Zanaflex

Popis pro zanaflex

Zanaflex® (tizanidin hydrochlorid) je centrální alfa2-adrenergní agonista. Tizanidin HC1 je bílý až bílý jemný krystalický prášek, který je bez zápachu nebo se slabým charakteristickým zápachem. Tizanidin je mírně rozpustný ve vodě a methanolu; Rozpustnost ve vodě klesá se zvyšováním pH. Jeho chemický název je 5-chlor-4- (2- imidazolin-2-ylamino) -213-benzothiadiazol monohydrochlorid. Molekulární vzorec Tizanidinu je C ₉ H ₈ CLN ₅ S-HCl, jeho molekulová hmotnost je 290.2 a její strukturální vzorec je:

Zanaflex tobolky® jsou dodávány jako 2 4 a 6 mg tobolky pro perorální podání. Zanaflex Capsules® contain the active ingredient tizanidine hydrochloride (2.29 mg equivalent to 2 mg tizanidine base 4.58 mg equivalent to 4 mg tizanidine base and 6.87 mg equivalent to 6 mg tizanidine base) and the inactive ingredients hypromellose silicon dioxide sugar spheres titanium dioxide gelatin and barevné.

Tablety Zanaflex® jsou dodávány jako 4 mg tablety pro perorální podávání. Tablety ZANAFLEX® obsahují aktivní složku hydrochlorid tizanidin tyzanididin (NULL,58 mg ekvivalentní 4 mg tizanidinové bázi) a neaktivní složky koloidní křemíkový oxid oxid stearová mikrokrystalická celulóza a anhydózní laktóza.

Použití pro zanaflex

Zanaflex je indikován pro léčbu spasticity u dospělých.

Dávkování pro Zanaflex

Doporučené hodnocení a testování před a po zahájení zanaflexu

Monitorování hladin aminotransferázy se doporučuje na začátku a 1 měsíc po dosažení maximální dávky [Viz [Viz Varování a preventivní opatření ].

Doporučené dávkování

Doporučená počáteční dávka je 2 mg ústy každých 6 až 8 hodin podle potřeby k maximálně tři dávky za 24 hodin.

Dávkování lze postupně zvyšovat každý 1 až 4 dny o 2 mg na 4 mg v každé dávce na základě klinické odpovědi a snášenlivosti. Maximální celková denní dávka je 36 mg. Jednotlivé dávky větší než 16 mg nebyly studovány.

Krana semen zdravotní přínosy Vedlejší účinky

Při provádění zanaflexu mezi stavem Fedu nebo nalačno existují farmakokinetické rozdíly [viz viz Klinická farmakologie ]. Zanaflex may be taken with or without food; however consistent administration with respect to food is recommended to reduce variability in tizanidine plasma exposure.

Vzhledem k krátkému trvání léčby terapeutických účinků by měla být vyhrazena pro tyto každodenní činnosti a časy, kdy je nejdůležitější úleva od spasticity.

Doporučené dávkování In Pacienti s poškozením ledvin

U pacientů s clearance kreatininu <25 mL/min use lower individual doses during titration. If higher doses are required the individual doses rather than dosing frequency should be increased [see Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Doporučené dávkování In Pacienti s poškozením jater

U pacientů s poškozením jater používají během titrace nižší jednotlivé dávky. Pokud jsou vyžadovány vyšší dávky, měly by být zvýšeny jednotlivé dávky než frekvence dávkování [viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Přerušení Zanaflexu

Při přerušení zanaflexu zejména u pacientů, kteří dostávali vysoké dávky po dlouhou dobu nebo kteří mohou být v souběžné léčbě narkotika, snižuje dávkování o 2 mg až 4 mg denně, aby se minimalizovalo riziko odebírání nežádoucích účinků [viz viz předběžné reakce [viz viz odběrné reakce [viz viz odběrné reakce [viz viz odběrné reakce [viz odezvy [viz odběrné reakce [viz viz odběrné reakce [viz viz riziko odebírání [ Zneužívání a závislost drog ].

Přepínání mezi/bez jídla a různými formami dávkování Tizanidinu

Existují farmakokinetické rozdíly, kdy:

1. Přepínání mezi podáváním zanaflexu s jídlem nebo bez jídla
2. Přepínání mezi dávkovými formami, pokud je podáván s jídlem.

