Fexinidazol

Popis pro fexinidazol

Tablety fexinidazolu obsahují fexinidazol nitroimidazol antimikrobiální lék pro perorální použití.

Chemický název fexinidazolu je 1-methyl-2-{[4- (methylthio) fenoxy] methyl} -5-nitro1H-imidazol.

Jeho molekulární vzorec je C ₁₂ H ₁₃ N ₃ O ₃ S a molekulová hmotnost je 279,3 g/mol. Strukturální vzorec je:

Fexinidazol je žlutý prášek. Je to prakticky nerozpustné ve vodě střídmě rozpustné v acetonu a acetonitrilu velmi mírně rozpustné v ethanolu a mírně rozpustné v methanolu.

Tablety fexinidazolu 600 mg obsahují aktivní složku fexinidazol a následující neaktivní složky: Croscarmellose sodná laktóza monohydrát stearátem mikrokrystalická celulóza povidonu a laurylsulsul -sulfát sodí.

Použití pro fexinidazol

Tablety fexinidazolu jsou indikovány pro léčbu jak první a ve druhém stupni (hemolymfatic) (hemolymfatic), tak i ve druhém stupni (meningoencefalitické) lidské africké trypanosomiáze (HAT) v důsledku trypanosomu gambiense u pacientů ve věku 6 let a starších a vážících nejméně 20 kg.

Omezení použití

Vzhledem ke snížené účinnosti pozorované u pacientů s těžkým kloboukem ve druhém stádiu (počet mozkomíšní tekutiny bílé krvinky (CSF-WBC)> 100 buněk/μl) kvůli T. brucei gambiense onemocnění fexinidazolu by se měly používat pouze u těchto pacientů [viz viz [viz možnosti léčby [viz [viz [viz [viz [viz Varování a preventivní opatření ].

Dávkování pro fexinidazol

Důležité pokyny pro správu

• Pacienti by měli být úzce následován jejich poskytovatelem zdravotní péče během léčby tabletami fexinidazolu.
• Tablety fexinidazolu musí být podávány s jídlem [viz Dávkování a podávání ].
• Vyvarujte se konzumace alkoholických nápojů během léčby tabletami fexinidazolu a po dobu nejméně 48 hodin po dokončení terapie [viz viz Varování a preventivní opatření ].
• Pokud dojde k první události zvracení po obdržení tablet fexinidazolu, nepředstavuje se dávka. Spravujte další dávku následující den pomocí doporučeného plánu léčby [viz Nežádoucí účinky ].
• Pokud je vynechána naplánovaná dávka (nepřijata na přiřazený den) by se mělo normální dávkování pokračovat následující den, dokud nebude dokončen celý průběh (10 dní) léčby. Klinické důsledky více zmeškaných dávek tablet fexinidazolu nejsou známy.

Doporučené dávkování

Spravujte tablety fexinidazolu orálně jednou denně po dobu celkem 10 dnů (načítání dávky plus údržby) s potravinami každý den přibližně ve stejnou dobu. Nezlučujte ani nedržte tablety fexinidazolu.

Doporučená dávka tablet fexinidazolu pro pacienty ve věku 6 let a starších je podle tělesné hmotnosti, jak je popsáno v tabulce 1 níže.

Tabulka 1: Doporučená dávka tablet fexinidazolu u pacientů ve věku 6 let a starších a vážení nejméně 20 kg

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety: 600 mg fexinidazolu na tablet jako světle žluté kulaté biconvex tablety odničené s 4512 na jedné straně.

Skladování a manipulace

Fexinidazol 600 mg tablety jsou světle žluté kulaté biconvex tablety odlibovány s 4512 na jedné straně.

Fexinidazol 600 mg tablety jsou dodávány jako:

NDC 0024-4512-24 Blistrový balíček odolných proti dětem 24 tablet (10denní dávka) pro dospělé a dětské pacienty vážící 35 kg nebo více.

NDC 0024-4512-14 Blistrové balení odolné vůči 14 tabletům (10denní dávkovou balení) pro pediatrické pacienty starší 6 let vážící 20 kg až 35 kg.

Uložte pod 30 ° C (86 ° F). Uložte v původním balíčku, abyste chránili před světlem a vlhkostí.

