Imura

VAROVÁNÍ

Malignita

Chronická imunosuprese s imuranským antimetabolitem zvyšuje riziko malignity u lidí. Zprávy o malignity zahrnují posttransplantační lymfom a hepatosplenický lymfom T-buněk (HSTCL) u pacientů se zánětlivým onemocněním střev. Lékaři používající tento lék by měli být velmi obeznámeni s tímto rizikem i s mutagenním potenciálem pro muže i ženy a možnou hematologickou toxicitou. Lékaři by měli informovat pacienty o riziku malignity s Imuranem. Vidět VAROVÁNÍS .

Popis pro Imuran

Imuran (azathioprin) Imunosupresivní antimetabolit je k dispozici ve formě tabletu pro perorální podání. Každá skórovaná tableta obsahuje 50 mg azathioprinu a neaktivní ingredience laktóza hořečnatého stearátového bramborového bramborového škrobu a kyseliny stearové.

Azathioprin je chemicky 6-[(1-methyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl) thio] -1H-purin. Strukturální vzorec azathioprinu je:

Jedná se o imidazolylový derivát 6-merkaptopurinu a mnoho z jeho biologických účinků je podobné účinky nadřazené sloučeniny.

Azathioprin je nerozpustný ve vodě, ale může být rozpuštěn přidáním jednoho molárního ekvivalentu alkalií. Azathioprin je stabilní v roztoku při neutrálním nebo kyselém pH, ale hydrolýza na merkaptopurin se vyskytuje při přebytku hydroxidu sodného (NULL,1N), zejména při oteplování. K přeměně na merkaptopurin se také vyskytuje v přítomnosti sulfhydrylových sloučenin, jako je cystein glutathion a sirovodík.

K čemu je korejský ženšen dobrý

Použití pro Imuran

Imuran je indikován jako doplněk pro prevenci odmítnutí při homotransplantaci ledvin. Je také indikováno pro léčbu aktivní revmatoidní artritidy ke snížení příznaků a příznaků.

Renální homotransplantace

Imuran je indikován jako doplněk pro prevenci odmítnutí při homotransplantaci ledvin. Zkušenosti s více než 16 000 transplantacími ukazují pětileté přežití pacienta ve výši 35% až 55%, ale to závisí na dárcovském zápase pro anti-donor anti-donoru HLA nebo anti-B-buněk aloantigenové protilátky a další proměnné. Účinek Imuranu na tyto proměnné nebyl testován v kontrolovaných studiích.

Revmatoidní artritida

Imuran je indikován pro léčbu aktivní revmatoidní artritidy (RA), aby se snížily příznaky a symptomy. Během léčby imuranem mohou pokračovat aspirin nesteroidní protizánětlivé léky a/nebo nízké dávky glukokortikoidy. Kombinované použití Imuran s anti-rheumatickou léčivou (DMARD) modifikujícími onemocněním nebylo studováno ani pro další přínos, ani neočekávané nepříznivé účinky. Použití Imuranu s těmito agenty nelze doporučit.

Dávkování pro Imuran

Renální homotransplantace

Dávka Imuranu potřebná k zabránění odmítnutí a minimalizaci toxicity se bude lišit u jednotlivých pacientů; To vyžaduje pečlivé řízení. Počáteční dávka je obvykle 3 až 5 mg/kg denně počínaje v době transplantace. Imuran je obvykle podáván jako jediná denní dávka v den a v menšině případů 1 až 3 dnů před transplantací. Obvykle je možné snížení dávky na úrovni údržby 1 až 3 mg/kg. Dávka Imuranu by neměla být zvýšena na toxické úrovně kvůli ohroženému odmítnutí. Ukončení může být nezbytné pro těžkou hematologickou nebo jinou toxicitu, i když odmítnutí homograftu může být důsledkem stažení léčiva.

Revmatoidní artritida

Imuran je obvykle podáván denně. Počáteční dávka by měla být přibližně 1,0 mg/kg (50 až 100 mg) dána jako jediná dávka nebo v rozvrhu dvakrát denně. Dávka může být zvýšena počínaje 6 až 8 týdny a poté po schodech ve 4týdenních intervalech, pokud neexistují žádné vážné toxicity a pokud je počáteční odpověď neuspokojivá. Přírůstky dávky by měly být 0,5 mg/kg denně až do maximální dávky 2,5 mg/kg za den. Terapeutická odpověď nastává po několika týdnech léčby obvykle 6 až 8; Přiměřená zkouška by měla být minimálně 12 týdnů. Pacienti, kteří se nezlepšili po 12 týdnech, lze považovat za refrakterní. Imuran může dlouhodobě pokračovat u pacientů s klinickou odpovědí, ale pacienti by měli být pečlivě sledováni a postupné snížení dávky by se mělo pokusit snížit riziko toxicity.

