Tivicay

Popis pro Tivicay

Tivicay obsahuje dolutegravir jako dolutegravir sodík HIV insti. Chemický název sodíku dolutegravir je sodík (4R12AS) -9-{[(24-difluorofenyl) methyl] carbamoyl} -4-methyl68-dioxo-34681212a-hexhydro-2h-pyrido [1'2 ': 45] pyRarazino [21-B] [13] oxazin. Empirický vzorec je C ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ Oni ₅ a molekulová hmotnost je 441,36 g na mol. Má následující strukturální vzorec:

Sodík dolutegravir je bílý až světle žlutý prášek a je mírně rozpustný ve vodě.

Každý filmový tableta Tivicay pro perorální podávání obsahuje 10,5 26,3 nebo 52,6 mg sodíku dolutegraviru, který je ekvivalentem 10 25 nebo 50 mg kyseliny bez léčby a d-mannitol mikrokrystalické celulózy celulózy a phumarolate celulóza. Tabletové filmové pokrytí obsahuje neaktivní ingredience oxidu železa žluté (pouze 25 mg a 50 mg tablety) makrogolu/kolíku polyvinylalkohol-stranou hydrolyzovaného mastného a oxidu titaničitého.

Použití pro Tivicay

TIVICAY and TIVICAY PD are indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of HIV-1 infection in adults (treatment-naïve or -experienced) and in pediatric patients (treatment-naïve or -experienced but integrase strand transfer inhibitor [INSTI]-naïve) aged at least 4 weeks and weighing at least 3 kg [see Mikrobiologie ].

Tivicay je indikován v kombinaci s rilpivirinem jako úplným režimem pro léčbu infekce HIV-1 u dospělých, aby nahradil současný antiretrovirový režim u těch, kteří jsou virologicky potlačeni (HIV-1 RNA menší než 50 kopií/ML) na stabilním antiretrovirovém režimu po dobu nejméně 6 měsíců, aniž by došlo k odolnosti proti odolnosti vůči antiretrovirovému režimu.

Dávkování pro Tivicay

Doporučené dávkování u dospělých

Tablety Tivicay mohou být užívány s jídlem nebo bez něj.

Tabulka 1. Doporučení pro dávkování pro tablety Tivicay u dospělých pacientů

Obecné dávkování a podávání pokynů pro pediatrické pacienty

Nepoškozujte tablety Tivicay a tablety Tivicay PD pro perorální suspenzi na miligramu na miligram kvůli odlišným farmakokinetickým profilům [vidět Varování a preventivní opatření Klinická farmakologie ). Pokud přepnutí z tablet do tablet pro perorální pozastavení sledujte doporučenou dávkování v tabulce 3. Pokud přepnutí z tablet pro perorální pozastavení do tablet sledujte doporučené dávkování v tabulce 4. Další pokyny pro správu .

Doporučené dávkování In Pediatričtí pacienti Weighing 3 To 14 Kg

Doporučená dávka na hmotnosti tablet Tivicay PD pro perorální pozastavení Pediatričtí pacienti o hmotnosti 3 až 14 kg (4 týdny a starší léčby-dosud neléčené nebo zkušené s léčbou, ale naivní k institu léčby) je popsáno v tabulce 2.

Nepoužívejte tablety Tivicay u pacientů vážících 3 až 14 kg. Viz pokyny pro správu v Další pokyny pro správu .

Tabulka 2. Doporučená dávka Tivicay PD u pediatrických pacientů 4 týdny a starší váží 3 až 14 kg

Doporučené dávkování In Pediatričtí pacienti Weighing 14 Kg Or Greater

Pro Pediatričtí pacienti vážící 14 kg nebo vyšší (4 týdny a starší léčba naléhající nebo zkušená s léčbou, ale naivní k institu léčby) Spravujte buď:

• TIVICAY PD tablety pro perorální suspenzi (preferované u pediatrických pacientů vážících méně než 20 kg) (tabulka 3) nebo
• TIVICAY TABLETY PRO ORAL POUŽITÍ (TABULKA 4)

Tabulka 3. Doporučená dávka tablet Tivicay PD pro perorální suspenzi u pediatrických pacientů vážících 14 kg nebo větší

Tabulka 4. Doporučená dávka tablet Tivicay u dětských pacientů vážících 14 kg nebo větší

Další pokyny pro správu

Spravujte tablety Tivicay a tablety Tivicay PD pro perorální suspenzi s jídlem nebo bez jídla.

Pokyny pro správu pro Tivicay PD

Nehledejte žvýkání nebo rozdrcení Tivicay PD [viz Pokyny pro použití ]. Instruct patients (or instruct caregivers) to either:

• Polykat tablety pro celek orální zavěšení (pokud je vyžadováno více než jeden tablet, polyká jeden tablet najednou, aby se snížilo riziko udušení) nebo
• Plně rozptylujte tablety pro perorální suspenzi v 5 ml pitné vody (pokud používáte 1 nebo 3 tablety pro perorální suspenzi) nebo 10 ml (pokud používáte 4 5 nebo 6 tablet pro perorální suspenzi) v dodávaném šálku; Vrhněte zavěšení tak, aby nezůstaly žádné hrudky. Po úplném rozptylu podávejte ústní odpružení do 30 minut od míchání [viz viz Pokyny pro použití ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety Tivicay

10 mg : Každá tableta obsahuje 10 mg dolutegraviru (jako sodík dolutegravir). Tablets are white round film-coated biconvex tablets debossed with SV 572 on one side and 10 on the other side.

