Lopid

Popis pro Lopid

Lopid® (tablety Gemfibrozil USP) je regulační činidlo. Je k dispozici jako tablety pro ústní podávání. Každý tablet obsahuje 600 mg gemfibrozilu. Každá tableta také obsahuje stearate vápníku NF; Candelilla Wax FCC; mikrokrystalická celulóza NF; Hydroxypropyllulóza NF; Hypromellose USP; methylparaben nf; Opaspray White; polyethylenglykol NF; Polysorbate 80 NF; propylparaben nf; koloidní oxid křemičitý NF; Pregelatinizovaný škrob NF. Chemický název je 5- (25-dimethylfenoxy) -22-dimethylpentanová kyselina s následujícím strukturálním vzorcem:

Empirický vzorec je C ₁₅ H ₂₂ O ₃ a molekulová hmotnost je 250,35; Rozpustnost ve vodě a kyselině je 0,0019% a v zředěné bázi je větší než 1%. Bod tání je 58 ° - 61 ° C. Gemfibrozil je bílá pevná látka, která je za běžných podmínek stabilní.

Použití pro lopid

Lopid (tablety Gemfibrozil USP) je označen jako doplňková terapie stravy pro:

1. Léčba dospělých pacientů s velmi vysokou zvýšením hladin triglyceridů v séru (typy IV a V hyperlipidemie), kteří představují riziko pankreatitidy a kteří přiměřeně nereagují na určené stravovací úsilí o jejich kontrolu. Pacienti, kteří takové riziko představují, mají obvykle triglyceridy v séru nad 2000 mg/dl a mají zvýšení výšky VLDL-cholesterolu a chylomikrony nalačno (hyperlipidemie typu V). Subjekty, které trvale mají celkové triglyceridy v séru nebo plazmě pod 1000 mg/dl, je nepravděpodobné, že by představovaly riziko pankreatitidy. Lopidová terapie může být zvážena u subjektů s výškou triglyceridů mezi 1000 a 2000 mg/dl, kteří mají anamnézu pankreatitidy nebo opakující se bolesti břicha typické pro pankreatitidu. Uznává se, že někteří pacienti typu IV s triglyceridy pod 1000 mg/dl mohou prostřednictvím dietní nebo alkoholické nerozvádění převádět na vzorec typu V s masivními triglyceridovými zvýšeními doprovázejícími chylomikronémii nalačno, ale vliv lopidní terapie na riziko pankreatititidy v takové situaci nebyl v této situaci přiměřeně studován. Lékařská terapie není indikována u pacientů s hyperlipoprotemií typu I, kteří mají zvýšení chylomikronů a triglyceridů v plazmě, ale kteří mají normální hladinu lipoproteinu s velmi nízkou hustotou (VLDL). Inspekce plazmy chlazená po dobu 14 hodin je užitečná při rozlišování typů IV a v hyperlipoproteinémie.
2. Snížení rizika vzniku koronárních srdečních chorob pouze U pacientů s typem IIB bez anamnézy nebo symptomů stávajícího koronárního srdečního onemocnění, kteří měli nedostatečnou reakci na hubnutí dietní terapie a další farmakologická činidla (jako jsou sekvestranty kyseliny žlučové kyseliny a kyselina nikotinová, o nichž je známo, že snižují LDL a zvyšují cholesterol HDL) a kteří mají následující trojici lipidových abnormalit: nízké hladiny HDL-cholesterolu kromě zvýšeného LDL-cholesterolu a zvýšených triglyceridů (viz viz Varování OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ). Národní vzdělávací program cholesterolu definoval hodnotu HDL-cholesterolu v séru, která je trvale pod 35 mg/dl, což představuje nezávislý rizikový faktor pro koronární srdeční choroby. Pacienti s významně zvýšenou triglyceridy by měli být při léčbě gemfibrozilem pečlivě pozorováni. U některých pacientů s léčbou vysokých triglyceridů je léčba Gemfibrozilem spojena s významným zvýšením cholesterolu LDL. Vzhledem k potenciální toxicitě, jako je maligní onemocnění žlučníku břicha břicha vedoucí k apendektomii a jiným břišním operacím, zvýšila se zvýšený výskyt nekoronární úmrtnosti a 44% relativního nárůstu během zkušebního období v období upravené na věku upravené pouze u pacientů s léčbou je léčba léčba léčba, přičemž se léčila léčba pacienty s léčbou, která je léčena pacientům, která je uveden na základě léčby pacientům s Ldll-Cholesterem, přičemž léčba je léčba pacientů s léčbami, která je uveden pouze v léčbě pacientů s léčbou, s nimiž je léčba, s nimiž je léčena pacienty s léčbou, která je u pacientů s lékem, s nimiž je uchovává léčba, s nimiž je léčena pacienty s léčbou, která je uveden pouze s léčbou léčby pacientů s lékem, který je upevněn. Není pravděpodobné, že převáží rizika. Lopid také není indikován pro léčbu pacientů s nízkým HDL-cholesterolem jako jejich jedinou lipidovou abnormalitu.