Vyrobeno pro: Drugs pro zanedbávané nemoci iniciativa 15 Chemin Camille-Vidart 1202 Ženeva Švýcarsko. Distribuováno: Sanofi-Aventis US LLC Bridgewater NJ 08807 A SANOFI Company © 2021 Sanofi-Aventis U.S. Revidováno: 2021

Vedlejší účinky for Fexinidazol

Následující závažné a jinak důležité nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

Mohu si vzít singulair s Clarinem

• Snížená účinnost u těžké lidské africké trypanosomiázy způsobené trypanosomem brucei gambiense [viz Varování a preventivní opatření ]
• Prodloužení intervalu QT [viz Varování a preventivní opatření ]
• Neuropsychiatrické nežádoucí účinky [viz Varování a preventivní opatření ]
• Neutropenia [viz Varování a preventivní opatření ]
• Potenciál pro hepatotoxicitu [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Tablety fexinidazolu byly hodnoceny na léčbu HAT v důsledku T. brucei gambiense ve třech klinických studiích, z nichž jeden byl srovnávací a dva byly nekomparativní. Studie 1 porovnávala bezpečnost tablet fexinidazolu s kombinovaným terapií Nifurtimox-eflornithinu (NECT) v meningoencefalitickém klobouku ve druhém stádiu (n = 394). Studie 2 zařadila pacienty s hemolymfatickým a raným kloboukem ve fázi 2 (n = 230) a pokus 3 hodnotil bezpečnost fexinidazolu u pediatrických pacientů ve věku 6 let a starší s jakýmkoli scénografickým kloboukem (n = 125).

Tyto tři studie byly prováděny primárně v Kongo Demokratické republiky (DRC) a celkem 749 pacientů dostalo alespoň jednu dávku studijního léku. Pacienti se pohybovali od 6 do 73 let a 11 let byli starší než 65 let. Pokusy 1 a 3 zařadily více mužů než ženy (61% a 54% byli muži), zatímco genderové rozdělení bylo stejně vyvážené ve studii 2. Průměrná BMI se pohybovala od 16,1 do 19,3 kg/m² napříč pokusy, což bylo v souladu s výživovým stavem studované populace. Pacienti s AST/ALT> 2krát vyšší než horní hranice normálního nebo celkového bilirubinu> 1,5 Horní hranice normálu byli vyloučeni ze studií.

Studie 1 zahrnovala 264 pacientů do léčebného ramene fexinidazolu a 130 pacientů v léčebném rameni Nect. Pacienti byli sledováni až 24 měsíců od dokončení léčby.

Běžné nežádoucí účinky

Nejběžnější nežádoucí účinky, které se vyskytují u> 10% pacientů s kloboukem (15 let a starších), kteří dostávali tablety fexinidazolu ve studii 1, byly bolesti hlavy zvracení nevolnosti Nevolnost astenia Tremor snížil chuť k jídlu hypokalcemii Dyspepsia Zadní bolest horní břišní bolest.

Vybrané nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥2% pacientů s HAT 15 let a starších přijímání fexinidazolových tablet ve studii 1, jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Vybrané nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 2% pacientů s kloboukem 15 let a starších přijímání tablet fexinidazolu v pokusu 1

Další nežádoucí účinky s tablety fexinidazolu vyskytující se v pokusu 1

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u méně než 2% pacientů ve věku 15 let a starších s kloboukem léčeným tablety fexinidazolu v pokusu 1:

Psychiatrické poruchy: halucinace psychotická porucha deprese Osobnost mění sebevražedné myšlenky

Laboratorní vyšetřování: nadmořské výšky jaterních transamináz [viz Varování a preventivní opatření ] a předávkování (10)]

Bezpečnostní profil tablet fexinidazolu v pokusech 2 a 3 včetně u pediatrických subjektů ve věku 6-15 let byl podobný profilu pokusu 1 [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Specifické nežádoucí účinky

Zvracení

V klinických studiích byl výskyt zvracení do 30 minut po podání fexinidazolových tablet vyšší u pediatrických pacientů (20%) než u dospělých pacientů (NULL,1%). Během fáze zatížení došlo k trendu zvýšeného výskytu zvracení. Obecně zvracení nevedlo k přerušení léčby.

Lékové interakce for Fexinidazol

Farmakodynamické interakce

Bylinné léky a doplňky

Mezi fexinidazolem a bylinnými léky a doplňky existuje potenciál pro farmakodynamické interakce a/nebo toxicitu. Během léčby tabletami fexinidazolu se vyhněte souběžnému použití bylinných léčivých přípravků a doplňků.

Léky, které mohou prodloužit QT interval a/nebo vyvolat bradykardii

Coadministration of Fexinidazole Tablets with drugs known to block potassium channels (e.g. antiarrhythmics neuroleptics fluoroquinolones imidazole and triazole antifungals pentamidine) prolong the QT interval (e.g. antimalarials phenothiazines tricyclic antidepressants terfenadine and astemizole IV erythromycin and quinolon antibakteriální léčiva) a/nebo indukujte bradykardii (jako jsou β-blokátory) by se vyhýbalo [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Farmakokinetické interakce léčiva

Tabulka 3: Vliv fexinidazolu na jiné léky

Tabulka 4: Vliv jiných léků na fexinidazol

Varování pro fexinidazol

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro fexinidazol

Snížená účinnost u těžké lidské africké trypanosomiázy způsobené trypanosomem Brucei Gambiense

