až 52 dní). Pacienti s vyšším počtem CD19-pozitivních buněk nebo větší měřitelné léze nádoru při předběžném ošetření měli vyšší clearance. Nastavení dávky pro předběžné ošetření CD19 však není nutné. Věk a pohlaví neměly žádný vliv na farmakokinetiku rituximabu.

Farmakokinetika were characterized in 21 patients with Cll receiving rituximab according to the recommended dose a schedule. The euliceimated median terminal half-life of rituximab was 32 days (range 14 to 62 days).

Revmatoidní artritida

Po podání 2 dávek rituximabu u pacientů s RA průměrně (± s.d.; % Cv) koncentrace po první infuzi (c _Max první) a druhá infúze (c _Max Druhé) bylo 157 (± 46; 29%) a 183 (± 55; 30%) mcg/ml a 318 (± 86; 27%) a 381 (± 98; 26%) mcg/ml pro 2 - 500 mg a 2 a 1 000 mg.

Na základě populační farmakokinetické analýzy dat z roku 2005 pacientů s RA, kteří dostali rituximab, byla odhadovaná clearance rituximabu 0,335 l/den; Objem distribuce byl 3,1 l a průměrná eliminace terminálu poločas byla 18,0 dní (rozmezí 5,17 až 77,5 dnů). Věční hmotnost a pohlaví neměly žádný účinek na farmakokinetiku rituximabu u pacientů s RA.

Granulomatóza s polyangiitidou (GPA) (Wegenerova granulomatóza) a mikroskopická polyangiitida

Farmakokinetické parametry u dospělých pacientů s GPA/MPA přijímající 375 mg/m ² Intravenózní rituximab nebo non-U.s. licencovaný rituximab jednou týdně pro čtyři dávky jsou shrnuty v tabulce 7.

Tabulka 7. Populace PK u dospělých pacientů s GPA/MPA

Analýza populace PK u dospělých s GPA a MPA ukázala, že pacienti mužů a pacienti s vyšší hladinou BSA nebo pozitivní hladiny protilátky proti rituximabu mají vyšší clearance. Další úpravy dávky na základě stavu protilátky pohlaví nebo protilátky protilátek však není nutné.

Pemphigus vulgaris

Parametry PK u dospělých pacientů s PV, kteří dostávali 1000 mg IV infuze rituximabu ve dnech 1 15 168 a 182, jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8. Populace PK u dospělých pacientů s PV z PV studie 2

Po prvním cyklu podávání rituximabu byly parametry PK rituximabu u pacientů s PV podobné jako u pacientů s RA a u pacientů s GPA/MPA. Po druhém cyklu rituximabové podávání rituximab clearance se snížila o 22% za předpokladu, že skóre aktivity aktivity onemocnění pemphigus (PDAI) na začátku obou cyklů, zatímco centrální objem distribuce zůstal nezměněn. Přítomnost anti-rituximabů protilátek byla spojena s vyšší clearance, což vedlo k nižším koncentracím rituximabu.

Konkrétní populace

Clearance a objem distribuce rituximabu se zvýšil se zvyšující se plochou povrchu těla (BSA).

Nebyly provedeny žádné formální studie za účelem prozkoumání účinků renálního nebo jaterního poškození na farmakokinetiku produktů rituximab.

Studie interakce léčiva

Formální studie interakce léčiva nebyly provedeny s produkty rituximab.