Pokud k těmto situacím dojde, sledujte pacienty z hlediska terapeutického účinku nebo nežádoucích účinků [viz viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tobolky

2 mg : Světle modré neprůhledné tělo se světle modrou neprůhlednou čepicí s 2 mg vytištěným na čepici

4 mg : Bílé neprůhledné tělo s modrou neprůhlednou čepicí s 4 mg vytištěným na čepici

6 mg : Modré neprůhledné tělo s bílým pruhem a modrým neprůhledným uzávěrem s 6 mg vytištěným na čepici

Tablety

4 mg white uncoated tablets with a quadrisecting score on one side a debossed with A594 on the other side

Zanaflexové tobolky

Tobolky Zanaflex (Tizanidin) jsou dvoudílné tvrdé želatinové skořápky obsahující 2 mg 4 mg nebo 6 mg tizanidinu v lahvích 150 tobolek k dispozici následovně:

2 mg tobolky mají světle modré neprůhledné tělo se světle modrým neprůhledným uzávěrem s 2 mg vytištěným na čepici: NDC 83107-001-15
4 mg tobolky mají bílé neprůhledné tělo s modrým neprůhledným uzávěrem s 4 mg vytištěným na čepici: NDC 83107-002-15
Tobolky 6 mg mají modré neprůhledné tělo s bílým pruhem a modrým neprůhledným uzávěrem s 6 mg vytištěnými na tobolkách: NDC 83107-003-15

Zanaflex tablety

Tablety zanaflex (tizanidin) jsou nepotažené obsahující 4 mg tizanidin v lahvích 150 tablet. Tablety mají na jedné straně čtyřnásobné skóre a jsou na druhé straně debalovány s A594: NDC 83107-004-15.

Skladování a manipulace

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety povoleny mezi 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Vydejte se v kontejnerech s uzavřením odolném proti dítěti.

je Sao Paulo bezpečné

Vyrobeno pro: Legacy Pharma Inc. Georgetown Grand Cayman KY1-9012. Revidováno: listopad 2024

Vedlejší účinky for Zanaflex

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány jinde v jiných částech informací o předepisování:

• Hypotenze [viz Varování a preventivní opatření ]
• Poranění jater [viz Varování a preventivní opatření ]
• Sedace [viz Varování a preventivní opatření ]
• Hallucinóza/symptomy podobné psychotickému [viz Varování a preventivní opatření ]
• Reakce přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatření ]
• Nežádoucí účinky odběru [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Bezpečnost zanaflexu byla hodnocena ve třech dvojitě slepých randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích [viz Klinické studie ]. Two studies were conducted in patients with roztroušená skleróza a one in patients with spinal cord injury. Each study had a 13-week active treatment period which included a 3-week titration phase to the maximum tolerated dose up to 36 mg/day in three divided doses a 9-week plateau phase where the dose of tizanidine was held constant a a 1-week dose tapering period. In all 264 patients received tizanidine a 261 patients received placebo. Across the three studies approximately 51% of patients were women a the median dose during the plateau phase ranged from 20 to 28 mg/day.

Nejběžnější nežádoucí účinky (> 10% pacientů léčených zanaflexem) uváděné ve více dávkách placebem kontrolovaných klinických studiích zahrnujících 264 pacientů se spasticitou byla suchá ústa asthenia (slabost únava a/nebo únava) a závratě. Tři čtvrtiny pacientů hodnotily reakce jako mírné až střední a čtvrtinu pacientů hodnocené reakce jako závažné. Zdálo se, že tyto nežádoucí účinky souvisely s dávkou.

Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky, které byly hlášeny u více než 2% pacientů ve třech vícenásobných dávkách placebem kontrolovaných studiích, které obdržely Zanaflex, kde frekvence ve skupině Zanaflex byla větší než placebo.

Tabulka 1: Studie s více dávkami placebem-reakce v případě, že u> 2% pacientů léčených zanaflexními tabletami a incidencemi větší než placebo

V jednotné dávce placebem kontrolované studie zahrnující 142 pacientů se spasticitou v důsledku roztroušené sklerózy (studie 1) [Viz viz Klinické studie ] Pacienti se konkrétně zeptali, zda zažili některou ze čtyř nejběžnějších nežádoucích účinků: asthenia suché ústa (ospalost) (slabost únava a/nebo únava) a závratě. Kromě toho byla pozorována hypotenze a bradykardie. Výskyt těchto reakcí je shrnut v tabulce 2. Jiné události byly obecně hlášeny rychlostí 2% nebo méně.

Tabulka 2: Studie s jednou dávkou placebem-hlášené nežádoucí účinky

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během použití po schválení Zanaflex. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Srdeční poruchy: Komorová tachykardie snížila krevní tlak

Hepatobiliární poruchy: Hepatotoxicita [viz Varování a preventivní opatření ] Hepatitida

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Artralgia

Poruchy nervového systému: Křeče v parestézii Tremor Muscle Spasms

Psychiatrické poruchy: Halucinace [viz Varování a preventivní opatření ] deprese

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Anafylaktická reakce Stevens Johnson Syndrom [viz Varování a preventivní opatření ] Exfoliativní vyrážka dermatitidy

Lékové interakce for Zanaflex

Silné inhibitory CYP1A2

Současné použití zanaflex se silnými inhibitory cytochromu P450 1A2 (CYP1A2) (např. Fluvoxamin ciprofloxacin) je kontraindikováno. Změny ve farmakokinetice tizanidinu při podání se silným inhibitorem CYP1A2 vedly k výrazně snížení krevního tlaku zvýšené ospalosti a zvýšení psychomotorického poškození [viz viz Kontraindikace a Klinická farmakologie ].