Snížená účinnost byla pozorována u pacientů léčených tabletami fexinidazolu ve srovnání s nifurtimox-eflornithinovou kombinovanou terapií (Nect) ošetřených pacienty v randomizované srovnávací studii s otevřenou značkou v podskupině pacientů s těžkou onemocněním druhého stádia, jak je definována mozkopřením tekutinou, jak je definováno mozkopření. Počet bílých krvinek (CSF-WBC)> 100 buněk/μl na začátku [viz Klinické studie ]. The 18-month success rate in this subgroup of patients with severe second stage disease was 86.9% with Fexinidazolové tablety compared to 98.7% with Nect with a difference of -11.8% 95% confidence interval (CI) (-18.3% -2.1%). All-cause mortality was higher in patients with severe disease treated with Fexinidazolové tablety than in patients treated with Nect through 24 months (7/160 [4.4%] vs 0/78 [0%] treatment difference 4.4% 95% CI [-0.9% 8.9%]).

Pacienti se závažným kloboukem ve druhém stádiu (CSF-WBC> 100 buněk/μl) v důsledku onemocnění T. brucei gambiense by se měli léčit pouze tabletami fexinidazolu, pouze pokud neexistují žádné jiné možnosti léčby.

Prodloužení intervalu QT

Fexinidazolové tablety have been shown to prolong the QT interval in a concentration-dependent manner [see Klinická farmakologie ]. Treatment with Fexinidazolové tablety caused an average increase of 19 msec in the QTcF interval. In clinical trials in HAT patients three ( <1%) patients in the fexinidazole group had a QTcF value of> 500 ms versus žádná ve skupině nifurtimoxeflornithinové kombinované terapie (NECT).

Vyvarujte se používání tablet fexinidazolu u pacientů, kteří mají:

• Interval QTCF větší než 470 ms
• Historie torsade de pointes vrozený dlouhý qt syndrom srdeční arytmie nekompenzované selhání srdce nebo rodinná anamnéza náhlé smrti
• Neopravená hypokalémie

Vyvarujte se souběžného podávání tablet fexinidazolu s jinými léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval ty, které blokují srdeční draslíkové kanály a/nebo ty, které vyvolávají bradykardii [viz viz Lékové interakce ].

Vyvarujte se souběžné podávání tablet fexinidazolu s léky, které jsou induktory jaterních CYP450, protože tato léčiva mohou významně zvýšit plazmatické koncentrace aktivních metabolitů fexinidazolu: fexinidazol sulfoxid (M1) a fexinidazol sulfone (M2). Plazmatické koncentrace M2 byly spojeny se zvýšenými riziky prodloužení QT [viz interakce léčiva].

Pokud jsou pacienti nebo musí být léčeni léky, o nichž je známo, že prodlužují interval QTCF nebo aby indukovali bradykardii, buď inicializují terapii tabletami fexinidazolu, dokud takové léky nevylučují z těla (umožňují vymývací období 5 poločasů pro tyto jiné léky), dokud takové léky nezačnou), dokud nebude eliminován z těla pro vymývání 7 dnů).

Neuropsychiatrické nežádoucí účinky

Dospělí pacienti léčeni tabletami fexinidazolu uváděli vyšší procento centrálního nervového systému (CNS) a psychiatricko-souvisejících nežádoucích než u pacientů léčených kombinovanými terapii efornimox efornimox (NECT) v klinické studii [viz viz viz [viz [viz Nežádoucí účinky ]. Increased incidence in insomnia headache a tremor was noted in the patients treated with Fexinidazolové tablety compared to Nect. In the same trial adverse reactions representing mood changes a psychiatric disorders (such as agitation anxiety abnormal behavior depression noční můry halucinace a personality change) were more common in the patients treated with Fexinidazolové tablety compared to the Nect arm. Suicidal ideation has also been observed with Fexinidazolové tablety [see Nežádoucí účinky ]. Healthcare providers should inform patients a their caregivers of the risk for neuropsychiatric adverse reactions during treatment with Fexinidazolové tablety. In patients with current or a history of psychiatric disorders or should such adverse reactions occur healthcare providers should consider alternative therapy or increased monitoring of the patient including hospitalization.

Neutropenie

Neutropenie ( Absolutní počet neutrofilů U pacientů dostávajících tablety fexinidazolu bylo hlášeno méně než 1 000 buněk/mm3. Nežádoucí účinky ]. In Pokus 1 the adverse reaction occurred in patients with a baseline Absolutní počet neutrofilů of less than 5000 cells/mm³. Avoid concomitant use of drugs which may cause neutropenia a monitor leukocyte count periodically. Carefully monitor patients with neutropenia for fever or other symptoms or signs of infection a treat promptly if such symptoms or signs occur.