Při analýze podskupiny pacientů ve studii srdce Helsinky s nadměrným hodnotami HDL-cholesterolu na začátku (větší než 46,4 mg/dl) byl výskyt závažných koronárních událostí podobný pro podskupiny Gemfibrozilu a placeba (viz tabulka I).

Imuran vedlejší účinky dlouhodobé použití

Počáteční léčba dyslipidémie je dietní terapie specifická pro typ abnormality lipoproteinu. Přebytečná tělesná hmotnost a nadměrný příjem alkoholu mohou být důležitými faktory v hypertriglyceridemii a měly by být zvládnuto před jakoukoli léčivou terapií. Fyzické cvičení může být důležitým pomocným opatřením a bylo spojeno s nárůstem v HDL-cholesterolu. Nemoci přispívající k hyperlipidémii, jako je hypotyreóza nebo diabetes mellitus, by měly být hledány a přiměřeně ošetřeny. Estrogenová terapie je někdy spojena s masivním nárůstem v plazmatických triglyceridech, zejména u subjektů s familiární hypertriglyceridemií. V takových případech může přerušení estrogenové terapie vyloučit potřebu specifické léčivé terapie hypertriglyceridemie. Použití léků by se mělo zvážit pouze tehdy, pokud byly učiněny přiměřené pokusy o získání uspokojivých výsledků metodami nondrug. Je -li rozhodnuto o užívání drog, měl by být pacient poučen, že to nesníží význam dodržování stravy.

Dávkování pro Lopid

Doporučená dávka pro dospělé je 1200 mg podávaných ve dvou rozdělených dávkách 30 minut před ranním a večerním jídlem (viz Klinická farmakologie ).

Jak dodáno

Lopid (Tablet 737) Bílé eliptické skórovací tablety potažené filmem, z nichž každá obsahuje 600 mg gemfibrozilu, jsou k dispozici následovně:

NDC 0071-0737-20: Lahve 60
NDC 0071-0737-30: Lahve 500

Uložte při kontrolované teplotě místnosti 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F) [viz USP]. Chránit před světlem a vlhkostí.

Distribuováno divizí Parke-Davis of Pfizer Inc NY NY 10017. Revidováno: Prosinec 2020

Vedlejší účinky for Lopid

V dvojitě slepé fázi kontrolované fáze primární preventivní složky studie Helsinky Heart Study 2046 pacientů dostávalo Lopid až pět let. V této studii byly následující nežádoucí účinky statisticky častější u subjektů ve skupině Lopid:

Chirurgie žlučníku byl proveden u 0,9% lopidu a 0,5% subjektů placeba ve složce primární prevence A 64% přebytek, který se statisticky neliší od přebytku chirurgie žlučníku pozorovaného ve skupině clofibrátů ve srovnání se skupinou placeba studie WHO. Chirurgie žlučníku byla také častěji prováděna ve skupině Lopid ve srovnání se skupinou placeba (NULL,9% oproti 0,3% p = 0,07) v sekundární preventivní složce. Statisticky významné zvýšení apendektomie ve skupině Gemfibrozil bylo pozorováno také ve složce sekundární prevence (6 na gemfibrozilu versus 0 na placebo P = 0,014).

Nervous system and special senses adverse reactions were more common in the LOPID group. Jednalo se o parestézie a zvrácení chuti. Mezi další nežádoucí účinky, které byly běžnější u subjektů skupiny léčby lopid, ale tam, kde nebyl navázán kauzální vztah, patří katarakta periferní vaskulární onemocnění a intracerebrální krvácení.

Z jiných studií se zdá pravděpodobné, že Lopid je kauzálně spojena s výskytem muskuloskeletálních symptomů (viz Varování ) a na neobvyklé testy jaterních funkcí a hematologické změny (viz OPATŘENÍ ).

Zprávy o virových a bakteriálních infekcích (běžné infekce močového kašla na studeném kašli) byly častější u pacientů léčených Gemfibrozilem v jiných kontrolovaných klinických studiích 805 pacientů. Additional adverse reactions that have been reported for gemfibrozil are listed below by system. These are categorized according to whether a causal relationship to treatment with LOPID is probable or not established:

Mezi hlášené další nežádoucí účinky patří cholecystitida a cholelithiasis (vidět Varování ).

Lékové interakce for Lopid

Inhibitory reduktázy HMG-CoA

Současné podávání lopidu se simvastatinem je kontraindikováno (viz viz Kontraindikace a Varování ). Avoid concomitant use of Lopid with rosuvastatin. If concomitant use cannot be avoided initiate rosuvastatin at 5 mg once daily. The dose of rosuvastatin should not exceed 10 mg once daily. The risk of Myopatie a rhabdomyolysis is increased with combined gemfibrozil a HMG-CoA reductase inhibitor therapy. Myopathy or rhabdomyolysis with or without acute renal failure have been reported as early as three weeks after initiation of combined therapy or after several months (vidět Varování ). There is no assurance that periodic monitoring of creatine kinase will prevent the occurrence of severe Myopatie a kidney damage.

