Invega

VAROVÁNÍ

Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s psychózou související s demencí

Starší pacienti s psychózou související s demencí léčených antipsychotickými léky jsou vystaveni zvýšenému riziku úmrtí. Analýzy 17 placebem kontrolovaných studií (modální doba trvání 10 týdnů) převážně u pacientů užívajících atypické antipsychotické léky odhalily riziko úmrtí u pacientů ošetřených léčivem mezi 1,6 až 1,7násobkem rizika úmrtí u pacientů s placem. V průběhu typické 10týdenní kontrolované studie byla míra úmrtí u pacientů léčených léčivem asi 4,5% ve srovnání s mírou asi 2,6% ve skupině s placebem. Ačkoli se příčiny smrti měnily, většina úmrtí se zdála být buď kardiovaskulární (např. Srdeční selhání náhlé smrti) nebo infekční (např. Pneumonie) v přírodě. Observační studie naznačují, že podobné léčbě atypických antipsychotických léků s konvenčními antipsychotickými léky může zvýšit úmrtnost. Rozsah, v jakém mohou být zjištění zvýšené úmrtnosti v observačních studiích připsána antipsychotickému léčivi, na rozdíl od některých charakteristických (y) pacientů, není jasný. Tablety Invega® (paliperidon) nejsou schváleny pro léčbu pacientů s psychózou související s demencí. [Viz varování a OPATŘENÍ ]

Popis pro Invega

Paliperidone the active ingredient in INVEGA® Extended-Release Tablets is a psychotropic agent belonging to the chemical class of benzisoxazole derivatives. INVEGA® contains a racemic mixture of (+)-and (-)-paliperidone. The chemical name is (±)-3-[2-[4-(6-fluoro-12benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6789-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4Hpyrido[12-a]pyrimidin-4-one. Its molecular formula is C ₂₃ H ₂₇ Fn ₄ O ₃ a jeho molekulová hmotnost je 426,49. Strukturální vzorec je:

Paliperidon je střídmě rozpustný v 0,1n HCI a methylenchloridu; prakticky nerozpustné ve vodě 0,1n naoh a hexan; a mírně rozpustný u nn-dimethylformamidu.

Tablety Invega® (paliperidon) jsou k dispozici v 1,5 mg (oranžově-hnědé) 3 mg (bílá) 6 mg (béžová) a 9 mg (růžová) sila. InVega® využívá technologii Oros® Osmotic Drug-uvolňování [viz Komponenty a výkon systému doručovacího systému ].

Neaktivní přísady jsou karnaubský voskový celulóza acetát hydroxyethyllulóza propylenglykol polyethylenglynglykol polyethylenoxidy povidon chlorid sodný stearová kyselina butylovaná hydroxytoluen hydroxytolun. 3 mg tablety také obsahují monohydrát a triacetin laktózy.

Komponenty a výkon systému doručovacího systému

InVega® používá osmotický tlak k dodávání paliperidonu regulovanou rychlostí. Systém dodávání, který se podobá tabletu ve tvaru kapsle ve vzhledu, sestává z osmoticky aktivního jádra trilayeru obklopeného podlažním a semipermeabilní membránou. Jádro trilayeru je složeno ze dvou lékových vrstev obsahujících léčivo a pomocné látky a vrstvy push obsahující osmoticky aktivní komponenty. Na tabletu jsou dvě přesné laserově vyvrtané otvory. Každá síla tabletu má jinou barevnou vodou dispergovatelným kabátem a značením tisku. Ve vodném prostředí, jako je gastrointestinální trakt, rychle narušuje barvu voda dispergovatelné. Voda pak vstupuje do tabletu přes semipermeabilní membránu, která řídí rychlost, při které voda vstupuje do jádra tabletu, které zase určuje rychlost dodávání léčiva. Hydrofilní polymery jádra hydrátu a bobtnání vytvářející gel obsahující paliperidon, který je poté vytlačen přes tabletové otvory. Biologicky inertní složky tabletu zůstávají během gastrointestinálního tranzitu neporušené a jsou ve stolici eliminovány jako skořápku tabletu spolu s nerozpustnými komponenty jádra.

Použití pro invega

Schizofrenie

Tablety Invega® (paliperidon) jsou označeny pro léčbu schizofrenie [viz Klinické studie ].

Účinnost Invega® u schizofrenie byla stanovena ve třech 6týdenních pokusech u dospělých a jednoho 6týdenního pokusu u dospívajících a také v jedné zkoušce údržby u dospělých.

Schizoafektivní porucha

Tablety Invega® (paliperidon) jsou označeny pro léčbu schizoafektivní poruchy jako monoterapie a doplněk ke stabilizátorům nálady a/nebo antidepresiva [viz viz terapie [viz Klinické studie ].

Účinnost Invega® u schizoafektivní poruchy byla stanovena ve dvou 6týdenních pokusech u dospělých.

Dávkování pro Invega

Schizofrenie

Dospělí

Doporučená dávka tablet Invega® (paliperidon) pro léčbu schizofrenie u dospělých je 6 mg podávána jednou denně. Počáteční titrace dávky není nutná. Ačkoli nebylo systematicky stanoveno, že dávky nad 6 mg mají další přínos, byl existován obecný trend pro větší účinky s vyššími dávkami. To musí být zváženo proti zvýšení nežádoucích účinků souvisejících s dávkou. Někteří pacienti tedy mohou těžit z vyšších dávek až do 12 mg/den a pro některé pacienty může stačit nižší dávka 3 mg/den. Zvýšení dávky nad 6 mg/den by mělo být provedeno pouze po klinickém přehodnocení a obecně by mělo dojít v intervalech více než 5 dnů. Pokud jsou uvedeny zvýšení dávky 3 mg/den. Maximální doporučená dávka je 12 mg/den.

V dlouhodobější studii se ukázalo, že Invega® je účinný při oddálení času na relaps u pacientů se schizofrenií, kteří byli stabilizováni na Invega® po dobu 6 týdnů [viz viz Klinické studie ]. Invega® should be prescribed at the lowest effective dose for maintaining clinical stability a the physician should periodically reevaluate the long-term usefulness of the drug in individual patients.

Adolescenti (12-17 let)

Doporučená počáteční dávka tablet Invega® (paliperidon) pro léčbu schizofrenie u adolescentů 12-17 let je podávána jednou denně. Počáteční titrace dávky není nutná. Zvýšení dávky, pokud je to považováno za nezbytné, by mělo být provedeno pouze po klinickém přehodnocení a mělo by se vyskytnout při přírůstcích 3 mg/den v intervalech více než 5 dnů. Předepisující by si měli být vědomi toho, že ve studii adolescentní schizofrenie nedošlo k jasnému zvýšení účinnosti při vyšších dávkách, tj. 6 mg u subjektů vážících méně než 51 kg a 12 mg u subjektů vážících 51 kg nebo větší, zatímco nežádoucí účinky byly spojeny s dávkou.

Schizoafektivní porucha

Doporučená dávka tablet Invega® (paliperidon) pro léčbu schizoafektivní poruchy u dospělých je 6 mg podávána jednou denně. Počáteční titrace dávky není nutná. Někteří pacienti mohou těžit z nižších nebo vyšších dávek v doporučeném rozmezí dávky 3 až 12 mg jednou denně. Obecný trend pro větší účinky byl pozorován s vyššími dávkami. Tento trend musí být zvážen proti zvýšení nežádoucích účinků souvisejících s dávkou. Nastavení dávkování, pokud je uvedeno, by mělo dojít pouze po klinickém přehodnocení. Zvýšení dávky, pokud je uvedeno obecně, by se mělo obecně vyskytnout v intervalech více než 4 dnů. Pokud jsou uvedeny zvýšení dávky 3 mg/den. Maximální doporučená dávka je 12 mg/den.

Pokyny pro správu

Invega® lze užívat s jídlem nebo bez něj.

Invega® musí být spolknuta celek pomocí tekutin. Tablety by neměly být žvýkány nebo rozdrceny. Léky jsou obsaženy v neabsorbovatelné skořápce určené k uvolnění léčiva kontrolovanou rychlostí. Shell tablet spolu s nerozpustnými komponenty jádra je eliminován z těla; Pacienti by se neměli obávat, pokud si ve své stolici občas všimnou něčeho, co vypadá jako tablet.

Používejte s risperidonem

Současné použití Invega® s risperidonem nebylo studováno. Protože paliperidon je hlavním aktivním metabolitem risperidonového zvážení, by měl být věnován aditivní expozici paliperidonu, pokud je risperidon podváděn s Invega®.

Dávka ve zvláštních populacích

Poškození ledvin

Dávkování musí být individualizováno podle stavu renální funkce pacienta. U pacientů s mírným poškozením ledvin (clearance kreatininu ≥ 50 ml/min do <80 mL/min) the recommended initial dose of Invega® is 3 mg jednou denně. The dose may then be increased to a maximum of 6 mg jednou denně based on clinical response a tolerability. For patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance ≥ 10 mL/min to < 50 mL/min) the recommended initial dose of Invega® is 1,5 mg jednou denně which may be increased to a maximum of 3 mg jednou denně after clinical reassessment. As Invega® has not been studied in patients with creatinine clearance below 10 mL/min use is not recommended in such patients. [See Klinická farmakologie ]

Poškození jater

U pacientů s mírným až středním poškozením jater (klasifikace dítěte-pugh A a B) Nedoporučuje se žádné úpravy dávky [viz viz Klinická farmakologie ]. Invega® has not been studied in patients with severe hepatic impairment.

Starší

Protože starší pacienti mohou mít sníženou úpravu dávky ledvin, mohou být vyžadovány podle stavu renální funkce. Obecně doporučené dávkování pro starší pacienty s normální funkcí ledvin je stejné jako u mladších dospělých pacientů s normální funkcí ledvin. U pacientů se středním až těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu 10 ml/min <50 mL/min) the maximum recommended dose of Invega® is 3 mg jednou denně [see Poškození ledvin výše].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety Invega® s rozšířeným uvolňováním jsou k dispozici v následujících silových stránkách a barvách: 1,5 mg (oranžově-hnědý) 3 mg (bílá) 6 mg (béžová) a 9 mg (růžová). Všechny tablety jsou ve tvaru kapsle a jsou potištěny buď Pal 1.5 Pal 3 Pal 6 nebo Pal 9.

Invega® (paliperidon) jsou k dispozici v následujících silných stránkách a balíčcích. Všechny tablety jsou ve tvaru kapsle.

1,5 mg tablety jsou oranžově hnědé a potištěny PAL 1.5 a jsou k dispozici v lahvích 30 ( NDC 50458-554-01).

3 mg tablety jsou bílé a potištěny PAL 3 a jsou k dispozici v lahvích 30 ( NDC 50458-550-01) a dávkové balíčky nemocniční jednotky 100 ( NDC 50458-550-10).