Potenciál pro hepatotoxicitu

Zvýšení v játrech transamináz se vyskytovalo u méně než dvou procent pacientů, kteří dostávali tablety fexinidazolu pro léčbu klobouku [viz Nežádoucí účinky a Předávkování ]. Evaluate liver-related laboratory tests at the start [see Kontraindikace ] a během léčby tabletami fexinidazolu. Sledujte pacienty, kteří vyvinou abnormální laboratorní testy související s jatery během léčby tabletami fexinidazolu.

Riziko reakce podobné disulfiramu v důsledku souběžného užívání s alkoholem

Nitroimidazole-class drugs may cause a disulfiram-like reaction characterized by flushing rash weakness abdominal cramps nausea vomiting and headache in patients who concurrently consume alcohol. Advise patients to avoid consumption of alcohol during treatment with Fexinidazole Tablets and for at least 48 hours after completing therapy [see Dávkování a podávání ].

Riziko psychotických reakcí způsobených souběžným použitím s disulfirama

Psychotické reakce byly hlášeny u pacientů, kteří současně užívali léky disulfiramu a nitroimidazolu. Vyvarujte se používání tablet fexinidazolu u pacientů, kteří vzali disulfiram během posledních dvou týdnů.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogenita

S fexinidazolem nebyla provedena žádná studie karcinogenity.

Karcinogenita has been observed in mice a rats treated chronically with nitroimidazole-class drugs which are structurally similar to fexinidazole. It is unclear if the findings of tumors in lifetime rodent studies indicate a risk to patients taking a 10-day treatment of Fexinidazolové tablety for HAT.

Mutageneze

Fexinidazol a metabolit M2 byly v testu Ames mutagenní. Fexinidazol byl negativní v testu in vitro mikronukleus v kultivované lidské periferní krvi lymfocyty potkaní jater neplánovaná syntéza DNA (UDS) a test in vivo myší mikronukleus.

Poškození plodnosti

Ve studii plodnosti a raného embryonálního vývoje byly samci potkanů ​​ošetřeny po dobu 28 dnů před zahájením soužití u ošetřených žen a po celou dobu soužití až do oběti. Ženy krysy byly ošetřeny po dobu 14 dnů před zahájením soužití s ​​léčenými muži po celou dobu soužití, dokud nedošlo k kopulaci a až do GD 7. Fexinidazol nevykazoval žádný účinek na parametry plodnosti a žádný důkaz o zhoršení reprodukčního výkonu až do dávky 600 mg/kg/den (odhad přibližně 1,03krát na základě AUC Srovnání).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Matka a plod je spojena s neošetřeným kloboukem T. Brucei Gambiense Během těhotenství (viz Klinické úvahy ). Available data from clinical trials with fexinidazole use in pregnant women are insufficient to evaluate for a drug-associated risk of major vrozená vadas or miscarriage.

Nebyly žádné účinky na prenatální vývoj v embryo-fetálních studiích, kde těhotným potkanům byla během organogeneze v dávce podobná klinické dávce podána perorální fexinidazol. Účinky fexinidazolu na vývoj embryo-fetálního vývoje byly pozorovány u potkanů ​​a u králíka v dávkách škodlivých pouze pro přehrady. Expozice fexinidazolu a jeho metabolitů na těchto mateřských toxických dávkách u potkanů ​​a králíků byla 2krát a méně než 0,02násobek klinické expozice. V prenatálním a postnatálním vývoji studie podávání perorálního fexinidazolu těhotným potkanům během organogeneze a laktací vedlo k nižší tělesné hmotnosti u potomků první generace od přehrad ošetřených přibližně 1,03krát klinické expozice na základě AUC srovnání.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají riziko na pozadí vrozená vada ztráta nebo jiné nepříznivé výsledky. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Existují nepříznivé účinky na výsledky matky a plodu spojené s neošetřeným kloboukem kvůli

T. Brucei Gambiense v těhotenství. Během těhotenství může dojít k progresi onemocnění. Těhotné ženy by měly být ošetřeny na klobouk kvůli T. Brucei Gambiense Během těhotenství, aby se zabránilo vertikálnímu přenosu. Pro načasování léčby během těhotenství zvažte výhody tablet fexinidazolu pro matku a potenciální rizika pro plod.

Data

Údaje o zvířatech

Toxicita matky byla svědkem významně sníženého přírůstku tělesné hmotnosti pozorované při 800 mg/kg. V přítomnosti toxicity matky byly pozorovány zpožděné osifikace (Sternebrae Metacarpals a Caudální obratle) a snížené hmotnosti plodu a placenty.

Ve studii vývoje králičích embryo-fetálních vývoje byly těhotné králíci vystaveny z GD 6 do GD 20. Fexinidazol vedl k potratům v přítomnosti mateřské toxicity (snížená spotřeba potravy a snížená tělesná hmotnost) při dávkách 20 mg/kg/den a nad méně než 0,02násobek klinických expozic na základě porovnání farmakokInetik.