Antikoagulanty

Upozornění by mělo být posouzeno, když je warfarin dán ve spojení s Lopidem. Dávka warfarinu by měla být zkrácena, aby se udržel čas protrombinu na požadované úrovni, aby se zabránilo komplikacím krvácení. Časté stanovení protrombinu jsou vhodné, dokud není rozhodně stanoveno, že hladina protrombinu se stabilizovala.

japonská dovolená

Substráty CYP2C8

Gemfibrozil je silným inhibitorem CYP2C8 a může zvýšit expozici léčiv převážně metabolizovaných CYP2C8 (např. Dabrafenib enzalutamid lopelukast paclitaxel pioglitazon rosiglitazon). Proto může být vyžadována redukce dávkování léků, která jsou hlavně metabolizována enzymem CYP2C8, když je Gemfibrozil používán současně (viz viz Varování ).

Repaglinid

U zdravých dobrovolníků spolupracovníka s Gemfibrozilem (600 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů) vedla k 8,1krát (rozmezí 5,5 až 15,0krát) vyšší repaglinidové AUC a 28,6krát (rozmezí 18,5 až 80,1krát) vyšší repaglinidové plazmové koncentraci 7 hodin po dávce. Ve stejné studii gemfibrozil (600 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů) itraconazol (200 mg ráno a 100 mg večer v den 1 pak 100 mg dvakrát denně v den 2-3) vedl k 19,4- a 24,9 až 24,7krát) AUC a 70,4-FOLD) dávka. Kromě toho samotný gemfibrozil nebo gemfibrozil itrakonazol prodloužil hypoglykemické účinky repaglinidu. Společné podávání gemfibrozilu a repaglinidu zvyšuje riziko těžké hypoglykémie a je kontraindikováno (viz viz Kontraindikace ).

Dasabuvir

Společné podávání Gemfibrozilu s dasabuvirem zvýšilo dasabuvir AUC a CMAX (poměry: 11,3 a 2,01) v důsledku inhibice CYP2C8. Zvýšená expozice dasabuviru může zvýšit riziko prodloužení QT, proto je kontraindikována ko-podávání Gemfibrozilu s dasabuvirem (viz viz Kontraindikace ).

Selexipag

Společné podávání Gemfibrozilu s Selexipag zdvojnásobilo expozici Selexipagu a zvýšená expozice aktivnímu metabolitu přibližně 11krát. Současné podávání Gemfibrozilu s Selexipag je kontraindikováno (viz viz Kontraindikace ).

Jak vypadá alprazolamová pilulka

Enzalutamid

U zdravých dobrovolníků, kterým byla podána jediná 160 mg dávka enzalutamidu po Gemfibrozilu 600 mg dvakrát denně, byla AUC enzalutamidu plus aktivní metabolit (N-desmethyl enzalutamid) zvýšena o 2,2krát a odpovídající CMAX byla snížena o 16%. Zvýšená expozice enzalutamidu může zvýšit riziko záchvatů. Pokud je považována za nezbytnou podávání, měla by být dávka enzalutamidu snížena (viz Varování ).

Substráty OATP1B1

Gemfibrozil je inhibitorem transportéru OATP1B1 a může zvýšit expozici léků, které jsou substráty Oatp1b1 (např. Atrasentan atorvastatin bosentan ezetimib fluvastatin glyburid sn-38 [aktivní metabolit irinotecanu] rosuvastatin rifampin rifampin rifampin rifampin rifampin rifampin rifampin rifampin rifampin rifampin rifampin rifampin rifampin rifampin rifampin rifampin rifampin rifampitin rifampatin rifampatin rifampatin rifampatin rifampatin rifampatin rifampatin rifampatin rifampan. Olmesartan). Proto může být vyžadováno snížení dávkování léků, které jsou substráty OATP1B1, když je Gemfibrozil používán současně (viz viz Varování ). Combination therapy of gemfibrozil with simvastatin or with repaglinide which are OATP1B1 substrates is contraindicated (vidět Kontraindikace ).

In vitro studie enzymů CYP ugta enzymů a transportéru OATP1B1

In vitro Studie ukázaly, že Gemfibrozil je inhibitorem CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 OATP1B1 a UDP-Glukuronyltransferáza (UGT) 1A1 a 1A3 (viz viz Varování ).

Pryskyřice vázající žlučovou kyselinu

Gemfibrozil AUC byl snížen o 30%, když byl Gemfibrozil podáván (600 mg) současně s léky pryskyřice, jako je Colestipol (5 g). Podávání drog se dvěma nebo více od sebe doporučuje, protože expozice Gemfibrozilu nebyla významně ovlivněna, když byla podána dvě hodiny kromě Colestipolu.

Colchicine

Myopatie včetně rabdomyolýzy byla hlášena s chronickým podáváním kolchicinu v terapeutických dávkách. Současné použití lopidu může zesílit rozvoj myopatie. Pacienti s renální dysfunkcí a staršími pacienty jsou vystaveni zvýšenému riziku. Při předepisování lopidu by se mělo posoudit opatrnost, zejména u starších pacientů nebo pacientů s dysfunkcí ledvin.