25 mg : Každá tableta obsahuje 25 mg dolutegraviru (jako sodík dolutegravir). Tablety jsou světle žluté kulaté filmové biconvexové tablety odlibované s SV 572 na jedné straně a 25 na druhé straně.

50 mg : Každá tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru (jako sodík dolutegravir). Tablety jsou žluté kulaté filmové biconvexové tablety odlibované s SV 572 na jedné straně a 50 na druhé straně.

TIVICAY PD tablety pro perorální pozastavení

Každá tableta obsahuje 5 mg dolutegraviru (jako sodík dolutegravir). Tablety jsou bílé kulaté jahodové krémové ochucené filmově potažené biconvex tablety odlibované s SV H7s na jedné straně a 5 na druhé straně.

Skladování a manipulace

Tablety Tivicay 10 mg jsou bílé kulaté biconvex tablety potažené filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové barvě s SV 572 na jedné straně a 10 na druhé straně. Láhev 30 tablet s uzavřením odolným vůči dítěti a obsahujícím vysychání. NDC 49702-226-13.

Uložte a vydávejte 10 mg tablet v původním balíčku chránit před vlhkostí a udržujte láhev pevně zavřenou. Neodstraňujte vysoušeč.

Tablety Tivicay 25 mg jsou světle žluté kulaté filmové biconvexové tablety odlibované s SV 572 na jedné straně a 25 na druhé straně. Láhev 30 tablet s uzavřením odolném proti dítěti. NDC 49702-227-13.

Tablety Tivicay 50 mg jsou žluté kulaté biconvexové tablety potažené filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové filmové s SV 572 na jedné straně a 50 na druhé straně. Láhev 30 tablet s uzavřením odolném proti dítěti. NDC 49702-228-13.

Ukládat tablety Tivicay při 25 ° C (77 ° F); Výlety povoleny 15 ° až 30 ° C (59 ° až 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

TIVICAY PD tablety pro perorální suspenzi 5 mg jsou bílé kulaté jahodové krémové ochucené filmové biconvexové tablety odlibované s SV H7s na jedné straně a 5 na druhé straně. Láhev 60 tablet s uzavřením odolném proti dítěti obsahujícím vysychání. Každá láhev je zabalena s jedním 30 ml dávkovacího šálku a jednou 10 ml perorální dávkovací stříkačky s 1 ml gradace. NDC 49702-255-37.

Ukládejte tablety Tivicay PD pro perorální suspenzi pod 30 ° C (86 ° F). Uložte a vydávejte 5-mg tablety v původní láhvi chránit před vlhkostí a udržujte láhev pevně zavřenou. Neodstraňujte vysoušeč.

Vyrobeno pro: VIIV Healthcare Durham NC 27701. Revidováno: duben 2024

Vedlejší účinky for Tivicay

Následující závažné nepříznivé reakce léčiva jsou diskutovány v jiných částech označování:

• Reakce přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatření ].
• Hepatotoxicita [viz Varování a preventivní opatření ].
• Imunitní rekonstituční syndrom [viz Varování a preventivní opatření ].

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s rychlostí v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Zkušenosti z klinických studií In Dospělé subjekty

Neopravené subjekty

Posouzení bezpečnosti Tivicay u HIV-1 infikovaných léčebných subjektů je založeno na analýzách dat z 2 mezinárodních multicentrů dvojitě zaslepených pokusů s dvojitě slepým pokusem (ING113086) a jednotlivých (ING114467) a údajích z mezinárodního multicentrického otevřeného plamene (ING114915).

Na jaře-2 bylo 822 subjektů randomizováno a obdrženo alespoň 1 dávku buď Tivicay 50 mg jednou denně, nebo raltegravir 400 mg dvakrát denně jak v kombinaci s léčbou s pevnou dávkou duální nukleosid reverzní transkriptázy (NRTI) (buď abacavir sulfát a lamivudin [epzicom] [epzicom] [epzicom]. Do analýz účinnosti a bezpečnosti bylo zahrnuto 808 subjektů. Během 96 týdnů byla míra nežádoucích účinků vedoucí k přerušení 2% v obou léčebných ramenech.

U jednotlivých 833 subjektů bylo randomizováno a obdrženo alespoň 1 dávku buď Tivicay 50 mg s pevnou dávkou abakavirovou sulfátem a lamivudinem (Epzicom) jednou denně nebo s pevnou dávkou efavirenz/emtricitabin/tenofovir (Atripla) jednou denně (studijní léčba byla vyvalena do týdne 96 a 96 až 144). Během 144 týdnů byla míra nežádoucích účinků vedoucí k přerušení 4% u subjektů, které dostávaly Tivicay 50 mg jednou denně Epzicom a 14% u subjektů, které ATRIPLA přijímaly jednou denně.

