Rapmune

VAROVÁNÍ

U pacientů s transplantací játra nebo plic se nedoporučuje imunosuprese

• Zvýšená náchylnost k infekci a možný rozvoj lymfomu a dalších malignit může být důsledkem imunosuprese

Zvýšená citlivost na infekci a možný vývoj lymfomu může být důsledkem imunosuprese. Pouze lékaři, kteří mají zkušenost s imunosupresivní terapií a léčbou pacientů s transplantací ledvin, by měli používat Rapamune ^® Pro profylaxi odmítnutí orgánů u pacientů, kteří dostávají transplantace ledvin. Pacienti dostávající lék by měli být spravováni v zařízeních vybavených a obsluhováni odpovídajícími laboratorními a podpůrnými lékařskými zdroji. Lékař odpovědný za údržbu by měl mít úplné informace o následném sledování pacienta [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

• Bezpečnost a účinnost Rapamune (sirolimus) jako imunosupresivní terapie nebyla stanovena u pacientů s transplantací jater nebo plic, a proto se takové použití nedoporučuje [viz viz [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Transplantace jater - nadměrná ztráta štěpu úmrtnosti a trombóza jater tepny (HAT)

Použití Rapamune v kombinaci s takrolimem bylo spojeno s nadměrnou úmrtností a ztrátou štěpu ve studii ve studii znovu Pacienti s transplantací jater. Mnoho z těchto pacientů mělo důkazy o infekci v době smrti nebo v jeho blízkosti.

V této a další studii v znovu Pacienti s transplantací jater Použití rapamunu v kombinaci s cyklosporinem nebo takrolimem bylo spojeno se zvýšením klobouku; Většina případů klobouku došlo do 30 dnů po transplantaci a většina vedla ke ztrátě štěpu nebo smrti [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

• Transplantace plic - bronchiální anastomotická dehiscence

Případy bronchiální anastomotické dehiscence Nejvíce fatální byly hlášeny v znovu Pacienti s transplantací plic, když byl Rapamune použit jako součást imunosupresivního režimu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Descrizing pro rapamine

Rapamune (Sirolimus) je imunosupresivní činidlo. Sirolimus je makrocyklický lakton produkovaný Streptomyces hygroscosicapions. Chemický název sirolimu (také známý jako rapamycin) je (3 S 6 R 7 E 9 R 10 R 12 R 14 S 15 E 17 E 19 E 21 S 23 S 26 R 27 R 34a S )-91012131421222324252627323334 34a-hexadecahydro-927-dihydroxy-3-[(1 R ) -2 -[(1 S 3 R 4 R ) -4- hydroxy-3-methoxycyclohexyl] -1-methylethyl] -1021-dimethoxy-6812142026-hexamethyl-2327-epoxy- 3 H -Pyrido [21-C] [14] Oxaazacyclohentriacontine-15112829 (4 H 6 H 31 H ) -Pentone. Jeho molekulární vzorec je C ₅₁ H ₇₉ ŽÁDNÝ ₁₃ a jeho molekulová hmotnost je 914,2. Strukturální vzorec sirolimu je ilustrován následovně.

Sirolimus je bílý až bílý prášek a je nerozpustný ve vodě, ale volně rozpustný v acetonu a acetonu chloroformu benzylalkoholu.

Rapamune je k dispozici pro podávání jako ústní roztok obsahující 1 mg/ml sirolimus. Rapamune je také k dispozici jako tablet s trojúhelníkem ve tvaru TAN obsahující 0,5 mg sirolimu jako bílý trojúhelníkový tablet obsahující 1 mg sirolimus a jako žlutohnědý až zaváděný trojúhelníkový tablet obsahující 2 mg sirolimus.

Neaktivní ingredience v ústním roztoku Rapamune jsou Phosal 50 str. ^® (fosfatidylcholin propylenglykol mono- a di-glyceridy ethanol sójové mastné kyseliny a ascorbyl palmitát) a polysorbát 80. Rapamune perorální roztok obsahuje 1,5%- 2,5% ethanol.

Neaktivní složky v tabletách Rapamune zahrnují sacharózu laktóza polyethylenglykol 8000 vápenatý síran mikrokrystalické celulózy Pharmaceutická glazura mazlíčka Titanium oxid Stearát Povidon Poloxamer 188 Polyethylenglykol 20000 Glyceryl Carnauba vosk dl -Alpha Tocoferol a další ingredience. Silné stránky o dávkování 0,5 mg a 2 mg také obsahují oxid oxidu žlutého železa (železitý) a oxid železitý (železitý).

Uuses pro rapamine

Profylaxe odmítnutí orgánů při transplantaci ledvin

Rapamune (sirolimus) je indikován pro profylaxi odmítnutí orgánů u pacientů ve věku 13 let a starších dostávajících transplantace ledvin.

U pacientů s nízkým až středním imunologickým rizikem Doporučuje se, aby byl Rapamune zpočátku použit v režimu s cyklosporinem a kortikosteroidy; cyklosporin by měl být stažen 2 až 4 měsíce po transplantaci [viz Dávkování a podávání ].

U pacientů s vysokým imunologickým rizikem (Definováno jako příjemci černých a/nebo opakujících se příjemci transplantace ledvin, kteří ztratili předchozí aloštěp z imunologického důvodu a/nebo pacienty s vysokým panelovým reaktivním protilátkám [PRA; PRA PRA> 80%]) Doporučuje se, aby se Rapamune používal v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy pro první rok po transplantaci [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz Dávkování a podávání Klinické studie ].

Omezení použití při transplantaci ledvin

Odstoupení cyklosporinu nebylo studováno u pacientů s akutním odmítnutím stupně Banff 3 nebo vaskulárním odmítnutím před výběrem cyklosporinu ty, kteří jsou závislí na dialýzě s kreatininem sérem> 4,5 mg/dl černošských pacientů s více organovým transplantátem sekundárních transplantací nebo u pacientů s vysokou hladinou palubních protilátek [viz [viz [viz [viz palubní reakční protilátky [viz [viz [viz [ Klinické studie ].

U pacientů s vysokým imunologickým rizikem Bezpečnost a účinnost rapamunu používaného v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy nebyla studována po jednom roce; Po prvních 12 měsících po transplantaci by se měly být zváženy jakékoli úpravy imunosupresivního režimu na základě klinického stavu pacienta [viz viz Klinické studie ].

U pediatrických pacientů U pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Rapamune <13 years old or in pediatric ( <18 years) renal trAnsplAnt patients considered at high-immunologic risk [see Nežádoucí účinky Klinické studie ].

Bezpečnost a účinnost znovu U pacientů s transplantací ledvin nebylo stanoveno použití rapamune bez cyklosporinu [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Bezpečnost a účinnost konverze z inhibitorů kalcineurinu na rapamune u údržby pacienti s transplantací ledvin nebyli stanoveni [viz Klinické studie ].

Léčba pacientů s lymfangioleiomymatózou

Rapamune (sirolimus) je indikován pro léčbu pacientů s lymfangioleiomyomatózou (LAM).

Dávkování pro Rapamine

Rapamune má být podáván ústně jednou denně konzistentně s jídlem nebo bez jídla [viz Monitorování terapeutických léčiv Klinická farmakologie ].

Tablety by neměly být rozdrceny žvýkací nebo rozděleny. Pacienti, kteří nejsou schopni vzít tablety, by mělo být předepsáno řešení a instruováno při jeho používání.

Obecné dávkové vedení pro pacienty s transplantací ledvin

Počáteční dávka Rapamune by měla být podávána co nejdříve po transplantaci. Doporučuje se, aby byl Rapamune odebrán 4 hodiny po podání orálního roztoku cyklosporinu (modifikované) a/cyklosporinové tobolky (modifikované) [viz viz Lékové interakce ].

Časté úpravy dávky Rapamune založené na koncentracích sirolimu s nestabilním stavem mohou vést k předávkování nebo podávání, protože sirolimus má dlouhý poločas. Jakmile je dávka údržby Rapamune upravena, měli by pacienti pokračovat v nové dávce údržby po dobu nejméně 7 až 14 dnů před dalším nastavením dávkování s monitorováním koncentrace. U většiny pacientů může být úpravy dávek založeno na jednoduchém poměru: nová dávka Rapamune = současná dávka X (cílová koncentrace/koncentrace proudu). Kromě nové dávky údržby by měla být zvážena dávka zatížení, pokud je nutné zvýšit koncentrace koryta Sirolimus: dávka zatížení Rapamune = 3 x (nová dávka pro údržbu -průběh údržby). Maximální dávka Rapamune podávaná každý den by neměla překročit 40 mg. Pokud odhadovaná denní dávka přesahuje 40 mg v důsledku přidání zatížení dávky, měla by být dávka zatížení podávána po dobu 2 dnů. Koncentrace koryta Sirolimus by měly být monitorovány nejméně 3 až 4 dny po zatížení dávky (dávkování).

Bylo prokázáno, že dva miligramy (2 mg) rapamune perorálního roztoku jsou klinicky ekvivalentní 2 mg tabletům rapamune; Proto v této dávce jsou tyto dvě formulace zaměnitelné. Není však známo, zda vyšší dávky rapamune ústního roztoku jsou klinicky ekvivalentní vyšším dávkám tablet rapamune na základě Mg-to-Mg [viz viz Klinická farmakologie ].

Pacienti s transplantací ledvin s nízkým až středním imunologickým rizikem

Rapamine a Cycloversporine Commipment Therapy

Pro znovu Pacienti s transplantací ledvin Předpokládá se, že perorální roztok a tablety Rapamune se zpočátku používají v režimu s cyklosporinem a kortikosteroidy. Dávka Rapamune ekvivalentní k trojnásobné dávce údržby by měla být podána, tj. Denní dávka údržby 2 mg by měla být předcházena zaváděcí dávkou 6 mg. Sledování terapeutických léčiv by mělo být použito k udržení koncentrací léčiva Sirolimus v cílovém rozsahu [viz Monitorování terapeutických léčiv ].

Rapamune po odběru cyklosporinu

Po 2 až 4 měsících po transplantaci by měl být cyklosporin postupně přerušen po dobu 4 až 8 týdnů a dávka Rapamune by měla být upravena, aby se získaly koncentrace koryta plné krve v cílovém rozsahu [viz viz Monitorování terapeutických léčiv ]. Because cyclosporine inhibits the metabolism a trAnsport of sirolimus sirolimus concentrations may decrease when cyclosporine is discontinued unless the Rapmune dose is increased [see Klinická farmakologie ].

Pacienti s transplantací ledvin s vysokým imunologickým rizikem

U pacientů s vysokým imunologickým rizikem se doporučuje, aby byl Rapamune použit v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy po dobu prvních 12 měsíců po transplantaci [viz viz Klinické studie ]. Bezpečnost a účinnost this combination in high-immunologic risk patients has not been studied beyond the first 12 months. Therefore after the first 12 months following trAnsplAntation Any adjustments to the immunosuppressive regimen should be considered on the basis of the clinical status of the patient.

Pro patients receiving Rapmune with cyclosporine Rapmune therapy should be initiated with a loading dose of up to 15 mg on day 1 post-trAnsplAntation. Beginning on day 2 An initial maintenAnce dose of 5 mg/den should be given. A trough level should be obtained between days 5 a 7 a the daily dose of Rapmune should thereafter be adjusted [see Monitorování terapeutických léčiv ].

Počáteční dávka cyklosporinu by měla být až 7 mg/kg/den v rozdělených dávkách a dávka by měla být následně upravena tak, aby se dosáhlo cílových koncentrací koryta celé krve [viz viz Monitorování terapeutických léčiv ]. Prednisone should be administered at a minimum of 5 mg/den.

Může být použita indukční terapie protilátky.

Dávkování u pacientů s lymfangioleiomyomatózou

Pro patients with lymphAngioleiomyomatosis the initial Rapmune dose should be 2 mg/den. Sirolimus whole blood trough concentrations should be measured in 10-20 days with dosage adjustment to maintain concentrations between 5-15 ng/mL [see Monitorování terapeutických léčiv ].

U většiny pacientů může být úpravy dávek založeno na jednoduchém poměru: nová dávka Rapamune = současná dávka X (cílová koncentrace/koncentrace proudu). Časté úpravy dávky Rapamune založené na koncentracích sirolimu s nestabilním stavem mohou vést k předávkování nebo při podání dávkování, protože sirolimus má dlouhý poločas. Jakmile je dávka údržby Rapamune upravena, měli by pacienti pokračovat v nové dávce údržby po dobu nejméně 7 až 14 dnů před dalším nastavením dávkování s monitorováním koncentrace. Jakmile je dosaženo stabilní dávky, by mělo být prováděno terapeutické monitorování léčiv nejméně každé tři měsíce.

Monitorování terapeutických léčiv

Monitorování koncentrací koryta Sirolimus se doporučuje u všech pacientů, zejména u pacientů, kteří pravděpodobně změnili metabolismus léčiva u pacientů ≥ 13 let, kteří váží méně než 40 kg u pacientů s jaterním postižením, když se provede změna ve formě dávky Rapamune a během souběžného podání silného podávání silné induktory CYP3A4 a inhibitorů [viz [viz viz [viz [viz [viz inhibitory a inhibitory a inhibitory [Viz inhibitory a viz inhibitory a inhibitory. VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce ].

Monitorování terapeutických léčiv by nemělo být jediným základem pro úpravu terapie Rapamune. Pečlivá pozornost by měla být upozorněna na klinické příznaky/symptomy tkáňové biopsie a laboratorní parametry.

Při použití v kombinaci s koncentracemi koryta Cyclosporin Sirolimus by měly být udržovány v rámci cílového rozsahu [viz viz Klinické studie Klinická farmakologie ]. Following cyclosporine withdrawal in trAnsplAnt patients at low-to moderate-immunologic risk the target sirolimus trough concentrations should be 16 to 24 ng/mL for the first year following trAnsplAntation. Thereafter the target sirolimus concentrations should be 12 to 20 ng/mL.

Výše uvedené doporučené 24hodinové rozsahy koncentrace koryta pro sirolimus jsou založeny na chromatografických metodách. V současné době se v klinické praxi měří celá krevní koncentrace Sirolimus pomocí metodik chromatografických i imunoanalýz. Protože naměřené koncentrace sirolimu plné krve závisí na typu používaného testu, koncentrace získané těmito různými metodikami nejsou zaměnitelné [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Klinická farmakologie ]. Adjustments to the targeted rAnge should be made according to the assay utilized to determine sirolimus trough concentrations. Since results are assay a laboratory dependent a the results may chAnge over time adjustments to the targeted therapeutic rAnge must be made with a detailed knowledge of the site-specific assay used. Therefore communication should be maintained with the laboratory performing the assay. A discussion of different assay methods is contained in Clinical Therapeutics Volume 22 Supplement B April 2000 [see Reference ].

Pacienti s nízkou tělesnou hmotností

Počáteční dávka u pacientů ≥ 13 let, kteří váží méně než 40 kg, by měla být upravena na základě povrchu těla na 1 mg/m ² /den. Načítání dávky by měla být 3 mg/m ² .

Pacienti s poškozením jater

Doporučuje se, aby byla dávka Rapamune snížena přibližně o jednu třetinu u pacientů s mírným nebo středním poškozením jater a přibližně o polovinu u pacientů s těžkým jaterním poškozením. Není nutné upravit dávku načítání Rapamune [viz Použití v konkrétních populacích Klinická farmakologie ].

Pacienti s poškozením ledvin

Dávkování adjustment is not needed in patients with impaired renal function [see Použití v konkrétních populacích ].

Pokyny pro zředění a podávání rapamune ústního řešení

Amber perorální stříkačka by měla být použita k výběru předepsaného množství rapamune perorálního roztoku z láhve. Vyprázdněte správné množství rapamunu z injekční stříkačky pouze do skleněné nebo plastové nádoby, která drží nejméně dvě (2) unce (1/4 šálku 60 ml) vody nebo pomerančové šťávy. Pro zředění by neměly být použity žádné další tekutiny včetně grapefruitové šťávy [viz Lékové interakce Klinická farmakologie ]. Stir vigorously a drink at once. Refill the container with An additional volume [minimum of four (4) ounces (1/2 cup 120 mL)] of water or orAnge juice stir vigorously a drink at once.

Ororální roztok Rapamune obsahuje polysorbát 80, o kterém je známo, že zvyšuje rychlost extrakce di- (2-ethylhexyl) ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). To by mělo být zváženo během přípravy a podávání rapamune ústního roztoku. Je důležité, aby byla tato doporučení pečlivě dodržována.

Jak dodáno

Dávkování Proms And Strengths

Radaminová ústní duše

• 60 mg na 60 ml v jantarové skleněné láhvi.