Varování for Lopid

Vzhledem k omezenější velikosti studie Helsinského srdce se pozorovaný rozdíl v úmrtnosti z jakékoli příčiny mezi skupinami lopid a placebem statisticky významně neliší od 29% nadměrné úmrtnosti uvedené ve skupině clofibrátů v samostatném, který studuje na devítiletém sledování (viz viz devítileté sledování (viz viz devítileté sledování (viz viz devítileté sledování (viz viz devítileté sledování (viz viz devítileté sledování (viz viz devítileté sledování (viz viz devítileté sledování (viz viz devítileté sledování (viz viz devítileté sledování (viz viz devítileté sledování (viz viz devítileté sledování (viz viz devítileté sledování (viz viz Klinická farmakologie ). Noncoronary heart disease related mortality showed an excess in the group originally raomized to Lopid primarily due to cancer deaths observed during the open-label extension.

Během pětileté primární preventivní složky úmrtnosti studie Helsinky Heart z jakékoli příčiny byla 44 (NULL,2%) ve skupině Lopid a 43 (NULL,1%) ve skupině s placebem; včetně 3,5letého období sledování od doby, kdy byla studie dokončena kumulativní úmrtnost z jakékoli příčiny, byla 101 (NULL,9%) ve skupině Lopid a 83 (NULL,1%) ve skupině původně randomizované na placebo (poměr nebezpečí 1:20 ve prospěch placeba). Vzhledem k omezenější velikosti studie Helsinského srdce studie pozorovaný rozdíl v úmrtnosti z jakékoli příčiny mezi skupinami lopid a placeba v roce 5 nebo v roce 8.5 se statisticky významně neliší od 29% nadměrné úmrtnosti hlášené v clofibrátové skupině v samostatném studiu, kteří studují na devíti letech. Úmrtnost související s nekoronárními srdečními chorobami ukázala nadbytek ve skupině původně randomizované na Lopid při sledování 8,5 let (65 lopid versus 45 placebo nekoronární úmrtí).

Výskyt rakoviny (s výjimkou karcinomu bazálních buněk) objevený během studie a za 3,5 roku po dokončení studie byl 51 (NULL,5%) v obou původně randomizovaných skupinách. Kromě toho bylo ve skupině 16 karcinomů bazálních buněk původně randomizováno na lopid a 9 ve skupině původně randomizované na placebo (p = 0,22). Ve skupině bylo ve skupině původně randomizováno do placeba (p = 0,11). Nepříznivé výsledky včetně koronárních událostí byly vyšší u pacientů s Gemfibrozilem v odpovídající studii u mužů s anamnézou známé nebo podezření na koronární srdeční chorobu ve složce sekundární prevence studie Helsinků (viz viz Klinická farmakologie ).

A comparative carcinogenicity study was also done in rats comparing three drugs in this class: fenofibrate (10 and 60 mg/kg; 0.3 and 1.6 times the human dose respectively) clofibrate (400 mg/kg; 1.6 times the human dose) and gemfibrozil (250 mg/kg; 1.7 times the human dose). Pancreatic acinar adenomas were increased in males and females on fenofibrate; hepatocellular carcinoma and pancreatic acinar adenomas were increased in males and hepatic neoplastic nodules in females treated with clofibrate; hepatic neoplastic nodules were increased in males and females treated with clofibrate; hepatic neoplastic nodules were increased in males and females treated with gemfibrozil while testicular interstitial cell (Leydig cell) tumors were increased in males on all three drugs.