Udržovací terapie by měla být při nejnižší účinné dávce a daná dávka může být snížena se snížením se změnami 0,5 mg/kg nebo přibližně 25 mg denně každých 4 týdny, zatímco jiná terapie je udržována konstantní. Optimální doba trvání údržby Imuran nebyla stanovena. Imuran může být náhle přerušen, ale jsou možné zpožděné účinky.

Pacienti s nedostatkem TPMT a/nebo NUDT15

Zvažte testování nedostatku TPMT a NUDT15 u pacientů, kteří zažívají vážnou toxicitu kostní dřeně. U pacientů s abnormálními výsledky CBC, které nereagují na redukci dávky (viz, lze zvážit časné přerušení léčiva (viz viz reagovat Klinická farmakologie VAROVÁNÍS : Cytopenie a OPATŘENÍ : Laboratorní testy ).

Homozygotní nedostatek v TPMT nebo NUDT15

Kvůli riziku zvýšené toxicity zvažte alternativní terapie pro pacienty, o nichž je známo, že mají nedostatek TPMT nebo NUDT15 (viz Klinická farmakologie VAROVÁNÍS : Cytopenie a OPATŘENÍ : Laboratorní testy ).

Heterozygotní nedostatek v TPMT a/nebo NUDT15

Vzhledem k riziku zvýšené snížení dávky toxicity se doporučuje u pacientů, o nichž je známo, že mají heterozygotní nedostatek TPMT nebo NUDT15. Pacienti, kteří jsou heterozygotní pro nedostatek TPMT i NUDT15, mohou vyžadovat podstatnější snížení dávky (viz Klinická farmakologie VAROVÁNÍS : Cytopenie a OPATŘENÍ : Laboratorní testy ).

Použití v renální dysfunkci

Relativně oliguričtí pacienti, zejména pacienti s tubulární nekrózou v bezprostředním postkadaverickém transplantačním období, mohou mít zpožděné vyjetí Imuranu nebo jeho metabolity mohou být zvláště citlivé na tento lék a obvykle se podávají nižší dávky.

Měly by se zvážit postupy pro správné zpracování a likvidaci tohoto imunosupresivního antimetabolitového léčiva. Bylo zveřejněno několik pokynů k tomuto tématu. ^15-21 Neexistuje žádná obecná dohoda, že všechny postupy doporučené v pokynech jsou nezbytné nebo vhodné.

Jak dodáno

50 mg překrývající se kruhová žlutá na off-bílé skóre tablety potištěné Imuranem a 50 na každé tabletě; láhev 100 ( NDC 54766-590-10).

Uložte při 20-25 ° C (teplota místnosti s kontrolovanou USP) (68 ° až 77 ° F) na suchém místě a chránit před světlem.

Reference:

15. Doporučení pro bezpečné zacházení s parenterálními antineoplastickými léky. Washington DC: Divize bezpečnosti; Oddělení lékárny klinického centra a národní institut pro ošetřovatelství v rakovině; 1992. Americké oddělení zdraví a lidských služeb. Publikace Public Health Service NIH 92-2621.

16. Rada AMA pro vědecké záležitosti. Pokyny pro manipulaci s parenterálními antineoplastikami. LIDÉ . 1985; 253: 1590-1592.

17. Národní studijní komise o cytotoxické expozici. Doporučení pro zpracování cytotoxických látek. 1987. K dispozici od předsedy Louis P. Jeffrey National Study Commission pro cytotoxickou expozici. Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences 179 Longwood Avenue Boston MA 02115.

18. Klinická onkologická společnost Austrálie. Pokyny a doporučení pro bezpečné zpracování antineoplastických látek. S J Aust . 1983; 1: 426-428.

19. Jones RB Frank R Hmota T. Bezpečné zacházení s chemoterapeutickými látkami: Zpráva z Mount Sinai Medical Center. CA Cancer J pro klinické lékaře . 1983; 33: 258-263.

20. Americká společnost lékárníků nemocnic. Bulletin technické pomoci ASHP pro manipulaci s cytotoxickými a nebezpečnými léky. Am J Hosp Pharm . 1990; 47: 1033-1049.

21. Yodaiken Re Bennett D. OSHA Pracovní pokyny pro personál zabývající se cytotoxickými (antineoplastickými) léky. Am J Hosp Pharm 1996; 43: 1193-1204.