V tabulce 5 je v tabulce 5, která je uvedena v tabulce 5, je zjednodušení prezentace pozorované nejméně 2% subjektů v jarním 2 a jednotlivých pokusech je poskytováno nežádoucí účinky střední až závažné intenzity pozorované u nejméně 2% subjektů v ošetření v jaře 2 a jednotlivé pokusy jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulace na boku. Přímé srovnání napříč pokusy by nemělo být provedeno kvůli odlišným návrhům zkušebních návrhů.

Tabulka 5. Neotřesené účinky léčby-egentu s nejméně mírnou intenzitou (stupně 2 až 4) a nejméně 2% frekvence u subjektů na jaře-2 (analýza 96 týdne) a jednotlivé pokusy (týden 144 analýzy)

Navíc nespavost 1. stupně byla hlášena 1% a méně než 1% subjektů, které dostávaly Tivicay a Raltegravir na jaře-2; Zatímco v jednotlivých sazbách byla 7% a 4% pro Tivicay a Atripla. Tyto události nebyly omezující léčbu.

V multicentrickém otevřeném pokusu (Flamingo) 243 subjektů obdrželo Tivicay 50 mg jednou denně oproti 242 subjektům, které obdržely Darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg jednou denně v kombinaci s podkladem NRTI vybraným vyšetřovatelem (Epzicom nebo Truvada). Do analýz účinnosti a bezpečnosti bylo zahrnuto 484 subjektů. Během 96 týdnů byla míra nežádoucích účinků vedoucí k přerušení 3% u subjektů dostávajících Tivicay a 6% u subjektů dostávajících darunavir/ritonavir. Nežádoucí účinky pozorované u plameňáku byly obecně v souladu s účinky pozorovanými na jaře-2 a jednotlivé.

Inhibitor přenosu inhibitoru inhibitoru inhibitoru integrázy na léčbě

V mezinárodní multicentrické dvojitě zaslepené studii (ING111762 Sailing) 719 HIV-1-infikované antiretrovirové léčby byly dospělé randomizovány a obdrženy buď Tivicay 50 mg jednou denně nebo raltegravir 400 mg dvakrát denně, přičemž režim pozadí vybírajícího vyšetřovatel byl dvakrát se zvoleným režimem, který se skládal až 2 agentury. Po 48 týdnech byly míry nežádoucích účinků vedoucí k přerušení 3% u subjektů, které dostávaly Tivicay 50 mg jednou denně, režim pozadí a 4% u subjektů, které dostávaly Raltegravir 400 mg dvakrát denně režim pozadí.

Jedinou nežádoucí reakcí střední až závažné intenzity s léčbou-engarget s nejméně 2% frekvencí v jedné léčebné skupině byl průjem 2% (6 z 354) u subjektů, které dostávaly Tivicay 50 mg jednou denně na pozadí režimu a 1% (5 z 361) u subjektů, kteří přijímající Raltegravir 400 mg dvakrát denní režim na pozadí.

Předměty inhibitoru přenosu integrázy pro léčbu subjektů integrázy

V multicentrickém pokusu s otevřeným bodem s jedním ramenem (ING112574 Viking-3) 183 HIV-1-infikovaná antiretrovirová léčba zkušená dospělými dospělými s virologickým selháním a současným nebo historickým důkazem o raltegraviru a/nebo elvitegravirově odolností dostávala tivicay 50 Mg dvakrát denně a optimizovanou podklady o denní úrovni. Optimimizovaná na základě základů. Vedení k přerušení bylo 4% subjektů v týdnu 48.

Nežádoucí účinky ve Viking-3 byly obecně podobné ve srovnání s pozorováním s dávkou 50 mg jednou denně v studiích dospělých fáze 3.

Virologicky potlačené subjekty

The adverse reactions observed for TIVICAY plus rilpivirine in the Week 48 analysis of pooled data from 2 identical international multicenter open-label trials (SWORD-1 and SWORD-2) of 513 HIV-1–infected virologically suppressed subjects switching from their current antiretroviral regimen to TIVICAY plus rilpivirine were consistent with the adverse reaction profiles and severities for the individual components při podávání s jinými antiretrovirovými látkami. Nebyly vyskytující žádné nežádoucí účinky (stupně 2 až 4) s incidencí nejméně 2% v obou léčebných ramech v týdnu 48. Bezpečnostní profil během dodatečného období sledování do 148 byl v souladu s 48. týdnem 48. Míra nežádoucích účinků, které vedly k přerušení 48, byla 4% u subjektů, kteří přijímají Tivicay plus rilpivirin Ve sdružených analýzách byl podíl subjektů dostávajících Tivicay plus rilpivirin, kteří ukončili léčbu v důsledku nežádoucí události přes týden 148.

Méně běžné nežádoucí účinky pozorované v pokusech o léčbu a zkušenosti s léčbou a léčbou

Následující nežádoucí účinky se vyskytly u méně než 2% subjektů zdobených léčbou nebo zkušenosti s léčbou, které dostávaly Tivicay v kombinovaném režimu v jedné pokuse. Tyto události byly zahrnuty kvůli jejich závažnosti a hodnocení potenciálního kauzálního vztahu.