V prenatálním a postnatálním vývojovém studii byly samice potkanů ​​vystaveny od GD 6 do dne kojení 21. Dolní tělesné hmotnosti byly hlášeny u F1 Pups z přehrad léčených (přibližně 1,03krát klinická expozice na základě porovnání AUC) během laktace. Sexuální zralost vykazovala minimální zpoždění pro muže i ženy. Rozvoj postižení pro chování a reprodukční výkonnost nenaznačoval žádný pozdější nepříznivý účinek na potomstvo. A

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti fexinidazolu v lidském mléce nebo vlivu na produkci mléka. Neexistují žádné zprávy o nepříznivých účincích pro kojené dítě spojené s expozicí fexinidazolu prostřednictvím mateřského mléka na základě omezeného počtu hlášených případů. Fexinidazol je přítomen v potkaním mléku (viz Data ). When a drug is present in animal milk it is likely that the drug will be present in human milk.

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou fexinidazolových tablet matky a jakýmkoli potenciálním nepříznivým účinkům na kojené dítě z fexinidazolu nebo ze základního stavu mateřského stavu.

Data

U kojence potkanů ​​byla v mléce detekována jediná perorální dávka 800 mg/kg 14C-fexinidazol fexinidazol a/nebo příbuzných metabolitů.

k čemu se používá mast kortisporinu

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost tablet fexinidazolu pro léčbu jak prvního stupně (hemolymfatického), tak i ve druhém stádiu (meningoencephalitic) Trypanosoma Brucei Gambiense byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších a vážících nejméně 20 kg. Použití tablet Fexinidazolu pro tuto indikaci je podporováno důkazy z přiměřené a dobře kontrolované studie u dospělých s dodatečnou účinností farmakokinetických a bezpečnosti u pediatrických pacientů ve věku 6 let a starší [viz viz Nežádoucí účinky Klinická farmakologie A Klinické studie ].

Pediatričtí pacienti mohou být citlivější na zvracení. Bezpečnostní profil pro tablety fexinidazolu u pediatrických pacientů byl obecně podobný profilu dospělých pacientů s výjimkou častějšího zvracení do 2 hodin po podání tablet fexinidazolu. Zvracení nevedlo k přerušení trvalého léčby [viz Nežádoucí účinky ].

U pediatrických pacientů mladších 6 let a/nebo méně než 20 kg v tělesné hmotnosti nebyla stanovena bezpečnost a účinnost tablet fexinidazolu.

Geriatrické použití

Ze 619 subjektů ve třech klinických studiích léčených tabletami fexinidazolu pro HAT bylo 11 subjektů, kteří byli 65 let nebo starší a žádné subjekty vyšší než 75 let. Nebyl zde nedostatečný počet starších subjektů k detekci rozdílů v bezpečnosti a/nebo účinnosti mezi staršími a mladšími dospělými pacienty.

Poškození ledvin

U pacientů s mírným až středním dokladem ledvin s odhadovanou mírou glomerulární filtrace (EGFR) od 30 ml/min/1,73 m² do méně než 89 ml/min/1,73 m² [viz viz viz míra glomerulární filtrace (EGFR) od 30 ml/min/1,73 m² není zapotřebí žádné úpravy dávky (EGFR) od 30 ml/1,73 m² do méně než 89 ml/min/min/1,73 m². Klinická farmakologie ]. The pharmacokinetics of fexinidazole in patients with severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m²) is unknown. Avoid the use of Fexinidazolové tablety in patients with severe renal impairment.

Poškození jater

Farmakokinetika fexinidazolu u pacientů s jaterním poškozením není známa. Protože fexinidazol je rozsáhle metabolizován jaterními tabletami fexinidazolu, jsou kontraindikovány u pacientů s poškozením jater [viz viz Kontraindikace a Varování a preventivní opatření ].

Informace o předávkování pro fexinidazol

Randomizované kontrolované klinické studie byly provedeny u normálních dospělých samců dobrovolníků, kteří byli podáváni jednotlivé nebo více perorální dávky fexinidazolu až 3600 mg denně po dobu 14 dnů (nikoli schválená dávka). Subjekty zažily nežádoucí účinky zvýšeného zvracení transamináz a útoku paniky [viz Nežádoucí účinky ].

Hlášené příznaky předávkování u pacienta s dětským kloboukem po požití vyššího, než je doporučený režim dávkování ve studii 3, zahrnovalo zvracení během prvních 5 dnů léčby a zvýšené hladiny vápníku od 11. dne do 9. týdne.

Pro tablety fexinidazolu neexistuje žádný specifický antidot. Léčba by měla být podpůrná při vhodném monitorování.

Kontraindikace pro fexinidazol

Fexinidazolové tablety are contraindicated in:

• Pacienti se známou přecitlivělostí na fexinidazolové tablety a/nebo jakékoli léky nitroimidazoleclass (např. Metronidazol tinidazol).
• Pacienti s poškozením jater [viz Varování a preventivní opatření Nežádoucí účinky a Použití v konkrétních populacích ].