6 mg tablet jsou béžové a potištěny PAL 6 a jsou k dispozici v lahvích 30 ( NDC 50458-551-01) a dávkové balíčky nemocniční jednotky 100 ( NDC 50458-551-10).

9 mg tablet jsou růžové a potištěny PAL 9 a jsou k dispozici v lahvích 30 ( NDC 50458-552-01) a dávkové balíčky nemocniční jednotky 100 ( NDC 50458-552-10).

Skladování a manipulace

Uložit až 25 ° C (77 ° F); Výlety povoleny na 15 -30 ° C (59 -86 ° F) [viz Teplota místnosti s kontrolou USP ]. Protect from moisture.

Udržujte mimo dosah dětí.

Vyrobeno: Alza Corporation Vacaville CA 95688 nebo Janssen Cilag Manufacturing LLC Gurabo Portorico 00778.

Vedlejší účinky for Invega

Celkový profil nežádoucí reakce

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

• Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s psychózou související s demencí [viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Cerebrovaskulární nežádoucí účinky včetně mrtvice u starších pacientů s psychózou související s demencí [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Neuroleptický maligní syndrom [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Prodloužení Qt [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Tardive Dyskinesie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Metabolické změny [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hyperprolaktinémie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Potenciál pro gastrointestinální obstrukci [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Ortostatická hypotenze a synkopa [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Falls [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Neutropenie a agranulocytóza leukopenie [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Potenciál pro kognitivní a motorické poškození [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Záchvaty [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Dysfagie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Sebevražda [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Priapismus [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Narušení regulace tělesné teploty [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Antiemetický účinek [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Zvýšená citlivost u pacientů s Parkinsonovou chorobou nebo pacientů s demencí s Lewy těly [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Nemoci nebo stavy, které by mohly ovlivnit metabolismus nebo hemodynamické reakce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Nejběžnější nežádoucí účinky v klinických studiích u dospělých subjektů se schizofrenií (hlášeno u 5% nebo více subjektů léčených Invega® a alespoň dvojnásobkem rychlosti placeba v kterékoli ze skupin dávky) byly extrapyramidální symptomy tachykardie a Akathisia. Nejběžnější nežádoucí účinky v klinických studiích u dospělých pacientů se schizoafektivní poruchou (hlášeno u 5% nebo více subjektů léčených Invega® a alespoň dvojnásobnou rychlostí placeba) byly extrapyramidální symptomy somnolence dyspepsie zácpy se zvýšila.

Nejběžnější nežádoucí účinky, které byly spojeny s přerušením z klinických studií u dospělých subjektů se schizofrenií (způsobující přerušení u 2% subjektů ošetřených Invega®) byly poruchy nervového systému. Nejběžnější nežádoucí účinky, které byly spojeny s přerušením z klinických studií u dospělých subjektů se schizoafektivní poruchou, byly gastrointestinální poruchy, které měly za následek přerušení u 1% subjektů ošetřených Invega®. [Vidět Přerušení způsobené nežádoucími účinky ].

Bezpečnost InVega® byla hodnocena u 1205 dospělých subjektů se schizofrenií, kteří se účastnili tří šestidenních dvojitých pokusů s placebem, z nichž 850 subjektů dostávalo Invega® v pevných dávkách v rozmezí od 3 mg do 12 mg jednou denně. Informace uvedené v této části byly odvozeny ze sdružených dat z těchto tří pokusů. Zahrnuty jsou také další bezpečnostní informace z placebově kontrolované fáze dlouhodobé údržby, ve které subjekty dostávaly Invega® v denních dávkách v rozmezí 3 mg až 15 mg (n = 104).

Bezpečnost Invega® byla hodnocena u 150 adolescentních subjektů ve věku 12-17 let se schizofrenií, kteří dostávali Invega® v rozmezí dávky 1,5 mg až 12 mg/den v 6týdenním dvojitě slepém placebem kontrolovaném pokusu.

Bezpečnost InVega® byla také hodnocena u 622 dospělých subjektů se schizoafektivní poruchou, kteří se účastnili dvou šestitýdenních dvojitě slepých studií kontrolovaných placebem. V jednom z těchto pokusů bylo 206 subjektů přiřazeno k jedné ze dvou hladin dávky Invega®: 6 mg s možností snížení na 3 mg (n = 108) nebo 12 mg s možností snížení na 9 mg (n = 98) jednou denně. V jiné studii dostávalo 214 subjektů flexibilní dávky Invega® (3-12 mg jednou denně). Obě studie zahrnovaly subjekty, které obdržely Invega® buď jako monoterapii nebo jako doplněk ke stabilizátorům nálady a/nebo antidepresiv. Nežádoucí účinky během expozice studijní léčby byly získány obecným dotazem a zaznamenány klinickými vyšetřovateli pomocí jejich vlastní terminologie. V důsledku toho byl poskytnut smysluplný odhad podílu jednotlivců, kteří zažívají nepříznivé události, seskupením do standardizovaných kategorií pomocí terminologie Meddra.

V této části jsou hlášeny nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky jsou nežádoucí účinky, které byly považovány za přiměřeně spojené s používáním Invega® (nepříznivé reakce léčiva) na základě komplexního posouzení dostupných informací o nežádoucích událostech. Kauzální sdružení pro Invega® často nelze spolehlivě stanovit v jednotlivých případech. Dále proto, že klinické studie jsou prováděny za velmi proměnlivých podmínek Nežádoucí reakční rychlosti pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Běžně pozorované nežádoucí účinky u dvojitě slepých placebem kontrolovaných klinických studií-schizofrenie u dospělých a adolescentů

Dospělí pacienti se schizofrenií

Tabulka 4 vyjmenovává sdružené výskyty nežádoucích účinků uváděných ve třech 6týdenních studiích s pevnou dávkou s pevnou dávkou placebem u dospělých, kteří uvedli ty, které se vyskytly u 2% nebo více subjektů léčených Invega® v žádné z dávkových skupin, a u nichž byl výskyt, který byl zacházen s předmětem, který byl zacházen s předmětem, který byl léčen s místem, který byl zacházen s většími místy s místem.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky uváděné ≥ 2% dospělých subjektů ošetřených Invega® se schizofrenií ve třech krátkodobých pevných dávkách placebem kontrolovaných klinických studiích*

Adolescentní pacienty se schizofrenií

Tabulka 5 uvádí nežádoucí účinky uváděné ve studii placebem s pevnou dávkou u dospívajících subjektů ve věku 12-17 let se schizofrenií, které uvádějí ty, které se vyskytly u 2% nebo více subjektů léčených Invega® v kterékoli z dávkových skupin, a u kterého se v jakékoli subjekty zacházelo s dávkovými subjekty, které byly zacházeny s delšími předměty s placením.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky hlášené ≥ 2% dospívajících subjektů ošetřených Invega® se schizofrenií v klinické studii kontrolované placebem s pevnou dávkou*

Běžně pozorované nežádoucí účinky v dvojitě slepých placebem kontrolovaných klinických studiích-schizoafektivní porucha u dospělých

Tabulka 6 vyjmenovává sdružené výskyty nežádoucích účinků uváděných ve dvou 6týdenních studiích s placebem u dospělých subjektů, které uvádějí ty, které se vyskytly u 2% nebo více subjektů léčených Invega®, a u nichž byl výskyt u subjektů ošetřených Invega® vyšší než incidence u subjektů.

Tabulka 6: Nepříznivé reakce léčiva uváděné ≥ 2% dospělých subjektů ošetřených Invega® se schizoafektivní poruchou ve dvou dvojitě slepých placebem kontrolovaných klinických studiích *

Monoterapie versus doplňkovou terapií

Konstrukce dvou placebem kontrolovaných šestidenních dvojitých pokusů s šesti týdny u dospělých subjektů se schizoafektivní poruchou zahrnovaly možnost pro subjekty přijímat antidepresiva (s výjimkou inhibitorů monoamin oxidázy) a/nebo stabilizátory nálady (lithium valproátu nebo lamotrigin). V populaci subjektu hodnotilo bezpečnost 230 (55%) subjektů obdrželo Invega® jako monoterapie a 190 (45%) subjektů obdrželo Invega® jako doplněk ke stabilizátorům nálady a/nebo antidepresiv. Při porovnání těchto 2 subpopulací došlo pouze k nevolnosti při větší frekvenci (≥ 3% rozdíl) u subjektů, které dostávaly Invega® jako monoterapii.

Přerušení způsobené nežádoucími účinky

Schizofrenie Trials

Procento subjektů, které ukončily kvůli nežádoucím účinkům ve třech 6týdenních studiích s pevnou dávkou u dospělých, byly 3% a 1% u subjektů ošetřených Invega® a 1%. Nejčastějšími důvody pro přerušení byly poruchy nervového systému (2% a 0% u subjektů ošetřených Invega® a placebem).

Mezi nežádoucí účinky v 6týdenní studii s pevnou dávkou placebem u adolescentů se schizofrenií pouze dystonie vedla k přerušení ( <1% of Invega®-treated subjects).

Schizoafektivní porucha Trials

Procento subjektů, které ukončily kvůli nežádoucím účinkům ve dvou schizoafektivní poruchách, placebem kontrolované 6týdenní studie u dospělých bylo 1% a 1% a <1% in Invega®-a placebo-treated subjects respectively. The most common reasons for discontinuation were gastrointestinal disorders (1% a 0% in Invega®-a placebo-treated subjects respectively).

Nežádoucí účinky související s dávkou

Schizofrenie Trials

Na základě sdružených údajů ze tří 6týdenních studií s pevnou dávkou u dospělých subjektů se schizofrenií se schizofrenií mezi nežádoucími účinky, ke kterým došlo s větší než 2% incidence u subjektů léčených invega®, se zvýšila s dávkovou akatizií a začátek akatizia a začátek akatizia a začátek se zvýšil: somnolence a poptivenissin a poptiveniamisinství a podáváním hypostancí akatizie akatizia akatizie akatizie akatizie akatizie akatizia akatizia akatizia akatizia akatizia akatizie akatizie akatizie akatizie akatizie akatizie akatizia akatizie akatizia akatizia akatizia akatizia akatizia akatizia. Hypersecrece. Pro většinu z nich byl zvýšený výskyt pozorován primárně při dávce 12 mg a v některých případech dávka 9 mg.

V 6týdenní studii s pevnou dávkou placebem u adolescentů se schizofrenií mezi nežádoucími reakcemi, ke kterým došlo s> 2% dopadem u subjektů léčených Invega®, incidence následujících nežádoucích účinků se zvýšila s dávkou: tachykardia akatsisia extrapysisia příznaky.

Schizoafektivní porucha Trials

V placebem kontrolované 6týdenní studii s vysokou a nízkou dávkou u dospělých subjektů se schizoafektivní poruchou Akathisia dystonia dysartrií myalgie nosopharyngitis rinitis kašel a faryngolaryngeální bolest se častěji (tj. Rozdíl nejméně 2%) u subjektů ve srovnání s nižšími dobami, které dostávaly s nižšími dři.