Tablety radiminu

• 0,5 mg Tan Triangular ve tvaru tvaru označené rapamune 0,5 mg na jedné straně.
• 1 mg bílé trojúhelníkové tablety označené rapamune 1 mg na jedné straně.
• 2 mg žluto-be-be-beeige trojúhelníkové tablety označené rapamune 2 mg na jedné straně.

Skladování a manipulace

Protože Rapamune není absorbován kůží, neexistují žádná zvláštní preventivní opatření. Pokud však dojde k přímému kontaktu ústního roztoku s kůží nebo očima, pokožku důkladně umyjte mýdlem a vodou; Opláchněte oči čistou vodou.

Nepoužívejte Rapamune po datu vypršení platnosti. Datum vypršení platnosti se týká posledního dne tohoto měsíce.

Radaminová ústní duše

Každý karton Rapamune Oral Solution NDC 0008-1030-06 obsahuje jednu 2 oz (60 ml výplně) jantarová skleněná láhev sirolimu (koncentrace 1 mg/ml) jeden perorální adaptér pro uložení do krku láhve dostatečné jednorázové perorální stříkačky (jantarová barva) a uzávěry pro denní dávkování a případ nošení.

Radaminová ústní duše bottles should be stored protected from light a refrigerated at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Once the bottle is opened the contents should be used within one month. If necessary the patient may store the bottles at room temperatures up to 25°C (77°F) for a short period of time (e.g. not more thAn 15 days for the bottles).

Pro dávkování jsou poskytovány stříkačky (jantarová barva) a uzávěr a produkt může být udržován v stříkačce po dobu maximálně 24 hodin při teplotách místnosti až do 25 ° C (77 ° F) nebo chlazeno při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F). Stříkačka by měla být vyřazena po jednom použití. Po zředění by se příprava měla okamžitě použít.

Radaminová ústní duše provided in bottles may develop a slight haze when refrigerated. If such a haze occurs allow the product to sta at room temperature a shake gently until the haze disappears. The presence of this haze does not affect the quality of the product.

Tablety radiminu

Tablety radiminu are available as follows:

• NDC 0008-1040-05 0,5 mg tablet s trojúhelníkem ve tvaru Tan Tan označené rapamune 0,5 mg na jedné straně; láhev obsahující 100 tablet.
• NDC 0008-1040-10 0,5 mg tablet s trojúhelníkem ve tvaru Tan Tan označené rapamune 0,5 mg na jedné straně; v Redipak ^® Kartony po 100 tabletech (každý 10 blistrových karet po 10 tabletech).
• NDC 0008-1041-05 1 mg bílé trojúhelníkové tablety označené rapamune 1 mg na jedné straně; láhev obsahující 100 tablet.
• NDC 0008-1041-10 1 mg bílé trojúhelníkové tablety označené rapamune 1 mg na jedné straně; v Redipak ^® Kartony po 100 tabletech (každý 10 blistrových karet po 10 tabletech).
• NDC 0008-1042-05 2 mg žluto-be-bereige trojúhelníkové tablety označené rapamune 2 mg na jedné straně; láhev obsahující 100 tablet.

Tablety radiminu should be stored at 20°C to 25°C [USP Controlled Room Temperature] (68°F to 77°F). Use cartons to protect blister cards a strips from light. Dispense in a tight light-resistAnt container as defined in the USP.

Distribuováno společností Wyeth Pharmaceuticals LLC dceřiná společnost společnosti Pfizer Inc. Philadelphia PA 19101. Revidováno: Aug 2022.

Vedlejší účinky for Rapmune

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech štítku.

• Zvýšená náchylnost k infekčnímu lymfomu a malignitě [viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Nadměrná ztráta štěpu úmrtnosti a trombóza jaterních tepn u pacientů s transplantací jater [viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Bronchiální anastomotická dehiscence u pacientů s transplantací plic [viz viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Reakce přecitlivělosti [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Exfoliativní dermatitida [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Angioedema [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Akumulace tekutin a zhoršení hojení ran [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hypercholesterolémie hypertriglyceridemie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Pokles funkce ledvin v dlouhodobé kombinaci cyklosporinu s rapamune [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Proteinurie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Intersticiální onemocnění plic [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Zvýšené riziko inhibitoru inhibitoru Calcineurinu HUS/TTP/TMA [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Toxicita embryo-fetální [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Mužská neplodnost [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Nejběžnější (≥ 30%) nežádoucí účinky pozorované u Rapamune v klinických studiích pro profylaxi orgánů u příjemců transplantace ledvin jsou: periferní edém hypertriglyceridemie hypercholesterolemie Creatinin Creationin a trůmbraci trůmbraci atrthralgiana artralgiana arealea arealea arealia arealia arealia arealia a arealia arealia a arealia arealia a arealia arealia arealia a arealia a arealia a arealia a arealia a arealia arealea a arealia arealea a arealia arealeijská arealia.

Na co se používá tizanidin?

Nejběžnější (≥ 20%) nežádoucí účinky pozorované u Rapamune v klinické studii pro léčbu LAM jsou: stomatititida průjem břišní nevolnost nasopharyngitida Akné Hrudní bolest periferní edém Horní cest dýchacího traktu Infekce hlava hlava myalgie a hypercholesterolemie.

Následující nežádoucí účinky vedly k rychlosti přerušení> 5% v klinických studiích pro profylaxi odmítnutí renálních transplantací: kreatinin zvýšil hypertriglyceridemii a TTP. U pacientů s LAM 11% subjektů byl přerušen v důsledku nežádoucích účinků bez jediné nežádoucí reakce vedoucí k přerušení u více než jednoho pacienta léčeného rapamune.

Klinické studie Experience In Prophylaxis Of OrgAn Rejection Following Transplantace ledvination

Bezpečnost a účinnost Radaminová ústní duše for the prevention of orgAn rejection following renal trAnsplAntation were assessed in two raomized double-blind multicenter controlled trials [see Klinické studie ]. The safety profiles in the two studies were similar.

Incidence nežádoucích účinků v randomizované dvojitě slepé multicentrické placebem kontrolované studii (studie 2), ve které 219 pacientů s transplantací ledvin dostávalo rapamune perorální roztok 2 mg/den 208 obdrželo perorální roztok Rapamune 5 mg/den a 124 přijatých placebo je uvedeno v tabulce 1 níže. Populace studie měla průměrný věk 46 let (rozmezí 15 až 71 let), distribuce byla 67%mužů a složení podle rasy bylo: bílá (78%) černá (11%) asijská (3%) hispánská (2%) a další (5%). Všichni pacienti byli léčeni cyklosporinem a kortikosteroidy. Data (≥ 12 měsíců po transplantaci) uvedená v následující tabulce ukazují nežádoucí účinky, ke kterým došlo alespoň v jedné z léčebných skupin Rapamune s incidencí ≥ 20%.

Bezpečnostní profil tabletu se nelišil od profilu formulace ústního řešení [viz Klinické studie ].

Obecně byly nežádoucí účinky související s podáváním rapamunu závislé na dávce/koncentraci. Přestože se ukázalo, že dávka denní údržby 5 mg s dávkou zatížení 15 mg je bezpečná a účinná výhoda účinnosti oproti 2 mg dávce nemohla být stanovena u pacientů s transplantací ledvin. Pacienti dostávající 2 mg rapamune perorálního roztoku denně prokázali celkově lepší bezpečnostní profil než pacienti, kteří dostávali 5 mg perorálního roztoku Rapamune denně.

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, které nežádoucí reakce pozorované v jedné klinické studii léčiva nelze přímo porovnat s rychlostí v klinických studiích stejného nebo jiného léčiva a nemusí odrážet míry pozorované v praxi.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky, které se vyskytují při frekvenci ≥ 20% v alespoň jedné z skupin léčených Rapamune ve studii profylaxe odmítnutí orgánů po transplantaci ledvin (%) při ≥ 12 měsících po transplantaci (studie 2)******

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny méně často (≥ 3%, ale <20%)

Tělo jako celek - Sepsis lymfocele herpes zoster herpes simplex.

Kardiovaskulární Žilní tromboembolismus (včetně plicní embolie hluboká žilní trombóza) tachykardie.

Trávicí systém - Stomatitida.

Hematologický a lymfatický systém - Trombotický trombocytopenický purpura/hemolytický uremický syndrom (TTP/HUS) leukopenie.

Metabolický/nutriční - Abnormální hojení zvýšilo laktickou dehydrogenázu (LDH) hypokalémie diabetes mellitus.

Muskuloskeletální systém - Nekróza kostí.

Respirační systém - Epistaxe pneumonia.

Kůže - Karcinom bazálních buněk melanomu skvamózní buňky.

Urogenitální systém - Pokles pyelonefritidy ve funkci ledvin (zvýšen kreatinin) v dlouhodobé kombinaci cyklosporinu s rapamune [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] ovariální cysty menstruační poruchy (včetně amenore a menoragie).

Méně často ( <3%) occurring adverse reactions includeD: lymphoma/post-trAnsplAnt lymphoproliferative disorder mycobacterial infections (including M. tuberkulóza ) pankreatitida cytomegalovirus (CMV) a virus Epstein-Barr.

Zvýšený cholesterol a triglyceridy v séru

Použití rapamune u pacientů s transplantací ledvin bylo spojeno se zvýšeným cholesterolem v séru a triglyceridy, které mohou vyžadovat léčbu.

Ve studiích 1 a 2 u pacientů s transplantací renálních ledvin, kteří studii začali s celkovým cholesterolem v séru <200 mg/dL or fasting total serum triglyceridy <200 mg/dL there was an increased incidence of hypercholesterolemia (fasting serum cholesterol> 240 mg/dl) nebo hypertriglyceridemie (triglyceridy v séru nalačno> 500 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali jak Rapamune 2 mg, tak rapamune 5 mg ve srovnání s kontrolami azathioprinu a placebem.

U 42–52% pacientů zařazených do rapamune ramen studií 1 a 2 ve srovnání se 16% pacientů v rameni s placebem a 22% pacientů v azathioprinovém rameni byla vyžadována léčba novostavové hypercholesterolémie a 22% pacientů. V jiných studiích transplantace ledvin Rapamune až do 90% pacientů vyžadovaly léčbu hyperlipidemie a hypercholesterolémie anti-lipidní terapií (např. Statiny fibrát). Navzdory léčbě anti-lipidů až do 50% pacientů mělo hladiny cholesterolu v séru nalačno> 240 mg/dl a triglyceridy nad doporučené cílové úrovně [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Abnormální uzdravení

Mezi abnormální hojení po operaci transplantace patří fascial dehiscence incisional kýla a narušení anastomózy (např. Vaskulární ureterální biliární vaskulární cesty na zraně).

Malignity

Tabulka 2 níže shrnuje výskyt malignit ve dvou kontrolovaných studiích (studie 1 a 2) pro prevenci akutního odmítnutí [viz viz Klinické studie ].

Po 24 měsících (studie 1) a 36 měsíců (studie 2) po transplantaci nebyly mezi léčebnými skupinami žádné významné rozdíly.

Tabulka 2: Incidence (%) malignit ve studii 1 (24 měsíců) a studie 2 (36 měsíců) posttransplantací*†

Rapamune po odběru cyklosporinu

Výskyt nežádoucích účinků byl stanoven během 36 měsíců v randomizované multicentrické kontrolované studii (studie 3), ve které 215 pacientů s transplantací ledvin dostalo rapamune jako režim údržby po stažení cyklosporinu a 215 pacientů dostávalo rapamune s cyklosporin terapií [viz viz pacienta [viz pacienty [viz pacienta [ Klinické studie ]. All patients were treated with corticosteroids. The safety profile prior to raomization (start of cyclosporine withdrawal) was similar to that of the 2 mg Rapmune groups in Studies 1 a 2.

Po randomizaci (ve 3 měsících) pacienti, kteří měli cyklosporin eliminovaný z jejich terapie, zažili vyšší incidenty následujících nežádoucích účinků: abnormální testy jaterních funkcí (včetně zvýšené AST/Sgot a zvýšeného alt/SGPT) trombolymie trombocytopenie a abnormální hojení. Naopak výskyt následujících nežádoucích účinků byl vyšší u pacientů, kteří zůstali na cyklosporinu než u pacientů, kteří byli cyklosporin staženi z terapie: hypertenze cyklosporin toxicita zvýšila funkci toxické nefropatie hyperkalémie hypertenze. Průměrný systolický a diastolický krevní tlak se významně zlepšil po odběru cyklosporinu.

Malignity

Výskyt malignit ve studii 3 [viz Klinické studie ] je uvedeno v tabulce 3.

Ve studii 3 byl výskyt lymfomu/lymfoproliferativního onemocnění podobný ve všech léčebných skupinách. Celkový výskyt malignity byl vyšší u pacientů, kteří dostávali Rapamune plus cyklosporin ve srovnání s pacienty, kteří byli staženi cyklosporin. Závěry týkající se těchto rozdílů v incidenci malignity nebylo možné učinit, protože studie 3 nebyla navržena tak, aby zvážila rizikové faktory malignity nebo systematicky předměty pro malignitu. Kromě toho více pacientů v Rapamune se skupinou cyklosporinu mělo anamnézu karcinomu kožního karcinomu před transplantací.

Tabulka 3: Incidence (%) malignit ve studii 3 (Cyclosporine Reacklační studie) 36 měsíců po transplantaci*† †

Pacienti s transplantací renálních transplantace s vysokým imunologickým rizikem

Bezpečnost byla hodnocena u 224 pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku sirolimu s cyklosporinem [viz Klinické studie ]. Overall the incidence a nature of adverse reactions was similar to those seen in previous combination studies with Rapmune. The incidence of malignAncy was 1.3% at 12 months.

Konverze z inhibitorů kalcineurinu na Rapamune v údržbě populace transplantace ledvin

Bezpečnost a účinnost konverze z inhibitorů kalcineurinu na rapamune in maintenAnce renal trAnsplAnt population have not been established [see Klinické studie ]. In a study evaluating the safety a efficacy of konverze z inhibitorů kalcineurinu na rapamune (initial target sirolimus concentrations of 12-20 ng/mL a then 8-20 ng/mL by chromatographic assay) in maintenAnce renal trAnsplAnt patients enrollment was stopped in the subset of patients (n = 87) with a baseline glomerular filtration rate of less thAn 40 mL/min. There was a higher rate of serious adverse events including pneumonia acute rejection graft loss a death in this stratum of the Rapmune treatment arm.

Podskupina pacientů s výchozím glomerulárním filtračním rychlostí menší než 40 ml/min měla po randomizaci 2 roky sledování. V této populaci byla míra pneumonie 25,9% (15/58) oproti 13,8% (4/29) ztráta štěpu (s výjimkou úmrtí s funkční ztrátou štěpu) byla 22,4% (13/58) oproti 31,0% (9/29) a smrt respektivně (9/58) oproti 3,4% (1/29) v resvonující skupině a CNIMus Conferences.

U podskupiny pacientů s výchozím glomerulárním filtračním rychlostí vyšší než 40 ml/min nebyl spojen s přeměnou s ohledem na zlepšení funkce ledvin a větší výskyt proteinurie v rameni s přeměnou rapamunu.

Celkově v této studii je pětinásobné zvýšení zpráv tuberkulóza U léčebných skupin Sirolimus 2,0% (11/551) a komparátoru 0,4% (1/273) s schématem randomizace 2: 1.

Ve druhé studii hodnotící bezpečnost a účinnost přeměny z takrolimu na Rapamune 3 až 5 měsíců po Kidney Transplantujte vyšší míru nežádoucích účinků v důsledku nežádoucích účinků akutní odmítnutí a nové nástup Diabetes mellitus byl pozorován po přeměně na Rapamune. Nebyl také žádný přínos s ohledem na funkci ledvin a po přeměně na sirolimus byl pozorován větší výskyt proteinurie [(viz viz Klinické studie ).

Pacienti s transplantací ledvin v ledvicích

Bezpečnost byla hodnocena v kontrolované klinické studii v pediatrickém ( <18 years of age) renal trAnsplAnt patients considered at high-immunologic risk defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes a/or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy [see Klinické studie ]. The use of Rapmune in combination with calcineurin inhibitors a corticosteroids was associated with a higher incidence of deterioration of renal function (creatinine increased) compared to calcineurin inhibitor-based therapy serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglyceridy a cholesterol) a infekce močových cest.