Distribuováno společností Sebela Pharmaceuticals Inc. 645 Hembree Parkway Suite I Roswell GA 30076. Revidováno: Jul 2024

Vedlejší účinky for Imuran

Hlavní a potenciálně závažné toxické účinky Imuran jsou hematologické a gastrointestinální. Rizika sekundární infekce a malignity jsou také významná (viz viz VAROVÁNÍS ). The frequency a severity of adverse reactions depend on the dose a duration of IMURAN as well as on the patient's underlying disease or concomitant therapies. The incidence of hematologic toxicities a neoplasia encountered in groups of renal homograft recipients is significantly higher than that in studies employing IMURAN for rheumatoid artritida. The relative incidences in clinical studies are summarized below:

Hematologická

Leukopenie a/nebo trombocytopenie jsou závislá na dávce a může se vyskytnout pozdě v průběhu terapie s Imuranem. Snížení dávky nebo dočasné stažení může mít za následek zvrácení těchto toxicity. Infekce může nastat jako sekundární projev potlačení kostní dřeně nebo leukopenie, ale výskyt infekce při homotransplantaci ledvin je 30 až 60krát vyšší než u revmatoidní artritidy. Byly hlášeny anémie včetně makrocytární anémie a/nebo krvácení.

Pacienti s nízkou nebo nepřítomnou aktivitou TPMT nebo NUDT15 jsou vystaveni zvýšenému riziku vážné život ohrožující myelosuprese z Imuranu (viz viz Klinická farmakologie VAROVÁNÍS : Cytopenie a OPATŘENÍ : Laboratorní testy Dávkování a podávání ).

Gastrointestinal

Nevolnost a zvracení se mohou vyskytnout během prvních několika měsíců po terapii s Imuranem a vyskytnout se u přibližně 12% z 676 pacientů s revmatoidní artritidou. Frekvence narušení žaludku může být často snížena podáním léčiva v rozdělených dávkách a/nebo po jídle. U některých pacientů však může být nevolnost a zvracení závažné a mohou být doprovázeny symptomy, jako je však malátnost horečky průjmu a myalgie (viz OPATŘENÍ ). Vomiting with abdominal pain may occur rarely with a hypersensitivity pancreatitis. Hepatotoxicity manifest by elevation of serum alkaline phosphatase bilirubin a/or serum transaminases is known to occur following azathioprine use primarily in allograft recipients. Hepatotoxicity has been uncommon (less than 1%) in rheumatoid artritida patients. Hepatotoxicity following transplantation most often occurs within 6 months of transplantation a is generally reversible after interruption of IMURAN. A rare but life-threatening hepatic veno-occlusive disease associated with chronic administration of azathioprine has been described in transplant patients a in one patient receiving IMURAN for panuveitis. ^{11 12 13} Periodické měření sérových transamináz alkalické fosfatázy a bilirubinu je indikováno pro včasnou detekci hepatotoxicity. Je-li klinicky podezření, že by Imuran měl být trvale stažen onemocněním jaterního veno-okluzie.

Ostatní

Byly hlášeny další vedlejší účinky nízké frekvence. Patří mezi ně kožní vyrážky alopecia horečka artralgie průjem steatorrhea negativní rovnováha dusíku reverzibilní intersticiální pneumonitida hepatosplenická lymfom T-buněk (viz viz VAROVÁNÍS – Malignita ) a Sweetův syndrom (akutní febrilní neutrofilní dermatóza).

Zážitek z postmarketingu

Během používání Imuranu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo navázat příležitostný vztah k expozici léčiva.

• Intrahepatická cholestaza těhotenství (viz VAROVÁNÍS Těhotenství ).

Lékové interakce for Imuran

Používejte s inhibitory xanthin oxidázy (XO)

Jednou z cest pro inaktivaci azathioprinu je inhibována inhibitory XO (alopurinol nebo febuxostat). Pacienti dostávající imuran a alopurinol současně by měli mít snižování dávky Imuranu na přibližně 1/3 až 1/4 obvyklou dávku. Současné použití Imuranu s Febuxostatem se nedoporučuje. Inhibice XO může způsobit zvýšené plazmatické koncentrace azathioprinu nebo jeho metabolitu 6-MP, což vede k toxicitě. Doporučuje se, aby se u pacientů s nízkou nebo nepřítomnou aktivitou TPMT přijímající inhibitory Imuran a xanthin oxidázy bylo ovlivněno další redukce dávky nebo alternativní terapie, protože jsou ovlivněny jak inhibitory TPMT, tak i XO inaktivace (viz viz Klinická farmakologie VAROVÁNÍS OPATŘENÍ : Laboratorní testy a Nežádoucí účinky Sekce).