Demografické rozdíly

Zkoumání populačních podskupin ve třech placebem kontrolovaných 6týdenních studiích s pevnou dávkou u dospělých subjektů se schizofrenií a u dvou placebem kontrolovaných 6týdenních studií u dospělých subjektů se schizoafektivní poruchou neodhalilo žádné důkazy o klinicky relevantních rozdílech v bezpečí pouze na základě rodové nebo rasy; Nebyl také žádný rozdíl na základě věku [viz Použití v konkrétních populacích ].

Extrapyramidové příznaky (EPS)

Souhrnné údaje ze tří 6týdenních studií s pevnou dávkou s placebem u dospělých subjektů se schizofrenií poskytly informace o EPS-EPS-EPS. K měření EPS bylo použito několik metod: (1) Globální skóre Simpson-Angus (průměrná změna od základní linie), které obecně vyhodnocuje parkinsonismus (2) Barnes Akatsisia Scale Global Clinical Aclating Score (průměrná změna od základní linie), které hodnotí Akathisisia (3) použití anticholinegních léků k léčbě emis-eps 7) a (4) incidence eps (4) EPS (4) SPONDENTU) (4) EPS (4) SPONTIONS SPONTIONS ZPRÁVA). Pro spontánní zprávy EPS Simpson-Angus a použití anticholinergních léků došlo k nárůstu související s dávkou pro dávky 9 mg a 12 mg. Mezi placebem a Invega® 3 mg a 6 mg dávkami pro některou z těchto opatření EPS nebyl pozorován žádný rozdíl.

Tabulka 7: Extrapyramidální symptomy (EPS) (EPS) hodnocené incidencí měřítka hodnocení a použitím anticholinergních léků-studie schizofrenie u dospělých

Tabulka 8: Neotřesené příznaky související s extrapyramidálními příznaky (EPS) s léčbou-preferovaným termínem Meddra-studie schizofrenie u dospělých

Ve srovnání s údaji ze studií u dospělých subjektů se schizofrenií shromáždily údaje ze dvou 6týdenních studií kontrolovaných placebem u dospělých subjektů se schizoafektivní poruchou ukázaly podobné typy a frekvence EPS měřeno hodnocením měřítka anticholinergních léků a používání EPS souvisejících s EPS. U subjektů se schizoafektivní poruchou nedošlo k nárůstu EPS související s dávkou pozorovanou pro parkinsonismus s stupnicí Simpson-Angus nebo Akathisia s hodnotící stupnici Barnes Akathisia. Při spontánních zprávách EPS o hyperkinezi a dystonii a při použití anticholinergních léků došlo k nárůstu související s dávkou.

Tabulka 9 ukazuje údaje EPS z souhrnných schizoafektivních poruch.

Tabulka 9: Extrapyramidové příznaky (EPS) související s léčbou a nefalmními příznaky (EPS) podle přednostních termínů Meddry-Schizoafektivní poruchy studie v

Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s EPS ve studiích adolescentních schizofrenií ukázal podobný vzorec související s dávkou jako ty ve studiích dospělých. V adolescentní populaci ve srovnání se studiemi dospělých (tabulka 10) byla v adolescentní populaci výrazně vyšší výskyt tremoru a parkinsonismu Dystonia Hyperkinesie.

Tabulka 10: Nežádoucí účinky související s extrapyramidálními symptomy (EPS) s preferovaným termínem Meddra-studie schizofrenie u adolescentních subjektů souvisejících s léčbou-s léčbou u adolescentních subjektů.

Dystonie

Efekt třídy

Příznaky dystonie prodloužené abnormální kontrakce svalových skupin se mohou u v prvních několika dnech léčby objevit u vnímavých jedinců. Mezi dystonické příznaky patří: křeče svalů krku někdy postupující k těsnosti krku polykání potíže potíže s potížemi s dýcháním a/nebo vyčnívání jazyka. I když se k těmto příznakům mohou vyskytnout při nízkých dávkách, vyskytují se častěji as větší závažností s vysokou účinností a při vyšších dávkách antipsychotických léků první generace. U mužů a mladších věkových skupin je pozorováno zvýšené riziko akutní dystonie.

Laboratorní testovací abnormality

Ve sdružených údajích ze tří 6týdenních studií s pevnou dávkou u dospělých subjektů se schizofrenií a ze dvou 6týdenních studií u dospělých subjektů se schizoafektivní poruchou v rámci subjektů v rámci subjektů v rámci subjektů v rámci subjektů v rámci subjektů v rámci subjektů v rámci subjektu v rámci subjektu v rámci subjektů v rámci subjektu v rámci chemimie nebo placeba v rámci subjektů v rámci rutinní hematologie nebo placebolových hematologických hematorů. Podobně neexistovaly žádné rozdíly mezi Invega® a placebem ve výskytu diskontinuace v důsledku změn v hematologické močové analýze nebo chemii séra, včetně průměrných změn od základní linie v glukózovém inzulínu C-peptidu nalačno a celkové měření cholesterolu. Invega® však byl spojen se zvýšením prolaktinu v séru [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Další nežádoucí účinky pozorované během hodnocení premarketingu Invega®

Následující další nežádoucí účinky se objevily <2% of Invega®-treated subjects in the above schizophrenia a schizoaffective disorder clinical trial datasets. The following also includes additional adverse reactions reported at any frequency by Invega®-treated subjects who participated in other clinical studies.

Srdeční poruchy: Palpitace Bradycardia

Poruchy očí: Porucha pohybu očí

Gastrointestinální poruchy: nadýmání

Obecné poruchy: otok

Poruchy imunitního systému: Anafylaktická reakce

Infekce a zamoření: infekce močových cest

Vyšetřování: Alanine aminotransferáza zvýšila aspartát aminotransferáza zvýšená

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Artralgia bolest v končetině

Poruchy nervového systému: Opisthotonus

Psychiatrické poruchy: Agitation Insomnia Nightmare

Reprodukční systém a poruchy prsu: Nepravidelná retrográdní ejakulace

Respirační hrudní a mediastinální poruchy: Nosní přetížení

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Ramen Rash

Cévní poruchy: hypertenze

Bezpečnost Invega® byla také hodnocena v dlouhodobém pokusu, která má posoudit udržování účinku s Invega® u dospělých se schizofrenií [viz viz Klinické studie ]. In general adverse reaction types frequencies a severities during the initial 14-week open-label phase of this study were comparable to those observed in the 6-week placebo-controlled fixed-dose studies. Adverse reactions reported during the long-term double-blind phase of this study were similar in type a severity to those observed in the initial 14-week open-label phase.

Zážitek z postmarketingu

Během používání Postrovalu v Invega® byly identifikovány následující nežádoucí účinky; Protože tyto reakce byly hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci: angioedema ileus priapismus oteklý jazyk tardivní dyskinesia močová inkontinence retence moči.

Nežádoucí účinky hlášené s risperidonem

Paliperidon je hlavní aktivní metabolit risperidonu. Nežádoucí účinky hlášené s risperidonem lze nalézt v části nežádoucích účinků vložky balíčku risperidonu.

Lékové interakce for Invega

Potenciál pro INVEGA® ovlivňovat jiné léky

Vzhledem k primárním účinkům CNS paliperidonu [viz Nežádoucí účinky ] Invega® by měl být používán s opatrností v kombinaci s jinými centrálně působícími léky a alkoholem. Paliperidon může antagonizovat účinek levodopy a dalších dopaminových agonistů.

může epinefrin způsobit infarkt

Vzhledem k jeho potenciálu pro vyvolání ortostatické hypotenze lze pozorovat aditivní účinek, když je Invega® podáván s jinými terapeutickými látkami, která mají tento potenciál [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Neočekává se, že paliperidon způsobí klinicky důležité farmakokinetické interakce s léky, které jsou metabolizovány izozymy cytochromu P450. Studie in vitro v lidských jaterních mikrozomech ukázaly, že paliperidon podstatně neinhibuje metabolismus léčiv metabolizovaných izozymy cytochromu P450 včetně CYP1A2 CYP2C8/9/10 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 a CYP3A5. Neočekává se, že paliperidon bude inhibovat clearance léků, které jsou těmito metabolickými cestami metabolizovány klinicky relevantním způsobem. Neočekává se, že paliperidon bude mít vlastnosti indukující enzym.

Paliperidon je slabým inhibitorem p-glykoproteinu (P-gp) při vysokých koncentracích. Nejsou k dispozici žádná data in vivo a klinický význam není znám.

Farmakokinetická interakce mezi lithiem a Invega® je nepravděpodobná.

Ve studii interakce léčiva spoluzakladatelství Invega® (12 mg jednou denně po dobu 5 dnů) s tabletami prodlouženým uvolňováním sodíku Divalproex (500 mg až 2000 mg jednou denně) neovlivnilo farmakokinetiku v ustáleném stavu (AuC24H a CMAXSS) u 13 pacientů na ValProate. V klinické studii měly subjekty na stabilních dávkách valproátu srovnatelné průměrné plazmatické koncentrace valproátu, když byl k jejich stávající léčbě valproátu přidán Invega® 3-15 mg/den.

Potenciál pro jiné léky ovlivňující Invega®

Paliperidon není substrát CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 a CYP2C19, takže interakce s inhibitory nebo induktory těchto izozymů je nepravděpodobná. Zatímco studie in vitro naznačují, že CYP2D6 a CYP3A4 mohou být minimálně zapojeny do metabolismu paliperidonu in vivo nevykazují sníženou eliminaci těmito izozymy a přispívají pouze k malému zlomku celkové clearance těla. Studie in vitro ukázaly, že paliperidon je substrát P-gp.

Společné podávání invega® 6 mg jednou denně s karbamazepinem silný induktor CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp) při 200 mg dvakrát denně způsobilo pokles přibližně 37% v průměrném ustáleném stavu CMAX a AUC paliperidonu. Tento pokles je do značné míry způsoben 35% nárůstem renální clearance paliperidonu. Drobné snížení množství léčiva vylučujícího se v moči naznačuje, že během ko-podávání karbamazepinu došlo k malému účinku na metabolismus CYP nebo biologickou dostupnost paliperidonu. Při zahájení karbamazepinu by měla být dávka Invega® přehodnocena a v případě potřeby zvýšena. Naopak při přerušení karbamazepinu by měla být dávka Invega® přehodnocena a v případě potřeby snížena.

Paliperidon je v omezeném rozsahu metabolizován CYP2D6 [viz Klinická farmakologie ]. In an interaction study in healthy subjects in which a single 3 mg dose of Invega® was administered concomitantly with 20 mg per day of paroxetine (a potent CYP2D6 inhibitor) paliperidone exposures were on average 16% (90% CI: 4 30) higher in CYP2D6 extensive metabolizers. Higher doses of paroxetine have not been studied. The clinical relevance is unknown.