1. Kvůli chemickým farmakologickým a klinickým podobnostem mezi Gemfibrozilem a clofibrát nepříznivé nálezy s clofibrátem ve dvou velkých klinických studiích se také vztahují na gemfibrozil. V první z těchto studií bylo koronární léčivo 1000 subjektů s předchozím infarktem myokardu ošetřeno po dobu pěti let clofibrátem. Nebyl žádný rozdíl v úmrtnosti mezi subjekty ošetřenými klofibrátem a 3000 subjekty ošetřenými placebem, ale dvakrát tolik subjektů ošetřených clofibrátem se vyvinulo cholelitiázu a cholecystitidu vyžadující chirurgický zákrok. V další studii provedené Světovou zdravotnickou organizací (WHO) bylo 5 000 subjektů bez známých koronárních srdečních chorob léčeno clofibrátem po dobu pěti let a následovalo jeden rok dále. Ve skupině ošetřené clofibrátem byla ve srovnatelné kontrolní skupině ošetřené placebem během zkušebního období statisticky významná (44%) vyšší celková úmrtnost na věk. Přebytečná úmrtnost byla způsobena 33% nárůstem nekardiovaskulárních příčin, včetně komplikací po cholecystektomii a pankreatitidě po cholecystektomii. The higher risk of clofibrate-treated subjects for gallbladder disease was confirmed.
2. Náhrada prevalence žlučových kamenů 450 účastníků studie Helsinky Heart Study Study prokázala trend k větší prevalenci žlučových kamenů během studie v rámci skupiny léčené lopid (NULL,5% oproti 4,9% pro placebo skupinu A 55% přebytek pro skupinu Gemfibrozil). A trend toward a greater incidence of gallbladder surgery was observed for the LOPID group (17 versus 11 subjects a 54% excess). Tento výsledek se statisticky nelišil od zvýšeného výskytu cholecystektomie pozorované ve studii WHO ve skupině léčené clofibrátem. Both clofibrate and gemfibrozil may increase cholesterol excretion into the bile leading to cholelithiasis. If cholelithiasis is suspected gallbladder studies are indicated. Pokud jsou nalezeny žlučové kameny, by měla být přerušena terapie lopid. Případy cholelitiázy byly hlášeny s terapií Gemfibrozil.
3. Vzhledem k tomu, že snížení úmrtnosti na koronární srdeční choroby nebylo prokázáno a protože u potkanů ​​byly zvýšeny nádory varlat a intersticiální buňky u potkanů, by měly být podávány pouze pacientům popsaným v Indikace sekce. If a significant serum lipid response is not obtained LOPID should be discontinued.
4. Současné antikoagulanty - Pokud je warfarin dán ve spojení s Lopidem, je třeba postupovat opatrně. Dávka warfarinu by měla být zkrácena, aby se udržel čas protrombinu na požadované úrovni, aby se zabránilo komplikacím krvácení. Časté stanovení protrombinu jsou vhodné, dokud není rozhodně stanoveno, že hladina protrombinu se stabilizovala.
5. Současné podávání lopidu se simvastatinem je kontraindikováno (viz viz Kontraindikace a OPATŘENÍ ). Concomitant therapy with Lopid a an HMG-CoA reductase inhibitor is associated with an increased risk of skeletal muscle toxicity manifested as rhabdomyolysis markedly elevated creatine kinase (CPK) levels a myoglobinuria leading in a high proportion of cases to acute renal failure a death. IN PATIENTS WHO HAVE HAD AN UNSATISFACTORY LIPID RESPONSE TO EITHER DRUG ALONE THE BENEFIT OF COMBINED THERAPY WITH Lopid AND an HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR DOES NOT OUTWEIGH THE RISKS OF SEVERE MYOPATHY RHABDOMYOLYSIS AND ACUTE RENAL FAILURE (vidět OPATŘENÍ Lékové interakce ). The use of fibrates alone including Lopid may occasionally be associated with myositis. Patients receiving Lopid a complaining of muscle pain tenderness or weakness should have prompt medical evaluation for myositis including serum creatine–kinase level determination. If myositis is suspected or diagnosed Lopid therapy should be withdrawn.
6. Katarakty - subkapsulární bilaterální katarakty se vyskytly u 10% a jednostranné u 6,3% samců potkanů ​​ošetřených gemfibrozilem v 10násobku lidské dávky.
7. Substráty CYP2C8 -Gemfibrozil silný inhibitor CYP2C8 může zvýšit expozici substrátů CYP2C8, když je podáván souběžně (viz viz OPATŘENÍ Lékové interakce ).
8. Oatp1b1 substráty-Gemfibrozil je inhibitorem polyproteinu organických aniontových transportérů (OATP) 1b1 a může zvýšit expozici léků, které jsou substráty oatp1b1 (např. Atrasentan atorvastatin bosetimib ezetimib fluvastatin fluvastatin ezetimib ezetimib ezetimib fluvastatin [aktivní metabolin o iruurustin ezetimibun ezetimibun ezetimib fluvastatin gly. Pitavastatin pravastatin rifampin valsartan olmesartan). Proto může být vyžadováno snížení dávkování léků, které jsou substráty OATP1B1, když je Gemfibrozil používán současně (viz viz OPATŘENÍ Lékové interakce ). Combination therapy of gemfibrozil with simvastatin or with repaglinide which are OATP1B1 substrates is contraindicated (vidět Kontraindikace ).

Opatření for Lopid

Počáteční terapie

Měly by být provedeny laboratorní studie, aby se zjistilo, že hladiny lipidů jsou důsledně abnormální. Před zavedením terapie lopid by měl být učiněn každý pokus o kontrolu sérových lipidů s vhodným úbytkem hmotnosti stravování u obézních pacientů a kontrolou nad jakýmikoli zdravotními problémy, jako je diabetes mellitus a hypotyreóza, které přispívají k lipidovým abnormalitám.

Pokračující terapie

Periodické stanovení lipidů v séru by mělo být získáno a lék je stažen, pokud je lipidová reakce po třech měsících terapie nedostatečná.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Dlouhodobé studie byly provedeny u potkanů ​​při 0,2 a 1,3násobku expozice člověka (na základě AUC). Výskyt benigních jaterních uzlů a karcinomů jater byl významně zvýšen u potkanů ​​s vysokou dávkou samců. Výskyt jaterních karcinomů se zvýšil také u samců s nízkou dávkou, ale toto zvýšení nebylo statisticky významné (p = 0,1). Samčí krysy měly a statisticky významné zvýšení nádorů Leydig buněk související s dávkou. Ženy s vyšší dávkou měly významné zvýšení kombinovaného výskytu benigních a maligních jaterních novotvarů.

Dlouhodobé studie byly provedeny u myší při 0,1 a 0,7násobek expozice člověka (založené na AUC). Nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly od kontrol ve výskytu nádorů jater, ale testované dávky byly nižší než dávky, které byly ukázány jako karcinogenní s jinými fibráty.