Používejte s aminosalicyláty

Existuje in vitro Důkaz, že deriváty aminosalicylátu (např. Sulfasalazin mesalazin nebo olsalazin) inhibují enzym TPMT. Současné použití těchto látek s Imuranem by mělo být prováděno opatrně.

Používejte s jinými agenty ovlivňujícími myelopoesis

Léky, které mohou ovlivnit produkci leukocytů, včetně ko-trimoxazolu, mohou vést k přehnané leukopenii, zejména u příjemců transplantace ledvin.

Používejte s inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin

Bylo popsáno, že použití inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin konvertující k kontrole hypertenze u pacientů na azathioprinu indukuje anémii a těžkou leukopenii.

Používejte s warfarinem

Imuran může inhibovat antikoagulační účinek warfarinu.

Používejte s ribavirinem

Bylo popsáno, že použití ribavirinu pro hepatitidu C u pacientů, kteří dostávají azathioprin, vyvolává závažnou pancytopenii a může zvýšit riziko myelotoxicity související s azathioprinem. Pro jednu z metabolických drah azathioprinu je nutná inosin monofosfát dehydrogenáza (IMDH). Je známo, že ribavirin inhibuje IMDH, čímž vede k akumulaci metabolitu azathioprinu 6-methylthioosin monofosfát (6-Mtitp), který je spojen s myelotoxicitou (trombocytopenie neutropenie a anemii). Pacienti, kteří dostávají azathioprin s ribavirinem, by měli mít úplný krevní počet, včetně počtu destiček monitorovaných týdně po prvním měsíci dvakrát měsíčně po druhém a třetím měsíci léčby, pak měsíčně nebo častěji, pokud jsou nutné dávkování nebo jiné změny terapie.

Reference:

11. Přečtěte si ae Wiesner Rh Labrecque Dr. Jaterní veno-okluzivní onemocnění spojené s transplantací ledvin a azathioprinovou terapií. Ann interní s . 1986; 104: 651-655.

12. Katzka da Saul Sh Jorkasky D et al. Azathioprin a jaterní veno-okluzivní onemocnění u pacientů s transplantací ledvin. Gastroenterologie . 1986; 90: 446-454.

Fluticason-Salteterol 113

13. Weitz H Gokel JM Loeshke K et al. Veno-okluzivní onemocnění jater u pacientů, kteří dostávali imunosupresivní terapii. Virchows Arch a Pathol Anat Histol . 1982; 395: 245-256.

Varování for Imuran

Malignita

Pacienti, kteří dostávají imunosupresivy, včetně Imuran, jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje lymfomu a dalších malignit, zejména kůže. Lékaři by měli informovat pacienty o riziku malignity s Imuranem. Jako obvykle u pacientů se zvýšeným rizikem expozice rakoviny kůže na slunečním světle a ultrafialovém světle by mělo být omezeno nošením ochranného oblečení a používáním opalovacího krému s vysokým ochranným faktorem.

Posttransplant

Je známo, že pacienti s transplantací ledvin mají zvýšené riziko malignity převážně rakoviny kůže a retikulum nebo lymfomatózních nádorů. Riziko posttransplantačních lymfomů může být zvýšeno u pacientů, kteří dostávají agresivní léčbu imunosupresivními léky včetně Imuranu. Proto by měla být imunosupresivní léčivá terapie udržována na nejnižší efektivní úrovni.

Revmatoidní artritida

Informace jsou k dispozici o riziku malignity s použitím Imuran při revmatoidní artritidě (viz Nežádoucí účinky ). It has not been possible to define the precise risk of malignancy due to IMURAN. The data suggest the risk may be elevated in patients with rheumatoid artritida though lower than for renal transplant patients. However acute myelogenous leukemia as well as solid tumors have been reported in patients with rheumatoid artritida who have received IMURAN.

Zánětlivé onemocnění střev

U pacientů léčených imuranem byl hlášen ponorkovací případy lymfomu hepatosplenického lymfomu T-buněk (HSTCL) Vzácný typ lymfomu T-buněk. Tyto případy měly velmi agresivní průběh nemoci a byly fatální. Většina hlášených případů se vyskytla u pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerativní kolitidou a většina byla u dospívajících a mladých dospělých mužů. Někteří pacienti byli léčeni Imuranem jako monoterapií a někteří dostávali souběžnou léčbu blokátorem TNFa při nebo před diagnózou. Bezpečnost a účinnost Imuran pro léčbu Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy nebyla stanovena.