Pacienti s lymfangioleiomymatózou

Bezpečnost byla hodnocena v kontrolované studii zahrnující 89 pacientů s lymfangioleiomyomatózou 46, z nichž byly léčeny rapamune [viz viz Klinické studie ]. The adverse drug reactions observed in this trial were consistent with the known safety profile for renal trAnsplAnt patients receiving Rapmune with the addition of weight decreased which was reported at a greater incidence with Rapmune when compared to placebo. Adverse reactions occurring at a frequency of ≥20% in the Rapmune treatment group a greater thAn placebo include stomatitis průjem abdominal pain nevolnost nasopharyngitis akné bolest na hrudi peripheral edema infekce horních cest dýchacích bolest hlavy závrať myalgia a hypercholesterolemia.

Zážitek z postmarketingu

Během použití rapamune u pacientů s transplantací byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

• Tělo jako celek - Lymfedém.
• Kardiovaskulární Perikardiální výtok (včetně hemodynamicky významných výpotků a tamponády vyžadující intervenci u dětí a dospělých) a akumulaci tekutin.
• Trávicí systém - Ascites.
• Hematologické/lymfatické - Pancytopenia Neutropenie .
• Hepatobiliární poruchy - Hepatotoxicita včetně fatální jaterní nekrózy se zvýšenou koncentrací koryta sirolimu.
• Imunitní systém - Reakce přecitlivělosti včetně anafylaktických/anafylaktoidních reakcí Angioedém a hypersenzitivita Vaskulitida [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Infekce - Tuberkulóza. Nefropatie spojená s virem BK byla pozorována u pacientů, kteří dostávali imunosupresivy, včetně Rapamune. Tato infekce může být spojena s vážnými výsledky, včetně zhoršující se funkce ledvin a ztráty ledvin. Případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), které byly někdy fatální u pacientů léčených imunosupresivami včetně Rapamune [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Clostridium difficile enterocolitis.
• Metabolický/nutriční - Test jaterní funkce Abnormální AST/SGOT zvýšil ALT/SGPT zvýšená hypofosfatémie hyperglykémie diabetes mellitus.
• Nervový systém - Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie.
• Respirační - Případy intersticiálního onemocnění plic (včetně bronchiolitidy pneumonitidy pneumonitidy organizující pneumonii [BOOP] a plicní fibrózu) se u pacientů dostávajících imunosupresivní režimy došlo k plicní fibróze). V některých případech se intersticiální plicní onemocnění vyřešilo po ukončení nebo snížení dávky rapamunu. Riziko může být zvýšeno se zvyšováním koncentrace koryta Sirolimus [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]; plicní krvácení; Pleurální výtok; Alveolární proteinóza.
• Kůže - Neuroendokrinní karcinom kůže (karcinom Merkelových buněk) [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] exfoliativní dermatitida [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Urogenitální - Nefrotický syndrom proteinurie fokální segmentální glomeruloskleróza ovariálních cyst menstruačních poruch (včetně amenorea a menorragie). Azoospermia byla hlášena s použitím Rapamune a byla ve většině případů reverzibilní po přerušení Rapamune.

Lékové interakce for Rapmune

Je známo, že sirolimus je substrátem jak pro cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4), tak P-glykoprotein (P-gp). Induktory CYP3A4 a P-GP mohou snížit koncentrace sirolimu, zatímco inhibitory CYP3A4 a P-GP mohou zvýšit koncentrace sirolimu.

Používejte s cyklosporinem

Bylo prokázáno, že cyklosporin A substrát a inhibitor CYP3A4 a P-GP zvyšuje koncentrace sirolimu, když se společně přidávají se sirolimem. Za účelem snížení účinku této interakce s cyklosporinem se doporučuje, aby se Rapamune odebral 4 hodiny po podání orálního roztoku cyklosporinu (modifikované) a/nebo cyklosporinové tobolky (modifikováno). Pokud je cyklosporin stažen z kombinované terapie s Rapamune vyššími dávkami Rapamune, aby bylo možné udržovat doporučené rozsahy koncentrací koryta Sirolimus [viz viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ].

Silné induktory a silné inhibitory CYP3A4 a P-gp

Vyvarujte se souběžného použití sirolimu se silnými induktory (např. Rifampin rifabutin) a silnými inhibitory (např. Ketoconazol voriconazol itrakonazol erytromycin telithromycin klaritromycin) CYP3A4 a P-GP. Měly by být zváženy alternativní agenti s menším interakčním potenciálem s sirolimem [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Klinická farmakologie ].

Grapefruitový džus

Protože grapefruitová šťáva inhibuje metabolismus sirolimu zprostředkovaného CYP3A4, nesmí se užívat nebo být použit pro zředění rapamune [viz viz Dávkování a podávání Lékové interakce Klinická farmakologie ].

Slabé a mírné induktory nebo inhibitory CYP3A4 a P-gp

Při používání sirolimu s léky nebo činidly, které jsou modulátory CYP3A4 a P-GP. Může být nutné upravit dávkování rapamune a/nebo spolupracovního léku [viz viz Klinická farmakologie ].

• Léky, které by mohly zvýšit koncentrace krve sirolimu:
• Léky a další činidla, která by mohla snížit koncentrace sirolimu: karbamazepin fenobarbital fenytoin rifapentine sv. Jana's wort (Hypericum perforatum)
• Drogy s koncentracemi, které by se mohly zvýšit, když se dávají s Rapamune: Verapamil

Varování pro Rapmune

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Prekautos pro Rapmune

Zvýšená citlivost na infekci a možný vývoj lymfomu

Zvýšená citlivost na infekci a možný vývoj lymfomu a dalších malignit, zejména kůže, může být způsobena imunosupresí. Míra lymfomu/lymfoproliferativního onemocnění pozorovaná ve studiích 1 a 2 byla 0,7 až 3,2% (pro pacienty ošetřené Rapamune) oproti 0,6-0,8% (kontrola azathioprinu a placeba) [viz viz kontrola) [viz kontrola placeba) Nežádoucí účinky ]. Oversuppression of the immune system cAn also increase susceptibility to infection including opportunistic infections such as tuberkulóza Fatální infekce a sepse. Pouze lékaři, kteří mají zkušenost s imunosupresivní terapií a léčbou pacientů s transplantací orgánů, by měli používat Rapamune pro profylaxi odmítnutí orgánů u pacientů, kteří dostávají transplantaci ledvin. Pacienti dostávající lék by měli být spravováni v zařízeních vybavených a obsluhováni odpovídajícími laboratorními a podpůrnými lékařskými zdroji. Lékař odpovědný za údržbářskou terapii by měl mít úplné informace o sledování pacienta.

Transplantace jater

Nadměrná ztráta štěpu úmrtnosti a trombóza jaterních tepen

Bezpečnost a účinnost Rapmune as immunosuppressive therapy have not been established in liver trAnsplAnt patients; therefore such use is not recommended. The use of Rapmune has been associated with adverse outcomes in patients following liver trAnsplAntation including excess mortality graft loss a hepatic artery thrombosis (HAT). In a study in znovu Pacienti s transplantací jater Použití Rapamune v kombinaci s takrolimem bylo spojeno s nadměrnou úmrtností a ztrátou štěpu (22% v kombinaci oproti 9% pouze na takrolimu). Mnoho z těchto pacientů mělo důkazy o infekci v době smrti nebo v jeho blízkosti.

V této a další studii v znovu Pacienti s transplantací jater Použití rapamunu v kombinaci s cyklosporinem nebo takrolimem bylo spojeno se zvýšením HAT (7% v kombinaci oproti 2% v kontrolním rameni); Většina případů klobouku došlo do 30 dnů po transplantaci a většina vedla ke ztrátě štěpu nebo smrti.

V klinické studii u stabilních pacientů s transplantací jater 6-144 měsíců po transplantaci játra a přijetí režimu založeného na CNI Zvýšený počet úmrtí byl pozorován ve skupině přeměněné na režim založený na Rapamune ve srovnání se skupinou, která pokračovala v režimu založeném na CNI, ačkoliv rozdíl nebyl statisticky významný (NULL,8% oproti 1,4%) [viz 1,4%) [viz) [viz 1,4%) [viz 1,4%) [viz 1,4%) [viz 1,4%) [viz 1,8% oproti 1,4%) [viz 1,8% oproti 1,4%) [viz 1,4%) [viz 1,4%) [viz 1,8%) [3,8%) [3,8%) [3,8%) [3,8%) [3,8%) [3,8%) [3,8%) [3,8%). Klinické studie ].

Transplantace plic - bronchiální anastomotická dehiscence

Případy bronchiální anastomotické dehiscence Nejvíce fatální byly hlášeny v znovu Pacienti s transplantací plic, když byl rapamune použit jako součást imunosupresivního režimu.

Bezpečnost a účinnost Rapmune as immunosuppressive therapy have not been established in lung trAnsplAnt patients; therefore such use is not recommended.

Reakce přecitlivělosti

S podáním rapamune byly spojeny reakce přecitlivělosti včetně anafylaktických/anafylaktoidních reakcí Angioedéma Exfoliativní dermatitida a hypersenzitivní vaskulitida [viz viz viz Nežádoucí účinky ].

Angioedema

Rapamune byl spojen s vývojem angioedému. Současné použití rapamunu s jinými léky, o nichž je známo, že způsobují angioedém, jako jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (ACE), může zvýšit riziko vzniku angioedému. Zvýšené hladiny sirolimu (s/bez souběhu ACE inhibitory ) může také zesilovat angioedém [viz Lékové interakce ]. In some cases the Angioedema has resolved upon discontinuation or dose reduction of Rapmune.

Akumulace tekutin a zhoršení hojení ran

U pacientů dostávajících Rapamune, včetně lymfocele a dehiscence rány, se objevily zprávy o zhoršeném nebo zpožděném hojení ran. Nežádoucí účinky ]. MammaliAn target of rapamycin (mTOR) inhibitors such as sirolimus have been shown in vitro inhibovat produkci určitých růstových faktorů, které mohou ovlivnit angiogenezi fibroblastové proliferaci a vaskulární permeabilitu. Lymfokele Známé chirurgické komplikace transplantace ledvin došlo k výrazně častěji v dávce u pacientů léčených rapamune [viz viz Nežádoucí účinky ]. Appropriate measures should be considered to minimize such complications. Patients with a body mass index (BMI) greater thAn 30 kg/m ² může být vystaveno zvýšenému riziku abnormálního hojení ran na základě údajů z lékařské literatury.

Zprávy o akumulaci tekutin byly také zprávy, včetně periferního edému lymfedémového pleurálního výtoku a ascites a perikardiální výpotce (včetně hemodynamicky významných výpotků a tamponády vyžadujících zásah u dětí a dospělých) u pacientů dostávajících rapamune.

Hyperlipidemie

Zvýšené cholesterol séra a triglyceridy vyžadující léčbu se častěji vyskytly u pacientů léčených rapamune ve srovnání s kontrolami azathioprinu nebo placebem ve studiích 1 a 2 [viz viz Nežádoucí účinky ]. There were increased incidences of hypercholesterolemia (43-46%) a/or hypertriglyceridemia (45-57%) in patients receiving Rapmune compared with placebo controls (each 23%). The risk/benefit should be carefully considered in patients with established hyperlipidemia before initiating An immunosuppressive regimen including Rapmune.

Každý pacient, který je podáván Rapamune, by měl být monitorován na hyperlipidemii. Pokud by se detekované intervence, jako je cvičení na stravování a agenti snižující lipidy, měly být zahájeny, jak je uvedeno v národních pokynech pro vzdělávání cholesterolu.

V klinických studiích pacientů, kteří dostávali Rapamune plus cyklosporin nebo rapamune po odběru cyklosporinu až do 90% pacientů, vyžadovalo léčbu hyperlipidemie a hypercholesterolémie anti-lipidní terapií (např. Statiny Fibrates). Navzdory léčbě anti-lipidů až do 50% pacientů mělo hladiny cholesterolu v séru nalačno> 240 mg/dl a triglyceridy nad doporučené cílové hladiny. Současné podávání inhibitorů RAPAMUNE a HMG-CoA reduktázy vedlo k nežádoucím účinkům, jako je zvýšení CPK (3%) myalgie (NULL,7%) a rabdomyolýza (rabdomyolýza ( <1%). In these trials the number of patients was too small a duration of follow-up too short to evaluate the long-term impact of Rapmune on cardiovascular mortality.

Během rapamune terapie s pacienty s cyklosporinem nebo bez něj by měla být monitorována na zvýšenou lipidy a pacienti podávaní inhibitor reduktázy HMG-CoA reduktázy a/nebo fibrát by měl být monitorován z hlediska možného vývoje rabdomyolýzy a dalších nepříznivých účinků, jak je popsáno v příslušném značení těchto látek.

Pokles funkce ledvin

Funkce ledvin by měla být pečlivě monitorována během společné podávání Rapamune s cyklosporinem, protože dlouhodobé podávání kombinace bylo spojeno se zhoršením funkce ledvin. Bylo zaznamenáno, že pacienti léčeni cyklosporinem a rapamune mají vyšší hladiny kreatininu v séru a nižší míru glomerulární filtrace ve srovnání s pacienty léčenými cyklosporinem a placebem nebo kontrolami azathioprinu (studie 1 a 2). Míra poklesu funkce ledvin v těchto studiích byla vyšší u pacientů, kteří dostávali rapamune a cyklosporin ve srovnání s kontrolními terapiemi.

U pacientů se zvýšenou nebo zvyšující se hladinou kreatininu v séru by mělo být zvažováno vhodné úpravy imunosupresivního režimu. U pacientů při nízkých až středních imunologických rizikoch pokračování kombinované terapie s cyklosporinem po 4 měsících po transplantaci by se mělo zvážit pouze tehdy, když přínosy převažují nad rizikem této kombinace pro jednotlivé pacienty. Při použití agentů (např. Aminoglykosidů a amfotericinu B), o nichž je známo, že má škodlivý účinek na funkci ledvin, by mělo být posouzeno opatrnost.

U pacientů se zpožděnou funkcí štěpu může Rapamune zpožďovat zotavení renální funkce.

Proteinurie

Periodic quantitative monitoring of urinary protein excretion is recommended. Ve studii hodnotící přeměnu z inhibitorů kalcineurinu (CNI) na Rapamune v údržbě pacientů s transplantací ledvin 6-120 měsíců po transplantaci zvýšené vylučování proteinu moči bylo běžně pozorováno od 6 až 24 měsíců po přeměně na Rapamune ve srovnání s pokračováním CNI [viz viz viz [viz viz [viz viz [viz [viz Klinické studie Nežádoucí účinky ]. Pacienti s největším množstvím vylučování proteinů moči před přeměnou rapamunu byli ti, jejichž vylučování proteinů se po přeměně nejvíce zvýšilo. Nová nástupní nefróza (nefrotický syndrom) byla také hlášena jako nežádoucí reakce emergentní léčby u 2,2% pacientů s konverzní skupinou Rapamune ve srovnání s 0,4% ve skupině s pokračováním CNI u pacientů. Proteinurie nefrotického rozsahu (definované jako močový protein k kreatininu> 3,5) byla také hlášena u 9,2% ve skupině pacientů s konverzí rapamune ve srovnání s 3,7% ve skupině s pokračováním CNI u pacientů. U některých pacientů bylo snížení stupně vylučování proteinu moči pozorováno u jednotlivých pacientů po přerušení rapamune. Bezpečnost a účinnost přeměny z inhibitorů kalcineurinu na rapamune u pacientů s transplantací ledvin údržby nebyla stanovena.

Latentní virové infekce

Imunosupresivní pacienti jsou vystaveni zvýšenému riziku oportunních infekcí, včetně aktivace latentních virových infekcí. Patří mezi ně nefropatie spojená s virem BK, která byla pozorována u pacientů s transplantací ledvin, kteří dostávali imunosupresivy, včetně Rapamune. Tato infekce může být spojena s vážnými výsledky, včetně zhoršující se funkce ledvin a ztráty roubu ledvin [viz Nežádoucí účinky ]. Patient monitoring may help detect patients at risk for BK virus-associated nephropathy. Reduction in immunosuppression should be considered for patients who develop evidence of BK virus-associated nephropathy.

Případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) někdy byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivami včetně Rapamune. PML běžně představuje hemiparézi apatie zmatení kognitivní nedostatky a ataxii. Mezi rizikové faktory pro PML patří léčba imunosupresivními terapiemi a zhoršení imunitní funkce. U imunosupresivních pacientů by lékaři měli zvážit PML v diferenciální diagnóze u pacientů s hlášením neurologických symptomů a konzultace s neurologem by měly být považovány za klinicky uvedené. Mělo by být zváženo snížení množství imunosuprese u pacientů, kteří se vyvinou PML. U pacientů s transplantací by lékaři měli také zvážit riziko, že snížená imunosuprese představuje štěp.