Klinická farmakologie for Fexinidazol

Mechanismus působení

Fexinidazol je lék na antiprotozoal [viz Mikrobiologie ].

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

Prodloužení QTCF závislé na koncentraci bylo pozorováno při podávání tablet fexinidazolu. Na základě vztahu s expozicí-odpovědí se předpokládá, že průměr (horní 90% interval spolehlivosti) v QTCF bude v doporučeném režimu dávkování 19,0 ms (NULL,3 ms). Zdá se, že pozorované zvýšení QTCF je spojeno s metabolitem m2 (sulfone) fexinidazolu [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Farmakokinetika

Farmakokinetika (PK) fexinidazolu a jeho dva farmakologicky aktivní M1 (sulfoxid) a M2 (sulfone) metabolity po podání doporučeného dospělého dávkovacího režimu fexinidazolových tablet u 12 zdravých dospělých mužských subjektů za podmínek FED jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Farmakokinetika fexinidazolu a jeho aktivní metabolity M1 a M2 po podání tablet fexinidazolu 1800 mg jednou denně po dobu 4 dnů, pak 1200 mg jednou denně po dobu 6 dnů pro zdravé dospělé subjekty za podmínek FED (n = 12)

k čemu se používá oxybutynin 5 mg

Konkrétní populace

Starší pacienti

U pacientů starších 65 let nebyly provedeny žádné specifické farmakokinetické studie. V populaci analýza PK pacientů s HAT v rozmezí věku od 6 do 71 let nebyla pozorována významná kovariát ovlivňující PK Fexinidazolu a metabolitů M1 a M2 a byly pozorovány žádné rozdíly v PK žádné z těchto tří skupin.

Pediatričtí pacienti

Rozsahy hodnot plazmatických AUC hodnot fexinidazolu M1 a M2 u pacientů s dětským a dospělým kloboukem s tělesnou hmotností větší než 20 kg se překrývaly po podání fexinidazolových tablet na doporučených pediatrických a dospělých dávkovacích režimech 20 kg a větších.

Poškození jater

U pacientů s poškozením jater nebyly provedeny žádné specifické studie PK. Kromě toho byly k dispozici nedostatečné údaje pro posouzení účinku poškození jater na fexinidazol PK z klinických studií [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Poškození ledvin

A population PK analysis based on baseline renal function was carried out with data from 317 HAT patients enrolled in clinical trials that included 212 patients with normal renal function (eGFR greater than or equal to 90 mL/min/1.73 m²) 89 patients with mild renal impairment (eGFR 60 to less than 90 mL/min/1.73 m²) and 14 patients with moderate renal impairment (eGFR 30 to less than 60 ML/min/1,73 m²). Předpokládané odhady AUC0-24 pro fexinidazol a jeho metabolity M1 a M2 byly podobné u pacientů s mírným nebo středním poškozením ledvin ve srovnání s pacienty bez poškození ledvin. PK Fexinidazolu u pacientů s těžkým poškozením ledvin nebyl studován [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Rasa/etnicita

Z klinických studií byly k dispozici nedostatečné údaje pro posouzení účinku rasy nebo etnicity na fexinidazol PK.

Studie interakce léčiva

Studie in vitro

Enzymy cytochromu P450 (CYP450)

Fexinidazol has the potential to inhibit CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP2D6 a CYP3A4/5; M1 has the potential to inhibit CYP2C19; M2 does not inhibit any CYPs.

Fexinidazol M1 or M2 do not induce CYP3A4; fexinidazole a M1 have the potential to induce CYP1A2 a CYP2B6 [see Lékové interakce ].

Transportní systémy

Fexinidazol inhibits OATP1B1 OATP1B3 OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 a MATE2-K transporters. M1 inhibits OAT3 MATE1 a MATE2-K. M2 inhibits OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 a MATE2-K. Coadministration with Fexinidazolové tablety may increase the plasma concentrations of drugs that are substrates of these aforementioned transporters [see Lékové interakce ]. Fexinidazol M1 or M2 do not inhibit P-gp or BCRP.

Klinické studie

Studie interakce klinická léčiva léčiva hodnotila účinek fexinidazolu po podání 1800 mg fexinidazolových tablet po dobu čtyř dnů následované 1200 mg v den 5 s podáváním jedné dávky 100 mg kofeinu (sonda substrátu CYP1A2) a 20 mg omeprazolu (sonda substrátu CYP2C19) v den zdravých osob. Průměrný kofein AUC byl 2krát vyšší, bez významného zvýšení CMAX ve srovnání s tím, kdy byl kofein podáván samostatně. Průměrná CMAX a AUC omeprazolu byly přibližně 2krát vyšší ve srovnání s tím, kdy byl omeprazol podáván samostatně [viz Lékové interakce ].