Cytopenie

U pacientů léčených imuran se může objevit těžká anémie leukopenie trombocytopenie včetně makrocytární anémie a/nebo pancytopenie. Může se také vyskytnout závažné potlačení kostní dřeně. Hematologická toxicita jsou související s dávkou a mohou být závažnější u pacientů s transplantací ledvin, jejichž homografování podstupuje odmítnutí. Navrhuje se, aby pacienti na Imuran mají úplný krevní počet, včetně počtu destiček týdně během prvního měsíce dvakrát měsíčně po druhém a třetím měsíci léčby, poté měsíčně nebo častěji, pokud jsou nutné změny dávkování nebo jiné změny terapie. Může dojít k zpožděné hematologické potlačení. Pokud dojde k rychlému poklesu nebo trvale nízkému počtu leukocytů nebo jiným důkazem deprese kostní dřeně, může být nezbytné rychlé snížení dávkování nebo dočasného stažení léčiva. Leukopenie nekoreluje s terapeutickým účinkem; Dávka by proto neměla být úmyslně zvýšena ke snížení počtu bílých krvinek.

Nedostatek TPMT nebo NUDT15

Pacienti s thiopurin S-methyl transferázou (TPMT) nebo nukleotidovou difosfatázou (NUDT15) mohou být vystaveny zvýšenému riziku závažné a život ohrožující myelotoxicity, pokud přijímají konvenční dávky imuranu (viz viz konvenční dávky imuran (viz konvenční dávky imuran (viz konvenční dávky imuran (viz konvenční dávky imuranu (viz konvenční dávky imuran (viz konvenční dávky imuran (viz konvenční dávky imuran (viz konvenční dávky imuranu (viz konvenční dávky imuran (viz konvenční dávky imuran (viz konvenční dávky imuran (viz konvenční dávky imuran (viz konvenční dávky imuran (viz konvenční dávky imuran (viz konvenční dávky imuran (viz konvenční dávky imuran ( Klinická farmakologie ). Death associated with pancytopenia has been reported in patients with absent TPMT activity receiving azathioprine. In patients with severe myelosuppression consider evaluation for TPMT a NUDT15 deficiency (vidět OPATŘENÍ : Laboratorní testy ). Consider alternative therapy in patients with homozygous TPMT or NUDT15 deficiency a reduced dosages in patients with heterozygous deficiency (vidět Dávkování a podávání ).

Vážné infekce

Pacienti, kteří dostávají imunosupresivy, včetně Imuran, jsou vystaveny zvýšenému riziku bakteriálních virových plísňových protozoalů a oportunních infekcí, včetně reaktivace latentních infekcí. Tyto infekce mohou vést k vážným včetně fatálních výsledků.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

U pacientů léčených imunosupresivami včetně imuranů byly u pacientů léčených imunosupresivami, včetně imuran, které jsou spojené s imunosupresivami, které jsou asociované s virem, včetně imunosupresiv, které jsou asociované s virem. Mezi rizikové faktory pro PML patří léčba imunosupresivními terapiemi a zhoršení imunitní funkce. Zvažte diagnózu PML u kteréhokoli pacienta, který prezentuje nové neurologické projevy a zvažte konzultaci s neurologem, jak je klinicky uvedeno. Zvažte snížení množství imunosuprese u pacientů, kteří se vyvinou PML. U pacientů s transplantací zvažuje riziko, že snížená imunosuprese představuje štěp.

Vliv na spermie u zvířat

Bylo hlášeno, že Imuran způsobuje dočasnou depresi v spermatogenezi a snížení životaschopnosti spermií a počtu spermií u myší v dávkách 10krát větší než lidská terapeutická dávka; ¹ Když zvířata dostala 5 mg/kg, došlo k sníženému procentu plodných páření. ²

Těhotenství

Imuran může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Imuran by neměl být podáván během těhotenství bez pečlivého vážení rizika versus přínos. Kdykoli je to možné použití Imuranu u těhotných pacientů. Tento lék by neměl být používán k léčbě revmatoidní artritidy u těhotných žen. ³

Imuran je teratogenní u králíků a myší, když se podávají v dávkách ekvivalentních lidské dávce (5 mg/kg denně). Abnormality zahrnovaly kosterní malformace a viscerální anomálie. ²

U žen léčených azathioprinem během těhotenství byly hlášeny případy intrahepatické cholestázy těhotenství (ICP). Příznaky ICP a vyhodnoceny dokonce Hladiny kyseliny se zlepšily po přerušení azathioprinu. Ukončete iMuran, pokud se ICP vyvíjí u těhotné ženy.