Intersticiální onemocnění plic/neinfekční pneumonitida

Případy intersticiálního plicního onemocnění [ILD] (včetně pneumonitidy bronchiolitis obliterans organizující pneumonii [BOOP] a plicní fibrózu) některé fatální bez identifikované infekční etiologie se vyskytly u pacientů, kteří dostávali imunosupresivní režimy, včetně Rapamune. V některých případech byl ILD hlášen s plicní hypertenzí (včetně plicní arteriální hypertenze [PAH]) jako sekundární události. V některých případech se ILD vyřešil po přerušení nebo snížení dávky rapamune. Riziko může být zvýšeno se zvyšováním koncentrace koryta sirolimu [viz Nežádoucí účinky ].

De novo použití bez cyklosporinu

Bezpečnost a účinnost znovu U pacientů s transplantací ledvin není stanoveno použití rapamune bez cyklosporinu. V multicentrické klinické studii znovu Pacienti s transplantací ledvin léčených steroidy rapamune mykofenolát mofetil (MMF) a antagonistou IL-2 receptoru měli signifikantně vyšší míru akutní odmítnutí a numericky vyšší úmrtnost ve srovnání s pacienty léčenými cyklosporinem MMF steroidy a antagonistou IL-2. Výhoda z hlediska lepší funkce ledvin nebyla v léčebném rameni zřejmá znovu Použití rapamune bez cyklosporinu. Tato zjištění byla také pozorována v podobné léčebné skupině jiné klinické studie.

Zvýšené riziko hemolytického uremického syndromu indukovaného inhibitorem kalcineurinu/trombotický trombocytopenický purpura/trombotická mikroangiopatie mikroangiopatie

Současné použití rapamunu s inhibitorem kalcineurinu může zvýšit riziko hemolytického uremického syndromu indukovaného inhibitorem kalcineurinu (viz trombotický trombocytopenický purpura / trombotická mikroangiopatie (HUS / TTP / TMA) [viz viz) [Viz) [Viz) [Viz) [viz) [viz) [viz) (viz) [viz) [viz) [viz) (viz Hus / TTP / TTM Nežádoucí účinky ].

Antimikrobiální profylaxe

Případy Pneumocystis carinii Pneumonie byla hlášena u pacientů s transplantací, kteří nedostávali antimikrobiální profylaxi. Proto antimikrobiální profylaxe pro Pneumocystis carinii Pneumonie by měla být podávána po dobu 1 roku po transplantaci.

Cytomegalovirus (CMV) Profylaxe se doporučuje po dobu 3 měsíců po transplantaci, zejména u pacientů se zvýšeným rizikem onemocnění CMV.

Toxicita embryo-fetální

Na základě studií na zvířatech a mechanismu účinku [viz Klinická farmakologie ] Rapamune může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Ve studiích na zvířatech sirolimus způsobil embryo-fetální toxicitu, když byl podáván během období organogeneze při expozicích matek, které se rovnaly nebo méně než expozice člověka při doporučené nejnižší počáteční dávce. Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod. Poraďte pacientům s reprodukčním potenciálem, aby se vyhnuli otěhotnění a používali vysoce efektivní antikoncepci při používání Rapamune a po dobu 12 týdnů po ukončení léčby [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Mužská neplodnost

Lze pozorovat azoospermia nebo Oligospermia [viz viz Nežádoucí účinky Neklinická toxikologie ]. Rapmune is An Anti-proliferative drug a affects rapidly dividing cells like the germ cells.

Různá koncentrace koryta sirolimu byla hlášena mezi metodikami chromatografických a imunoanalýz

V současné době se v klinické praxi měří celá krevní koncentrace Sirolimus různými chromatografickými a imunoanalýzami. Hodnoty koncentrace vzorku pacienta z různých testů nemusí být zaměnitelné [viz Dávkování a podávání ].

Události rakoviny kůže

Pacienti na imunosupresivní terapii jsou vystaveni zvýšenému riziku rakoviny kůže. Vystavení slunečnímu světlu a ultrafialovým (UV) světlom by mělo být omezeno nošením ochranného oděvu a používáním opalovacího krému širokého spektra s vysokým ochranným faktorem [viz viz Nežádoucí účinky ].

Imunizace

Použití živých vakcín by se mělo vyhnout během léčby rapamune; Živé vakcíny mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na následující: Spalničky příušnice orální ústní obrna BCG žlutá horečka Varicella a Typhoid Ty21a. Imunosupresivy mohou ovlivnit reakci na očkování. Proto může být během léčby očkováním Rapamune méně účinný.

Prunus amygdalus dulcis sladký mandlový olej

Interakce se silnými inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo P-gp

Vyvarujte se souběžného použití rapamunu se silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo P-gp (jako je ketoconazol voriconazol itraconazol erythromycin telithromycin nebo klarithromycin) nebo silné induktory CYP3A4 a/nebo P-gp (jako je rifampin nebo rifampin nebo rifampin) [viz rifampin nebo rifampin) [viz rifampin nebo rifampin) [viz rifampin nebo rifampin nebo rifampin) [viz rifampin nebo rifampin nebo rifampin nebo rifampin) [jako rifampin nebo rifampin nebo rifampin) nebo Lékové interakce ].

Interakce Cannabidiol Drug

Když jsou Cannabidiol a Rapamune společně podávány pečlivě monitorovat zvýšení hladin v krvi sirolimu a pro nežádoucí účinky naznačující toxicitu sirolimu. Je třeba zvážit redukci dávky Rapamune, když je Rapamune spolupracován s Cannabidiolem [viz Dávkování a podávání a Lékové interakce ].

Informace o poradenství pro pacienta

Radit pacientům jejich rodinám a jejich pečovatelům, aby si přečetli Průvodce léky a Instructions for Use pro ústní řešení a pomáhat jim při porozumění jeho obsahu. Kompletní text Průvodce léky a Instructions for Use pro ústní řešení jsou na konci dokumentu dotištěny.

Viz příručka pro léky schválené FDA a pokyny pro použití ústního řešení.

Dávkování

Pacienti by měli být podáni úplné dávkové pokyny [viz schválení FDA Informace o pacientu ].

Události rakoviny kůže

Poraďte pacientům, že expozice slunečnímu světlu a ultrafialovému (UV) světlu by měla být omezena nošením ochranného

oblečení a použití širokého opalovacího krému s vysokým ochranným faktorem kvůli zvýšenému riziku rakoviny kůže [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Těhotenství a laktace

Poraďte se pacientům s reprodukčním potenciálem, aby se zabránilo otěhotnění během léčby a po dobu 12 týdnů po zastavení terapie Rapamune. Rapamune může způsobit poškození plodu, pokud je odebráno během těhotenství. Poraďte těhotnou ženu o potenciálním riziku pro její plod. Před rozhodnutím o kojení informujte pacienta, že účinky kojení u kojenců při užívání tohoto léku nejsou známy, ale existuje potenciál pro vážné nepříznivé účinky [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích ].

Neplodnost

Informovat pacienty s muži a ženy, že Rapamune může narušit plodnost [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky Použití v konkrétních populacích Neklinická toxikologie ].

Štítek tohoto produktu mohl být aktualizován. Aktuální úplné informace o předepisování naleznete na adrese www.pfizer.com.

Pro medical information about Rapmune please visit www.pfizermedinfo.com or call 1-800-438-1985.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Studie karcinogenity byly provedeny u myší a potkanů. V 86týdenním studii myších u žen v dávkách sirolimu 30 až 120krát vyšší než 2 mg denní klinická dávka (upravená pro plochu těla) došlo ke statisticky významnému zvýšení maligního lymfomu při všech úrovních dávky ve srovnání s kontrolami. Ve druhé studii myši v dávkách, které byly přibližně 3 až 16násobkem klinické dávky (upravená pro povrchovou plochu těla) hepatocelulární adenom a karcinom u mužů. V 104týdenní studii potkana v dávkách rovnající se nebo nižší než klinická dávka 2 mg denně (upravená pro povrch těla) nedošlo k žádným významným nálezům.

Sirolimus nebyl genotoxický v in vitro Test bakteriální reverzní mutace Čínský křeček vaječní buňka chromozomální aberace test myší lymfomová buňka vpřed mutace nebo test nebo test nebo nadarmo Test myší mikronukleus.

Když byly samice potkanů ​​ošetřeny perorální sondou s sirolimem a spářeny s neošetřenými muži ženská plodnost byla snížena při 0,5 mg/kg (NULL,5krát klinická dávka 2 mg na povrchu těla na bázi těla) v důsledku snížené implantace. Kromě toho byla pozorována snížená hmotnost vaječníků a dělohy. NOAEL pro ženskou plodnost potkana byla 0,1 mg/kg (NULL,5krát klinická dávka 2 mg).

Když byly samčí potkany ošetřeny perorální sondou s sirolimem a spářeny s neošetřenými samicemi samce plodnosti byla snížena při 2 mg/kg (NULL,7krát klinická dávka 2 mg na základě povrchu těla). Byly pozorovány atrofie varlat epididymidů prostaty semináře a snížené počty spermií. NOAEL pro samčí plodnost potkana byla 0,5 mg/kg (NULL,5krát klinická dávka 2 mg).

Testikulární tubulární degenerace byla také pozorována ve 4týdenní intravenózní studii sirolimu u opic při 0,1 mg/kg (1krát klinická dávka 2 mg na povrchu těla).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě studií na zvířatech a mechanismu účinku může Rapamune způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě [viz Data Klinická farmakologie ]. There are limited data on the use of sirolimus during pregnAncy; however these data are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. In Animal studies sirolimus was embryo/fetotoxic in rats at sub-therapeutic doses [see Data ]. Advise pregnAnt women of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects a miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects a miscarriage in clinically recognized pregnAncies is 2-4% a 15-20% respectively.

Data

Údaje o zvířatech

Sirolimus překročil placentu a byl toxický pro koncept.

Ve studiích vývoje embryového plodu potkanů ​​byly těhotné potkany podávány orálně sirolimus v období organogeneze (gestační den 6-15). Sirolimus produkoval embryo-fetální letalitu při 0,5 mg/kg (NULL,5krát klinická dávka 2 mg na povrchu těla) a snížila hmotnost plodu při 1 mg/kg (5krát klinická dávka 2 mg). NO pozorovaná hladina nepříznivého účinku (NOAEL) pro fetální toxicitu u potkanů ​​byla 0,1 mg/kg (NULL,5krát klinická dávka 2 mg). Toxicita matky (úbytek hmotnosti) byla pozorována při 2 mg/kg (10krát klinická dávka 2 mg). NOAEL pro toxicitu matky bylo 1 mg/kg. V kombinaci s cyklosporinovými potkany měly zvýšenou úmrtnost na embryo-fetální ve srovnání se samotným sirolimem.

U králičích embryí-fetálních vývojových studií byla těhotná králíci podávána sirolimus perorálně v období organogeneze (gestační den 6-18). V dávkách až 0,05 mg/kg nebyly žádné účinky na vývoj embryí-fetálního vývoje (NULL,5krát klinická dávka 2 mg na základě povrchu těla); Při dávkách 0,05 mg/kg však byla narušena schopnost udržovat úspěšné těhotenství (tj. Potraviny embryo-fetálního nebo včasné resorpce). Toxicita matky (snížená tělesná hmotnost) byla pozorována při 0,05 mg/kg. NOAEL pro toxicitu matky byla 0,025 mg/kg (NULL,25krát klinická dávka 2 mg).

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů ​​byla během těhotných žen během těhotenství během těhotenství a laktace (gestační den 6 do 20. dne do 20. dne). Zvýšený výskyt mrtvých štěňat, který vedl ke zmenšené velikosti živého vrhu při 0,5 mg/kg (NULL,5krát klinická dávka 2 mg/kg na základě povrchu těla). Při 0,1 mg/kg (NULL,5krát klinická dávka 2 mg) neexistovaly žádné nepříznivé účinky na potomky. Sirolimus nezpůsobil toxicitu matek ani neovlivnilo vývojové parametry u přežívajících potomků (morfologický vývoj motorické aktivity nebo hodnocení plodnosti) při 0,5 mg/kg nejvyšší testované dávky.

Laktace

Shrnutí rizika

Není známo, zda je sirolimus přítomen v lidském mléce. Neexistují žádné údaje o jeho účincích na kojenou kojenec nebo produkci mléka. Farmakokinetické a bezpečnostní profily sirolimu u kojenců nejsou známy.

Sirolimus je přítomen v mléce laktačních potkanů. U kojených kojenců existuje potenciál pro vážné nepříznivé účinky sirolimu na základě mechanismu účinku [viz Klinická farmakologie ]. The developmental a health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Rapmune a Any potential adverse effects on the breastfed child from Rapmune.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Antikoncepce

Samice by neměly být těhotné nebo otěhotnění při přijímání rapamune. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu, že studie na zvířatech bylo prokázáno, že Rapamune je škodlivé pro vyvíjející se plod. Ženy reprodukčního potenciálu se doporučuje používat vysoce účinnou antikoncepční metodu. Účinná antikoncepce musí být zahájena před terapií Rapamune během terapie Rapamune a po dobu 12 týdnů po zastavení terapie Rapamune [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Těhotenství ].

Neplodnost

Na základě klinických nálezů a zjištění u zvířat může být narušena léčba rapamune [viz plodnost mužů a žen. Nežádoucí účinky Neklinická toxikologie ]. OvariAn cysts a menstrual disorders (including amenorrhea a menorrhagia) have been reported in females with the use of Rapmune. Azoospermia has been reported in males with the use of Rapmune a has been reversible upon discontinuation of Rapmune in most cases.

Dětské použití

Transplantace ledvin

Bezpečnost a účinnost Rapmune in pediatric patients <13 years have not been established.

Bezpečnost a účinnost Radaminová ústní duše a Tablety radiminu have been established for prophylaxis of orgAn rejection in renal trAnsplAntation in children ≥13 years judged to be at low- to moderate-immunologic risk. Use of Radaminová ústní duše a Tablety radiminu in this subpopulation of children ≥ 13 years is supported by evidence from adequate a well-controlled trials of Radaminová ústní duše in adults with additional pharmacokinetic data in pediatric renal trAnsplAntation patients [see Klinická farmakologie ].

Informace o bezpečnosti a účinnosti z kontrolovaného klinického hodnocení u dětského a dospívajícího ( <18 years of age) renal trAnsplAnt patients judged to be at high-immunologic risk defined as a history of one or more acute rejection episodes a/or the presence of chronic allograft nephropathy do not support the chronic use of Radaminová ústní duše or Tablety in combination with calcineurin inhibitors a corticosteroids due to the higher incidence of lipid abnormalities a deterioration of renal function associated with these immunosuppressive regimens compared to calcineurin inhibitors without increased benefit with respect to acute rejection graft survival or patient survival [see Klinické studie ].

Lymfangioleiomyomatóza

Bezpečnost a účinnost Rapmune in pediatric patients <18 years have not been established.

Geriatrické použití

Klinické studie o perorálním roztoku nebo tabletech Rapamune nezahrnuly dostatečný počet pacientů ≥65 let, aby se určily, zda reagují odlišně od mladších pacientů. Údaje týkající se koncentrací koryta Sirolimus naznačují, že úpravy dávky založené na věku u geriatrických pacientů s ledviny nejsou nutné. Rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty nebyly identifikovány. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný, obvykle začínající na dolním konci rozsahu dávkování, což odráží větší frekvenci snížené funkce jater nebo srdeční funkce a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie.

Pacienti s poškozením jater

U pacientů s poškozením jater by měla být snížena dávka Rapamune na údržbě [viz viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ].

Pacienti s poškozením ledvin

Dávkování adjustment is not required in patients with renal impairment [see Dávkování a podávání Klinická farmakologie ].

Informace o přestávce pro Rapamine

Byly přijaty zprávy o předávkování s Rapamune; Zkušenosti však byly omezené. Obecně jsou nepříznivé účinky předávkování v souladu s účinky uvedenými v části nežádoucích účinků [viz viz Nežádoucí účinky ].

Ve všech případech předávkování by měla být dodržována obecná podpůrná opatření. Na základě nízké vodné rozpustnosti a vázání s vysokým erytrocytem a plazmatickým proteinem sirolimu se očekává, že sirolimus není dialyzovatelný v žádném významném rozsahu. U myší a potkanů ​​byl akutní perorální LD50 vyšší než 800 mg/kg.