Společné podávání jedné dávky Invega® 12 mg s tabletami prodlouženým uvolňováním sodíku Divalproex (dvě 500 mg tablet jednou denně) vedlo ke zvýšení přibližně 50% v CMAX a AUC paliperidonu. Snížení dávkování pro Invega® by mělo být zváženo, když je Invega® po klinickém posouzení podáván s valproátem.

Farmakokinetická interakce mezi lithiem a Invega® je nepravděpodobná.

Zneužívání a závislost drog

Kontrolovaná látka

Invega® (paliperidone) is not a controlled substance.

Zneužívání

Paliperidon nebyl systematicky studován u zvířat nebo lidí, aby jeho potenciál pro zneužívání. Není možné předpovídat, do jaké míry bude lék aktivní CNS zneužíván a/nebo zneužíván, jakmile bude na trh. V důsledku toho by měli být pacienti pečlivě hodnoceni pro anamnézu zneužívání drog a tito pacienti by měli být úzce pozorováni pro známky zneužívání nebo zneužívání Invega® (např. Vývoj tolerance zvyšování chování při hledání léčiva).

Závislost

Paliperidon nebyl systematicky studován u zvířat nebo lidí, aby byl potenciál pro toleranci nebo fyzickou závislost.

Varování pro Invega

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Invega

Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s psychózou související s demencí

Starší patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. Invega® (paliperidone) is not approved for the treatment of dementia-related psychosis [see Varování v krabici ].

Cerebrovaskulární nežádoucí účinky včetně mrtvice u starších pacientů s psychózou související s demencí

V placebem kontrolovaných pokusech s risperidonem aripiprazolem a olanzapinem u starších subjektů s demencí došlo k vyššímu výskytu cerebrovaskulárních nežádoucích účinků (cerebrovaskulární nehody a přechodné ischemické útoky), včetně úmrtí na placebo ošetřené subjekty. Invega® nebyl v době proveden proveden na trh. Invega® není schválen pro léčbu pacientů s psychózou související s demencí [viz také Varování v krabici a Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s psychózou související s demencí ].

Neuroleptický maligní syndrom

Ve spojení s antipsychotickými léky včetně paliperidonu byl hlášen potenciálně fatální symptomový komplex někdy označovaný jako neuroleptický maligní syndrom (NMS). Klinické projevy NM jsou hyperpyrexie svalová rigidita změna duševního stavu a důkaz autonomní nestability (nepravidelná puls nebo krevní tlak tachykardie diaforéza a srdeční dysrytmie). Další příznaky mohou zahrnovat zvýšenou kreatin fosfokinázu myoglobinurie (rabdomyolýza) a akutní selhání ledvin.

Diagnostické hodnocení pacientů s tímto syndromem je komplikované. Při příchodu k diagnóze je důležité identifikovat případy, kdy klinická prezentace zahrnuje jak vážné lékařské onemocnění (např. Systémová infekce pneumonie atd.), A neléčené nebo nedostatečně léčené extrapyramidové příznaky a symptomy (EPS). Mezi další důležité úvahy v diferenciální diagnóze patří centrální anticholinergní toxicita léčiva pro tepelnou mrtvici a patologie primárního centrálního nervového systému.

Řízení NM by mělo zahrnovat: (1) okamžité přerušení antipsychotických léků a dalších léků, které nejsou nezbytné pro souběžnou terapii; (2) intenzivní symptomatická léčba a lékařské monitorování; a (3) léčba jakýchkoli souběžných závažných zdravotních problémů, pro které jsou k dispozici konkrétní léčba. Neexistuje žádná obecná shoda o konkrétních režimech farmakologického léčby pro nekomplikované NMS.

Pokud se zdá, že pacient vyžaduje léčbu antipsychotického léčiva po zotavení z NMS zavedení léčivé terapie, by měla být pečlivě sledována, protože byla hlášena recidiva NM.

Prodloužení Qt

Paliperidone causes a modest increase in the corrected QT (QTc) interval. The use of paliperidone should be avoided in combination with other drugs that are known to prolong QTc including Class 1A (e.g. quinidine procainamide) or Class III (e.g. amiodarone sotalol) antiarrhythmic medications antipsychotic medications (e.g. chlorpromazine thioridazine) antibiotics (e.g. gatifloxacin moxifloxacin) or any other class of medications known to prolong the QTc interval. Paliperidone should also be avoided in patients with congenital long QT syndrome and in patients with a history of cardiac arrhythmias.

Některé okolnosti mohou zvýšit riziko výskytu torsade de pointes a/nebo náhlé smrti ve spojení s užíváním léků, které prodlužují interval QTC včetně (1) bradykardie; (2) hypokalémie nebo hypomagnesiemii; (3) Současné užívání jiných léků, které prodlužují interval QTC; a (4) přítomnost vrozeného prodloužení intervalu QT.

Účinky paliperidonu na interval QT byly hodnoceny v dvojitě zaslepené aktivní kontrole (moxifloxacin 400 mg jediné dávky) multicentrické studie QT u dospělých se schizofrenií a schizoafektivní poruchou a ve třech placebech a aktivních 6týdenních studiích s pevnou dobou u dospělých u dospělých.

Ve studii QT (n = 141) vykázala 8 mg dávka orálního paliperidonu s okamžitým uvolňováním (n = 50) průměrné nárůst placebem od výchozí hodnoty v QTCLD 12,3 ms (90% CI: 8,9; 15,6) v den 8 v 1,5 hodiny po dozemí. Průměrná koncentrace plazmatického maxima v ustáleném stavu pro tuto 8 mg dávku bezprostředního uvolňování paliperidonu byla více než dvojnásobná expozice pozorovaná při maximální doporučené dávce 12 mg Invega® (CMAX SS = 113 ng/ml a 45 ng/ml, pokud byla podána standardní snídaní). Ve stejné studii 4 mg dávka perorální formulace paliperidonu s okamžitým uvolňováním, pro kterou CMAX SS = 35 ng/ml vykazoval zvýšenou placebo-podávací QTCLD 6,8 ms (90% CI: 3,6; 10,1) v den 2 v 1,5 hodiny po dozemí. Žádný z subjektů neměl změnu přesahující 60 ms nebo QTCLD přesahující 500 ms kdykoli během této studie.

Pro tři studie účinnosti s pevnou dávkou u subjektů se měřením elektrokardiogramu schizofrenie (EKG) provedené v různých časových bodech ukázaly pouze jeden subjekt ve skupině Invega® 12 mg přesahující 60 ms v jednom časovém bodě v den 6 (zvýšení o 62 ms). Žádný subjekt, který přijímá Invega®, neměl QTCLD přesahující 500 ms kdykoli v některé z těchto tří studií.

Tardivní dyskineze

U pacientů léčených antipsychotickými léky se může vyvinout syndrom potenciálně nevratných nedobrovolných dyskiskinetických pohybů. Ačkoli se zdá, že prevalence syndromu je nejvyšší u starších seniorů, zejména starších žen, není možné předvídat, kteří pacienti si syndrom vyvinou. Není známo, zda antipsychotické léčivé přípravky se liší v jejich potenciálu způsobit tardivní dyskinezi.

Zdá se, že se riziko rozvoje tardivní dyskineze a pravděpodobnosti, že se stane nevratným, zvyšuje s tím, jak se s léčbou zvyšuje a celková kumulativní dávka antipsychotických léků podávaných pacientovi, ale syndrom se může vyvinout po relativně krátkém období léčby při nízkých dávkách při nízkých dávkách.

Neexistuje žádná známá léčba pro zavedenou tardivní dyskinezi, ačkoli syndrom se může podávat částečně nebo úplně, pokud je antipsychotická léčba stažena. Samotná antipsychotická léčba může potlačit (nebo částečně potlačit) příznaky a symptomy syndromu, a proto může maskovat základní proces. Účinek symptomatického potlačení na dlouhodobý průběh syndromu není znám.

Vzhledem k těmto úvahám by měla být Invega® předepsána způsobem, který s největší pravděpodobností minimalizuje výskyt tardivní dyskineze. Chronická antipsychotická léčba by měla být obecně vyhrazena pro pacienty, kteří trpí chronickým onemocněním, o kterém je známo, že reagují na antipsychotická léčiva. U pacientů, kteří vyžadují chronickou léčbu, by měla být vyhledávána nejmenší dávka a nejkratší trvání léčby, která vytváří uspokojivou klinickou odpověď. Potřeba pokračujícího léčby by měla být pravidelně přehodnocena.

Pokud by se u pacienta ošetřeného invega® léčiva vysadilo, pokud by se měly zvážit příznaky a příznaky tardivní dyskineze. Někteří pacienti však mohou vyžadovat léčbu Invega® navzdory přítomnosti syndromu.

Metabolické změny

Atypical antipsychotic drugs have been associated with metabolic changes that may increase cardiovascular/cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia dyslipidemia and body weight gain. While all of the drugs in the class have been shown to produce some metabolic changes each drug has its own specific risk profile.

Hyperglykémie a diabetes mellitus

U pacientů léčených všemi atypickými antipsychotikami byla hlášena hyperglykémie a diabetes mellitus v některých případech extrémní a spojené s ketoacidózou nebo hyperosmolárním kóma nebo smrt. Tyto případy byly z velké části pozorovány v klinickém použití po trhu a epidemiologických studiích nikoli v klinických studiích a u pokusných subjektů bylo uveden jen málo zpráv o hyperglykémii nebo diabetu. Posouzení vztahu mezi atypickým antipsychotickým užíváním a abnormalitami glukózy je komplikováno možností zvýšeného rizika na pozadí diabetes mellitus u pacientů se schizofrenií a rostoucím výskytem diabetes mellitus v běžné populaci. Vzhledem k těmto zmatkům není vztah mezi atypickým antipsychotickým užíváním a nežádoucími účinky souvisejícími s hyperglykémií zcela objasněn. Epidemiologické studie však naznačují zvýšené riziko nežádoucích účinků souvisejících s hyperglykémií ve výši léčby u pacientů léčených atypickými antipsychotikami. Vzhledem k tomu, že Invega® nebyl v době proveden na trh, není známo, zda je Invega® spojen s tímto zvýšeným rizikem.

Pacienti se zavedenou diagnózou diabetes mellitus, kteří jsou zahájeni atypickými antipsychotiky, by měli být pravidelně sledováni zhoršením kontroly glukózy. Pacienti s rizikovými faktory pro diabetes mellitus (např. Rodinná anamnéza diabetu), kteří začínají léčbou atypickými antipsychotikami, by měli podstoupit testování hladiny hlavy nalačno na začátku léčby a pravidelně během léčby. Každý pacient léčený atypickými antipsychotikami by měl být sledován z hlediska příznaků hyperglykémie včetně polydipsia polyurií polyfágie a slabosti. Pacienti, kteří se vyvinou příznaky hyperglykémie během léčby atypickými antipsychotikami, by měli podstoupit testování glukózy v krvi nalačno. V některých případech se hyperglykémie vyřešila, když byl atypický antipsychotik přerušen; Někteří pacienti však vyžadovali pokračování antidiabetické léčby navzdory přerušení podezřelého léčiva.