Mírné nebo slabé inhibitory CYP1A2

Současné použití Zanaflexu s mírnými nebo slabými inhibitory CYP1A2 (např. Zileuton Antiarrhytmics [amiodaron mexiletin propafenon a verapamil] cimetidin famotidin orální antikotivy acyklovir a ticlopidin)). Pokud je doprovázené použití klinicky nezbytné a nepříznivé účinky, jako je hypotenze bradykardie nebo nadměrná ospalost Klinická farmakologie ].

Orální antikoncepční prostředky

Současné použití zanaflexu s perorální antikoncepcí se nedoporučuje. Pokud je však doprovodné použití klinicky nezbytné a nepříznivé účinky, jako je hypotenze bradykardie nebo nadměrná ospalost Klinická farmakologie ].

Alkohol a další depresivy CNS

Alkohol zvyšuje expozici tizanidinu po podání zanaflexu. To bylo spojeno se zvýšením nežádoucích účinků zanaflexu.

Současné použití Zanaflexu s depresivními látkami CNS (např. Alkohol benzodiazepiny opioidy Tricyklické antidepresivy) může způsobit aditivní účinky CNS včetně sedace. Monitorujte pacienty, kteří berou zanaflex s jiným depresivním prostředkem CNS pro příznaky nadměrné sedace [viz Klinická farmakologie ].

a2-adrenergní agonisté

Současné použití Zanaflexu s jinými a2-adrenergními agonisty se nedoporučuje, protože hypotenzní účinky mohou být kumulativní [viz Varování a preventivní opatření ].

Antihypertenzivní léky

Současné použití zanaflexu s antihypertenzivními léky může způsobit aditivní hypotenzní účinky [viz Varování a preventivní opatření ]. Monitor patients who take Zanaflex with antihypertensive medications for hypotenze.

Zneužívání a závislost drog

Kontrolovaná látka

Zanaflex obsahuje tizanidin, což není kontrolovaná látka.

Zneužívání

Zneužívání is the intentional non-therapeutic use of a drug even once for its desirable psychological or physiological effects. Zneužívání potential was not evaluated in human studies. Rats were able to distinguish tizanidine from saline in a staard discrimination paradigm after training but failed to generalize the effects of morphine cocaine diazepam or phenobarbital to tizanidine.

Závislost

Fyzikální závislost je stav, který se vyvíjí v důsledku fyziologické adaptace v reakci na opakované užívání drog, které se projevuje nápisy a symptomy po prudkém přerušení nebo významné redukci dávky léčiva. Tizanidin úzce souvisí s klonidinem, který je často zneužíván v kombinaci s narkotikami a je známo, že způsobuje příznaky odrazu po prudkém stažení. Byly hlášeny případy odrazových příznaků při náhlém stažení Tizanidinu. Případové zprávy naznačují, že tito pacienti také zneužívali narkotika. Mezi příznaky z abstinencí patřily hypertenze tachykardie hypertonia a úzkost. Příznaky abstinenčních příznaků se častěji vyskytují v případech, kdy se používají vysoké dávky zejména po delší dobu nebo při souběžném použití narkotik. Pokud je třeba ukončit terapii, měla by být dávka pomalu snížena, aby se minimalizovalo riziko abstinenčních příznaků [viz Dávkování a podávání ].

Bylo prokázáno, že opice se samostatně podávají tizanidin v závislosti na dávce a náhlé ukončení tizanidinu způsobilo přechodné příznaky stažení v dávkách> 35krát vyšší doporučenou lidskou dávku na základě mg/m². Tyto přechodné abstinenční příznaky (zvýšené škubání lokomoce a averzivního chování vůči pozorovateli) nebyly podáváním naloxonu zvráceny.

Varování pro Zanaflex

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Zanaflex

Hypotenze

Tizanidin je a2-adrenergní agonista, který může produkovat hypotenzi. Syncope byl hlášen v nastavení po marketingu. Šance na významnou hypotenzi může být pravděpodobně minimalizována titrací dávky a zaměřením pozornosti na příznaky a příznaky hypotenze před postupem dávky. Kromě toho pacienti přecházející z vleže na pevnou vzpřímenou polohu mohou být vystaveny zvýšenému riziku hypotenze a ortostatických účinků.

Monitorujte hypotenzi, když se zanaflex používá u pacientů, kteří dostávají souběžnou antihypertenzivní terapii. Nedoporučuje se, aby byl zanaflex použit s jinými a2-adrenergními agonisty. Klinicky významná hypotenze (snížení systolického i diastolického tlaku) byla hlášena se souběžným podáváním fluvoxaminu nebo ciprofloxacinu a jednotlivých dávek 4 mg zanaflexu. Proto je doprovodné použití zanaflexu s fluvoxaminem nebo s silnými inhibitory CYP1A2 kontraindikováno [viz viz [viz Kontraindikace a Lékové interakce ].