Protihodnotu pro rapumin

Rapamine je kontraktivní u pacientů s hypersentností rapamine [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Klinická farmakologie for Rapmune

Mechanismus působení

Sirolimus inhibuje aktivaci a proliferaci t-lymfocytů, ke které dochází v reakci na antigenní a cytokin (interleukin [IL] -2 IL-4 a IL-15) mechanismem, který se liší od mechanismu jiných imunosupresiv. Sirolimus také inhibuje produkci protilátek. V buňkách se sirolimus váže na protein-12 vázající imunofilin FK (FKBP-12) za vzniku imunosupresivního komplexu. Komplex Sirolimus: FKBP-12 nemá žádný vliv na aktivitu kalcineurinu. Tento komplex se váže na a inhibuje aktivaci savčího cíle rapamycinu (mTOR) klíčovou regulační kinázu. Tato inhibice potlačuje proliferaci T-buněk řízených cytokinem a inhibuje progresi z G1 do fáze S buněčného cyklu. Byl ukázán savčí cíl inhibitorů rapamycinu (mTOR), jako je sirolimus in vitro inhibovat produkci určitých růstových faktorů, které mohou ovlivnit angiogenezi fibroblastové proliferaci a vaskulární permeabilitu.

Studie v experimentálních modelech ukazují, že sirolimus prodlužuje aloštěp (ledvina srdeční ostrůvkový ostrov pankreatico-duodenal a kostní dřeň) přežití u myší potkanů ​​a/nebo primátů. Sirolimus zvrátí akutní odmítnutí aloštěpů srdce a ledvin u potkanů ​​a prodlužuje přežití štěpu u presenzibilizovaných potkanů. V některých studiích imunosupresivní účinek sirolimu trvá až 6 měsíců po přerušení terapie. Tento tolerizační účinek je specifický pro aloantigen.

V modelech hlodavců autoimunitního onemocnění Sirolimus potlačuje imunitně zprostředkované události spojené se systémovým lupus Artritida indukovaná artritidou erythematosus Autoimunitní diabetes Autoimunitní myokarditida Experimentální alergická encefalomyelitida štěpu a hostitele a autoimunitní uveoretinitida.

Japonský meruňka

Lymfangioleiomyomatóza involves lung tissue infiltration with smooth muscle-like cells that harbor inactivating mutations of the tuberous sclerosis complex (TSC) gene (LAM cells). Loss of TSC gene function activates the mTOR signaling pathway resulting in cellular proliferation a release of lymphAngiogenic growth factors. Sirolimus inhibits the activated mTOR pathway a thus the proliferation of LAM cells.

Farmakodynamika

Orálně podávaný rapamune v dávkách 2 mg/den a 5 mg/den významně snížil výskyt odmítnutí orgánů u pacientů s nízkým až středním imunologickým rizikem po transplantaci po transplantaci ve srovnání s azathioprinem nebo placebem [viz viz Klinické studie ]. There was no demonstrable efficacy advAntage of a daily maintenAnce dose of 5 mg with a loading dose of 15 mg over a daily maintenAnce dose of 2 mg with a loading dose of 6 mg. Therapeutic drug monitoring should be used to maintain sirolimus drug levels within the target-rAnge [see Dávkování a podávání ].

Farmakokinetika

Farmakokinetická aktivita Sirolimus byla stanovena po perorálním podávání u zdravých subjektů dětských pacientů s hepaticky narušenými pacienty a pacienty s transplantací ledvin.

Farmakokinetické parametry sirolimu u nízkých až středních imunologických rizik dospělých pacientů s transplantací ledvin po vícenásobném dávkování s rapamune 2 mg denně v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy je shrnuto v tabulce 4.

Tabulka 4: Průměr ± SD v ustáleném stavu Farmakokinetické parametry Sirolimus u nízko až středních imunologických rizik dospělých pacientů s transplantací ledvin po rapamune 2 mg denně denně ^ab

Koncentrace sirolimu celé krve měřené měřenou pomocí LC/MS/MS u pacientů s transplantací ledvin byly významně korelovány s AUCτss. Po opakovaném podávání dvakrát denně bez počáteční dávky zatížení ve studii s více dávkami se průměrná koncentrace koryta sirolimu zvyšuje přibližně 2 až 3krát během počátečních 6 dnů terapie, kdy je dosaženo ustáleného stavu. Dávka zatížení třikrát za účelem údržby poskytne u většiny pacientů téměř koncentrace ustáleného stavu [viz [viz Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Vstřebávání

Po podání rapamune perorálního roztoku jsou průměrné časy na vrcholnou koncentraci (TMAX) sirolimu přibližně 1 hodinu a 2 hodiny u zdravých subjektů a pacientů s transplantací ledvin. Systémová dostupnost sirolimu je nízká a odhadovala se na přibližně 14% po podání perorálního roztoku Rapamune. U zdravých subjektů je průměrná biologická dostupnost sirolimu po podání tabletu přibližně o 27% vyšší ve srovnání s roztokem. Tablety Sirolimus nejsou k řešení bioekvivalentní; Klinická ekvivalence však byla prokázána na úrovni 2 mg dávky. Koncentrace sirolimu po podání perorálního roztoku Rapamune pro stabilní pacienty s transplantací ledvin jsou úměrné dávky mezi 3 a 12 mg/m ² .

Účinky potravin

Pro minimalizaci variability v koncentracích sirolimu by měly být perorální roztok a tablety prováděny konzistentně s jídlem nebo bez potravin [viz viz Dávkování a podávání ]. In healthy subjects a high-fat meal (861.8 kcal 54.9% kcal from fat) increased the meAn total exposure (AUC) of sirolimus by 23 to 35% compared with fasting. The effect of food on the meAn sirolimus Cmax was inconsistent depending on the Rapmune dosage form evaluated.

Rozdělení

Průměrný (± SD) poměr krve a plazmatu sirolimu byl 36 ± 18 u stabilních pacientů s renálním aloštěpem, což naznačuje, že sirolimus je rozsáhle rozdělen do vytvořených krevních prvků. Střední distribuční objem (VSS/F) sirolimu je 12 ± 8 l/kg. Sirolimus je rozsáhle vázán (přibližně 92%) na lidské plazmatické proteiny hlavně sérový albumin (97%) a1-kyselin glykoprotein a lipoproteiny.

Metabolismus

Sirolimus je substrát pro CYP3A4 a P-GP. Sirolimus je rozsáhle metabolizován ve střevní stěně a játrech a podléhá protiprůchodnímu přenosu z enterocytů tenkého střeva do střevního lumenu. Inhibitory CYP3A4 a P-GP zvyšují koncentrace sirolimu. Induktory CYP3A4 a P-GP snižují koncentrace sirolimu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Lékové interakce ]. Sirolimus is extensively metabolized by O-demethylation a/or hydroxylation. Seven (7) major metabolites including hydroxy demethyl a hydroxydemethyl are identifiable in whole blood. Some of these metabolites are also detectable in plasma fecal a urine samples. Sirolimus is the major component in humAn whole blood a contributes to more thAn 90% of the immunosuppressive activity.

Vylučování

Po jedné dávce [ ¹⁴ C] C] Orální roztok sirolimu u zdravých dobrovolníků Většina (91%) radioaktivity byla získána ze stolice a pouze menší množství (NULL,2%) bylo vylučováno močí. Průměrná ± SD terminální eliminace poločas (T-Tro) sirolimu po vícenásobném podání u stabilních pacientů s transplantací ledvin byl odhadnut na asi 62 ± 16 hodin.

Koncentrace sirolimu (chromatografický ekvivalent) pozorované v klinických studiích fáze 3

Následující koncentrace sirolimu (chromatografický ekvivalent) byly pozorovány v klinických studiích fáze 3 pro profylaxi odmítnutí orgánů v znovu Pacienti s transplantací ledvin [viz Klinické studie ].

Tabulka 5: Koncentrace koryta plné krve sirolimus pozorovaná u pacientů s transplantací ledvin zapsaných ve studiích fáze 3

Stahování cyklosporinu a souběžného zvýšení koncentrací koryta Sirolimus na ustálenou stav vyžadovalo přibližně 6 týdnů. Po odběru cyklosporinu byly vyžadovány větší dávky Rapamune v důsledku absence inhibice metabolismu a transportu sirolimu cyklosporinem a k dosažení vyšších cílových koncentrací sirolimu během podávání kontrolované koncentrace [viz viz [viz viz koncentrace [viz koncentrace [viz Dávkování a podávání Lékové interakce ].

Lymfangioleiomyomatóza

V klinické studii pacientů s lymfangioleiomymatózou byla střední koncentrace sirolimu plné krve po 3 týdnech přijetí tablet sirolimu v dávce 2 mg/den 6,8 ng/ml (mezikvartilní rozmezí 4,6 až 9,0 ng/ml; n = 37).

Farmakokinetika In Specific Populations

Poškození jater

Rapmune was administered as a single oral dose to subjects with normal hepatic function a to patients with Child-Pugh classification A (mild) B (moderate) or C (severe) hepatic impairment. Compared with the values in the normal hepatic function group the patients with mild moderate a severe hepatic impairment had 43% 94% a 189% higher meAn values for sirolimus AUC respectively with no statistically significAnt differences in meAn Cmax. As the severity of hepatic impairment increased there were steady increases in meAn sirolimus t _1/2 a decreases in the meAn sirolimus clearAnce normalized for body weight (Cl/f/kg).

Udržovací dávka Rapamune by měla být snížena přibližně o jednu třetinu u pacientů s mírným až středním poškozením jater a přibližně o polovinu u pacientů s těžkým jaterním poškozením [viz viz Dávkování a podávání ]. It is not necessary to modify the Rapmune loading dose in patients with mild moderate a severe hepatic impairment. Therapeutic drug monitoring is necessary in all patients with hepatic impairment [see Dávkování a podávání ].

Poškození ledvin

Účinek poškození ledvin na farmakokinetiku sirolimu není znám. U zdravých dobrovolníků je však minimální (NULL,2%) renální vylučování léčiva nebo jeho metabolitů. U pacientů s poškozením ledvin nemusí být upraveny zatížení a udržovací dávky Rapamune [viz [viz Dávkování a podávání ].

Pacienti s transplantací ledvin v ledvicích

Farmakokinetická data Sirolimus byla shromážděna v studiích kontrolovaných koncentrací u pacientů s pediatrickými transplantací ledvin, kteří také dostávali cyklosporin a kortikosteroidy. Cílové rozsahy pro koncentrace koryta byly buď 10-20 ng/ml pro 21 dětí, které dostávaly tablety, nebo 5-15 ng/ml pro jedno dítě, které dostávalo ústní roztok. Děti ve věku 6-11 let (n = 8) dostávaly průměrné ± SD dávky 1,75 ± 0,71 mg/den (NULL,064 ± 0,018 mg/kg 1,65 ± 0,43 mg/m ² ). Děti ve věku 12–18 let (n = 14) dostávaly průměrné ± SD dávky 2,79 ± 1,25 mg/den (NULL,053 ± 0,0150 mg/kg 1,86 ± 0,61 mg/m ² ). V době vzorkování krve sirolimu pro farmakokinetické hodnocení dostávala většina (80%) těchto pediatrických pacientů dávku Rapamune 16 hodin po dávce cyklosporinu jednou denně. Viz tabulka 6 níže.

Tabulka 6: Farmakokinetické parametry Sirolimus (průměr ± SD) u pacientů s pediatrickými transplantacími ledvin (kontrola koncentrace s více dávkami) ^ab

Tabulka 7 níže shrnuje farmakokinetická data získaná u pediatrických dialyzačních pacientů s chronicky narušenou funkcí ledvin.

Tabulka 7: Farmakokinetické parametry Sirolimus (průměr ± SD) u pediatrických pacientů s onemocněním ledvin v konečném stupni udržované na hemodialýze nebo peritoneální dialýze (1 3 9 15 mg/m ² Jediná dávka)*

Geriatric

Klinické studie Rapamune nezahrnovaly dostatečný počet pacientů> 65 let věku, aby se určilo, zda budou reagovat odlišně než mladší pacienti. Po podání údaje o perorálním roztoku nebo tabletech Rapamune Oral byl u pacientů s transplantací ledvin> 65 let věku podobný pacientům v dospělé populaci ve věku 18 až 65 let.

Pohlaví

Odbavení sirolimu u mužů bylo o 12% nižší než u žen; Mužské subjekty měly výrazně delší t _1/2 thAn did female subjects (72.3 hours versus 61.3 hours). Dose adjustments based on gender are not recommended.

Rasa

Ve studiích fáze 3 pro profylaxi odmítnutí orgánů po transplantaci ledvin pomocí roztoku nebo tabletů rapamune a ústního roztoku cyklosporinu [modifikováno] (např. Neoral ^® Orální roztok) a/nebo cyklosporinové kapsle [modifikované] (např. Neoral ^® Měkké želatinové tobolky) [viz Klinické studie ] Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v průměrných koncentracích koryta sirolimu v průběhu času mezi černou (n = 190) a ne černými (n = 852) pacienty během prvních 6 měsíců po transplantaci.

Interakce léčiva

Je známo, že sirolimus je substrátem pro cytochrom CYP3A4 a P-gp. Farmakokinetická interakce mezi sirolimem a současně podávanými léky je diskutována níže. Studie interakce léčiva nebyly provedeny s jinými léky než u níže uvedených níže.

Cyklosporin

Cyklosporin is a substrate a inhibitor of CYP3A4 a P-gp. Sirolimus should be taken 4 hours after administration of cyclosporine oral solution (MODIFIED) a/or cyclosporine capsules (MODIFIED). Sirolimus concentrations may decrease when cyclosporine is discontinued unless the Rapmune dose is increased [see Dávkování a podávání Lékové interakce ].

V studii interakce s léčivem léčiva léčiva byla 24 zdravých dobrovolníků podávána 10 mg tablet rapamune buď současně nebo 4 hodiny po 300 mg dávky neorální ^® Měkké želatinové tobolky (kapsle cyklosporinu [modifikované]). Pro simultánní podávání bylo průměrné průměrné CMAX a AUC zvýšeno o 512% a 148% respektive ve srovnání s podáváním samotného sirolimu. Při podávání 4 hodin po podání cyklosporinu Sirolimus CMAX a AUC byly zvýšeny pouze o 33% ve srovnání s podáním samotného sirolimu.

V jedné dávkové studii léčiva léčiva léčiva byla podána 24 zdravých dobrovolníků 10 mg rapamune ústní roztok buď současně, nebo 4 hodiny po 300 mg dávce neorální ^® Měkké želatinové tobolky (kapsle cyklosporinu [modifikované]). Pro simultánní podávání se průměrná CMAX a AUC sirolimu po současném podání zvýšily o 116% a 230% v poměru k podávání samotného sirolimu. Nicméně, když je dán 4 hodiny po Neoralu ^® Měkké želatinové tobolky (cyklosporinové kapsle [modifikované]) podávání sirolimus CMAX a AUC byly zvýšeny pouze o 37% a 80% ve srovnání s podáním samotného rapamunu.

Ve studii mezi jednorázovým křížením léčiva léčiva 33 Zdraví dobrovolníci obdrželi 5 mg rapamune ústní roztok pouze 2 hodiny před a 2 hodiny po dávce 300 mg neorální ^® Měkké želatinové tobolky (kapsle cyklosporinu [modifikované]). Když je dáno 2 hodiny před Neoralem ^® Měkké želatinové tobolky (cyklosporinové tobolky [modifikované]) podávání sirolimus CMAX a AUC byly srovnatelné s kapslemi s podáváním samotného sirolimu. Při podání 2 hodin po průměrném CMAX a AUC sirolimu byly zvýšeny o 126% a 141% respektive ve srovnání s podáváním samotného sirolimu.

Střední cyclosporine Cmax a AUC were not significAntly affected when Radaminová ústní duše was given simultAneously or when administered 4 hours after Neoral ^® Měkké želatinové tobolky (kapsle cyklosporinu [modifikované]). Po několika dávkách podávání sirolimu však podané 4 hodiny po Neoralu ^® U pacientů s renální potransplantací po 6 měsících byla snížena clearance orální dávky cyklosporinu a nižší dávky neorální ^® K udržení cílové koncentrace cyklosporinu byly potřebné měkké želatinové tobolky (kapsle cyklosporinu [modifikované]).

Ve studii s více dávkami u 150 pacientů s psoriázou sirolimus 0,5 1,5 a 3 mg/m ² /den byl podáván současně s Sandimmune ^® Orální roztok (ústní roztok cyklosporinu) 1,25 mg/kg/den. Zvýšení průměrných koncentrací koryta Sirolimus se pohybovalo mezi 67% až 86% ve srovnání s tím, když byl podáván rapamune bez cyklosporinu. Variabilita intersubjektu (% CV) pro koncentrace koryta sirolimu se pohybovala od 39,7% do 68,7%. Nebyl významný účinek více dávkového sirolimu na koncentrace koryta cyklosporinu po Sandimmune ^® Podávání perorálního roztoku (cyklosporin perorální roztok). % CV však bylo vyšší (rozmezí 85,9% -165%) než z předchozích studií.