Sdružené údaje ze tří 6týdenních studií s pevnou dávkou s placebem u dospělých subjektů se schizofrenií jsou uvedeny v tabulce 1A.

Tabulka 1A: Změna glukózy nalačno ze tří placebem kontrolovaných 6týdenních studií s pevnou dávkou u dospělých subjektů se schizofrenií

V nekontrolovaných dlouhodobějších studiích prodloužení s otevřeným znakem byly Invega® spojeny s průměrnou změnou glukózy 3,3 mg/dl ve 24. týdnu (n = 570) a 4,6 mg/dl v týdnu 52 (n = 314).

Údaje z 6týdenní studie s placebem kontrolovanou u dospívajících subjektů (12-17 let) se schizofrenií jsou uvedeny v tabulce 1B.

Tabulka 1B: Změna glukózy nalačno z 6týdenní studie kontrolované placebem u dospívajících subjektů (12-17 let) se schizofrenií

Dyslipidemie

U pacientů léčených atypickými antipsychotikami byly pozorovány nežádoucí změny lipidů.

Sdružené údaje ze tří 6týdenních studií s pevnou dávkou u dospělých subjektů se schizofrenií jsou uvedeny v tabulce 2A.

Tabulka 2A: Změna lipidů nalačno ze tří placebem kontrolovaných 6týdenních studií s pevnou dávkou u dospělých subjektů se schizofrenií

In the uncontrolled longer-term open-label extension studies INVEGA® was associated with a mean change in (a) total cholesterol of -1.5 mg/dL at Week 24 (n=573) and -1.5 mg/dL at Week 52 (n=317) (b) triglycerides of -6.4 mg/dL at Week 24 (n=573) and -10.5 mg/dL at Week 52 (n = 317); (c) LDL -1,9 mg/dl ve 24. týdnu (n = 557) a -2,7 mg/dl v týdnu 52 (n = 297); a (d) HDL 2,2 mg/dl ve 24. týdnu (n = 568) a 3,6 mg/dl v týdnu 52 (n = 302).

Údaje z 6týdenní studie s placebem kontrolovanou u dospívajících subjektů (12-17 let) se schizofrenií jsou uvedeny v tabulce 2B.

Tabulka 2B: Změna lipidů nalačno z 6týdenní studie s kontrolou placebem u dospívajících subjektů (12-17 let) se schizofrenií

Přibývání na váze

Při atypickém antipsychotickém použití byl pozorován přírůstek na váze. Doporučuje se klinické monitorování hmotnosti.

Schizofrenie Trials

Údaje o průměrných změnách tělesné hmotnosti a podílu subjektů splňujících kritérium přírůstku hmotnosti ≥ 7% tělesné hmotnosti ze tří 6týdenních 6týdenních studií s pevnou dávkou u dospělých subjektů jsou uvedeny v tabulce 3A.

Tabulka 3A: Průměrná změna tělesné hmotnosti (kg) a podíl subjektů s ≥ 7% zisk tělesné hmotnosti ze tří placebem kontrolovaných 6týdenních studií s pevnou dávkou u dospělých subjektů se schizofrenií

V nekontrolovaných dlouhodobějších studiích prodloužení s otevřeným označením byly Invega® spojeny s průměrnou změnou hmotnosti 1,4 kg ve 24. týdnu (n = 63) a 2,6 kg v 52. týdnu (n = 302).

Přírůstek hmotnosti u adolescentních subjektů se schizofrenií byl hodnocen v 6týdenní dvojitě slepé placebem kontrolované studii a otevřené prodloužení se středním dobou trvání expozice Invega® 182 dnů. Údaje o průměrných změnách v tělesné hmotnosti a podílu subjektů splňujících kritérium přibývání na váze ≥ 7% tělesné hmotnosti [viz Klinické studie ] z 6týdenní studie s placebem kontrolovanou u dospívajících subjektů (12-17 let) jsou uvedeny v tabulce 3B.

Tabulka 3b: Průměrná změna tělesné hmotnosti (kg) a podíl subjektů s ≥ 7% zisk tělesné hmotnosti z 6týdenní studie s placebem u dospívajících subjektů (12-17 let)

V dlouhodobé studii s otevřenou značkou byl podíl celkových subjektů ošetřených Invega® se zvýšením tělesné hmotnosti o ≥ 7% oproti základní linii 33%. Při léčbě adolescentních pacientů s přírůstkem hmotnosti Invega® by měl být hodnocen proti očekávanému s normálním růstem. Při zohlednění mediánu trvání expozice Invega® ve studii s otevřenou značkou (182 dní) spolu s očekávaným normálním růstem v této populaci na základě věku a pohlaví posouzení standardizovaných skóre v porovnání s normativními údaji poskytuje klinicky relevantní měřítko hmotnosti. Průměrná změna z výchozí linie s otevřenou značkou na koncový bod ve standardizovaném skóre pro hmotnost byla 0,1 (4% nad mediánem pro normativní údaje). Na základě srovnání s normativními údaji nejsou tyto změny považovány za klinicky významné.

Schizoafektivní porucha Trials

Ve sdružených údajích ze dvou 6týdenních studií s placebem u dospělých subjektů se schizoafektivní poruchou mělo vyšší procento subjektů ošetřených Invega® (5%) zvýšením tělesné hmotnosti ≥ 7%ve srovnání s subjekty ošetřenými placebem (1%). Ve studii, která zkoumala skupiny s vysokou a nízkou dávkou, byl zvýšení tělesné hmotnosti ≥ 7% 3% ve skupině s nízkou dávkou ve skupině s vysokou dávkou a 1% ve skupině s placebem.

Hyperprolaktinémie

Stejně jako jiné léky, které antagonizují dopamin D2 receptory paliperidon, zvyšuje hladiny prolaktinu a zvýšení přetrvává během chronického podání. Paliperidon má účinek elevace prolaktinu podobný účinku, který je pozorován u risperidonu A léčiva, který je spojen s vyššími hladinami prolaktinu než jiná antipsychotická léčiva.

Hyperprolaktinémie regardless of etiology may suppress hypothalamic GnRH resulting in reduced pituitary gonadotrophin secretion. This in turn may inhibit reproductive function by impairing gonadal steroidogenesis in both female a male patients. Galaktorrhea amenorrhea gynecomastia a impotence have been reported in patients receiving prolactin-elevating compounds. Long-staing hyperprolactinemia when associated with hypogonadism may lead to decreased bone density in both female a male subjects.

Experimenty tkáňové kultury ukazují, že přibližně jedna třetina rakoviny lidského prsu je závislá na prolaktinu in vitro, což je faktor potenciálního významu, pokud je předpis těchto léčiv považován za pacienta s dříve detekovanou rakovinou prsu. Ve studiích risperidonové karcinogenity bylo pozorováno zvýšení výskytu hypofyzární žlázy a novorozence pankreatických ostrůvků (viz adenokarcinomy adenokarcinomy mléčné adenokarcinomy hypofýzy a pankreatických adenomů) [viz viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz potkanů ​​[viz [viz [viz [ Neklinická toxikologie ]. Neither clinical studies nor epidemiologic studies conducted to date have shown an association between chronic administration of this class of drugs a tumorigenesis in humans but the available evidence is too limited to be conclusive.

Potenciál pro gastrointestinální obstrukci

Protože tableta Invega® je neformovatelná a nezměnitelně se nezměnila tvaru v gastrointestinálním traktu Invega®, která by měla být obvykle podávána pacientům s předchozím střevem, kterým se napínáme těžkým gastrointestinálním zúžíváním nebo například snižující se na napínací anamnézu na předběžnou anamnézou na předstihujícím časovým úložištěm na předběžnou anamnézu na předběžnou anamnézu na hladinu na předběžnou dobu platí a snižující se na napínací úložiště na předběžnou dobu platného platného onemocnění a snižující se na psí aduitidu na hladinu a snižující se na hladinu molitivy na platitu a snižující se na úniku motility na platitu nebo snižující se snižování motility. Cystická fibróza chronická střevní pseudo obstrukce nebo Meckelova divertikula). U pacientů se známými omezeními ve spojení s požitím léků ve formulacích s kontrolovaným uvolňováním se objevily vzácné zprávy o obstrukčních příznacích. Kvůli návrhu kontrolovaného uvolňování tabletu Invega® by se měl používat pouze u pacientů, kteří jsou schopni polykat tablet celý [viz viz Dávkování a podávání a Informace o pacientu ].

Zkrácení doby tranzitu např. Jak by bylo vidět s průjmem, očekává se, že sníží biologickou dostupnost a zvýšení doby tranzitu, např. Jak je vidět u gastrointestinální neuropatie diabetická gastroparéza nebo jiné příčiny, očekává se, že zvýší biologickou dostupnost. Tyto změny v biologické dostupnosti jsou pravděpodobnější, když dojde ke změnám v době tranzitu v horním traktu GI.

Ortostatická hypotenze a synkopa

Paliperidon může u některých pacientů indukovat ortostatickou hypotenzi a synkopu kvůli jeho aktivitě blokování alfa. V sdružených výsledcích tří placebem kontrolovaných 6týdenních pokusů s pevnou dávkou u subjektů se synkofrenickou synkopkou bylo hlášeno u 0,8% (7/850) subjektů léčených Invega® (3 mg 6 mg 9 mg 12 mg 12 mg) ve srovnání s 0,3% (1/355) léčených místem. Invega® by se měl používat s opatrností u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním (např. Historie srdečního selhání infarktu myokardu nebo abnormalitami vedení ischemie) cerebrovaskulární onemocnění nebo stavy, které predisponují pacienta k hypotenzi (např. Dehydratační hypovolemii a léčba antihypertentní léky). U pacientů, kteří jsou zranitelní vůči hypotenzi, by mělo být zváženo monitorování ortostatických vitálních znaků.

Pády

Spavost postural hypotension motor a sensory instability have been reported with the use of antipsychotics including Invega® which may lead to falls a consequently fractures or other fall-related injuries. For patients particularly the elderly with diseases conditions or medications that could exacerbate these effects assess the risk of falls when initiating antipsychotic treatment a recurrently for patients on long-term antipsychotic therapy.

Leukopenia neutropenie a agranulocytóza

Efekt třídy

V klinických hodnoceních a/ nebo postmarketingových zkušenostech byly události leukopenie/ neutropenie hlášeny dočasně spojeny s antipsychotickými látkami včetně Invega®. Byla také hlášena agranulocytóza.

Možné rizikové faktory leukopenie/neutropenie zahrnují již existující počet bílých krvinek (WBC) a anamnézu léčiva indukované leukopenie/neutropenie. Pacienti s anamnézou klinicky významného nízkého WBC nebo leukopenie/neutropenie vyvolané léčivem by měli mít často během prvních několika měsíců terapie a přerušení Invega® v nepřítomnosti dalších příčinných faktorů často monitorovaní úplný krevní obraz (CBC).