Electron microscopy studies have demonstrated a florid hepatic peroxisome proliferation following LOPID administration to the male rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation has not been done in humans but changes in peroxisome morphology have been observed. Peroxisome proliferation has been shown to occur in humans with either of two other drugs of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Podávání přibližně 2násobku lidské dávky (na základě povrchové plochy) k mužským potkanům po dobu 10 týdnů vedlo ke snížení plodnosti související s dávkou. Následující studie prokázaly, že tento účinek byl zvrácen po období bez drog asi osmi týdnů a nebyl přenášen na potomky.

vedlejší účinky isosorbidu mn er

Těhotenství

Lopid has been shown to produce adverse effects in rats a rabbits at doses between 0.5 a 3 times the human dose (based on surface area). There are no adequate a well-controlled studies in pregnant women. Lopid should be used during pregnancy pouze if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Podávání lopidu na samice potkanů ​​při dvounásobku lidské dávky (na základě povrchové plochy) před a během těhotenství způsobilo snížení rychlosti početí související s dávkou a zvýšení mrtvých robáků a mírné snížení hmotnosti štěňat během laktace. Byly také zvýšené kosterní změny související s dávkou. Anophthalmia došlo, ale zřídka.

Podávání 0,6 a 2násobku lidské dávky (na základě povrchové plochy) lopidu na samice potkanů ​​z 15. dne těhotenství prostřednictvím odstavení způsobilo pokles porodní hmotnosti a potlačení růstu štěňat během laktace.

Podávání 1 a 3násobku lidské dávky (na základě povrchové plochy) lopid k ženským králíkům během organogeneze způsobilo snížení velikosti vrhu související s dávkou a při vysoké dávce zvýšený výskyt variací parietální kosti.

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je tento lék vylučován lidským mlékem. Protože mnoho léků je vylučováno v lidském mléce a vzhledem k potenciálu tumorigenity provizilo pro lopid ve studiích na zvířatech by mělo být rozhodnuto, zda ukončit ošetřovatelství nebo ukončit léčivo s přihlédnutím k důležitosti léku pro matku.

Hematologické změny

U příležitostných pacientů po zahájení lopidové terapie bylo pozorováno mírné hemoglobinové hematokrit a bílé krvinky. Tyto úrovně se však stabilizují během dlouhodobého podání. Byly hlášeny jen zřídka závažné anémické leukopenie trombocytopenie a hypoplasii kostní dřeně.

Proto se během prvních 12 měsíců podávání lopid doporučuje pravidelné krevní počet.

Funkce jater

Během podávání lopidů byly příležitostně pozorovány abnormální testy jaterních funkcí, včetně zvýšení AST ALT LDH bilirubinu a alkalické fosfatázy. Ty jsou obvykle reverzibilní, když je lopid přerušena. Proto se doporučují periodické studie jaterních funkcí a pokud přetrvávají abnormality, měla by být ukončena terapie lopid.

Funkce ledvin

Byly zprávy o zhoršení renální nedostatečnosti při přidání lopidové terapie u jedinců s výchozím plazmatickým kreatininem> 2,0 mg/dl. U takových pacientů by mělo být použití alternativní terapie zváženo proti rizikům a výhodám nižší dávky lopidu.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Informace o předávkování pro Lopid

Byly hlášeny případy předávkování s Lopidem. V jednom případě se sedmileté dítě po požití až 9 gramů lopidu zotavilo. Příznaky hlášené s předávkováním byly břišní křeče Abnormální testy jaterních funkcí Průjem zvýšil CPK kloub a nevolnost proti svalu a zvracení. Pokud by došlo k předávkování, měla by být provedena symptomatická podpůrná opatření.

Kontraindikace pro Lopid

1. Jaterní nebo těžká renální dysfunkce včetně primární biliární cirhózy.
2. Předchozí choroba žlučníku (viz Varování ).
3. Hypersenzitivita na gemfibrozil.
4. Kombinovaná terapie Gemfibrozilem se simvastatinem (viz Varování a OPATŘENÍ ).
5. Kombinovaná terapie gemfibrozilu s repaglinidem (viz OPATŘENÍ ).
6. Kombinovaná terapie Gemfibrozilem s dasabuvirem (viz OPATŘENÍ ).
7. Kombinovaná terapie Gemfibrozilem se Selexipagem (viz OPATŘENÍ ).

Klinická farmakologie for Lopid

Lopid is a Lipid regulating agent which decreases serum triglyceridy a very low density lipoprotein (VLDL) Cholesterol a increases high density lipoprotein (HDL) Cholesterol. While modest decreases in total a low density lipoprotein (LDL) Cholesterol may be observed with Lopid therapy treatment of patients with elevated triglyceridy due to Type IV hyperlipoproteinemia often results in a rise in LDL-Cholesterol. LDL-Cholesterol levels in Type IIb patients with elevations of both serum LDL-Cholesterol a triglyceridy are in general minimally affected by Lopid treatment; however Lopid usually raises HDL-Cholesterol significantly in this group. Lopid increases levels of high density lipoprotein (HDL) subfractions HDL ₂ a HDL ₃ stejně jako apolipoproteiny AI a AII. Epidemiologické studie ukázaly, že jak nízký HDL-cholesterol, tak vysoký LDL-cholesterol jsou nezávislými rizikovými faktory pro koronární srdeční choroby.