Diltiazem

Diltiazem is a substrate a inhibitor of CYP3A4 a P-gp; sirolimus concentrations should be monitored a a dose adjustment may be necessary [see Lékové interakce ]. The simultAneous oral administration of 10 mg of sirolimus oral solution a 120 mg of diltiazem to 18 healthy volunteers significAntly affected the bioavailability of sirolimus. Sirolimus Cmax tmax a AUC were increased 1.4- 1.3- a 1.6-fold respectively. Sirolimus did not affect the pharmacokinetics of either diltiazem or its metabolites desacetyldiltiazem a desmethyldiltiazem.

Erythromycin

Erythromycin is a substrate a inhibitor of CYP3A4 a P-gp; co-administration of sirolimus oral solution or tablets a erythromycin is not recommended [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce ]. The simultAneous oral administration of 2 mg daily of sirolimus oral solution a 800 mg q 8h of erythromycin as erythromycin ethylsuccinate tablets at steady state to 24 healthy volunteers significAntly affected the bioavailability of sirolimus a erythromycin. Sirolimus Cmax a AUC were increased 4.4-a 4.2-fold respectively a tmax was increased by 0.4 hr. Erythromycin Cmax a AUC were increased 1.6-a 1.7-fold respectively a tmax was increased by 0.3 hr.

Ketokonazol

Ketokonazol is a strong inhibitor of CYP3A4 a P-gp; co-administration of sirolimus oral solution or tablets a ketoconazole is not recommended [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce ]. Multiple-dose ketoconazole administration significAntly affected the rate a extent of absorption a sirolimus exposure after administration of Radaminová ústní duše as reflected by increases in sirolimus Cmax tmax a AUC of 4.3-fold 38% a 10.9-fold respectively. However the terminal t½ of sirolimus was not chAnged. Single-dose sirolimus did not affect steady-state 12-hour plasma ketoconazole concentrations.

Rifampin

Rifampin is a strong inducer of CYP3A4 a P-gp; co-administration of Rapmune oral solution or tablets a rifampin is not recommended. In patients where rifampin is indicated alternative therapeutic agents with less enzyme induction potential should be considered [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce ]. Pretreatment of 14 healthy volunteers with multiple doses of rifampin 600 mg daily for 14 days followed by a single 20-mg dose of sirolimus oral solution greatly decreased sirolimus AUC a Cmax by about 82% a 71% respectively.

Verapamil

Verapamil is a substrate a inhibitor of CYP3A4 a P-gp; sirolimus concentrations should be monitored a a dose adjustment may be necessary; [see Lékové interakce ]. The simultAneous oral administration of 2 mg daily of sirolimus oral solution a 180 mg q 12h of verapamil at steady state to 25 healthy volunteers significAntly affected the bioavailability of sirolimus a verapamil. Sirolimus Cmax a AUC were increased 2.3-a 2.2-fold respectively without substAntial chAnge in tmax. The Cmax a AUC of the pharmacologically active S(-) enAntiomer of verapamil were both increased 1.5-fold a tmax was decreased by 1.2 hr.

Léky, které mohou být podávány společně bez úpravy dávky

Klinicky významné farmakokinetické interakce léčiva léčiva nebyly pozorovány ve studiích níže uvedených léčiv. Sirolimus a tyto léky mohou být podávány společně bez úprav dávky.

• Acyclovir
• Atorvastatin
• Digoxin
• Glyburid
• Nifedipin
• Norgestrel/ethinylstradiol (LO/OVRAL ^® )
• Prednisolone
• Sulfamethoxazol/trimethoprim (Bactrim ^® )

Jiné interakce léčiva léčiva

Společné podávání Rapamune s jinými známými silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo P-GP (jako je voriconazol Itraconazol Telithromycin nebo Clarithromycin) nebo jiné známé silné induktory CYP3A4 a/nebo P-gp (jako je například rifabutin) [Viz viz [Viz [viz rifabutin) [viz [viz rifabutin) [Viz rifabutin) [Viz rifabutin) [Viz rifabutin) [Viz rifabutin) [Viz rifabutin) [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce ]. In patients in whom strong inhibitors or inducers of CYP3A4 are indicated alternative therapeutic agents with less potential for inhibition or induction of CYP3A4 should be considered.

Měla by se věnovat péči, když se drogy nebo jiné látky, které jsou substráty a/nebo inhibitory nebo induktory CYP3A4, podávají současně s Rapamune. Mezi další léky, které mají potenciál zvýšit koncentrace krve sirolimu, patří (ale nejsou omezeny na):

• Blokátory vápníkových kanálů: Nicardipin.
• Antifungální látky: Clotrimazol fluconazol.
• Antibiotika: troleandomycin.
• Gastrointestinální prokinetické látky: metoklopramid cisapridu.
• Další léky: bromokriptin cimetidin danazol letetermovir Inhibitory proteázy (např. Pro HIV a hepatitidu C, které zahrnují léky, jako je ritonavir indinavir boceprevir a telaprevir) .

Mezi další léky, které mají potenciál snížit koncentrace sirolimu, patří (ale nejsou omezeny na):

• Antikonvulziva: karbamazepin fenobarbitální fenytoin.
• Antibiotika: rifapentine.

Jiné interakce s drogami

Grapefruitová šťáva snižuje metabolismus léčiva zprostředkovaného CYP3A4. Grapefruitová šťáva nesmí být užívána nebo použita pro zředění rapamune [viz Dávkování a podávání Lékové interakce ].

Interakce léčiva HERB

Wort sv. Jana ( Hypericum perforatum ) indukuje CYP3A4 a P-gp. Protože sirolimus je substrátem pro cytochrom CYP3A4 a P-gp, existuje potenciál, že použití wort sv. Jana u pacientů, kteří dostávají Rapamune, by mohlo vést ke snížení koncentrací sirolimu [viz viz Lékové interakce ].

Klinické studie

Profylaxe odmítnutí orgánů u pacientů s transplantací ledvin

Radaminová ústní duše

Bezpečnost a účinnost Radaminová ústní duše for the prevention of orgAn rejection following renal trAnsplAntation were assessed in two raomized double-blind multicenter controlled trials. These studies compared two dose levels of Radaminová ústní duše (2 mg a 5 mg once daily) with azathioprine (Studie 1) or placebo (Studie 2) when administered in combination with cyclosporine a corticosteroids. Studie 1 was conducted in the United States at 38 sites. Seven hundred nineteen (719) patients were enrolled in this trial a raomized following trAnsplAntation; 284 were raomized to receive Radaminová ústní duše 2 mg/den; 274 were raomized to receive Radaminová ústní duše 5 mg/den a 161 to receive azathioprine 2-3 mg/kg/den. Studie 2 was conducted in Australia CAnada Europe a the United States at a total of 34 sites. Five hundred seventy-six (576) patients were enrolled in this trial a raomized before trAnsplAntation; 227 were raomized to receive Radaminová ústní duše 2 mg/den; 219 were raomized to receive Radaminová ústní duše 5 mg/den a 130 to receive placebo. In both studies the use of Antilymphocyte Antibody induction therapy was prohibited. In both studies the primary efficacy endpoint was the rate of efficacy failure in the first 6 months after trAnsplAntation. Efficacy failure was defined as the first occurrence of An acute rejection episode (confirmed by biopsy) graft loss or death.

Níže uvedené tabulky shrnují výsledky primární analýzy účinnosti z těchto studií. Ororální roztok rapamune v dávkách 2 mg/den a 5 mg/den významně snížil výskyt selhání účinnosti (statisticky významný na <0.025 level; nominal significAnce level adjusted for multiple [2] dose comparisons) at 6 months following trAnsplAntation compared with both azathioprine a placebo.

Tabulka 8: Incidence (%) selhání účinnosti po 6 a 24 měsících pro studii 1 ^ab

Tabulka 9: Incidence (%) selhání účinnosti po 6 a 36 měsících pro studii 2 ^ab

Přežití pacienta a štěpu po 1 roce byly koncové body ko-primárních. Následující tabulka ukazuje přežití štěpu a pacienta po 1 a 2 letech ve studii 1 a 1 a 3 roky ve studii 2. Míra přežití štěpu a pacienta byla podobná u pacientů léčených pacienty ošetřenými rapamune a komparátorem.

Tabulka 10: Přežití štěpu a pacientů (%) pro studii 1 (12 a 24 měsíců) a studie 2 (12 a 36 měsíců) ^ab

Snížení výskytu prvních epizod potvrzených biopsií potvrzených akutním odmítnutí u pacientů léčených rapamune ve srovnání s kontrolními skupinami zahrnovalo snížení všech stupňů odmítnutí.

Ve studii 1, která byla prospektivně stratifikována rasou v rámci selhání účinnosti středu, byla podobná u rapamune perorálního roztoku 2 mg/den a nižší pro rapamune perorální roztok 5 mg/den ve srovnání s azathioprinem u černých pacientů. Ve studii 2, která nebyla prospektivně stratifikována selháním účinnosti rasy, byla podobná pro obě dávky perorálního roztoku Rapamune ve srovnání s placebem u černých pacientů. Rozhodnutí použít vyšší dávku perorálního roztoku Rapamune u černých pacientů musí být zváženo proti zvýšenému riziku nežádoucích účinků závislých na dávce, které byly pozorovány u rapamune perorálního roztoku 5 mg dávky [viz viz Nežádoucí účinky ].

Tabulka 11: Procento selhání účinnosti rasou po 6 měsících ^ab

Střední glomerular filtration rates (GFR) post-trAnsplAnt were calculated by using the NAnkivell equation at 12 a 24 months for Studie 1 a 12 a 36 months for Studie 2. Střední GFR was lower in patients treated with cyclosporine a Radaminová ústní duše compared with those treated with cyclosporine a the respective azathioprine or placebo control.

Tabulka 12: Celková vypočtená míra glomerulární filtrace (průměr ± SEM CC/min) pomocí Nankivell rovnice po transplantaci ^ab

V rámci každé léčebné skupiny ve studiích 1 a 2 průměrně GFR při jednoleté po transplantaci byl nižší u pacientů, kteří zažili alespoň jednu epizodu akutního odmítnutí biopsie ve srovnání s těmi, kteří tak neučinili.

Funkce ledvin by měla být monitorována a u pacientů se zvýšenou nebo rostoucí hladinou kreatininu v séru by mělo být zvažováno vhodné úpravy imunosupresivního režimu [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Tablety radiminu

Bezpečnost a účinnost Radaminová ústní duše a Tablety radiminu for the prevention of orgAn rejection following renal trAnsplAntation were demonstrated to be clinically equivalent in a raomized multicenter controlled trial [see Klinická farmakologie ].

Cyklosporin Withdrawal Study In Transplantace ledvin Patients

Bezpečnost a účinnost Rapmune as a maintenAnce regimen were assessed following cyclosporine

Stažení 3 až 4 měsíce po transplantaci ledvin. Studie 3 byla randomizovaná multicentrická kontrolovaná studie provedená v 57 centrech v Austrálii v Kanadě a Evropě. Bylo zařazeno pět set dvacet pět (525) pacientů. Všichni pacienti v této studii dostali formulaci tabletu. Tato studie porovnávala pacienty, kterým byl podáván rapamune cyklosporin a kortikosteroidy nepřetržitě s pacienty, kteří podstoupili stejnou standardizovanou terapii po dobu prvních 3 měsíců po transplantaci (období před randomizací) následovaným stažením cyklosporinu. Během odběru cyklosporinu byly dávky Rapamune upraveny tak, aby bylo dosaženo cíleného rozsahu koncentrací korytu plné krve sirolimu (16 až 24 ng/ml až do 12 měsíců, poté 12 až 20 ng/ml poté vyjádřeno jako chromatografické hodnoty testu). Ve 3 měsících bylo 430 pacientů stejně randomizováno, aby buď pokračovaly v rapamunu s terapií cyklosporinu, nebo aby dostávali Rapamune jako režim údržby po odběru cyklosporinu.

Způsobilost pro randomizaci zahrnovala žádné akutní odmítnutí Banff 3 a akutní odmítnutí nebo epizodu vaskulárního odmítnutí ve 4 týdnech před náhodným přiřazením kreatininu v séru ≤ 4,5 mg/dl a přiměřená funkce ledvin pro podporu výběru cyklosporinu (podle názoru vyšetřovatele). Koncovým bodem primární účinnosti bylo přežití štěpu 12 měsíců po transplantaci. Koncové body sekundární účinnosti byly míra biopsie potvrzené akutní odmítnutí dopadu na přežití pacienta při selhání účinnosti (definované jako první výskyt buď biopsie prověřené akutní odmítnutí štěpu štěpu) a selhání léčby (definovaný jako první výskyt buď ukončení přerušení narušení krbu nebo úmrtí).

Následující tabulka shrnuje výsledné přežití štěpu a pacienta ve 12 24 a 36 měsících pro tuto pokus. Ve 12 24 a 36 měsících byly přežití štěpu a pacienta pro obě skupiny podobné.

Tabulka 13: Přežití štěpu a pacientů (%): Studie 3 ^a

Následující tabulka shrnuje výsledky prvního akutního odmítnutí prověřování biopsie po 12 a 36 měsících. Po randomizaci a po 12 měsících došlo k významnému rozdílu v první míře odmítnutí biopsie mezi oběma skupinami. Většina post-randomizačních akutních odmítnutí došlo v prvních 3 měsících po randomizaci.

Tabulka 14: Incidence první biopsie prověřené akutní odmítnutí (%) podle léčebné skupiny po 36 měsících: Studie 3 ^ab

Pacienti, kteří dostávají renální aloštěpy s ≥ 4 HLA nesoulady, zažili významně vyšší míru akutního odmítnutí po randomizaci do skupiny pro stažení cyklosporinu ve srovnání s pacienty, kteří pokračovali v cyklosporinu (NULL,3% oproti 3,0%). Pacienti, kteří dostávají renální aloštěpy s ≤ 3 HLA neshod, prokázali podobnou míru akutního odmítnutí mezi léčebnými skupinami (NULL,8% oproti 7,7%) po randomizaci.

Následující tabulka shrnuje průměrný vypočítaný GFR ve studii 3 (Cyclosporine Reacklační studie).

Tabulka 15: Vypočítané míry glomerulární filtrace (ML/min) pomocí Nankivell rovnice při 12 24 a 36 měsících po transplantaci: Studie 3 ^abc

Průměrná GFR ve 12 24 a 36 měsících vypočtená rovnicí Nankivell byl významně vyšší u pacientů, kteří dostávali Rapamune jako režim údržby po odběru cyklosporinu než u pacientů v rapamuně se skupinou cyklosporinové terapie. Pacienti, kteří měli akutní odmítnutí před randomizací, měli významně vyšší GFR po odběru cyklosporinu ve srovnání s pacienty v rapamuně se skupinou cyklosporinu. Nebyl žádný významný rozdíl v GFR mezi skupinami u pacientů, u nichž došlo k akutnímu odmítnutí po randomizaci.

Ačkoli počáteční protokol byl navržen po dobu 36 měsíců, došlo k následnému pozměňovacímu návrhu pro rozšíření této studie. Výsledky pro skupinu pro odstoupení cyklosporinu ve 48 a 60 měsících byly v souladu s výsledky v 36. měsíci. Padesát dva procent (112/215) pacientů v rapamuně s cyklosporinovými odstoupeními zůstala na terapii do 60 měsíců a vykazovala trvalou GFR.

Pacienti s transplantací renálních transplantace s vysokým imunologickým rizikem

Rapamune byl studován v jednoleté klinické studii u pacientů s vysokým rizikem (studie 4), kteří byli definováni jako příjemci černých transplantací a/nebo opakující se příjemci transplantace ledvin, kteří ztratili předchozí aloštěpku z imunologických důvodů a/nebo pacientů s vysokými panelovými protilátkami (PRA; vrcholová hladina PRA> 80%). Pacienti dostávali koncentraci řízený sirolimus a cyklosporin (modifikovaný) a kortikosteroidy na místní praxi. Dávka Rapamune byla upravena tak, aby se dosáhlo cílových koncentrací sirolimu celé krve 10-15 ng/ml (chromatografická metoda) během 12měsíčního studijního období. Dávka cyklosporinu byla upravena tak, aby se dosáhlo cílových koncentrací koryta plné krve 200-300 ng/ml do 2 150-200 ng/ml od 2. do 26. týdne a 100-150 ng/ml od 26. týdne do 52. týdne [viz viz viz Klinická farmakologie ] pro pozorované rozsahy koncentrací koryta. Indukce protilátek byla povolena na protokol jako prospektivně definovaný v každém transplantačním centru a byl použit u 88,4% pacientů. Studie byla provedena ve 35 centrech ve Spojených státech. Celkem 224 pacientů dostávalo transplantaci a alespoň jednu dávku sirolimu a cyklosporinu a skládalo se ze 77,2% černých pacientů 24,1% opakujících se renálních transplantačních příjemců a 13,5% pacientů s vysokou PRA. Účinnost byla hodnocena pomocí následujících koncových bodů měřených po 12 měsících: selhání účinnosti (definované jako první výskyt biopsie potvrzené ztráty akutního odmítnutí štěpu nebo smrt) První výskyt ztráty štěpu nebo úmrtí a renální funkce měřeno pomocí vypočteného GFR pomocí Nankivell vzoru. Níže uvedená tabulka shrnuje výsledek těchto koncových bodů.