Pacienti s klinicky významnou neutropenií by měli být pečlivě sledováni z hlediska horečky nebo jiných příznaků nebo příznaků infekce a okamžitě léčeni, pokud k takovým příznakům nebo příznakům dojde. Pacienti s těžkou neutropenií ( Absolutní počet neutrofilů <1000/mm³) should discontinue Invega® a have their WBC followed until recovery.

Potenciál pro kognitivní a motorické poškození

Spavost was reported in subjects treated with Invega® [see Nežádoucí účinky ]. Antipsychotics including Invega® have the potential to impair judgment thinking or motor skills. Patients should be cautioned about performing activities requiring mental alertness such as operating hazardous machinery or operating a motor vehicle until they are reasonably certain that paliperidone therapy does not adversely affect them.

Záchvaty

Během premarketingových klinických studií u subjektů se schizofrenií (tři placebem kontrolované 6týdenní studie s pevnou dávkou a studie provedená u starších schizofrenických subjektů) se k záchvatům vyskytly u 0,22% subjektů léčených Invega® (3 mg 6 mg 12 mg) a 0,25% subjektů s placebou. Stejně jako u jiných antipsychotických léků by měla být Invega® používána opatrně u pacientů s anamnézou záchvatů nebo jiných podmínek, které potenciálně snižují prahovou hodnotu záchvatů. Podmínky, které snižují prahovou hodnotu záchvatů, mohou být u pacientů více převládající 65 let nebo starší.

Dysfagie

Dysmotilita a aspirace jícnu byla spojena s užíváním antipsychotického léčiva. Aspirace pneumonie je běžnou příčinou morbidity a úmrtnosti u pacientů s pokročilou Alzheimerovou demencí. Invega® a další antipsychotická léčiva by měla být používána opatrně u pacientů s rizikem aspirační pneumonie.

Sebevražda

Možnost pokusu o sebevraždu je vlastní psychotickým onemocněním a úzkým dohledem vysoce rizikových pacientů by měl doprovázet drogovou terapii. Předpisy pro InVega® by měly být napsány pro nejmenší množství tablet v souladu s dobrým řízením pacientů, aby se snížilo riziko předávkování.

Priapismus

Bylo hlášeno, že léky s alfa-adrenergním blokovacím účinkům vyvolávají priapismus. Priapismus byl hlášen s Invega® během postmarketingového dohledu. Těžký priapismus může vyžadovat chirurgický zásah.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Během klinických studií s paliperidonem nebyly pozorovány žádné případy TTP. Přestože byly ve spojení s podáváním risperidonu hlášeny případy TTP, vztah k terapii risperidonu není znám.

Regulace tělesné teploty

Narušení schopnosti těla snižovat teplotu tělesného jádra bylo přičítáno antipsychotickým látkám. Při přepisu Invega® je doporučena vhodná péče pacientům, kteří budou mít podmínky, které mohou přispět k zvýšení tělesné teploty jádra, např. Cvičení usilovně vystavení extrémnímu teplu přijímání doprovodných léků s anticholinergní aktivitou nebo podrobením dehydrataci.

Antiemetický účinek

V předklinických studiích s paliperidonem byl pozorován antiemetický účinek. Tento účinek, pokud se vyskytuje u lidí, může maskovat příznaky a příznaky předávkování s určitými léky nebo stavy, jako je syndrom Reye a mozkové nádor střeva.

Používání u pacientů se souběžnou nemocí

Klinické zkušenosti s Invega® u pacientů s určitými doprovodnými nemocemi jsou omezené [viz Klinická farmakologie ].

Uvádí se, že pacienti s Parkinsonovou chorobou nebo demencí s Lewy těly mají zvýšenou citlivost na antipsychotické léky. Projevy této zvýšené citlivosti zahrnují zmatek oblékání posturální nestability s častými pádmi extrapyramidálními symptomy a klinickými rysy konzistentními s neuroleptickým maligním syndromem.

Invega® has not been evaluated or used to any appreciable extent in patients with a recent history of myocardial infarction or unstable heart disease. Patients with these diagnoses were excluded from premarketing clinical trials. Because of the risk of orthostatic hypotension with Invega® caution should be observed in patients with known cardiovascular disease [see Ortostatická hypotenze a synkopa ].

Monitorování: Laboratorní testy

Neexistují žádné specifické laboratorní testy.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Studie karcinogenity paliperidonu nebyly provedeny.

Studie karcinogenity risperidonu, která je rozsáhle přeměněna na paliperidon u potkanů ​​myší a lidé byly prováděny u švýcarských albínských myší a krys Wistar. Risperidon byl podáván ve stravě při denních dávkách 0,63 mg/kg 2,5 mg/kg a 10 mg/kg po dobu 18 měsíců na myši a po dobu 25 měsíců na krysy. U mužských myší nebyla dosažena maximální tolerovaná dávka. Došlo k statisticky významnému zvýšení hypofýzy adenomů endokrinních pankreasů adenomů a adenokarcinomů mléčné žlázy. Dávka bez efektu pro tyto nádory byla menší nebo rovná maximální doporučené dávce lidské risperidonu na základě mg/m² (viz viz Vložení balíčku risperidone ). Zvýšení novorozenců hypofýzy s hypofýzou a endokrinního pankreasu bylo nalezeno u hlodavců po chronickém podání jiných antipsychotických léků a je považováno za zprostředkovanou prodlouženými prodlouženými dopamin Antagonismus D2 a hyperprolaktinémie. Význam těchto nálezů nádoru u hlodavců z hlediska lidského rizika není znám [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Mutageneze

V testu Ames Reverzní mutační test myší lymfomový test nebo test in vivo mikronukleus test myší lymfomového testu myšího lymfomu nebo testu in vivo potkana mikronukleus.

Poškození plodnosti

Ve studii plodnosti nebylo procento ošetřených samic potkanů, které otěhotněly, ovlivněno perorálními dávkami paliperidonu až 2,5 mg/kg/den. Ztráta před a po implantaci však byla zvýšena a počet živých embryí byl mírně snížen při dávce 2,5 mg/kg, která také způsobila mírnou mateřskou toxicitu. Tyto parametry nebyly ovlivněny v dávce 0,63 mg/kg, což je polovina maximálního doporučeného lidského dávky na základě mg/m².

Plodnost samců potkanů ​​nebyla ovlivněna v perorálních dávkách paliperidonu až 2,5 mg/kg/den, ačkoli s paliperidonem nebyly provedeny počet spermií a životaschopnosti spermií. V subchronické studii u beagle psů s risperidonem, který je rozsáhle přeměněn na paliperidon u psů a lidí, vedly všechny testované dávky (NULL,31 mg/kg -5,0 mg/kg) ke snížení sérového testosteronu a pohyblivosti a koncentrace spermií. Parametry testosteronu a spermií v séru se částečně zotavily, ale po posledním pozorování se snížily (dva měsíce po ukončení léčby).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Category C

U těhotných žen neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie Invega®.

Použití antipsychotických léků první generace během posledního trimestru těhotenství bylo spojeno s extrapyramidálními příznaky u novorozence. Tyto příznaky jsou obvykle omezené. Není známo, zda paliperidon při užívání na konci těhotenství povede k podobným novorozeneckým příznakům a příznakům.

Ve studiích reprodukce zvířat nedošlo k žádnému zvýšení abnormalit plodu, kdy byly těhotné krysy a králíci léčeni během období organogeneze až 8krát vyšší maximální doporučenou dávkou paliperidonu (na základě mg/m²).

Ve studiích reprodukce potkanů ​​s risperidonem, který je rozsáhle přeměněn na paliperidon u potkanů ​​a lidí, došlo k nárůstu úmrtí štěňat pozorované při perorálních dávkách, které jsou menší než maximální doporučená dávka lidské risperidonu na základě mg/m² (viz viz na základě základu Mg/m² (viz viz na základě základu Mg/m² (viz viz na bázi mg/m² (viz viz na základě mg/m² (viz na základě Mg/m² (viz viz na základě mg/m² (viz viz na základě mg/m² (viz Vložení balíčku risperidone ).

Neteratogenní účinky

Novorozenci vystaveni antipsychotickým lékům během třetího trimestru těhotenství jsou ohroženi extrapyramidálními a/nebo abstinenčními příznaky po porodu. U těchto novorozenců se objevily zprávy o agitaci hypotonií hypotonia hypotonia hypotonii. Tyto komplikace se lišily závažností; Zatímco v některých případech byly příznaky samostatně omezeny v jiných případech, které novorozenci vyžadovali podporu jednotky intenzivní péče a prodlouženou hospitalizaci.

Invega® should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Ošetřovatelské matky

Paliperidon se vylučuje v lidském mateřském mléce. Známé výhody kojení by měly být zváženy proti neznámým rizikům expozice kojence paliperidonu.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Invega® při léčbě schizofrenie byla hodnocena u 150 adolescentních subjektů ve věku 12-17 let se schizofrenií, kteří obdrželi Invega® v rozmezí dávky 1,5 mg až 12 mg/den v 6týdenním dvojitém slepém placebem kontrolovaném pokusu.

Bezpečnost a účinnost Invega® pro léčbu schizofrenie u pacientů <12 years of age have not been established. Safety a effectiveness of Invega® for the treatment of schizoaffective disorder in patients < 18 years of age have not been studied.

Ve studii, u které byly mladistvé potkany léčeny perorálním paliperidonem od 24 do 73 let věku reverzibilní zhoršení výkonu v testu učení a paměti bylo pozorováno pouze u žen s dávkou bez účinku 0,63 mg/kg/den, která produkovala plazmatickou hladinu (AUC) paliperidu. Nebyly pozorovány žádné další konzistentní účinky na neurobehaviorální nebo reprodukční vývoj až do nejvyšší testované dávky (NULL,5 mg/kg/den), které produkovaly plazmatické hladiny paliperidonu 2-3krát účinky u adolescentů.

Juvenilní psi byli léčeni po dobu 40 týdnů perorálním risperidonem, který je rozsáhle metabolizován na paliperidon u zvířat a lidí v dávkách 0,31 1,25 nebo 5 mg/kg/den. Snížená délka a hustota kosti byla pozorována s dávkou bez efektu 0,31 mg/kg/den, která produkovala plazmatické hladiny (AUC) risperidonu plus paliperidon, které byly podobné těm u dětí a dospívajících, kteří dostávali maximální doporučenou lidskou dávku risperidonu. Kromě toho bylo pozorováno zpoždění sexuálního zrání u všech dávek u mužů i žen. Výše uvedené účinky vykazovaly u žen malou nebo žádnou reverzibilitu po 12týdenním období zotavení léčiva.

Dlouhodobé účinky Invega® na růst a sexuální zrání nebyly u dětí a adolescentů plně vyhodnoceny.