Gastrointestinal Disorders: Břišní bolest břicha nepohodlí nadýmání horní břišní bolesti zvracení.

Hepatobiliární poruchy: Hepatitida.

Poruchy muskuloskeletu: Myositis.

Psychiatric Disorders: Sebevražedný nápady na pokus o chování nebo dokončení. Tyto události byly pozorovány především u subjektů s již existující anamnézou deprese nebo jiných psychiatrických onemocnění.

Poruchy ledvin a moči: Poškození ledvin.

Kůže a podkožní tkáň Disorders: Pruritus.

Laboratorní abnormality

Neopravené subjekty

Vybrané laboratorní abnormality (stupně 2 až 4) se zhoršujícím se stupněm ze základní linie a představující toxicitu nejhoršího stupně u nejméně 2% subjektů jsou uvedeny v tabulce 6. Průměrná změna z výchozí hodnoty pozorovaná pro vybrané lipidové hodnoty je uvedena v tabulce 7. Tabulace vedlejších stran je zjednodušení prezentace; Přímé srovnání napříč pokusy by nemělo být provedeno kvůli odlišným návrhům zkušebních návrhů.

Tabulka 6. Vybrané laboratorní abnormality (stupně 2 až 4) u subjektů-neive na jaře-2 (analýza 96 týdne) a jednotlivé pokusy (analýza 144 týden)

Tabulka 7. Průměrná změna z výchozí hodnoty v hodnotách lipidů na hlavě u subjektů s naivním léčbou na jaře-2 (analýza 96 týdnů 96 ^a ) a jednotlivé pokusy (analýza týdne 144 ^a )

Laboratorní abnormality pozorované ve studii plameňáků byly obecně v souladu s pozorováním na jaře-2 a jednotlivých.

Inhibitor přenosu inhibitoru inhibitoru inhibitoru integrázy na léčbě

Laboratorní abnormality pozorované při plachtění byly obecně podobné ve srovnání s pozorováními pozorovanými v pokusech o léčbu (jaro 2 a jednotlivé).

Předměty inhibitoru přenosu integrázy pro léčbu subjektů integrázy

Nejběžnější laboratorní abnormality (větší než 5%pro ročníku 2 až 4 kombinované) pozorované ve Viking-3 ve 48 týdnech byly zvýšené ALT (9%) AST (8%) cholesterol (10%) kreatine kinázy (6%) hyperglykémie (14%) a 10%). Dvě procenta (4 z 183) subjektů měla nejčastěji hlášeno hematologickou laboratorní abnormalitu s neutropenií (2% [3 z 183]).

Virologicky potlačeni dospělí

Laboratorní abnormality pozorované v SWORD-1 a SWORD-2 byly obecně podobné ve srovnání s pozorováními pozorovanými v ostatních studiích fáze 3.

Koinfekce viru hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

Ve studiích fáze 3 bylo subjektů s koinfekcí viru hepatitidy B a/nebo C povoleno za předpokladu, že základní testy chemie jater nepřesáhly 5krát vyšší než horní hranici normální. Celkově byl bezpečnostní profil u subjektů s koinfekcí viru hepatitidy B a/nebo C podobný jako u subjektů bez koinfekce hepatitidy B nebo C, i když míra abnormalit AST a ALT byla v podskupině vyšší s hepatitidou B a/nebo C viru pro všechny léčebné skupiny. Stupně 2 až 4 ALT ABNORMALITY u hepatitidy B a/nebo C koinfikovaných ve srovnání s HIV mono infikovanými subjekty, které dostávaly Tivicay, byly pozorovány u 18% oproti 3% s dávkou 50 mg jednou denně a 13% vs. 8% s dávkou 50 mg dvakrát denně. U některých subjektů s hepatitidou B a/nebo C na začátku terapie s Tivicay byla pozorována zvýšení chemie jater v souladu s syndromem imunitní rekonstituce [viz viz viz terapie proti hepatitidě [viz viz viz [viz viz terapie proti hepatitidě [viz Varování a preventivní opatření ].

Změny v séru kreatininu

Bylo prokázáno, že dolutegravir zvyšuje kreatinin v séru kvůli inhibici tubulární sekrece kreatininu, aniž by to ovlivnilo renální glomerulární funkci [viz viz Klinická farmakologie ]. Increases in serum creatinine occurred within the first 4 weeks of treatment a remained stable through 96 weeks. In treatment-naive subjects a mean change from baseline of 0.15 mg/dL (range: -0.32 mg/dL to 0.65 mg/dL) was observed after 96 weeks of treatment. Creatinine increases were comparable by background NRTIs a were similar in treatment-experienced subjects.

Zkušenosti z klinických studií In Dětské předměty

Bezpečnost a farmakokinetika Tivicay a Tivicay PD u pediatrických subjektů infikovaných HIV-1 ve věku nejméně 4 týdny a vážení nejméně 3 kg byly vyhodnoceny v nepokojné studii P1093 a 2 farmakokinetické náhrady založené na hmotnostní pásmo [viz viz pokus o Odyssey [viz viz pokus o odysey [ Použití v konkrétních populacích Klinická farmakologie ]. Overall the safety data in these pediatric studies were similar to those seen in adults a there was no clinically significant difference in dolutegravir exposure [vidět Klinická farmakologie ).