Tabulka 16: Ztráta štěpu účinnosti nebo smrt a vypočítaná míra glomerulárních funkcí (ML/min) pomocí Nankivell rovnice po 12 měsících po transplantaci: Studie 4

Přežití pacienta at 12 months was 94.6%. The incidence of biopsy-confirmed acute rejection was 17.4% a the majority of the episodes of acute rejection were mild in severity.

Převod z inhibitorů kalcineurinu na rapamune u pacientů s transplantací ledvin o ledvinách

Přeměna z inhibitorů kalcineurinu (CNI) na rapamune byla hodnocena u pacientů s transplantací ledvin v údržbě 6 měsíců až 10 let po transplantaci (studie 5). Tato studie byla randomizovaná multicentrická kontrolovaná studie provedená v 111 centrech po celém světě včetně USA a Evropy a měla prokázat, že renální funkce byla zlepšena přeměnou z CNI na rapamune. Osm set třicet (830) pacientů bylo zapsáno a stratifikováno základními vypočítanou rychlostí glomerulární filtrace (GFR 20-40 ml/min oproti větší než 40 ml/min). V této studii nebyl spojen s konverzí s ohledem na zlepšení funkce ledvin a většího výskytu proteinurie v rameni s přeměnou Rapamune. Kromě toho byl zápis pacientů s výchozí hodnotou vypočtený GFR menší než 40 ml/min byl přerušen kvůli vyšší míře závažných nežádoucích účinků včetně ztráty a akutního odmítnutí štěpu pneumonie [viz viz Nežádoucí účinky ].

Tato studie porovnávala pacienty s transplantací ledvin (6-120 měsíců po transplantaci), kteří byli přeměněni z inhibitorů kalcineurinu na rapamune s pacienty, kteří nadále dostávali inhibitory kalcineurinu. Současné imunosupresivní léky zahrnovaly mykofenolát mofetil (MMF) azathioprin (AZA) a kortikosteroidy. Rapamune byl zahájen jednou zatížení dávkou 12-20 mg, po které bylo dávkování upraveno tak, aby bylo dosaženo cílové koncentrace koryta plné krve sirolimu 8-20 ng/ml (chromatografická metoda). Koncový bod účinnosti byl vypočítán GFR po 12 měsících po randomizaci. Mezi další koncové body patřily biopsii potvrzenou ztrátu akutní odmítnutí štěpu a smrt. Zjištění ve vrstvě pacienta s výchozím hodnotou vypočítaným GFR větší než 40 ml/min (konverze Rapamune n = 497; pokračování CNI n = 246) jsou shrnuty níže. Ve srovnání s výchozím linií nedošlo k klinicky nebo statisticky významnému zlepšení v Nankivell GFR.

Tabulka 17: Renální funkce u stabilních pacientů s transplantací ledvin u pacientů s výchozím GFR> 40 ml/min Studie přeměny Rapamune (studie 5)

Míra ztráty a akutního odmítnutí štěpu a smrt byla podobná po 1 a 2 roky. Nežádoucí účinky ve vývoji léčby se objevily častěji během prvních 6 měsíců po konverzi Rapamune. Míra pneumonie byla významně vyšší pro skupinu konverze sirolimu.

Zatímco průměrné a střední hodnoty poměru proteinu močového proteinu k kreatininu byly mezi léčebnými skupinami podobné na začátku významně vyšší průměrné průměry a střední hladiny vylučování proteinu moči byly pozorovány v rameni s přeměnou rapamunu po 1 roce a po 2 letech, jak je uvedeno v tabulce níže [viz viz tabulka [viz [viz tabulka [viz [viz tabulka [viz [viz tabulka níže [ VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Kromě toho ve srovnání s pacienty, kteří nadále dostávali inhibitory kalcineurinu, mělo vyšší procento pacientů poměry proteinu moči k kreatininu> 1 1 a 2 roky po přeměně sirolimu. Tento rozdíl byl pozorován u obou pacientů, kteří měli močový protein k kreatininu poměr ≤ 1 a u pacientů, kteří měli poměr proteinu k kreatininu> 1 na začátku. Více pacientů ve skupině konverze sirolimu se vyvinula proteinurie nefrotického rozsahu, jak je definována poměrem močového proteinu k kreatininu> 3,5 (46/482 [9,5%] oproti 9/239 [3,8%]), i když byli vyloučeni pacienti s proteinu výchozího nefrotického rozsahu. Rychlost proteinurie nefrotického rozsahu byla významně vyšší ve skupině s přeměnou sirolimu ve srovnání se skupinou pro pokračování v inhibitoru kalcineurinu s poměrem výchozího proteinu moči k kreatininu> 1 (13/29 versus 1/14) s výjimkou pacientů s proteinu výchozího nefrotického rozsahu.

Tabulka 18: Průměrné a střední hodnoty pro poměr močového proteinu k kreatininu (mg/mg) mezi léčebnými skupinami na začátku 1 a 2 roky ve vrstvě s výchozí hodnotou vypočítanou GFR> 40 ml/min

Výše uvedené informace by měly být zohledněny při zvažování přeměny z inhibitorů kalcineurinu na rapamune u stabilních pacientů s transplantací ledvin v důsledku nedostatku důkazů, které ukazují, že funkce ledvin se po přeměně zlepšuje po přeměně a vylučování vylučování močových proteinů a zvýšeného výskytu proteinurií nefrotických rozsahu proteinurií. To platilo zejména u pacientů se stávajícím abnormálním vylučováním proteinu moči před přeměnou.

V otevřené randomizované srovnávací multicentrické studii, kde byli pacienti s transplantací ledvin buď přeměněni z takrolimu na sirolimus 3 až 5 měsíců po transplantaci (skupina Sirolimus), nebo zůstali na takrolimu, nebyl významný rozdíl ve funkci ledvin po 2 letech po transplantaci. Celkově 44/131 (NULL,6%) přerušila léčbu ve skupině Sirolimus oproti 12/123 (NULL,8%) ve skupině takrolimu.

Více pacientů hlásilo nežádoucí účinky 130/131 (NULL,2%) oproti 112/123 (NULL,1%) a více pacientů hlásilo přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků 28/131 (NULL,4%) oproti 4/123 (NULL,3%) ve skupině se sirolimus.

Incidence akutní odmítnutí potvrzené biopsií byl vyšší u pacientů ve skupině sirolimus 11/131 (NULL,4%) ve srovnání se skupinou takrolimu 2/123 (NULL,6%) do 2 let po transplantaci. Rychlost diabetes mellitus v novém nástupu po randomizaci definovaná jako 30 dní nebo delší kontinuální nebo nejméně 25 dní non-stop (bez mezery) použití jakékoli diabetické léčby po randomizaci Glukóza nalačno ≥126 mg/dl nebo ne-prvenilá glukóza ≥200 mg/dl byla ve srovnání s sirolimus 15/82 (NULL,3%) ve srovnání s sirolimus 15/82 (NULL,3%). 4/72 (NULL,6%). Větší výskyt proteinurie byl pozorován ve skupině sirolimus 19/131 (NULL,5%) oproti 2/123 (NULL,6%) ve skupině takrolimu.

Převod z režimu založeného na CNI na režim založený na sirolimusch u pacientů s transplantací jater

Přeměna z režimu založeného na CNI na režim založený na Rapamune byla hodnocena u stabilních pacientů s transplantací jater 6-144 měsíců po transplantaci. Klinická studie byla randomizovaná studie s kontrolou více center 2: 1 provedená v 82 centrech po celém světě včetně USA a Evropy a měla prokázat, že funkce ledvin byla zlepšena přeměnou z CNI na rapamune bez nepříznivě ovlivňování účinnosti nebo bezpečnosti. Bylo zařazeno celkem 607 pacientů.

Studie nedokázala prokázat nadřazenost konverze na režim založený na rapamunu ve srovnání s pokračováním režimu založeného na CNI ve výchozí linii upraveném GFR, jak bylo odhadováno Cockcroft-Gault po 12 měsících (62 ml/min ve skupině s konverzí Rapamune a 63 ml/min ve skupině CNI). Studie také nedokázala prokázat neinferiority s ohledem na koncový bod složeného sestávajícího ze ztráty štěpu a smrti (včetně pacientů s chybějícími údaji o přežití) ve skupině Rapamune Conversion ve srovnání se skupinou CNI (NULL,6% oproti 5,6%). Počet úmrtí ve skupině Rapamune Conversion Group (15/393 3,8%) byl vyšší než ve skupině s pokračováním CNI (3/214 1,4%), ačkoli rozdíl nebyl statisticky významný. Míra předčasného přerušení studie (především kvůli nežádoucím účinkům nebo nedostatku účinnosti) celkově nežádoucích účinků (konkrétně infekce) a biopsie prokázané akutní odmítnutí jaterního štěpu ve 12 měsících byly ve skupině s konverzí rapamune významně větší ve srovnání se skupinou CNI.

Pacienti s transplantací ledvin v ledvicích

Rapmune was evaluated in a 36-month open-label raomized controlled clinical trial at 14 North AmericAn centers in pediatric (aged 3 to <18 years) renal trAnsplAnt patients considered to be at high-immunologic risk for developing chronic allograft nephropathy defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes a/or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy. Seventy-eight (78) subjects were raomized in a 2:1 ratio to Rapmune (sirolimus target concentrations of 5 to 15 ng/mL by chromatographic assay n = 53) in combination with a calcineurin inhibitor a corticosteroids or to continue calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive therapy (n = 25). The primary endpoint of the study was efficacy failure as defined by the first occurrence of biopsy-confirmed acute rejection graft loss or death a the trial was designed to show superiority of Rapmune added to a calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive regimen compared to a calcineurin-inhibitor-based regimen. The cumulative incidence of efficacy failure up to 36 months was 45.3% in the Rapmune group compared to 44.0% in the control group a did not demonstrate superiority. There was one death in each group. The use of Rapmune in combination with calcineurin inhibitors a corticosteroids was associated with An increased risk of deterioration of renal function serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglyceridy a cholesterol) a infekce močových cests [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. This study does not support the addition of Rapmune to calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive therapy in this subpopulation of pediatric renal trAnsplAnt patients.

Lymfangioleiomyomatóza Patients

Bezpečnost a účinnost Rapmune for treatment of lymphAngioleiomyomatosis (LAM) were assessed in a raomized double-blind multicenter controlled trial. This study compared Rapmune (dose-adjusted to maintain blood trough concentrations between 5-15 ng/mL) with placebo for a 12-month treatment period followed by a 12-month observation period. Eighty-nine (89) patients were enrolled; 43 patients were raomized to receive placebo a 46 patients to receive Rapmune. The primary endpoint was the difference between the groups in the rate of chAnge (slope) per month in forced expiratory volume in 1 second (FEV1). During the treatment period the FEV1 slope was -12±2 mL per month in the placebo group a 1±2 mL per month in the Rapmune group (treatment difference = 13 mL (95% CI: 7 18). The absolute between-group difference in the meAn chAnge in FEV1 during the 12-month treatment period was 153 mL or approximately 11% of the meAn FEV1 at enrollment. Similar improvements were seen for forced vital capacity (FVC). After discontinuation of Rapmune the decline in lung function resumed in the Rapmune group a paralleled that in the placebo group (see Figure 1).

Obrázek 1: Změna nuceného výdechového objemu za 1 sekundu (FEV1) během léčebných a pozorovacích fází studie u pacientů s LAM

Rychlost změny během 12 měsíců vaskulárního endoteliálního růstového faktoru-D (VEGF-D) lymfangiogenní růstový faktor, o kterém se ukázalo, že je zvýšená u pacientů s LAM, byla významně odlišná ve skupině ošetřené Rapamune (-88,0 ± 16,6 pg/ml/měsíce) ve srovnání s placebem (-2,42 ± 17,2 pg/ml/ml) s léčbou-86 pg/muls) ve srovnání s placebem (-2,42 ± 17,2 pg/ml/ml)) s léčbou/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml/ml. (95% CI: -133 -39). Absolutní rozdíl mezi skupinou ve střední změně VEGF-D během 12měsíčního ošetřovacího období byl -1017,2 nebo přibližně 50% průměrného VEGF-D při zápisu.

Informace o pacientovi pro rapamine

Rapmune ^®
(Raap-a-sun)
(sirolimus) tablety

Rapmune ^®
(Raap-a-sun)
(Sirolimus) Orální řešení

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Rapamune?

Rapmune cAn cause serious side effects including:

1. Zvýšené riziko získání infekcí. Mohou dojít k vážným infekcím, včetně infekcí způsobených bakteriemi virů a houbami (kvasinky). Váš lékař vás může zabránit léku, aby pomohl předcházet některým z těchto infekcí. Okamžitě zavolejte svého lékaře, pokud máte příznaky infekce včetně horečky nebo zimnice při užívání rapamune.
2. Zvýšené riziko získání určitých rakovin. Lidé, kteří berou Rapamune, mají vyšší riziko získání lymfomu a jiných rakovin, zejména rakoviny kůže. Promluvte si se svým lékařem o svém riziku rakoviny.

Rapmune has not been shown to be safe a effective in people who have had liver or lung trAnsplAnts. Serious complications a death may happen in people who take Rapmune after a liver or lung trAnsplAnt. Neměli byste brát Rapamune, pokud jste měli transplantaci játra nebo plic, aniž byste mluvili se svým lékařem.

Podívejte se, jaké jsou možné vedlejší účinky Rapamune? Informace o dalších vedlejších účincích Rapamune.

Co je Ultane?

Rapmune is a prescription medicine used to prevent rejection (Anti-rejection medicine) in people 13 years of age a older who have received a kidney trAnsplAnt. Rejection is when your body’s immune system recognizes the new orgAn as a foreign threat a attacks it.

Rapmune is used with other medicines called cyclosporine (Gengraf Neoral Saimmune) a corticosteroids.

Váš lékař se rozhodne:

• Pokud je Rapamune pro vás to pravé a
• Jak ho nejlépe použít s cyklosporinem a kortikosteroidy po transplantaci.

Není známo, zda je Rapamune bezpečný a účinný u dětí mladších 13 let.

Rapmune is a prescription medicine also used to treat lymphAngioleiomyomatosis (LAM). LAM is a rare progressive lung disease that affects predominAntly women of childbearing age.

Kdo by neměl brát Rapamune?

Neberte si Rapamune, pokud jste alergičtí na sirolimus nebo na některou z jiných složek v Rapamune. Úplný seznam složek v Rapamune naleznete na konci tohoto letáku.

Co bych měl říct svému lékaři, než si vezmu Rapamune?

• mít problémy s jatery
• mít rakovinu kůže nebo běží ve vaší rodině
• mít vysoký cholesterol nebo triglyceridy (tuk v krvi)
• jsou těhotné nebo jsou žena, která může otěhotnět. Rapamune může poškodit vaše nenarozené dítě. Během léčby rapamune byste neměli otěhotnět a po dobu 12 týdnů po ukončení léčby rapamune. Aby se zabránilo těhotenství, měla by žena, která může otěhotnět, během léčby by měla používat účinnou antikoncepci a po dobu 12 týdnů po konečné dávce Rapamune. Promluvte si se svým lékařem o tom, jaká metoda kontroly antikoncepce je pro vás během této doby pravá. Okamžitě řekněte svému lékaři, pokud otěhotníte nebo si myslíte, že jste těhotná během léčby Rapamune nebo do 12 týdnů po konečné dávce Rapamune.
• Není známo, zda Rapamune prochází do mateřského mléka; U kojených kojenců však existuje riziko vážných vedlejších účinků. Vy a váš lékař byste se měli rozhodnout o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě, pokud vezmete Rapamune.

Řekněte svému lékaři o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků. Použití Rapamune s určitými léky se může navzájem ovlivnit a způsobit vážné vedlejší účinky.