Geriatrické použití

Bezpečnostní snášenlivost a účinnost Invega® byla hodnocena v 6týdenní placebem kontrolované studii 114 starších subjektů se schizofrenií (65 let a starší, z nichž 21 let bylo věku 75 let). V této studii dostávaly subjekty flexibilní dávky Invega® (3 mg až 12 mg jednou denně). Kromě toho byl do 6týdenní placebem kontrolovaných studií, ve kterých dospělí schizofrenické subjekty dostávaly pevné dávky Invega® (3 mg až 15 mg jednou denně) [viz viz 3 mg až 15 mg) [viz viz 3 mg až 15 mg) [viz 3 mg až 15 mg jednou) [3 mg až 15 mg jednou denně dostávat pevné dávky Invega® (3 mg až 15 mg jednou denně dostávali pevné dávky Invega® (3 mg až 15 mg jednou denně. Klinické studie ]. There were no subjects ≥ 65 years of age in the schizoaffective disorder studies.

Celkově z celkového počtu subjektů v schizofrenii klinických studií Invega® (n = 1796), včetně těch, kteří dostali Invega® nebo placebo 125 (NULL,0%) ve věku 65 let a 22 (NULL,2%) bylo 75 let a starší. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito subjekty a mladšími subjekty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi, které neidentifikovaly rozdíly v reakci mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Je známo, že tento lék je v podstatě vylučován ledvinou a clearance se sníží u pacientů se středním až závažným poškozením ledvin [viz Klinická farmakologie ] kterým by mělo být dáno snížené dávky. Vzhledem k tomu, že starší pacienti mají větší pravděpodobnost, že by se při výběru dávky snížila léčba renální funkce a může být užitečné sledovat funkci ledvin [Viz Dávkování a podávání ].

Poškození ledvin

Dávkování musí být individualizováno podle stavu renální funkce pacienta [viz Dávkování a podávání ].

Poškození jater

U pacientů s mírným až středním až středním jaterním poškozením není nutná žádná úprava dávky. Invega® nebyl studován u pacientů s těžkým jaterním poškozením.

Informace o předávkování Invega

Lidská zkušenost

Zatímco zkušenosti s předávkováním paliperidonem jsou omezené mezi několika případy předávkování uvedené v předběžných studiích, nejvyšší odhadované požití Invega® bylo 405 mg. Pozorované příznaky a příznaky zahrnovaly extrapyramidové příznaky a nestabilita chůze. Mezi další potenciální příznaky a symptomy patří příznaky vyplývající z přehánění známých farmakologických účinků paliperidonu, tj. Ospanzita a somnolence tachykardie a hypotenze a prodloužení QT. Torsade de pointes a komorová fibrilace byla hlášena u pacienta v nastavení předávkování.

Paliperidon je hlavní aktivní metabolit risperidonu. Zkušenosti s předávkováním hlášenými s risperidonem lze nalézt v části Overdosage v části vložky Risperidone.

Řízení předávkování

Neexistuje žádný specifický antidot k paliperidonu, proto by měla být zavedena vhodná podpůrná opatření a by měla být zavedena a blízké lékařské dohled a monitorování by mělo pokračovat, dokud se pacient neobnoví. Při posuzování potřeb a zotavení léčby by se mělo zvážit povahu produktu s prodlouženým uvolňováním. Mělo by se také zvážit vícenásobné zapojení léčiv.

V případě akutního předávkování vytvořte a udržujte dýchací cesty a zajistí odpovídající okysličení a ventilaci. Záplava žaludku (po intubaci, pokud je pacient v bezvědomí) a je třeba zvážit podávání aktivovaného uhlí spolu s projímadlem.

Možnost obdivování záchvatů nebo dystonická reakce hlavy a krku po předávkování může způsobit riziko aspirace s indukovanou zvrací.

Kardiovaskulární monitorování by mělo začít okamžitě včetně nepřetržitého elektrokardiografického monitorování možných arytmií. Pokud je podána antiarytmická terapie disopyramid prokainamid a chinidin nese teoretické riziko aditivních účinků pro rozložení QT, když jsou podávány u pacientů s akutním předávkováním paliperidonem. Podobně by alfa blokovací vlastnosti Bretylium mohly být aditivní k vlastnostem paliperidonu, což má za následek problematickou hypotenzi.

Hypotenze a kolaps oběhu by měly být léčeny vhodnými měřeními, jako jsou intravenózní tekutiny a/nebo sympatomimetická látka (epinefrin a dopamin by se neměly používat, protože stimulace beta může zhoršit hypotenzi v nastavení paliperidon-alfa blokády). V případě závažných extrapyramidových symptomů by měly být podávány anticholinergní léky.

Kontraidydikace pro invega

Invega® is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to either paliperidone or risperidone or to any of the excipients in the Invega® formulation. Hypersensitivity reactions including Anafylaktická reakces a angiootok have been reported in patients treated with risperidone a in patients treated with paliperidone. Paliperidone is a metabolite of risperidone.

Klinická farmakologie for Invega

Mechanismus působení

Paliperidon je hlavní aktivní metabolit risperidonu. Mechanismus účinku paliperidonu jako u jiných léčiv mající účinnost u schizofrenie není znám, ale bylo navrženo, že terapeutická aktivita léčiva u schizofrenie je zprostředkována kombinací centrálního dopaminového typu 2 (D2) a antagonismu receptoru typu 2 (5HT2A).

Farmakodynamika

Paliperidon je centrálně aktivní dopaminový typ 2 (D2) antagonista a s převládající aktivitou serotoninu typu 2 (5HT2A). Paliperidon je také aktivní jako antagonista na a1 a a2 adrenergních receptorech a H1 histaminergní receptory, které mohou vysvětlit některé další účinky léčiva. Paliperidon nemá žádnou afinitu k cholinergním muskarinovým nebo p1-a β2-adrenergním receptorům. Farmakologická aktivita ()-a (-)-paliperidon enantiomery je kvalitativně a kvantitativně podobná in vitro.

Farmakokinetika

Po jedné dávce se plazmatické koncentrace paliperidonu postupně zvyšují, aby dosáhly maximální koncentrace plazmy (CMAX) přibližně 24 hodin po dávkování. Farmakokinetika paliperidonu po podání Invega® je v dostupném rozsahu dávky úměrná dávka. Poločas eliminace terminálu paliperidonu je přibližně 23 hodin.

Koncentrace paliperidonu v ustáleném stavu jsou dosaženy do 4-5 dnů od dávkování s Invega® ve většině subjektů. Průměrný poměr píku v ustáleném stavu: koryta pro dávku Invega® 9 mg byl 1,7 s rozsahem 1,2-3,1.

Po podávání invega® () a (-) enantiomery paliperidonového interkonvertu dosahujícího poměru AUC (-) přibližně 1,6 v ustáleném stavu.

Absorpce a distribuce

Absolutní ústní biologická dostupnost paliperidonu po podání Invega® je 28%.

Podávání 12 mg paliperidonového tabletu prodlouženým uvolňováním na zdravé ambulantní subjekty se standardním s vysokým obsahem tuku/s vysokým obsahem kalorického masa poskytlo průměrné hodnoty CMAX a AUC paliperidonu, které byly zvýšeny o 60% a 54% ve srovnání s podáním podmínek nalačno. Klinické studie stanovení bezpečnosti a účinnosti Invega® byly prováděny u subjektů bez ohledu na načasování jídel. Zatímco Invega® lze brát bez ohledu na jídlo, přítomnost potravy v době podávání Invega® může zvýšit expozici paliperidonu [viz Dávkování a podávání ].

Na základě analýzy populace je zjevný objem distribuce paliperidonu 487 L. Vazba plazmatického proteinu racemického paliperidonu je 74%.

Metabolismus a eliminace

Ačkoli studie in vitro naznačovaly roli pro CYP2D6 a CYP3A4 v metabolismu paliperidonu in vivo výsledků naznačují, že tyto izozymy hrají omezenou roli v celkovém odstraňování paliperidonu [viz viz [viz viz Lékové interakce ].

Jeden týden po podání jediné perorální dávky 1 mg okamžité uvolnění ¹⁴ C -Paliperidon na 5 zdravých dobrovolníků 59% (rozmezí 51% -67%) dávky bylo vyloučeno nezměněno na 32% (26% -41%) dávky bylo získáno jako metabolity a 6% -12% dávky nebylo získáno. Přibližně 80% podávané radioaktivity bylo získáno v moči a 11% ve stolici. Byly identifikovány čtyři primární metabolické dráhy in vivo, z nichž by žádný z nich nemohl být prokázán, že by představoval více než 10% dávky: dealkylační hydroxylační dehydrogenace a benzisoxazol.

Populační farmakokinetické analýzy nezjistily žádný rozdíl v expozici nebo clearance paliperidonu mezi rozsáhlými metabolizátory a špatnými metabolizátory substrátů CYP2D6.

Speciální populace

Poškození ledvin

Dávka Invega® by měla být snížena u pacientů se středním nebo závažným poškozením ledvin [viz Dávkování a podávání ]. The disposition of a single dose paliperidone 3 mg extended-release tablet was studied in adult subjects with varying degrees of renal function. Elimination of paliperidone decreased with decreasing estimated creatinine clearance. Total clearance of paliperidone was reduced in subjects with impaired renal function by 32% on average in mild (CrCl = 50 mL/min to <80 mL/min) 64% in moderate (CrCl = 30 mL/min to < 50 mL/min) a 71% in severe (CrCl = 10 mL/min to < 30 mL/min) renal impairment corresponding to an average increase in exposure (AUCinf) of 1.5 fold 2.6 fold a 4.8 fold respectively compared to healthy subjects. The mean terminal elimination half-life of paliperidone was 24 hours 40 hours a 51 hours in subjects with mild moderate a severe renal impairment respectively compared with 23 hours in subjects with normal renal function (CrCl ≥ 80 mL/min).

Poškození jater

In a study in adult subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) the plasma concentrations of free paliperidone were similar to those of healthy subjects although total paliperidone exposure decreased because of a decrease in protein binding. Consequently no dose adjustment is required in patients with mild or moderate hepatic impairment. INVEGA® has not been studied in patients with severe hepatic impairment.

Adolescenti (12-17 let)

Systémová expozice paliperidonu u dospívajících vážících ≥ 51 kg (≥ 112 liber) byla podobná expozitivům u dospělých. U adolescentů vážící se <51 kg ( < 112 lbs) a 23% higher exposure was observed; this is considered not to be clinically significant. Age did not influence the paliperidone exposure.

Starší

Žádné úpravy dávkování se nedoporučuje na základě samotného věku. Upravení dávky však může být vyžadováno z důvodu snížení clearance kreatininu souvisejícího s věkem [viz Poškození ledvin výše a Dávkování a podávání ].

Rasa

Na základě rasy se nedoporučuje žádné úpravy dávkování. Ve farmakokinetické studii prováděné u japonských a Kavkazanů nebyly pozorovány žádné rozdíly ve farmakokinetice.

Pohlaví

Na základě pohlaví se nedoporučuje žádné úpravy dávkování. Ve farmakokinetické studii prováděné u mužů a žen nebyly pozorovány žádné rozdíly ve farmakokinetice.