Impaact P1093 je probíhající multicentrická otevřená nekomparativní studie s pediatrickými subjekty infikovanými HIV-1 ve věku 4 týdnů do méně než 18 let [viz viz Použití v konkrétních populacích Klinická farmakologie ) Klinické studie ].

Bezpečnostní analýza založená na subjedech (n = 75), kteří dostali doporučenou dávku (určenou hmotností a věkem) do 24. týdne, ukázala, že 11% subjektů zažilo klinické nežádoucí účinky související s léčivem. Jediný klinický nežádoucí účinky související s léčivem 1 až 2, které uvádějí více než jeden subjekt, byl imunitní zánětlivý syndrom (IRIS) (IRIS) (n = 2). Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky související s léčivem. Žádné nežádoucí účinky nevedly k přerušení.

Laboratorní abnormality stupně 3 nebo 4 hlášené u více než jednoho subjektu byly sníženy počet neutrofilů (n = 11) snížený hydrogenuhličitan krve (n = 4) snížil hemoglobin (n = 3) zvýšenou lipázu (n = 2) a zvýšený krevní draslík (n = 2). Tyto laboratorní události nebyly považovány za související s drogami. Střední laboratorní hodnoty byly podobné na začátku a 24. týdnu. Změny ve středním sérovém kreatininu byly podobné těm, které byly pozorovány u dospělých.

Zážitek z postmarketingu

Kromě nežádoucích účinků hlášených z klinických studií byly během používání postmarketingu identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Hepatobiliární poruchy

Akutní selhání jater Hepatotoxicita.

Vyšetřování

Hmotnost se zvýšila.

Muskuloskeletální

Artralgia Myalgia.

Psychiatric

Úzkost.

Lékové interakce for Tivicay

Vliv dolutegraviru na farmakokinetiku jiných agentů

In vitro Dolutegravir inhiboval transportéry renálních organických kationtů Oct2 (IC ₅₀ = 1,93 mikrom) a multirdrug a toxin extruzní transportér (mate) 1 (IC ₅₀ = 6,34 mikrom). Nadarmo Dolutegravir inhibuje tubulární sekreci kreatininu inhibicí Oct2 a potenciálně MATE1. Dolutegravir může zvýšit plazmatické koncentrace léčiv eliminovaných prostřednictvím OCT2 nebo MATE1 (dofetilid dalfampridin a metformin tabulka 8) [Viz viz Kontraindikace Zavedené a jiné potenciálně významné interakce s drogami ].

In vitro Dolutegravir inhiboval bazolaterální transportéry ledvin Organické aniontové transportér (OAT) 1 (IC ₅₀ = 2,12 mikrom) a oat3 (IC ₅₀ = 1,97 mikrom). Však nadarmo Dolutegravir nezměnil plazmatické koncentrace tenofoviru nebo para-amino hippurátů substrátů OAT1 a OAT3.

In vitro Dolutegravir se nebránil (IC ₅₀ Více než 50 mikrom) Následující: Cytochrom P450 (CYP) 1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A Uridin Difosfát glucuronosyltransferázy (UGT) 1A1 UGT2B7 P-GLYCOPROTEIN (BRCP) Brrp) Brrp) Prsící protein (BCRP) Brrp (BRCP) Brrp) Brrp) Brrp (BCRP) Brrp) Brrp) Brrp (BRCP) Brrp) birp) bilp (UGT) ugt2b7 p-g-glykoprotein (P-GP-GLYCOPOTEIN (P-GP-GLYCOPOTEIN (P-GLP) Brrp) Čerpadlo (BSEP) Organic Anion Transportér Polypeptid (OATP) 1B1 OATP1B3 OCT1 protein pro více léku (MRP) 2 nebo MRP4. In vitro Dolutegravir nevyvolával CYP1A2 CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě těchto údajů a výsledků studií interakce léčiva se neočekává, že dolutegravir ovlivní farmakokinetiku léčiv, která jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů.

Vliv jiných agentů na farmakokinetiku dolutegraviru

Dolutegravir je metabolizován UGT1A1 s určitým příspěvkem z CYP3A. Dolutegravir je také substrátem UGT1A3 UGT1A9 BCRP a P-gp in vitro . Léky, které tyto enzymy a transportéry indukují, mohou snížit koncentraci plazmy dolutegraviru a snížit terapeutický účinek dolutegraviru.

Souběžné podávání dolutegraviru a dalších léků, které inhibují tyto enzymy, může zvýšit koncentraci plazmy dolutegraviru.

Etravirin významně snížil plazmatické koncentrace dolutegraviru, ale účinek etravirinu byl zmírněn souběžnou podáním lopinaviru/ritonaviru nebo darunavir/ritonaviru a očekává se, že bude zmírněn atazanavirem/ritonavirem (viz 8) [viz 8) [viz 8) [viz 8) [viz 8) [viz tabulka 8) [viz 8) [viz tabulka 8) [viz tabulka 8) [viz tabulka 8) [viz tabulka 8) (viz tabulka 8) [viz tabulka 8) [viz tabulka 8) [viz tabulka 8) [ Zavedené a jiné potenciálně významné interakce s drogami Klinická farmakologie ].