Riziko poškození jater

Zanaflex může způsobit poškození jater hepatocelulárních jater. Zanaflex by měl být používán s opatrností u pacientů s jakýmkoli poškozením jater. Monitorování hladin aminotransferázy se doporučuje pro základní a 1 měsíc po dosažení maximální dávky nebo pokud je podezření na poškození jater [viz [viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

Sedace

Zanaflex může způsobit sedaci, která může narušit každodenní aktivitu. Ve studiích s více dávkami prevalence pacientů se sedací dosáhla vrcholu po prvním týdnu titrace a poté zůstala stabilní po dobu trvání fáze údržby studie. Účinky zanaflexu s depresí CNS s alkoholem a dalšími depresivy CNS (např. Benzodiazepiny opioidy Tricyklické antidepresivy) mohou být aditivní. Monitorujte pacienty, kteří berou zanaflex s jiným depresivním prostředkem CNS pro příznaky nadměrné sedace [viz Lékové interakce ].

Hallucinóza/psychotické příznaky

Použití zanaflexu bylo spojeno s halucinacemi. U 5 ze 170 pacientů (3%) ve dvou severoamerických kontrolovaných klinických studiích byly hlášeny vizuální halucinace nebo bludy. Většina pacientů si byla vědoma, že události byly neskutečné. Jeden pacient se vyvinul psychózu ve spojení s halucinacemi. Jeden pacient z těchto 5 nadále měl problémy po dobu nejméně 2 týdnů po přerušení tizanidinu. Zvažte ukončení zanaflexu u pacientů, u nichž se vyvinou halucinace.

cyklobenzaprin hydrochlorid 10 mg vedlejší účinky

Interakce s inhibitory CYP1A2

Kvůli potenciálním lékovým interakcím je zanaflex kontraindikován u pacientů užívajících silné inhibitory CYP1A2, jako je fluvoxamin nebo ciprofloxacin. Adverse reactions such as hypotension bradycardia or excessive drowsiness can occur when Zanaflex is taken with other CYP1A2 inhibitors such as zileuton fluoroquinolones other than ciprofloxacin (which is contraindicated) antiarrhythmics (amiodarone mexiletine propafenone) cimetidine famotidine oral contraceptives acyclovir and ticlopidin). Doprovodné použití by se mělo zabránit, pokud není nutné pro terapii Zanaflex klinicky zřejmé. V takovém případě použijte s opatrností [viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Reakce přecitlivělosti

Zanaflex může způsobit anafylaxi. Byly hlášeny příznaky a symptomy včetně respiračního kompromisního kopce a angioedému krku a jazyka. Pacienti by měli být informováni o příznacích a příznacích závažných alergických reakcí a instruováni, aby ukončili zanaflexu a hledali okamžitou lékařskou péči, pokud dojde k těmto příznakům a příznakům [Viz viz [Viz Kontraindikace ].

Zvýšené riziko nežádoucích účinků u pacientů s poruchou ledvin

Zanaflex by měl být používán s opatrností u pacientů s renální nedostatečností (clearance kreatininu <25 mL/min) as clearance is reduced by more than 50%. In these patients during titration the individual doses should be reduced. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. These patients should be monitored closely for the onset or increase in severity of the common adverse events (sucho v ústech somnolence asthenia a závrať) as indicators of potential overdose [see Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

Odběr nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky od stažení zahrnují tachykardii a hypertonii s hypertenzí. Pro minimalizaci rizika těchto reakcí, zejména u pacientů, kteří dostávali vysoké dávky (20 až 28 mg denně) po dlouhou dobu (9 týdnů a více) nebo kteří mohou být v souběžné léčbě narkotik, by se dávka měla pomalu snižovat (2 až 4 mg denně) [Viz viz) [Viz) [Viz) [Viz) [Viz) [Viz Dávkování a podávání ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Tizanidin byl podáván myším po dobu 78 týdnů v perorálních dávkách až do 16 mg/kg/den, což je 2krát maximální doporučenou dávkou lidské (MRHD) 36 mg/den na povrchu těla (mg/m²). Tizanidin byl podáván potkanům po dobu 104 týdnů v perorálních dávkách až do 9 mg/kg/den, což je 2,5násobek MRHD na základě mg/m². U obou druhů nedošlo k žádnému nárůstu nádorů.

Mutageneze

Tizanidin byl negativní v in vitro (bakteriální reverzní mutace [Ames] savčí genové mutace a chromozomální aberační test v savčích buňkách) a in vivo (mikronukleus kostní dřeně a cytogenetiku).

Poškození plodnosti

Orální podávání tizanidinu na potkany před a během páření a pokračování během raného těhotenství u žen vedlo ke snížení plodnosti u samců a ženských potkanů ​​v dávkách 30 a 10 mg/kg/den. Nebyl pozorován žádný účinek na plodnost při dávkách 10 (mužů) a 3 (ženských) Mg/kg/den, které jsou přibližně 3krát a podobné MRHD na základě Mg/m².