V primární preventivní složce studie Helsinků srdce, ve které bylo 4081 pacientů mužů ve věku 40 a 55 let studováno u randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované módní terapie lopid bylo spojeno s významným snížením celkových plazmatických triglyceridů a významným zvýšením choleproteinu s vysokou hustotou. Mírné snížení celkového plazmatického cholesterolu a lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou bylo pozorováno u skupiny léčené lopid jako celek, ale lipidová odpověď byla heterogenní zejména mezi různými typy Fredrickson. Studie zahrnovala subjekty se sérem ne-HDL-cholesterolem více než 200 mg/dl a žádnou předchozí anamnézu koronárních srdečních chorob. Během pětiletého studijního období zažila skupina Lopid 1,4% absolutní (34% relativní) snížení míry závažných koronárních událostí (náhlé srdeční úmrtí plus fatální a nefatální infarkty myokardu) ve srovnání s placebem p = 0,04 (viz tabulka I). Ve srovnání s placebem ekvivalentem rozdílu 13,1 událostí na tisíc osob došlo k 37% relativnímu snížení míry nefatálního infarktu myokardu ve srovnání s placebem ekvivalentem s rozdílem v léčbě 13,1 událostí. Úmrtí z jakékoli příčiny během dvojitě slepé části studie činilo 44 (NULL,2%) ve skupině s lopid randomizací a 43 (NULL,1%) ve skupině s placebem.

TABULKA I Snížení míry CHD (události na 1000 pacientů) podle základních lipidů ¹ Ve studijních letech Helsinky 0–5 ²

Mezi typy Fredricksonu během pětileté dvojitě slepé části primární preventivní složky Helsinského srdce studují největší snížení výskytu závažných koronárních událostí u pacientů s typem IIB, kteří měli zvýšení LDL-cholesterolu a celkových plazmatických triglyceridů. Tato podskupina pacientů skupiny typu IIB Gemfibrozil měla na začátku studie nižší průměrnou hladinu HDL-cholesterolu než podskupina typu IIA, která měla zvýšení LDL-cholesterolu a normální plazmatické triglyceridy. Průměrné zvýšení HDL-cholesterolu u pacientů s IIB v této studii bylo 12,6% ve srovnání s placebem. Průměrná změna LDL-cholesterolu u pacientů s typem IIB byla –4,1% u lopidu ve srovnání s nárůstem 3,9% v podskupině placeba. Subjekty typu IIB ve studii Helsinek Heart měly ve skupině Gemfibrozil ve srovnání s placebem ve skupině Gemfibrozil 26 méně koronárních událostí na tisíc osob. Rozdíl v koronárních událostech byl podstatně větší mezi Lopid a Placebem pro tuto podskupinu pacientů s trojicí LDL-cholesterolu> 175 mg/dl (> 4,5 mmol) triglyceridy> 200 mg/dl (> 2,2 mmol) a HDL-cholesterol <35 mg/dL ( <0.90 mmol) (vidět Table I).

Další informace jsou k dispozici od 3,5 let (NULL,5 let kumulativní) sledování všech subjektů, které se účastnily studie Helsinského srdce. At the completion of the Helsinki Heart Study subjects could choose to start stop or continue to receive LOPID; Bez znalostí o jejich vlastních lipidových hodnotách nebo dvojitě slepé léčbě 60% pacientů původně randomizovaných na placebo začalo terapii lopid a 60% pacientů původně randomizovaných na lopidní pokračující léky. Po přibližně 6,5 letech po randomizaci byli všichni pacienti informováni o jejich původní léčebné skupině a hodnotách lipidů během pěti let dvojitě slepé léčby. After further elective changes in LOPID treatment status 61% of patients in the group originally randomized to LOPID were taking drug; Ve skupině původně randomizované na placebo 65% bere lopid. The event rate per 1000 occurring during the open-label follow-up period is detailed in Table II.

Srdeční příhody II a úmrtnost na všechny příčiny (události na 1000 pacientů), ke kterým dochází během 3,5letého sledování ve studii Helsinského srdce ¹

Kumulativní úmrtnost během 8,5 roku vykázala 20% relativní nadbytek úmrtí ve skupině původně randomizované na lopid versus původně randomizovaná placebo skupina a 20% relativní snížení srdečních příhod ve skupině původně randomizované na lopid versus původně randomizovanou placebo skupinu (viz tabulka III). Tato analýza původně randomizovaného počtu obyvatelstva „zanedbává možné komplikující účinky přepínání léčby během otevřené fáze. Úpravy poměrů rizik s přihlédnutím ke stavu léčby s otevřeným znakem od 6. let do 8,5 by mohly změnit vykazované poměry rizika pro úmrtnost vůči jednotě.