Kouření

Na základě stavu kouření se nedoporučuje žádná úprava dávky. Na základě studií in vitro využívajících lidské jaterní enzymy paliperidon není substrátem pro CYP1A2; Kouření by proto nemělo mít vliv na farmakokinetiku paliperidonu.

Klinické studie

Schizofrenie

Dospělí

Akutní účinnost Invega® (3 mg až 15 mg jednou denně) byla stanovena ve třech placebem kontrolovaných a aktivních kontrolovaných (olanzapinu) 6týdenním pokusech s pevnou dávkou u neexistentních dospělých subjektů (průměrný věk 37)), které splnily DSM-IV kritéria pro schrelia. Studie byly provedeny v Severní Americe východní Evropa západní Evropa a Asii. Dávky studované mezi těmito třemi studiemi zahrnovaly 3 mg/den 6 mg/den 9 mg/den 12 mg/den a 15 mg/den. Dávkování bylo ráno bez ohledu na jídlo.

Účinnost byla hodnocena pomocí pozitivního a negativního syndromového stupnice (PANSS) ověřeného vícepodlažního inventáře složeného z pěti faktorů pro vyhodnocení pozitivních symptomů negativních příznaků narušené myšlenky nekontrolované nepřátelství a úzkost/depresi. Účinnost byla také hodnocena pomocí měřítka osobní a sociální výkonnosti (PSP). PSP je ověřená měřítko hodnocení klinického lékaře, která měří osobní a sociální fungování v oblastech sociálně užitečných činností (např. Pracovní a studie) Osobní a sociální vztahy se věnuje a znepokojující a agresivní chování.

Ve všech 3 studiích (n = 1665) byl Invega® lepší než placebo na PANSS při všech dávkách. Průměrné účinky ve všech dávkách byly poměrně podobné, i když vyšší dávky ve všech studiích byly numericky lepší. InVega® byl v těchto pokusech také nadřazený placebu na PSP.

Zkoumání podskupin populace neodhalilo žádný důkaz diferenciální citlivosti na základě věku pohlaví (bylo jen málo pacientů nad 65 let) nebo geografické oblasti. Neexistovaly nedostatečné údaje pro prozkoumání rozdílných účinků na základě rasy.

V dlouhodobějším pokusu, který dospělí ambulantní pacienti splňují kritéria DSM-IV pro schizofrenii, kteří klinicky reagovali (definované jako skóre PANSS ≤ 70 nebo ≤ 4 na předdefinované pánve podšuně, a také se staly stabilní dávkou Invega® za poslední dva týdny 8-týdenní běhové fáze), kde byly do obdrženy ve fázi 6 týdnů), kde se staly stabilním stabilizacíem® (Dávky v rozmezí od 3 mg do 15 mg jednou denně). Po stabilizační fázi byli pacienti randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem, aby buď pokračovali v Invega® v jejich dosažené stabilní dávce nebo na placebo, dokud nezažili relaps symptomů schizofrenie. Relaps byl předem definován jako významné zvýšení hospitalizace PANSS (nebo předdefinovaných dílčích stupnic) Klinicky významné sebevražedné nebo vražedné myšlenky nebo úmyslné zranění sebe sama nebo jiných. Průběžná analýza dat ukázala výrazně delší dobu na relaps u pacientů léčených Invega® ve srovnání s placebem a pokus byla zastavena brzy, protože byla prokázána udržování účinnosti.

Adolescenti

Účinnost Invega® u adolescentních subjektů se schizofrenií byla stanovena v randomizované dvojitě slepé paralelní skupině placebem kontrolované 6týdenní studii s použitím pevné dávkové skupiny založené na hmotnosti v rozmezí dávky 1,5 až 12 mg/den. Studie byla provedena v americkém Indickém Rumunsku Rusko a na Ukrajině a zahrnovala předměty ve věku 12-17 let, které splňovaly kritéria DSM-IV pro schizofrenii s diagnózou potvrzením pomocí dětského rozvrhu pro afektivní poruchy a schizofrenie-prezentující a doživotní verzi (K-SADSPL).

Způsobilé subjekty byly náhodně přiřazeny k 1 ze 4 léčebných skupin: placebo skupiny nebo skupiny Invega® Low Medium nebo High dávky. Dávky byly podávány na základě tělesné hmotnosti, aby se minimalizovalo riziko vystavení adolescentů s nižší hmotností vysokým dávkám Invega®. Subjects weighing between 29 kg and less than 51 kg at the baseline visit were randomly assigned to receive placebo or 1.5 mg (Low dose) 3 mg (Medium dose) or 6 mg (High dose) of INVEGA® daily and subjects weighing at least 51 kg at the baseline visit were randomly assigned to receive placebo or 1.5 mg (Low dose) 6 mg (Medium dose) or 12 mg (High dose) of Invega® denně. Dávkování bylo ráno bez ohledu na jídlo.

Účinnost byla hodnocena pomocí PANSS. Celkově tato studie prokázala účinnost Invega® u adolescentů se schizofrenií v rozmezí dávky 3 až 12 mg/den. Ukázalo se, že dávky v tomto širokém rozsahu jsou účinné, ale nedošlo k jasnému zvýšení účinnosti při vyšších dávkách, tj. 6 mg u subjektů vážících méně než 51 kg a 12 mg u subjektů vážících 51 kg nebo vyšší. Ačkoli byl paliperidon adekvátně tolerován v rozmezí dávky 3 až 12 mg/den, nežádoucí účinky byly spojeny s dávkou.

Schizoafektivní porucha

Dospělí

Akutní účinnost InVega® (3 mg až 12 mg jednou denně) při léčbě schizoafektivní poruchy byla stanovena ve dvou 6týdenních studiích kontrolovaných placebem u dospělých subjektů, které neexivně. Zapsané subjekty 1) splnily kritéria DSM-IV pro schizoafektivní poruchu, jak potvrdilo strukturovaný klinický rozhovor pro poruchy DSM-IV 2), měl pozitivní a negativní stupnici syndromu (PANSS) celkové skóre nejméně 60 a 3), který byl potvrzen skóre nejméně 16 na mladém měřítku hodnocení a/nebo Hamiltonovy hodnocení pro deprese. Populace zahrnovala subjekty se schizoafektivními bipolárními a depresivními typy. V jedné z těchto studií byla účinnost hodnocena u 211 subjektů, které dostávaly flexibilní dávky Invega® (3-12 mg jednou denně). U druhé studie byla účinnost studie hodnocena u 203 subjektů, které byly přiřazeny k jedné ze dvou hladin dávky Invega®: 6 mg s možností snížení na 3 mg (n = 105) nebo 12 mg s možností snížení na 9 mg (n = 98) jednou denně. Obě studie zahrnovaly subjekty, které dostávaly Invega® buď jako monoterapie [stabilizátory nálady a/nebo antidepresiva (55%)] nebo jako doplněk ke stabilizátorům nálady a/nebo antidepresiv (45%). Nejčastěji používanými stabilizátory nálady byly valproát a lithium. Nejčastěji používanými antidepresivy byly SSRIS a SNRIS. Invega® byl dávkován ráno bez ohledu na jídlo. Studie byly provedeny ve Spojených státech ve východní Evropě Rusko a Asie.

Účinnost byla hodnocena pomocí PANSS A ověřeného inventury více položek složeného z pěti faktorů k vyhodnocení pozitivních příznaků Negativní příznaky dezorganizované myšlenky nekontrolované nepřátelství/vzrušení a úzkost/depresi. Vzhledem k tomu, že sekundární výsledky příznaky nálady byly hodnoceny pomocí stupnice hodnocení deprese Hamilton (HAM-D-21) a stupnice mladé mánie (YMRS).

Skupina Invega® ve studii flexibilní dávky (dávkované průměrné modální dávce mezi 3 a 12 mg/den 8,6 mg/den) a vyšší dávková skupina Invega® ve 2 studii na úrovni dávky (12 mg/den s možností snížení na 9 mg/den) byly každý nadřazený placebům v Pans. Numerická zlepšení symptomů nálady byla také pozorována měřena pomocí HAM-D21 a YMR. Ve skupině s nižší dávkou 2 studie na úrovni dávky (6 mg/den s možností snížení na 3 mg/den) se Invega® významně nelišil od placeba, měřeno pomocí PANSS.

Přijetí výsledků obou studií Invega® zlepšilo příznaky schizoafektivní poruchy v koncovém bodě vzhledem k placebu, když se podávala jako monoterapie nebo jako doplněk k stabilizátorům nálady a/nebo antidepresiv. Zkoumání podskupin populace neodhalilo žádné důkazy o rozdílné citlivosti na základě věku pohlaví nebo geografického regionu. Neexistovaly nedostatečné údaje pro prozkoumání rozdílných účinků na základě rasy.

Informace o pacientovi pro Invega

Lékařům se doporučuje diskutovat o následujících problémech s pacienty, pro které předepisují Invega®.

Ortostatická hypotenze

Pacienti by měli být upozorněni, že existuje riziko ortostatické hypotenze, zejména v době zahájení léčby opětovného zavedení léčby nebo zvýšení dávky [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Rušení kognitivního a motorického výkonu

Vzhledem k tomu, že společnost Invega® má potenciál narušit úsudek Thinking Thinking nebo Motor Skills, pacienti by měli být varováni o provozních nebezpečných strojích včetně automobilů, dokud si nejsou přiměřeně jisti, že terapie Invega® je nepříznivě neovlivňuje [viz viz [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Těhotenství

Pacienti by měli být doporučeni, aby informovali svého lékaře, pokud otěhotní nebo mají v úmyslu otěhotnět během léčby Invega® [viz Použití v konkrétních populacích ].

Ošetřovatelství

Upozornění by mělo být posouzeno, když je Invega® podávána ošetřovatelské ženě. Známé výhody kojení by měly být zváženy proti neznámým rizikům expozice kojence paliperidonu. [Vidět Použití v konkrétních populacích ].

Současné léky

Pacienti by měli být upozorněni, aby informovali své lékaře, pokud berou nebo plánují užívat jakékoli předpis nebo volně prodejné léky, protože existuje potenciál pro interakce [Viz viz Lékové interakce ].

Alkohol

Pacienti by měli být doporučeni, aby se při užívání invega® vyhýbali alkoholu [viz Lékové interakce ].

Expozice a dehydratace tepla

Pacienti by měli být informováni o vhodné péči při vyhýbání se přehřátí a dehydrataci [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Správa

Pacienti by měli být informováni, že Invega® by měl být spolkován celek pomocí kapalin. Tablety by neměly být žvýkány nebo rozdrceny. Léky jsou obsaženy v neabsorbovatelné skořápce určené k uvolnění léčiva kontrolovanou rychlostí. Shell tablet spolu s nerozpustnými komponenty jádra je eliminován z těla; Pacienti by se neměli obávat, pokud si občas všimnou něčeho, co vypadá jako tablet ve své stolici [viz Dávkování a podávání ].