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Neexistují žádné dostatečné údaje o vývojovém riziku spojeném s používáním zanaflexu u těhotných žen. Ve studiích na zvířatech podávání Tizanidinu během těhotenství vedlo k vývojové toxicitě (embryfetální a postnatální úmrtnost a růstové deficity) v dávkách menších než dávky používané klinicky, které nebyly spojeny s toxicitou mateřského (viz (viz viz toxicita (viz mateřská toxicita (viz viz mateřská toxicita (viz viz Údaje o zvířatech ).

V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% - 4% a 15% - 20%. Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo.

Data

Údaje o zvířatech

Perorální podávání tizanidinu (NULL,3 až 100 mg/kg/den) těhotným potkanům v období organogeneze vedlo k úmrtnosti na embryfetální a postnatální potomstvo a snížení tělesné hmotnosti v dávkách 30 mg/kg/den a vyšší. Při nejvyšší testované dávce byla pozorována toxicita matky. Dávka bez efektu pro embryfetální vývojovou toxicitu u potkanů ​​(3 mg/kg/den) je podobná maximálnímu doporučenému lidské dávce (MRHD) 36 mg/den na povrchu těla (mg/m²).

Orální podávání tizanidinu (1 až 100 mg/kg/den) těhotným králíkům v období organogeneze vedlo k embryfetální a postnatální úmrtnosti na potomky při všech dávkách. Při nejvyšší testované dávce byla pozorována toxicita matky. Orální podávání tizanidinu (10 a 30 mg/kg/den) během perinatálního období těhotenství (2-6 dnů před porodem) vedlo ke zvýšení postnatální úmrtnosti na potomky v obou dávkách. Nebyla identifikována dávka bez efektu pro embryfetální vývojovou toxicitu u králíka. Nejnižší testovaná dávka (1 mg/kg/den) je menší než MRHD na základě mg/m².

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů ​​perorální podávání tizanidinu (3 až 30 mg/kg/den) vedla ke zvýšení úmrtnosti na potomstva. Nebyla identifikována dávka bez efektu pro pre- a postnatální vývojovou toxicitu. Nejnižší testovaná dávka (3 mg/kg/den) je podobná jako MRHD na základě Mg/m².

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti tizanidinu v lidském mléce Účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci lidského mléka. Studie na zvířatech uvádějí přítomnost tizanidinu v mléce kojících zvířat.

Botoxové injekce pro migrény vedlejší účinky

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou Zanaflexu matky a jakékoli potenciální nepříznivé účinky na kojené dítě ze Zanaflexu nebo ze základního mateřského stavu.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u lidí o vlivu Zanaflexu na ženský nebo mužský reprodukční potenciál. Orální podávání tizanidinu na samce a samice potkanů ​​mělo za následek nepříznivé účinky na plodnost [viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Je známo, že Zanaflex je v podstatě vylučován ledvinou a riziko nežádoucích účinků na tento lék může být větší u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Vzhledem k tomu, že starší pacienti s větší pravděpodobností mají sníženou funkci renálních funkcí, by měla být prováděna při výběru dávky a může být užitečné sledovat funkci ledvin.

Klinické studie Zanaflexu nezahrnuly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují jinak než mladší subjekty. Porovnání farmakokinetických údajů po podávání jedné dávky 6 mg Zanaflexu ukázalo, že mladší subjekty vyčistily léčivo čtyřikrát rychleji než starší subjekty. U starších pacientů s nedostatečností ledvin (clearance kreatininu <25 mL/min) tizanidine clearance is reduced by more than 50% compared to healthy elderly subjects; this would be expected to lead to a longer duration of clinical effect. During titration the individual doses should be reduced. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. Monitor elderly patients because they may have an increased risk for adverse reactions associated with Zanaflex.

Zhoršená funkce ledvin

Je známo, že Zanaflex je v podstatě vylučován ledvinou a riziko nežádoucích účinků na tento lék může být větší u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. U pacientů s renální nedostatečností (clearance kreatininu <25 mL/min) clearance was reduced by more than 50%. In these patients individual doses should be reduced during titration. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. These patients should be monitored closely for the onset or increase in severity of Zanaflex common adverse events (sucho v ústech somnolence asthenia a závrať) as indicators of potential overdosage [see Dávkování a podávání Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Zhoršená jaterní funkce

Vliv jaterního poškození na farmakokinetiku tizanidinu nebyl vyhodnocen. Protože je tizanidin rozsáhle metabolizován v jaterních jaterních zhoršením by se očekávalo, že bude mít významné účinky na farmakokinetiku tizanidinu [viz viz Dávkování a podávání Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování zanaflexu

Přezkum databáze bezpečnostního dohledu odhalil případy úmyslného a náhodného předávkování Zanaflex. Některé případy vedly k úmrtí a mnoho úmyslných předávkování bylo s více léky včetně depresivních látek CNS. Klinické projevy předávkování tizanidinem byly v souladu se známou farmakologií. Ve většině případů bylo pozorováno snížení senzoria, včetně zmatku letargie a coma. Je také pozorována depresivní srdeční funkce, včetně nejčastěji bradykardie a hypotenze. Despirační deprese je dalším běžným rysem předávkování Tizanidinem.