Rapmune may affect the way other medicines work a other medicines may affect how Rapmune works.

Zejména řekněte svému lékaři, pokud vezmete:

• lék na snížení vašeho cholesterolu nebo triglyceridů
• Cyklosporin (včetně Gengraf Neoral Sandimmune) nebo takrolimus (Prograf) nebo jiné léky, které potlačují imunitní systém
• An Antibiotic
• An Antifungal medicine
• lék na problémy s vysokým krevním tlakem nebo srdeční problémy
• An Anti-seizure medicine
• léky používané k léčbě vředů žaludečních kyselin nebo jiných gastrointestinálních problémů
• Bromokriptin mesylát (parlodel cykloset)
• Danazol
• LeTerMovir (premymis)
• Léky k léčbě HIV nebo hepatitidy C
• Wort sv. Jana
• Cannabidiol (Epidiolex)

Jak by měl mít taphamune?

• Přečtěte si pokyny k použití, které přicházejí s vaším Rapamune, kde najdete informace o správném způsobu, jak přijmout ústní řešení Rapamune.
• Vezměte si Rapamune přesně tak, jak vám říká váš lékař, abyste si to vzali.
• Váš lékař vám řekne, kolik Rapamune je vzít a kdy to vzít. Neměňte dávku Rapamune, pokud vám to lékař neřekne.
• Pokud také užíváte cyklosporin (Gengraf Neoral Sandimmune), měli byste si vzít svůj rapamune a cyklosporin asi 4 hodiny od sebe.
• Nepřestávejte brát Rapamune nebo své jiné léky proti rejekci, pokud vám to lékař neřekne.
• Váš lékař zkontroluje hladinu rapamune ve vaší krvi. Váš lékař může změnit dávku Rapamune v závislosti na výsledcích vašeho krevního testu.
• Rapmune is taken by mouth 1 time each day.
• Nerušte žvýkání nebo rozdělení tablet rapamune. Řekněte svému lékaři, pokud nemůžete spolknout tablety Rapamune. Váš lékař může jako řešení předepsat Rapamune.
• Vezměte každou dávku rapamunu stejným způsobem buď s jídlem nebo bez jídla. Jídlo může ovlivnit množství medicíny, které se dostane do vašeho krevního řečiště. Užívání každé dávky Rapamune stejným způsobem pomáhá udržovat vaši krevní hladinu Rapamune stabilnější. Nebere to rapamune s grapefruitovou šťávou.
• Rapmune oral solution cAn develop a slight haze when it is refrigerated. If this happens bring the Rapmune Orální řešení to room temperature a then gently shake the bottle until the haze goes away.
• Pokud na pokožku dostanete perorální roztok Rapamune, umyjte oblast mýdlem a vodou.
• Pokud dostanete orální roztok Rapamune v očích, opláchněte oči vodou.
• Pokud jste si vzali více léků, než vám bylo řečeno, kontaktujte lékaře nebo hned na nejbližší pohotovostní oddělení nemocnice.

Co bych se měl vyhnout při užívání Rapamune?

• Při užívání Rapamune se vyhněte přijímání živých vakcín. Některé vakcíny nemusí fungovat také, když berete Rapamune.
• Omezte svůj čas na slunečním světle a UV světle. Zakryjte pokožku oblečením a použijte široké opalovací krém na široké spektrum vysokým ochranným faktorem kvůli zvýšenému riziku rakoviny kůže s Rapamune.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Rapamune?

Rapmune may cause serious side effects including :

• Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Rapamune?
• Vážné alergické reakce . Sdělte svému lékaři nebo okamžitě získejte lékařskou pomoc, pokud dostanete některé z následujících příznaků alergické reakce:
  • Otok očí obličeje nebo úst
  • Bolest nebo těsnost na hrudi
  • potíže s dýcháním nebo sípání
  • cítit se závratě nebo slabý
  • throat tightness
  • vyrážka or peeling of your skin
• Otok (edém). Tekutina se může shromažďovat ve vašich rukou a nohou a v různých tkáních vašeho těla, včetně vaku kolem srdce nebo plic. Pokud máte potíže s dýcháním, zavolejte svého lékaře.
• Špatné hojení ran . Rapamune může způsobit, že se vaše rány pomalu uzdraví nebo se dobře uzdraví. Řekněte svému lékaři, pokud máte nějaké zarudnutí nebo drenáž, vaše rána se nezhojí nebo se otevře rána.
• Zvýšené hladiny cholesterolu a triglyceridů (lipidy nebo tuku) ve vaší krvi. Váš lékař by měl provádět krevní testy, aby zkontroloval lipidy během léčby rapamune. Váš lékař může předepsat léčbu cvičením nebo medicínou, pokud jsou hladiny lipidů příliš vysoké. Během léčby Rapamune může vaše hladina cholesterolu a triglyceridů v krvi zůstat vysoká, i když dodržujete předepsaný léčebný plán.
• Účinky na funkci ledvin. Když je Rapamune užíván s cyklosporinem (Gengraf Neoral Sandimmune), může být ovlivněna funkce vaší transplantované ledviny. Váš lékař by měl pravidelně provádět testy, aby zkontroloval vaši funkci ledvin, zatímco berete Rapamune s cyklosporinem (Gengraf Neoral Sandimmune).
• Zvýšený bílkovina v moči . Váš lékař může pravidelně testovat váš močový protein.
• Zvýšené riziko virových infekcí.
  • Některé viry mohou žít ve vašem těle a způsobit aktivní infekce, když je váš imunitní systém slabý. Virus BK může ovlivnit to, jak vaše ledvina funguje a způsobit selhání transplantované ledviny.
  • Určitý virus může způsobit vzácnou vážnou mozkovou infekci zvanou progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). PML obvykle způsobuje smrt nebo závažné postižení. Pokud si všimnete nových nebo zhoršujících se zdravotních problémů, například:
  • • zmatek
    • Náhlá změna síly myšlení chůze na jedné straně těla
    • Další problémy, které trvaly několik dní
• Problémy plic nebo dýchání . To může někdy vést k smrti. Řekněte svému lékaři, pokud máte novou nebo zhoršující se dušnost kašle potíže s dýcháním nebo nějaké nové dýchací potíže. Váš lékař možná bude muset zastavit rapamune nebo snížit dávku.
• Problémy s srážením krve. Když je Rapamune užíván s cyklosporinem nebo takrolimem, můžete vyvinout problém s srážením krve. Řekněte svému lékaři, pokud dostanete nějaké nevysvětlitelné krvácení nebo modřiny.
• Možné poškození vašeho nenarozeného dítěte. Rapmune cAn harm your unborn baby. You should not become pregnAnt during treatment with Rapmune a for 12 weeks after ending treatment with Rapmune. Vidět Co bych měl říct svému lékaři, než si vezmu Rapamune? .

Mezi nejčastější vedlejší účinky Rapamune u lidí s transplantací ledvin patří:

• vysoký krevní tlak
• infekce močových cest
• bolest (včetně bolesti žaludku a kloubů)
• nízký počet červených krvinek (anémie)
• průjem
• nevolnost
• bolest hlavy
• nízký počet krevních destiček (buňky, které pomáhají krvi na srážení)
• horečka
• vysoká hladina cukru v krvi (Diabetes)

Nejběžnější vedlejší účinky Rapamune u lidí s LAM zahrnují:

• vředy
• bolest na hrudi
• průjem
• infekce horních cest dýchacích
• bolest žaludku
• bolest hlavy
• nevolnost
• závrať
• bolest v krku
• bolestivé svaly
• akné

Další vedlejší účinky, které se mohou vyskytnout u Rapamune:

• Rapmune may affect fertility in females a may affect your ability to become pregnAnt. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you.
• Rapmune may affect fertility in males a may affect your ability to father a child. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you.

Řekněte svému lékaři, pokud máte jakýkoli vedlejší účinek, který vás vadí nebo že nezmizí. T

Hese nejsou všechny možné vedlejší účinky Rapamune. Pro více informací se zeptejte svého lékaře nebo lékárníka.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Rarune?

Rapmune tablets:

• Uložte tablety Rapamune při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Blistrové karty a proužky: Udržujte tablety v původním kontejneru Blister a použijte vnější karton k ochraně puchýřských karet a proužků před světlem.
• Lahve: Udržujte láhev tablet rapamune pevně zavřené.

Rapmune oral solution:

• Uložte lahve rapamune perorálního roztoku v lednici mezi 36 ° F až 46 ° F (2 ° C až 8 ° C).
• Chránit před světlem.
• V případě potřeby lze láhve rapamune perorálního roztoku skladovat při teplotě místnosti až do 77 ° F (25 ° C) po dobu až 15 dnů.
• Když je otevřena láhev rapamune perorálního roztoku, měla by být použita do 1 měsíce.
• Okamžitě použijte jakékoli zředěné ústní roztok Rapamune.

Nepoužívejte Rapamune po datu vypršení platnosti. Datum vypršení platnosti se týká posledního dne tohoto měsíce.

Bezpečně zahodit lék, který je zastaralý nebo již není potřeba.

Udržujte Rapamune a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Rapamune.

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky. Nepoužívejte Rapamune pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte Rapamune jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Tento průvodce léky shrnuje nejdůležitější informace o Rapamune. Pokud byste chtěli více informací, promluvte si se svým lékařem. Lékárníka nebo lékaře můžete požádat o informace o Rapamune, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Pro more information go to www.rapamune.com or call 1-800-934-5556.

Jaké jsou ingredience v Rapamune?

Aktivní složky: Sirolimus Neaktivní ingredience: Rapamune Oral Řešení: Phosal 50 PG ^® (fosfatidylcholin propylenonglykol mono a diglyceridy ethanol sója mastné kyseliny a ascorbyl palmitate) a polysorbate 80. Rapmune Orální řešení contains 1.5%2.5% ethAnol.

Neaktivní složky: Tablety Rapamune: Sacharóza laktóza Polyethylenglykol 8000 síran vápenatý mikrokrystalická celulóza Pharmaceutická glazura mazlíčka Titanium oxid steareát Povidon Povidon Povidon Poloxamer 188 Polyethylenglykol 20000 Glyceryl monootereate carnauba voskový dl-alfA. Silné stránky o dávkování 0,5 mg a 2 mg také obsahují oxid oxidu žlutého železa (železitý) a oxid železitý (železitý).

Tento průvodce medikací byl schválen americkou správou potravin a léčiv.

Pokyny pro použití

Rapmune
/ Raap-a-sun /
(Sirolimus)
Orální řešení

Ujistěte se, že čtete a porozumíte následujícím pokynům pro správný způsob zředění a přijímání ústního řešení Rapamune. Pokud si nejste jisti, zeptejte se svého lékárníka nebo lékaře. Důležité:

• Vždy mějte láhev ve vzpřímené poloze.
• Můžete ukládat perorální roztok Rapamune, který je v stříkačce při teplotě místnosti až do 77 ° C nebo v lednici při 36 ° F až 46 ° C až 8 ° C) po dobu až 24 hodin. Vidíte, jak mám ukládat Rapamune? Na konci těchto pokynů pro použití.
• Rapmune Orální řešení cAn develop a slight haze when it is refrigerated. If this happens bring the Rapmune Orální řešení to room temperature a then gently shake the bottle until the haze goes away.
• Pro zředění perorálního roztoku Rapamune použijte pouze skleněný nebo plastový šálek.
• Pokud jste pečovatel, nenechte rapamune ústní řešení přicházet do styku s vaší kůží nebo očima. Pokud dostanete ústní roztok na pokožce dobře umyjte oblast mýdlem a vodou. Pokud dostanete ústní roztok v očích, opláchněte se obyčejnou vodou.
• Pokud rozlití ústní roztok Rapamune osušte oblast suchým papírovým ručníkem a poté otřete oblast mokrým papírovým ručníkem. Zahoďte papírové ručníky do koše a dobře si umyjte ruce mýdlem a vodou.

Každý karton Rapamune Oral Solution obsahuje:

1. 2 oz. (60 ml výplně) Amber skleněná láhev sirolimu (koncentrace 1 mg/ml)
2. 1 Orální adaptér stříkačky pro montáž do krku láhve
3. Dostatečné jednorázové ústní stříkačky (jantarová barva) a čepice pro denní dávkování
4. 1 Případ

Budete také potřebovat:

• sklo nebo plastový šálek
• 6 oz. pouze vody nebo pomerančové šťávy

1. Otevřete láhev roztoku.

• Odstraňte bezpečnostní uzávěr stisknutím karb na každé straně uzávěru a kroucením proti směru hodinových ručiček (obrázek 1).

Obrázek 1: Otevření láhve

2. The poprvé Používáte láhev ústního řešení Rapamune:

Obrázek 2: Vložení adaptéru

• Do láhve pevně vložte perorální adaptér stříkačky (plastová trubice se zátkou), dokud není dokonce s horní částí láhve (obrázek 2).
• Jakmile je vložen, neodstraňte adaptér orální stříkačky z láhve.

3. Pro každou dávku rapamune perorálního roztoku použijte novou jednorázovou jantarovou perorální stříkačku.

Obrázek 3: Vložení stříkačky

• Plně zatlačte (stiskněte) na píst na jednorázové jantarové perorální stříkačce.
• Poté pevně vložte perorální stříkačku do otvoru v adaptéru (obrázek 3).

4. Získejte předepsané množství ústního řešení Rapamune:

Obrázek 4: Odběr řešení

• Jemně zatáhněte plunžru stříkačky, dokud úroveň ústního roztoku není dokonce se značením na stříkačce pro předepsanou dávku.
• Vždy mějte láhev ve vzpřímené poloze.
• Pokud se bubliny vytvoří v ústním roztoku v stříkačce, stříkačkou vyprázdněte stříkačku do láhve a opakujte krok 4 (obrázek 4).
• Možná budete muset opakovat krok 4 více než jednou, abyste vypracovali předepsanou dávku.

5. Pokud vám lékař řekne, abyste s sebou nosili lék:

Obrázek 5: Zastavení stříkačky

Obrázek 6: Umístění stříkačky do případu

• Každá dávka perorálního roztoku Rapamune by měla být umístěna do perorální stříkačky. Na každou stříkačku bezpečně umístěte čepici. Čepice by se měla zachytit na místo (obrázek 5).
• Umístěte limitovanou stříkačku do uzavřeného přepravního pouzdra (obrázek 6). Pokud potřebujete více než 1 přenášení hovoru se svým lékařem nebo lékárníkem.
• Vidět ‘How should I store Rapmune’ for storage instructions.

6.

loratadine 10 mg tablet používaný pro

Obrázek 7: Vyprazdňování stříkačky do skla

• Vyberte si čistý plochý pracovní povrch. Umístěte čistý papírový ručník na pracovní plochu. Umyjte a osušte ruce.
• Vyprázdněte stříkačku do skleněného nebo plastového šálku obsahujícího nejméně 2 unce (1/4 šálku 60 ml) vody nebo pomerančové šťávy silně promíchejte po dobu 1 minuty a hned napijte (obrázek 7).
• Pokud je potřeba více než 1 stříkačka pro předepsanou dávku, vyprázdněte ústní roztok z každé stříkačky do stejného skla nebo plastového šálku vody nebo pomerančové šťávy.
• Naplňte nádobu nejméně 4 uncemi (1/2 šálku 120 ml) vody nebo pomerančové šťávy znovu důrazně promíchejte a vypijte oplachovací roztok. Nemíchajte perorální roztok rapamune s grapefruitovou šťávou z jablečné šťávy nebo jinými tekutinami. Pro míchání perorálního roztoku Rapamune by měly být použity pouze skleněné nebo plastové šálky.
• Injekční injekční stříkačka a čepice by měly být použity pouze jednou a poté odhozeny.
• Vyhoďte papírový ručník a vyčistěte pracovní plochu. Myjte si ruce.

7. Vždy ukládejte lahve léků v lednici.

Jak mám ukládat Rarune?

• Uložte lahve rapamune perorálního roztoku v lednici při 36 ° F až 46 ° F (2 ° C až 8 ° C).
• Chránit před světlem.
• Uložte perorální roztok Rapamune, který je v injekční stříkačce při teplotě místnosti až do 77 ° F (25 ° C) nebo v lednici při 36 ° F až 46 ° C až 8 ° C) po dobu až 24 hodin.
• V případě potřeby lze láhve rapamune perorálního roztoku skladovat při teplotě místnosti až do 77 ° F (25 ° C) po dobu až 15 dnů.
• Když je otevřena láhev rapamune perorálního roztoku, měla by být použita do 1 měsíce.
• Okamžitě použijte jakékoli zředěné ústní roztok Rapamune.

Udržujte Rapamune a všechny léky mimo dosah dětí.

Tyto pokyny pro použití byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.