Omezené imunologické a jiné abnormality se vyskytly u několika kojenců narozených renálních aloštěpových příjemců na Imuranu. V podrobné zprávě o případu ⁴ Zdokumentovaná lymfopenie snížila hladinu IgG a IgM infekce CMV a snížený thymický stín byl zaznamenán u kojence narozeného matce, které dostávalo 150 mg azathioprinu a 30 mg prednison denně během těhotenství. Po 10 týdnech byla většina funkcí normalizována. Dewitte et al uvádí pancytopenie a závažný imunitní nedostatek u předčasně narozeného dítěte, jehož matka denně obdržela 125 mg azathioprinu a 12,5 mg prednisonu. ⁵ Byly zveřejněny dvě zprávy o abnormálních fyzických nálezech. Williamson a Karp popsali dítě narozené s preaxiální polydactyly, jehož matka přijala azathioprin 200 mg denně a prednison 20 mg každý druhý den během těhotenství. ⁶ Tallent et al popsali dítě s velkou myelomeningocele v horní bederní oblasti Bilaterální dislokované boky a bilaterální talify equinovarus. Otec byl na dlouhodobé azathioprinové terapii. ⁷

Před použitím Imuranu u pacientů s reprodukčním potenciálem musí být pečlivě zvážena přínos versus riziko. Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Pokud se tento lék používá během těhotenství nebo pokud pacient otěhotní při užívání tohoto léku, měl by být pacient obeznámen z potenciálního rizika pro plod. Mělo by být doporučeno, aby se žen v plodném věku vyhýbalo otěhotnění.

Opatření for Imuran

Generál

Byla hlášena gastrointestinální hypersenzitivní reakce charakterizovaná těžkou nevolností a zvratem. Tyto příznaky mohou být také doprovázeny průjmem vyrážkovou horečkou malaizie vyvýšení myalgií v jaterních enzymech a příležitostně hypotenzí. Příznaky gastrointestinální toxicity se nejčastěji vyvíjejí během prvních několika týdnů terapie s Imuranem a jsou reverzibilní po přerušení léčiva. Reakce se může opakovat během několika hodin po opětovném vzluštění s jednou dávkou Imuranu.

erythromycin Ostatní léky ve stejné třídě

Laboratorní testy

Kompletní monitorování krevního hlediska (CBC)

Pacienti na Imuran by měli mít úplný krevní počet, včetně počtu destiček týdně během prvního měsíce dvakrát měsíčně pro druhý a třetí měsíce léčby, poté měsíčně nebo častěji, pokud jsou nutné změny dávkování nebo jiné změny terapie.

Testování TPMT a NUDT15

Zvažte genotypizaci nebo fenotypizaci pacientů pro nedostatek TPMT a genotypizace pro nedostatek NUDT15 u pacientů s těžkou myelosupresí. Testování TPMT a NUDT15 nemohou nahradit Kompletní krevní obraz (CBC) Monitorování u pacientů dostávajících Imuran. U pacientů, kteří dostali nedávné transfuze krevních, přesné fenotypizace (aktivita TPMT červených krvinek) nejsou možné (viz viz Klinická farmakologie VAROVÁNÍS : Cytopenie Nežádoucí účinky a Dávkování a podávání Sekce).

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

vidět VAROVÁNÍS sekce.

Těhotenství

Teratogenní účinky

vidět VAROVÁNÍS sekce.

Ošetřovatelské matky

Použití Imuran u ošetřovatelských matek se nedoporučuje. Azathioprin nebo jeho metabolity jsou přenášeny při nízkých hladinách transplacentálně i v mateřském mléce. ^{8 9 10} Vzhledem k potenciálu tumorigenity ukázaného pro azathioprin by mělo být učiněno rozhodnutí, zda ukončit ošetřovatelství nebo přerušit lék s přihlédnutím k důležitosti léku pro matku.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost azathioprinu u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Reference:

1. Clark JM. Mutagenita azathioprinu u myší Drosophila Melanogaster a Neurospora Crassa. Přesunuto res . 1975; 28: 87-99.

2. údaje o souboru Ireland Ltd.

3. Tagatz Ge Simmons RL. Těhotenství po transplantaci ledvin. Ann interní s . 1975; 82: 113-114. Redakční poznámky.

4. Cote 'CJ Meuwissen Hj Pickering RJ. Účinky na novorozence prednisonu a azathioprinu podávané matce během těhotenství. J Pediatr . 1974; 85: 324-328.

5. DeWitte DB Buick Mk Cyran SE et al. Novorozenecká pancytopenie a těžká kombinovaná imunodeficience spojená s prenatálním podáváním azathioprinu a prednisonu. J Pediatr . 1984; 105: 625-628.

6. Williamson Ra Karp Le. Teratogenita azathioprinu: přehled literatury a případové zprávy. Poročný gynekol . 1981; 58: 247-250.