In vitro Dolutegravir nebyl substrátem OATP1B1 nebo OATP1B3.

Zavedené a jiné potenciálně významné interakce s drogami

Tabulka 8 poskytuje klinická doporučení v důsledku lékových interakcí s Tivicay nebo Tivicay PD. Tato doporučení jsou založena na studiích interakce s drogami nebo předpovídaných interakcí v důsledku očekávané velikosti interakce a potenciálu pro závažné nežádoucí účinky nebo ztrátu účinnosti [viz viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ).

Tabulka 8. Zavedené a další potenciálně významné interakce s léčivem: změny v dávce nebo režimu mohou být doporučeny na základě studií interakce léčiva nebo předpovídaných interakcích [viz viz Dávkování a podávání ]

Léky bez klinicky významných interakcí s dolutegravirem

Na základě výsledků studie interakce léčiva mohou být následující léčiva podávána s dolutegravirem bez nastavení dávky: atazanavir/ritonavir darunavir/ritonavir elbasvir/grazoprevir metadon midazolam midazolam omeprazol orální antraceptivy a reaceptivy a ethinyl estralison rilpivin rilpivirinu Sofosbuvir/Velpatasvir a Tenofovir [viz Klinická farmakologie ].

Varování pro Tivicay

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Tivicay

Reakce přecitlivělosti

Byly hlášeny reakce přecitlivělosti a byly charakterizovány vyrážkami ústavními nálezy a někdy i dysfunkcí orgánů včetně poškození jater. Události byly hlášeny u méně než 1% subjektů, které dostávaly Tivicay v klinických studiích fáze 3. Okamžitě přesahujte Tivicay nebo Tivicay PD a další podezřelé látky, pokud se vyvinou příznaky nebo příznaky hypersenzitivních reakcí (včetně, ale nejen na těžkou vyrážku nebo vyrážka doprovázená obecná malátnost Únava Únava nebo bolesti kloubů nebo peelingu kolísání nebo léze nebo léky eosinofilie Angioedema obtížnost dýchání). Klinický stav včetně jaterních aminotransferáz by měl být monitorován a zahájena vhodná terapie. Zpoždění při zastavení léčby Tivicay nebo Tivicay PD nebo jinými podezřelými látkami po nástupu přecitlivělosti může vést k reakci ohrožující život. Tivicay a Tivicay PD jsou kontraindikovány u pacientů, kteří zažili předchozí reakci přecitlivělosti na dolutegravir.

Hepatotoxicita

Byly hlášeny jaterní nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali režim obsahující dolutegravir. Pacienti se základní hepatitidou B nebo C mohou být vystaveni zvýšenému riziku zhoršení nebo vývoje zvýšení transaminázy s použitím Tivicay nebo Tivicay PD [viz viz Nežádoucí účinky ]. In some cases the elevations in transaminases were consistent with immune reconstitution syndrome or hepatitis B reactivation particularly in the setting where proti-hepatitis therapy was withdrawn. Cases of hepatic toxicity including elevated serum liver biochemistries hepatitis a acute liver failure have been reported in patients receiving a dolutegravircontaining regimen without pre-existing hepatic disease or other identifiable risk factors. Drug-induced liver injury leading to liver transplant has been reported with TRIUMEQ (abacavir dolutegravir a lamivudine). Monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Riziko nežádoucích účinků nebo ztráty virologické odpovědi v důsledku lékových interakcí

Současné použití Tivicay nebo Tivicay PD a dalších léků může vést ke známým nebo potenciálně významným interakcím s drogami, z nichž některé mohou vést k [viz viz Kontraindikace Lékové interakce ]:

• Ztráta terapeutického účinku Tivicay nebo Tivicay PD a možný vývoj odporu.
• Možné klinicky významné nežádoucí účinky z větších expozic doprovodných léků.

Pro concomitant drugs for which the interaction can be mitigated please see Table 8 for steps to prevent or manage these possible a known significant drug interactions including dosing recommendations. Consider the potential for drug interactions prior to a during therapy with Tivicay or Tivicay PD; review concomitant medications during therapy with Tivicay or Tivicay PD; a monitor for the adverse reactions associated with the concomitant drugs.

Imunitní rekonstituční syndrom

Syndrom imunitní rekonstituce byl hlášen u pacientů léčených kombinovanými antiretrovirovou terapií, včetně Tivicay nebo Tivicay PD. Během počáteční fáze kombinovaných pacientů s antiretrovirovou léčbou, jejichž imunitní systémy reagují, může vyvinout zánětlivou odpověď na indolentní nebo zbytkové oportunní infekce (jako například Mycobacterium avium infekce Cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii Pneumonia [PCP] nebo tuberkulóza ), které mohou vyžadovat další hodnocení a léčbu.

Bylo také hlášeno, že autoimunitní poruchy (jako je polymyositida Gravesovy polymyositida a guillain-Barré) se také objevily při nastavení imunitní rekonstituce; Čas na nástup je však variabilnější a může se vyskytnout mnoho měsíců po zahájení léčby.