Pokud by došlo k předávkování, zajistí přiměřenost dýchacích cest a monitorujte kardiovaskulární a respirační funkci. Dialýza pravděpodobně nebude účinnou metodou odstranění tizanidinu z těla [viz POPIS ]. In general symptoms resolve within one to three days following discontinuation of tizanidine a administration of appropriate therapy. Because of the similar mechanism of action symptoms a management of tizanidine overdose are similar to that following clonidine overdose. For the most recent information concerning the management of overdose contact a poison control center.

Kontraindikace pro zanaflex

Zanaflex je kontraindikován u pacientů:

• Převzetí silných inhibitorů CYP1A2 [viz Lékové interakce ].
• s anamnézou přecitlivělosti na tizanidin nebo ingredience v Zanaflexu. Mezi příznaky patřily anafylaxe a angioedém [viz Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Zanaflex

Mechanismus působení

Tizanidin je centrální agonista alfa-2-adrenergního receptoru a pravděpodobně snižuje spasticitu zvýšením presynaptické inhibice motorických neuronů. Účinky tizanidinu jsou největší na polysynaptické dráhy. Předpokládá se, že celkový účinek těchto akcí sníží usnadnění neuronů páteře.

Farmakodynamika

Účinky cns depresivní účinky tizanidinu a alkoholu jsou aditivní [viz Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ].

Farmakokinetika

Tizanidin má lineární farmakokinetiku nad dávkami studovanými v klinickém vývoji [1 mg (polovina doporučené dávky) až 20 mg].

Tobolky a tablety Zanaflex jsou pro sebe bioekvivalentní za podmínek nalačno, ale ne za podmínek Fedu (viz Vstřebávání Účinek jídla ).

Vstřebávání

Po perorálním podání je Tizanidin v podstatě zcela absorbován. Absolutní ústní biologická dostupnost tizanidinu je přibližně 40% (CV = 24%) v důsledku rozsáhlého metabolismu jater prvního průchodu.

Účinek jídla

Existují farmakokinetické rozdíly mezi kapslemi Zanaflex a tablety zanaflex s ohledem na podání s jídlem.

Jedna dávka buď dvou 4 mg tablet nebo dvou 4 mg tobolek byla podávána za podmínek Fedu a nalačno v otevřené randomizované křížové studii s otevřenou značkou u 96 dobrovolníků, z nichž 81 bylo způsobilé pro statistickou analýzu. Farmakokinetika za podmínek FED byla odlišná od podmínek půstu a lišila se podle formy dávkování.

Tablety Or Tobolky -Fasting

• Tmax byl 1,0 hodiny po dávkování
• T ½ byla přibližně 2 hodiny.

Tablety -Fed

• Průměrná CMAX byla zvýšena přibližně o 30%
• Střední TMAX byla zvýšena o 25 minut na 1 hodinu a 25 minut.
• Rozsah absorpce byl zvýšen přibližně o 30%

Tobolky -Fed

• Průměrná CMAX byla snížena o 20% (v důsledku toho přibližně 66% CMAX pro tablet, když byl podáván s jídlem)
• Střední Tmax byl zvýšen o 2 na 3 hodiny
• Rozsah absorpce byl zvýšen přibližně o 10% (v důsledku toho přibližně 80% množství absorbovaného z tabletu podávané s potravinami)

Obsah kapslí posypaný na jablku

Ve srovnání s podáváním neporušené kapsle při půstu:

• CMAX a AUC byly zvýšeny o 15% - 20%
• Tmax byl snížen o 15 minut

Obrázek 1: Průměrná koncentrace tizanidinu vs. časové profily pro tablety a kapsle Zanaflex (2 ã - 4 mg) za podmínek na lačno a krmení

Rozdělení

Tizanidin je po celém těle rozsáhle distribuován s průměrným objemem distribuce ustáleného stavu 2,4 l/kg (CV = 21%) po intravenózním podání u zdravých dospělých dobrovolníků. Tizanidin je přibližně 30% vázán na plazmatické proteiny.

Odstranění

Metabolismus

Tizanidin má poločas přibližně 2,5 hodiny (CV = 33%). Přibližně 95% podávané dávky je metabolizováno. Primární izoenzym cytochromu P450 zapojený do metabolismu tizanidinu je CYP1A2. Není známo, že metabolity tizanidinu jsou aktivní; Jejich poločasy se pohybují od 20 do 40 hodin.

Vylučování

Po jednom a vícenásobném perorálním dávkování ¹⁴ C-tizanidin V průměru 60% a 20% celkové radioaktivity byla získána v moči a stolicích.