¹

Není jasné, do jaké míry mohou být nálezy primární preventivní složky studie Helsinky Heart extrapolovány na jiné segmenty dyslipidemické populace, které nebyly studovány (jako jsou ženy mladší nebo starší muži nebo ty s lipidovými abnormalitami omezeny pouze na HDL-cholesterol) nebo na jiné léky na lipidy.

Složka sekundární prevence studie Helsinků byla prováděna po dobu pěti let paralelně a ve stejných centrech ve Finsku u 628 mužů středního věku vyloučené z primární preventivní složky Helsinského srdce studie z důvodu anamnézy anginy myokardiálního infarktu nebo změn EKN. Primárním koncovým bodem účinnosti studie byly srdeční příhody (součet fatálních a nefatálních infarktů myokardu a náhlé srdeční úmrtí). Poměr rizika (lopid: placebo) pro srdeční příhody byl 1,47 (95% limity spolehlivosti 0,88–2,48 p = 0,14). Z 35 pacientů ve skupině Lopid, kteří zažili srdeční příhody, 12 pacientů utrpělo události po přerušení studie. Z 24 pacientů ve skupině s placebem se srdečními příhody 4 pacienty utrpěly příhody po přerušení studie. Ve skupině Lopid došlo 17 srdečních úmrtí a 8 ve skupině s placebem (poměr rizika 2,18; 95% limity spolehlivosti 0,94–5,05 p = 0,06). Deset z těchto úmrtí ve skupině Lopid a 3 ve skupině s placebem došlo po přerušení terapie. V této studii pacientů se známým nebo podezřením na koronární srdeční choroby nebyl pozorován při snižování srdečních událostí nebo srdečních úmrtí. Lopid tak prokázal výhodu pouze u vybraných dyslipidemických pacientů bez podezřelých nebo zavedených koronárních srdečních chorob. Dokonce i u pacientů s koronárním srdečním onemocněním a trojicí zvýšených LDL-cholesterol zvýšených triglyceridů plus nízký HDL-cholesterol Možný účinek lopidu na koronární události nebyl dostatečně studován.

Během projektu koronárního léčiva nebyla pozorována žádná účinnost u pacientů se zavedeným koronárním srdečním onemocněním s chemicky a farmakologicky souvisejícím léčivým clofibrátem. Projekt koronárního léčiva byla šestiletá randomizovaná dvojitě slepá studie zahrnující 1000 clofibrát 1000 kyseliny nikotinové a 3000 pacientů s placebem se známým koronárním srdečním onemocněním. Klinicky a statisticky významné snížení infarktů myokardu bylo pozorováno ve souběžné skupině kyseliny nikotinové ve srovnání s placebem; S clofibrátem nebyla pozorována žádná redukce.

prázdniny v nashvillu

Mechanismus působení Gemfibrozilu nebyl rozhodně stanoven. U Man Lopid se ukázalo, že inhibuje periferní lipolýzu a snižuje jaterní extrakci volných mastných kyselin, čímž se snižuje produkci jaterních triglyceridů. Lopid inhibuje syntézu a zvyšuje clearance nosiče VLDL apolipoprotein B, což vede ke snížení produkce VLDL.

Studie na zvířatech naznačují, že Gemfibrozil může kromě zvýšení HDL-cholesterolu snižovat inkorporaci mastných kyselin s dlouhým řetězcem do nově vytvořených triglyceridů urychlit obrat a odstranění cholesterolu z jater a zvýšit vylučování cholesterolu ve stojanu. Lopid je dobře absorbován z gastrointestinálního traktu po perorálním podání. Hladiny maximální plazmy se vyskytují za 1 až 2 hodiny s plazmatickým poločasem 1,5 hodiny po více dávkách.

Gemfibrozil je zcela absorbován po perorálním podání lopidových tablet dosahujících špičkových plazmatických koncentrací 1 až 2 hodiny po dávkování. Farmakokinetika Gemfibrozilu je ovlivněna načasováním jídel v porovnání s časem dávkování. V jedné studii (odkaz 4) byla jak rychlost i rozsah absorpce léčiva, významně zvýšena, když byla podána 0,5 hodiny před jídlem. Průměrná AUC byla snížena o 14–44%, když byl Lopid podáván po jídle ve srovnání s 0,5 hodinou před jídlem. Při následné míře studie absorpce lopidu byla maximální, když byla podána 0,5 hodiny před jídlem s CMAX o 50–60% větší, než při podávání buď s jídlem nebo půstem. V této studii nebyly žádné významné účinky na AUC načasování dávky vzhledem k jídlu (viz Dávkování a podávání ).

Lopid mainly podgoes oxidation of a ring methyl group to successively form a hydroxymethyl a a carboxyl metabolite. Approximately seventy percent of the administered human dose is excreted in the urine mostly as the glucuronide conjugate with less than 2% excreted as unchanged gemfibrozil. Six percent of the dose is accounted for in the feces. Gemfibrozil is highly bound to plasma proteins a there is potential for displacement interactions with other drugs (vidět OPATŘENÍ ).

Informace o pacientovi pro lopid

Žádné informace. Viz prosím Varování a OPATŘENÍ sekce.