Různé formulace nejsou nahrazovatelné

Tivicay a Tivicay PD are not bioequivalent a are not substitutable on a milligram-permilligram basis [vidět Klinická farmakologie ]. If a pediatric patient switches from one formulation to the other the dose must be adjusted for the new dosage formulation [vidět Dávkování a podávání ]. Incorrect dosing of a given formulation may result in underdosing a loss of therapeutic effect a possible development of resistance or possible clinically significant adverse reactions from greater exposure of Dolutegravir.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientovi a pokyny k použití ).

Lékové interakce

Tivicay or Tivicay PD may interact with other drugs; therefore advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products including St. John’s wort [vidět Kontraindikace Varování a preventivní opatření Lékové interakce ]

Reakce přecitlivělosti

Poraďte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud si vyvinou vyrážku. Pokyn pacientům, aby okamžitě přestali brát Tivicay nebo Tivicay PD a další podezřelé látky a vyhledat lékařskou pomoc, pokud si vyvinou vyrážku spojenou s některým z následujících příznaků, protože to může být známkou vážnější reakce, jako je závažná přecitlivělost: horečka; obecně nemocný; extrémní únava; bolesti svalu nebo kloubů; puchýře nebo loupání kůže; ústní puchýře nebo léze; zánět očí; otok obličeje; Otok očí jazyk nebo ústa; Dýchací potíže; a/nebo příznaky a symptomy problémů s jatery (např. Žutání kůže nebo bělochů očí tmavé nebo čajové zbarvené moči nebo pohyby střev zvracení ztráty chuti k jídlu nebo bolest bolesti nebo citlivost na pravé straně pod žebra) [Viz viz) [Viz viz) [Viz) [Viz) [Viz) [ Varování a preventivní opatření ].

Hepatotoxicita

Informujte pacienty, že u dolutegraviru byla hlášena hepatotoxicita [viz Varování a preventivní opatření ]. Advise patients that laboratory monitoring for hepatoxicity during therapy with Tivicay or Tivicay PD is recommended especially for patients with liver disease such as hepatitis B or C.

Imunitní rekonstituční syndrom

Poraďte pacientům, aby okamžitě informovali o svém poskytovateli zdravotní péče o jakýchkoli příznacích nebo symptomech infekce, protože zánět z předchozí infekce může dojít brzy po kombinované antiretrovirové terapii, včetně toho, kdy je zahájen PD Tivicay nebo Tivicay [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Různé formulace nejsou bioekvivalentní

Poraďte se s pacienty, že Tivicay a Tivicay PD nejsou bioekvivalentní a nejsou nahrazovatelné na miligramu na milligram. Poraďte se s pacienty nebo jejich poskytovatelem péče, že pacienti přecházející z jedné formulace na druhou musí upravit dávku pro novou formulaci dávkování [viz Dávkování a podávání a Varování a preventivní opatření ].

Registr těhotenství

Informujte pacienty, že existuje antiretrovirový těhotenský registr, který monitoruje výsledky plodu u těch vystavených Tivicay nebo Tivicay PD během těhotenství [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Informujte jednotlivce s infekcí HIV-1, že potenciální rizika kojení zahrnují: (1) přenos HIV-1 (u kojenců s HIV-1-negativním) (2) vývoj virové rezistence (u HIV-1-pozitivních kojenců) a (3) nežádoucí reakce v kojeném infantu podobném u dospělých [viz [viz [viz Použití v konkrétních populacích ].

Pokyny pro správu

Aby se zabránilo chybě dávkování z použití nesprávné formulace dolutegraviru silně doporučuje pacientům a pečovatelům, aby vizuálně kontrolovali tablety, aby ověřovali správnou formulaci pokaždé, když je předpis vyplněn [viz viz Dávkování a podávání Varování a preventivní opatření Jak dodáno ].

Informujte pacienty a pečovatele, že tablety Tivicay PD pro perorální suspenzi mohou být spolknuty celé nebo rozptýleny v pitné vodě a neměly by být žvýkány nebo rozdrceny. Množství vody potřebné k rozptýlení tabletu bude záviset na dávce (počet předepsaných tabletů).

Poskytněte pacientům a pečovatelům, že pokud je dávka Tivicay nebo Tivicay PD zmeškaná, aby to bylo, jakmile si pamatují. Doporučujte pacientům a pečovatelům, aby neodpovídali další dávku ani nebrali více než předepsanou dávku [viz Dávkování a podávání ].

Skladování

Poskytněte pacientům a pečovatelům, aby uložili 10 mg tablety Tivicay a tablety Tivicay PD 5-mg pro perorální suspenzi v původním balíčku udržují láhev pevně zavřenou a chrání před vlhkostí. Neodstraňujte vysychání [viz Jak dodáno ].

Tivicay Tivicay PD EPZICOM JULUCA a TRIUMEQ are trademarks owned by or licensed to the ViiV Healthcare group of companies.