Konkrétní populace

Geriatričtí pacienti

Nebyla provedena žádná specifická farmakokinetická studie za účelem prozkoumání věkových účinků. Porovnání farmakokinetických údajů z křížového studie po podávání jedné dávky 6 mg Zanaflexu ukázala, že mladší subjekty vyčistily lék čtyřikrát rychleji než starší subjekty [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Pacienti s poškozením jater

Vliv jaterního poškození na farmakokinetiku tizanidinu nebyl vyhodnocen. Protože je tizanidin rozsáhle metabolizován v jaterních jaterních zhoršením by se očekávalo, že bude mít významné účinky na farmakokinetiku tizanidinu [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Pacienti s poškozením ledvin

Clearance tizanidinu je snížena o více než 50% u starších pacientů s nedostatečností ledvin (clearance kreatininu <25 mL/min) compared to healthy elderly subjects; this would be expected to lead to a longer duration of clinical effect [see Použití v konkrétních populacích ].

Genderové účinky

Nebyla provedena žádná specifická farmakokinetická studie za účelem zkoumání genderových účinků. Retrospektivní analýza farmakokinetických dat po podávání jedné a vícenásobné dávky 4 mg zanaflexu však ukázala, že pohlaví nemá žádný účinek na farmakokinetiku tizanidinu.

Lékové interakce

Inhibitory CYP1A2

U 10 zdravých subjektů byly u 10 zdravých subjektů studovány účinky souběžné podávání fluvoxaminu nebo ciprofloxacinu na farmakokinetiku jediné 4 mg dávky Zanaflexu. CMAX AUC a poločas tizanidinu se zvýšili o 12krát 33krát a 3krát s souběžnou podáváním fluvoxaminu. CMAX a AUC tizanidinu se zvýšily 7krát a 10krát s souběžnou podáváním ciprofloxacinu [viz viz Kontraindikace ].

Neexistovaly žádné klinické studie hodnotící účinky jiných inhibitorů CYP1A2 na tizanidin [viz viz Lékové interakce ].

In vitro studie izoenzymů cytochromu P450 s použitím lidských jaterních mikrozomů naznačují, že ani tizanidin ani hlavní metabolity pravděpodobně neovlivní metabolismus jiných léčiv metabolizovaných izoenzymy cytochromu P450.

Orální antikoncepční prostředky

Nebyla provedena žádná specifická farmakokinetická studie za účelem zkoumání interakce mezi perorální antikoncepcí a zanaflexem. Retrospektivní analýza populačních farmakokinetických údajů po podávání jedné a vícenásobné dávky 4 mg zanaflexu však ukázala, že ženy současně užívající perorální antikoncepční prostředky měly 50% nižší odbavení tizanidinu ve srovnání se ženami, které ne na orální antikoncepci [viz viz Lékové interakce ].

Acetaminofen

Tizanidin zpozdil Tmax acetaminofenu o 16 minut. Acetaminofen neovlivnil farmakokinetiku tizanidinu.

Alkohol

Alkohol increased the AUC a Cmax of tizanidine by approximately 20% a 15% respectively [see Lékové interakce ].

Klinické studie

Účinnost Zanaflexu pro léčbu spasticity byla prokázána ve dvou přiměřených a dobře kontrolovaných studiích u pacientů s roztroušenou sklerózou nebo poškozením míchy (studie 1 a 2).

Studie s jednou dávkou u pacientů s roztroušenou sklerózou se spasticitou

Ve studii 1 140 pacientů se spasticitou způsobenou roztroušenou sklerózou bylo randomizováno, aby dostávaly jednotlivé perorální dávky 8 mg nebo 16 mg zanaflexu nebo placeba. Pacienti a hodnotitelé byli oslepeni při přidělování léčby a bylo vynaloženo úsilí o snížení pravděpodobnosti, že by hodnotitelé měli nepřímo dohody o přiřazení léčby (např. Neposkytovali pacientům přímou péči a bylo jim zakázáno klást otázky týkající se vedlejších účinků).

Reakce byla hodnocena fyzickým vyšetřením; Svalový tón byl hodnocen na 5-bodové stupnici (Ashworth Score) takto:

• 0 = Normální tón svalů
• 1 = mírný spastický úlovek
• 2 = výraznější odolnost proti svalu
• 3 = Značné zvýšení tónu ztěžuje pasivní pohyb
• 4 = Sval imobilizovaný spasticitou

Byly také shromážděny počty křečí. Hodnocení byla provedena při 1 2 3 a 6 hodinách po léčbě. Statisticky významné snížení skóre Ashworth pro Zanaflex ve srovnání s placebem bylo detekováno 1 2 a 3 hodiny po ošetření. Obrázek 2 níže ukazuje srovnání průměrné změny svalového tonu z výchozí hodnoty, měřeno Ashworthovou stupnicí. Největší snížení svalového tonu bylo 1 až 2 hodiny po ošetření. O 6 hodin po léčbě tónu sval v 8 mg a 16 mg skupinách Zanaflex byl nerozeznatelný od svalového tonu u pacientů, kteří dostávali placebo. V rámci daného zlepšení pacienta ve svalovém tonu bylo korelováno s plazmatickou koncentrací. Plazmatické koncentrace byly variabilní od pacienta k pacientovi v dané dávce. Ačkoli 16 mg způsobilo větší účinek nežádoucí účinky včetně hypotenze byly běžnější a závažnější než ve skupině 8 mg. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v počtu křečí, které se vyskytují v každé skupině.