7. Tallent MB Simmons RL Najarian JS. Vrozené vady u dítěte u příjemce transplantace ledvin. LIDÉ . 1970; 211: 18541855.

8. Údaje o souboru Ireland Ltd.

9. Saarikoski S Seppälä M. Imunosuprese během těhotenství: přenos azathioprinu a jeho metabolitů z matky na plod. Am J Obstet Gynecol . 1973; 115: 1100-1106.

10. Coulam CB Moyer TP Jiang NS et al. Kojení po transplantaci ledvin. Transplantační proc . 1982; 14: 605-609.

Informace o předávkování pro Imuran

Ústní ld ₅₀ S pro jednotlivé dávky imuran u myší a potkanů ​​jsou 2500 mg/kg a 400 mg/kg. Velmi velké dávky tohoto antimetabolitu mohou vést k infekci a smrti krvácení hypoplazie dřeně. Asi 30% Imuran je vázáno na sérové ​​proteiny, ale přibližně 45% je odstraněno během 8hodinové hemodialýzy. ¹⁴ Byl hlášen jediný případ u pacienta s transplantací ledvin, který požíval jednu dávku 7500 mg imuran. Okamžitými toxickými reakcemi byly zvracení nevolnosti a průjem následovaný mírnou leukopenií a mírnou abnormalitou ve funkci jater. Počet bílých krvinek Sgot a bilirubin se vrátili na normální 6 dní po předávkování.

Kontraindikace pro Imuran

Imuran by neměl být podáván pacientům, kteří prokázali přecitlivělost na léčivo. Imuran by se neměl používat k léčbě revmatoidní artritidy u těhotných žen. Pacienti s revmatoidní artritidou dříve ošetřeni alkylačními látkami (cyklofosfamid chlorambucil melfalan nebo jinými) mohou mít nepříznivé riziko malignity, pokud jsou léčeni imuran.

Reference:

. Farmakookinetika azathipoprinu pod heemodialýzou. Int J Clin Pharmacol Biopharm . 1976; 14: 298-302.

Klinická farmakologie for Imuran

Po ústním podání je azathioprin dobře absorbován. Maximální radioaktivita v séru dochází 1 až 2 hodiny po ústní ³⁵ Sazathioprin a rozkládá se s polovičním životem 5 hodin. Toto není odhad poločasu samotného azathioprinu, ale je to míra rozkladu pro všechny ³⁵ Metabolity léčiva obsahující S. Kvůli rozsáhlému metabolismu je jako azathioprin přítomna pouze zlomek radioaktivity. Obvyklé dávky produkují hladinu azathioprinu v krvi a z ní odvozeny merkaptopurin, které jsou nízké ( <1 mcg/mL). Blood levels are of little predictive value for therapy since the magnitude a duration of clinical effects correlate with thiopurine nucleotide levels in tissues rather than with plasma drug levels. Azathioprine a mercaptopurine are moderately bound to serum proteins (30%) a are partially dialyzable. See PŘEDÁVKOVAT .

Azathioprin je metabolizován na 6-merkaptopurin (6-MP). Obě sloučeniny jsou rychle eliminovány z krve a jsou oxidovány nebo methylovány v erytrocytech a játrech; Po 8 hodinách není v moči detekovatelný žádný azathioprin nebo merkaptopurin. K aktivaci 6mercaptopurinu dochází prostřednictvím hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferázy (HGPRT) a řady multi-enzymatických procesů zahrnujících kinázy za vzniku 6-thioguaninových nukleotidů (6-TGN) jako hlavní metabolity. Cytotoxicita azathioprinu je částečně způsobena začleněním 6-TGN do DNA.

6-MP podstoupí dvě hlavní inaktivační trasy. Jedním z nich je thiolová methylace, která je katalyzována enzymem thiopurin smethyltransferázou (TPMT) za vzniku neaktivní metabolitové methyl-6-MP (6-MEMP). Další inaktivační cestou je oxidace, která je katalyzována xanthin oxidázou (XO) za vytvoření kyseliny 6-thiourové. Enzym nukleotidové difosfatázy (NUDT15) se podílí na přeměně 6-TGN na neaktivní 6-TG monofosfáty. Aktivita TPMT koreluje nepřímo s hladinami 6-TGN v erytrocytech a pravděpodobně jinými hematopoetickými tkáněmi, protože tyto buňky mají zanedbatelné aktivity xanthinové oxidázy (zapojené do jiné inaktivační cesty).