Přístupy informované o modelu

Zjištění z analýzy založené na statickém mechanistickém modelu předpovídala, že fexinidazol může významně zvýšit systémovou expozici PK (AUC) citlivých substrátů CYP3A4 a může snížit systémovou expozici substrátů CYP2B6 [viz viz [Viz [viz Lékové interakce ].

Tato analýza založená na modelu nepředpovídala žádná významná interakce léčiva fexinidazolu s léky, které jsou substráty CYP2C8 CYP2C9 nebo CYP2D6.

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Studie s Trypanosoma Brucei a other protozoans suggest that like for other nitrocontaining drugs the nitroreductase (NTR) enzyme plays an important role in the bioactivation of fexinidazole resulting in generation of reactive amines a damage to DNa a proteins. The activity of fexinidazole a its metabolites (M1 a M2) is trypanocidal a appears to be concentration a time dependent. However the precise mechanism by which fexinidazole a the two metabolites exhibit activity against T. Brucei není známo.

Antimikrobiální aktivita

Fexinidazol a its two metabolites M1 a M2 are active against the trypanosomes of Trypanosoma Brucei Gambiense .

Odpor

Studie in vitro suggest a potential for development of resistance in T. Brucei against fexinidazole.

Zdá se, že mechanismus rezistence je podobný jiným lékům obsahujícím nitro, jako je nifurtimox, a zahrnuje down-regulaci NTR typu 1. Klinický význam těchto zjištění však není znám.

Cross-Resistence

Neklinické studie naznačují, že zkřížená rezistence mezi fexinidazolem a jinými léky obsahujícími nitro, jako je nifurtimox. Zdá se, že to je způsobeno regulací NTR typu I. Ačkoli klinický význam těchto zjištění není znám, není možné diskontovat potenciál pro vývoj rezistence vůči fexinidazolu u pacientů dříve léčených nifurtimox-eflornithinovou kombinovanou terapií (NECT).

Klinické studie

Pokus 1

Účinnost a bezpečnost tablet fexinidazolu byla vyhodnocena v randomizované srovnávací studii s otevřeným znakem (studie 1 NCT01685827) prováděné u dospělých pacientů s pozdním druhém stádiem klobouku kvůli T. Brucei Gambiense . Pacienti měli důkaz parazitů v krevní lymfy a/nebo mozkomíšní mozkové tekutině (CSF) při zápisu do pokusu. Pokud bylo testování parazitů v CSF negativní, bylo nutné k potvrzení klobouku ve druhém stádiu vyžadováno CSF ​​WBC> 20 buněk/μl. Pacienti (n = 394) byli randomizováni v poměru 2: 1 k 10dennímu léčebnému režimu buď tablety fexinidazolu (n = 264) nebo nifurtimox-eflornithinové kombinované terapie (Nect) (n = 130). Průměrný věk byl 35 let (rozmezí 15 až 71) a 61% bylo mužů. Skupina tabletů fexinidazolu obdržela 1800 mg tablet fexinidazolu orálně jednou denně ve dnech 1 až 4 následované 1200 mg orálně jednou denně ve dnech 5 až 10 s veškerým dávkováním ve stavu Fedu. Kontrolní rameno Nectu obdrželo tablety Nifurtimoxu 15 mg/kg/den ve třech rozdělených dávkách po dobu 10 dnů a injekční roztok efornithinu 400 mg/kg/den ve dvou rozdělených dávkách po dobu 7 dnů. Pacienti byli hospitalizováni během jejich léčby a bylo dovoleno opustit nemocnici od 13. dne, pokud byl jejich klinický stav uspokojivý. Pacienti byli sledováni 3 6 12 18 a 24 měsíců po ukončení léčby. Příznaky klobouků hlášené na začátku u> 50% pacientů zahrnovaly úbytek hmotnosti hlavy a astenia. Střední počet CSF WBC byl 157 buněk/μl.

Výsledek po 18 měsících byl považován za úspěch, pokud byli pacienti klasifikováni jako lék nebo pravděpodobný lék, jak je definováno níže:

• Cure: Pacient je naživu bez důkazu trypanosomů v jakékoli tělesné tekutině a CSF WBC ≤20 buněk/μl.
• Pravděpodobný lék na pacienty, kteří odmítli bederní punkci (nebo kteří měli vzorek hemoragického CSF) po 18 měsících: žádné parazity v krvi nebo lymfy a uspokojivý klinický stav bez klinických příznaků nebo symptomů (nebo klinický stav je způsoben HAT) CSF WBC) <50 cells/μL at 6 a/or 12 months a not increasing at 12 months as long as there was no indication of a relapse up to 24 months a no definitive failure (presence of trypanosomes) had been observed before in any body fluid.