Obrázek 2: Studie s jednou dávkou - průměrná změna svalového tonu z výchozí hodnoty, měřená stupni Ashworth ± 95% interval spolehlivosti (negativní skóre Ashworth znamená zlepšení svalového tonu z výchozí hodnoty)

Sedmidenní studie u pacientů s poškozením míchy se spasticitou

V 7týdenní studii (studie 2) bylo 118 pacientů se sekundárním poškozením míchy randomizováno buď na placebo nebo zanaflex. Kroky podobné těm, které byly provedeny v první studii, byly použity k zajištění integrity oslepení.

Pacienti byli titrováni po dobu 3 týdnů až do maximální tolerované dávky nebo 36 mg denně ve třech nerovných dávkách (např. 10 mg podávaných ráno a odpoledne a 16 mg v noci). Pacienti byli poté udržováni na své maximálně tolerované dávce po dobu 4 dalších týdnů (tj. Fáze údržby). V průběhu fáze údržby byl hodnocen svalový tón na Ashworthu v období 2,5 hodiny po ranní nebo odpolední dávce. Počet denních křečí byl pacienti zaznamenán denně.

Panenské ostrovy co dělat

V koncovém bodě (doba hodnocení výsledku specifikovaná protokolem) došlo ve skupině ošetřené Zaflex statisticky významné snížení svalového tonu a frekvence křečí ve srovnání s placebem. Snížení svalového tonuku nebylo spojeno se snížením síly svalů (žádoucí výsledek), ale také nevedlo k žádné konzistentní výhodě pacientů léčených Zanaflexem na míře činností každodenního života. Obrázek 3 níže ukazuje srovnání průměrné změny svalového tonu z výchozí hodnoty, měřeno Ashworthovou stupnicí.

Obrázek 3: Sedm týdenní studie - průměrná změna svalového tonuku 0,5 - 2,5 hodiny po dávkování měřeno měřítkem Ashworth ± 95% interval spolehlivosti (negativní skóre Ashworth znamená zlepšení svalového tónu z výchozí hodnoty)

Informace o pacientovi pro zanaflex

Vážné interakce s drogami

Doporučují pacientům, že by neměli brát zanaflex, pokud užívají fluvoxamin nebo ciprofloxacin kvůli zvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků, včetně závažného snížení krevního tlaku a sedace. Poskytněte pacientům, aby informovali své poskytovatele zdravotní péče, když začnou nebo přestanou užívat léky kvůli rizikům spojeným s interakcí mezi Zanaflexem a jinými léky [viz viz Kontraindikace a Lékové interakce ].

Zanaflex dávkování a podávání

Řekněte pacientům, aby si vzali zanaflex přesně tak, jak je předepsáno (důsledně s jídlem nebo bez jídla) a ne přepínat mezi tabletami a tobolkami [viz Dávkování a podávání ]. Inform patients that they should not take more Zanaflex than prescribed because of the risk of adverse events at single doses greater than 8 mg or total daily doses greater than 36 mg. Tell patients that they should not suddenly discontinue Zanaflex because rebound hypertension a tachycardia may occur [see Varování a preventivní opatření ].

Hypotenze

Varujte pacienty, že mohou zažít hypotenze a to be careful when changing from a lying or sitting to a staing position [see Varování a preventivní opatření ].

Sedace

Řekněte pacientům, že Zanaflex může způsobit, že se uklidňují nebo somnolentní, a měli by být opatrní při provádění činností, které vyžadují bdělost, jako je řízení vozidla nebo operační stroje [viz viz Varování a preventivní opatření ]. Tell patients that the sedation may be additive when Zanaflex is taken in conjunction with drugs (baclofen benzodiazepines) or substances (e.g. alkohol) that act as CNS depressants.

Připomeňte pacientům, že pokud závisí na jejich spasticitě, aby udrželi držení těla a rovnováhu v lokomoci nebo kdykoli se použije spasticita k získání zvýšené funkce, že Zanaflex snižuje spasticitu a by měla být použita opatrnost.

Reakce přecitlivělosti

Informujte pacienty o příznacích a příznacích závažných alergických reakcí a nakyste je, aby přerušili zanaflex a hledali okamžitou lékařskou péči, pokud dojde k těmto příznakům a příznakům [Viz [Viz Varování a preventivní opatření ].