Genetické polymorfismy ovlivňují aktivitu TPMT a NUDT15. Několik publikovaných studií ukazuje, že pacienti se sníženou aktivitou TPMT nebo NUDT15, kteří dostávají obvyklé dávky 6-MP nebo azathioprin, akumulují nadměrné buněčné koncentrace aktivních 6-TGN a jsou vystaveni vyššímu riziku závažné myelosuprese. Vzhledem k riziku toxicity pacienti s nedostatkem TPMT nebo NUDT15 vyžadují alternativní terapii nebo modifikaci dávky (viz viz Dávkování a podávání ).

Přibližně 0,3% (1: 300) pacientů evropského nebo afrického původu má dvě alely ztráty genů TPMT a má malou nebo žádnou aktivitu TPMT (homozygotní nebo špatná metabolizátory) a přibližně 10% pacientů mají TPMT TPMT, což vede k intermediálnímu TPMT, nebo mezi nimi nebo mezi nimi nebo mezi nimi nebo intermediálními aktivitami) nebo intermediálním nečinnosti). Alely TPMT*2 TPMT*3A a TPMT*3C představují asi 95% jedinců se sníženou hladinou TPMT aktivity. Nedostatek NUDT15 je detekován v <1% of patients of European or African ancestry. Among patients of East Asian ancestry (i.e. Chinese Japanese Vietnamese) 2% have two loss-of-function alleles of the NUDT15 gene a approximately 21% have one loss-of-function allele. The p.R139C variant of NUDT15 (present on the *2 a *3 alleles) is the most commonly observed but other less common loss-of-function NUDT15 alleles have been observed.

Inhibice xanthinové oxidázy (XO) může způsobit zvýšené plazmatické koncentrace azathioprinu nebo jeho metabolitů vedoucí k toxicitě (viz viz Lékové interakce ). Proportions of metabolites are different in individual patients a this presumably accounts for variable magnitude a duration of drug effects. Renal clearance is probably not important in predicting biological effectiveness or toxicities although dose reduction is practiced in patients with poor renal function.

Přežití homograftu

Použití azathioprinu pro inhibici odmítnutí homografování ledvin je dobře prokázáno, že mechanismus (mechanismy) pro tuto akci jsou poněkud nejasné. Lék potlačuje hypersenzitivitu typu zprostředkovaného buňkou a způsobuje variabilní změny v produkci protilátek. Potlačení účinků T-buněk včetně ablace potlačení T-buněk závisí na časovém vztahu k antigennímu stimulu nebo engraftmentu. Tento agent má malý vliv na stanovená odmítnutí štěpu nebo sekundární reakce.

Změny specifických imunitních odpovědí nebo imunologických funkcí u příjemců transplantace se obtížně vztahují konkrétně na imunosupresi azathioprinem. Tito pacienti mají subnormální reakce na vakcíny Nízký počet T-buněk a abnormální fagocytóza periferní krvinka, ale jejich mitogenní reakce sérové ​​imunoglobuliny a sekundární protilátkové odpovědi jsou obvykle normální.

Imunoinflamační odpověď

Azathioprin potlačuje projevy onemocnění a základní patologii u zvířecích modelů autoimunitního onemocnění. Například závažnost adjuvantní artritidy je redukována azathioprinem.

Mechanismy, ve kterých azathioprin ovlivňuje autoimunitní onemocnění, nejsou známy. Azathioprin je imunosupresivní zpožděná hypersenzitivita a testy buněčné cytotoxicity, které jsou potlačeny ve větší míře než protilátkové odpovědi. U modelu potkanů ​​bylo prokázáno, že model adjuvantní artritidy azathioprin inhibuje hyperplázii lymfatických uzlin, která předchází nástupu příznaků onemocnění. Imunosupresivní i terapeutické účinky na zvířecích modelech souvisí s dávkou. Azathioprin je považován za pomalu působící lék a účinky mohou přetrvávat po přerušení léčiva.

Informace o pacientovi pro Imuran

Pacienti, kteří začínají na Imuran, by měli být informováni o nutnosti periodického počtu krve, zatímco přijímají lék, a měli by být povzbuzováni, aby nahlásili jakékoli neobvyklé krvácení nebo modřiny svému lékaři. Měli by být informováni o nebezpečí infekce při přijímání Imuranu a požádali o nahlášení znaků a příznaků infekce jejich lékaři. Pacientovi by měly být poskytnuty pečlivé dávkové pokyny, zejména pokud se Imuran podává v přítomnosti zhoršené funkce ledvin nebo souběžně s alopurinolem (viz viz Lékové interakce pododdíl a Dávkování a podávání ). Patients should be advised of the potential risks of the use of IMURAN during pregnancy a during the nursing period. The increased risk of malignancy following therapy with IMURAN should be explained to the patient.