Míra úspěšnosti po 18 měsících je uvedena v tabulce 6 pro modifikovanou populaci na léčbu (MITT), která sestávala ze všech randomizovaných pacientů, kteří dostávali alespoň jednu dávku studijní léčby, ale vyloučili 5 randomizovaných pacientů kvůli geopolitickým nepokojům. Míra úspěšnosti v rameni léčby fexinidazolem byla nižší než v nectové rameni. Kromě toho se v rameni léčby fexinidazolem vyskytlo více úmrtí po 24 měsících (n = 9 3,4%) ve srovnání s léčebnou ramenem Nect (n = 2 1,6%). Tato snížená účinnost a zvýšená úmrtnost byla zaznamenána v podskupině pacientů, kteří měli CSF-WBC> 100 buněk/μl na začátku [viz viz Varování a preventivní opatření ]. The results at 24 months were consistent with the results at 18 months with 24-month success rates of 89.7% (235/262) in the fexinidazole treatment arm a 97.6% (124/127) in the Nect arm.

Tabulka 6: Míra úspěšnosti po 18 měsících (populace Mitt) v pokusu 1

Pokus 2 a pokus 3

Další podpůrné důkazy o účinnosti v rané fázi HAT v důsledku T. Brucei Gambiense a u pediatrických pacientů byly získány ze dvou pokusů s jedním ramenem: pokus s jedním ramenem u dospělých (studie 2 NCT02169557) a pokus s jedním ramenem u pediatrických pacientů ve věku 6 až 15 let starých a ve věku 3 kg (pokus 3 NCT02184689). Ve studii 2 byl průměrný věk pacientů 34 let a 82% pacientů mělo důkaz o klobouku v prvním stádiu (důkaz trypanosomů v krvi nebo lymfy bez trypanosomů v CSF a CSF WBC ≤ 5 buněk /μl). Ve studii 3 byl průměrný věk pacientů 11 let a 55% pacientů mělo důkaz o klobouku v první fázi. Fexinidazolové tablety 1200 mg byly podávány ve stavu krmení jednou denně ve dnech 1. až 4, po nichž následovala 600 mg ve dnech 5 až 10 až 10 pacientům vážícím pacienty <35 kg a all other patients received the adult dosing regimen. Treatment success proportions in all patients with first-or late-stage HAT were 98.7% (227/230 95% CI [96.2% 99.7%]) at 12 months in Trial 2 a 97.6% (122/125 95% CI [93.1% 99.5%]) at 12 months in Trial 3. The results at 18 months were consistent with the results at 12 months.

Informace o pacientovi pro fexinidazol

Správa s jídlem

Poraďte se s pacientem, že tablety fexinidazolu musí být užívány s jídlem každý den přibližně ve stejnou dobu dne (např. Během nebo bezprostředně po hlavním jídle dne), abyste se ujistili, že jsou dostatečně absorbovány [viz viz Dávkování a podávání ].

Konzumace alkoholu

Doporučujte pacientům, aby během léčby tabletami fexinidazolu nekonzumovali alkoholické nápoje a nejméně 48 hodin po dokončení terapie tablety fexinidazolu [viz viz Dávkování a podávání a Varování a preventivní opatření ].

Zvracení

Doporučujte pacientovi, aby nepodal další dávku, pokud dojde k zvracení po podávání tablet fexinidazolu, ale pokračujte v další naplánované dávce následující den. Pokud dojde k druhé události zvracení po podání jakékoli jiné dávky tabletů Fexinidazole, pacienta o důležitosti kontaktování poskytovatele zdravotní péče okamžitě [viz viz Dávkování a podávání ].

Zmeškané dávky

Doporučujte pacientům, že pokud je naplánovaná dávka vynechána (nepřijímána v přiřazeném dni), by se normální dávkování mělo pokračovat v následující den, dokud nebude dokončen celý průběh (10 dní) léčby. Poraďte pacientovi o důležitosti kontaktování lékařského lékaře okamžitě, pokud je zmeškaná druhá naplánovaná dávka [viz viz Dávkování a podávání ].

Neuropsychiatrické nežádoucí účinky

Poradní pacienti a jejich pečovatelé rizika neuropsychiatrických nežádoucích účinků, jako je nespavá bolest hlavy, změní náladu nálady psychiatrické poruchy (jako je rozrušení úzkost Abnormální chování deprese Nightmares Halucination and Osonality) a sebevražedné myšlenky [Viz viz [Viz [Viz Varování a preventivní opatření a Nežádoucí účinky ]. If such adverse reactions occur advise the patients a their caregivers to contact their healthcare provider immediately.

Závrať

Poradenství pacientovi, že by neměli řídit ani používat stroje, pokud se cítí unavení nebo závratě. Po léčbě tabletami fexinidazolu byla hlášena únava závratě a somnolence [viz viz Nežádoucí účinky ].

Lékové interakce

Doporučujte pacientům, aby prozradili svému poskytovateli zdravotní péče všechny ostatní léky, včetně bylinných léčivých přípravků, které pacient v současné době bere při léčbě tabletů fexinidazolu [viz viz Lékové interakce ].