Dalšími uvedenými značkami jsou ochranné známky vlastněné nebo licencovány svým příslušným majitelům a nejsou vlastněny ani licencovány skupině společností VIIV Healthcare. Tvůrci těchto značek nejsou spojeni a neschvalují skupinu společností VIIV zdravotnictví nebo jejích produktů.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Dvouleté studie karcinogenity u myší a potkanů ​​byly provedeny s dolutegravirem. Myši byly podány dávky až 500 mg/kg a potkany byly podány dávky až 50 mg/kg. U myší nebylo pozorováno žádné významné zvýšení výskytu novotvarů souvisejících s léčivem při nejvyšších testovaných dávkách, což by mělo za následek expozice dolutegraviru AUC přibližně 14krát vyšší než u lidí při maximální doporučené dávce. U potkanů ​​nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu novotvarů souvisejících s léčivem při nejvyšší testované dávce, což by mělo za následek expozice dolutegraviru AUC 10krát a 15krát vyšší u mužů a žen, respektive u žen, než je vystaveno u lidí při maximální doporučené dávce.

Mutageneze

Dolutegravir nebyl genotoxický v testu myšího lymfomu bakteriální reverzní mutace nebo v testu nebo v nadarmo test hlodavců mikronukleus.

Poškození plodnosti

Ve studii provedené u potkanů ​​nebyly žádné účinky na páření nebo plodnost s delutegravirem až 1000 mg/kg/den. Tato dávka je spojena s expozicí, která je přibližně 24krát vyšší než expozice u lidí při maximální doporučené dávce.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u jedinců vystavených Tivicay nebo Tivicay PD během těhotenství. Poskytovatelé zdravotní péče se vyzývají, aby pacienty zaregistrovali voláním do registru antiretrovirového těhotenství (APR) na čísle 1-800-258-4263.

Shrnutí rizika

Údaje ze dvou probíhajících studií pro průběžné výsledek narození v Botswaně a Eswatini, které společně zahrnují více než 14 000 jedinců hodnocených během těhotenství, ukazují podobnou prevalenci defektů nervové trubice mezi kojenci narozenými jednotlivcům, kteří v době početí v době početí, ve srovnání s těmi, kteří se narodili jednotlivcům, kteří se netýkají ne-dolutegravirské režimy, vidí jednotlivci, kteří jsou vidí jednotlivci. Data ).

Během těhotenství neexistují dostatečné údaje o používání dolutegraviru k definitivnímu posouzení rizika souvisejících s drogami pro vrozené vady a potrat. Dostupné lidské údaje z APR však nenaznačují zvýšené riziko vrozených vad (viz Data ). The background risk for major vrozená vadas for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background rate for major vrozená vadas a miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% a 15% to 20% respectively.

Ve studiích reprodukce zvířat nebyl u systémových expozic (AUC) menší než (králíci) a přibližně 27krát (potkan) u lidí při maximální doporučené lidské dávce (MRHD) tivicay (viz AUC) méně než 27krát (viz AUC) menší (AUC) menší (viz AUC) menší (AUC) menší (AUC), a přibližně 27krát (potkan) při přibližně 27krát (potkancích) u systémových expozic (AUC) menší než 27krát (krysy) u systémových expozic (AUC) u systémových expozic (MRHD) u lidí (včetně defektů nervové trubice) menší než (králíci) méně než (AUC) u systémových expozic (AUC) u systémových expozic (AUC) u systémových tivicay (včetně defektů nervové trubice) menších vývojových výsledků (včetně defektů nervové trubice). Data ).

Data

Lidská data

Observační studie: První prozatímní analýza z probíhající studie dozoru narození narození v Botswaně identifikovala souvislost mezi dolutegravirem a zvýšeným rizikem defektů nervové trubice, když byl dolutegravir podáván v době početí a v časném těhotenství. Následná analýza byla provedena na základě větší kohorty ze studie výsledek narození v Botswaně a zahrnovala více než 9460 jedinců vystavených dolutegraviru na početí 23664 jedinců vystavených režimům neobsahujícím dopolegraviru a 170723 HIV-negativní těhotní jedinci. Prevalence defektů nervové trubice u kojenců dodávaných jednotlivcům užívajícím dolutegravir při početí byla 0,11% (95% CI: 0,05-0,19%). Pozorovaná míra prevalence se významně nelišila od míry kojenců dodávaných jednotlivcům užívajícím režimy neobsahující dolutegravir (NULL,11% 95% CI: 0,07-0,16%) nebo pro HIV negativní jedinci (NULL,06% 95% CI: 0,05–0,08%).

Studie výsledných dohledu nad narozením Eswatini zahrnuje 9743 jedinců vystavených dolutegraviru na početí 1838 jednotlivců vystavených režimům neobsahujícím dopolegraviru a 32259 těhotným jedincům negativním HIV. Prevalence defektů nervové trubice u kojenců dodávaných jednotlivcům užívajícím dolutegravir na početí byla 0,08% (95% CI: 0,04-0,16%). Pozorovaná míra prevalence se významně nelišila od míry kojenců dodávaných jednotlivcům užívajícím režimy neobsahující dolutegravir (NULL,22% 95% CI: 0,06-0,56%) nebo pro HIV negativní jedinci (NULL,08% 95% CI: 0,06-0,12%). Pozorovaná prevalence defektů nervové trubice u kojenců dodávaných jednotlivcům, kteří užívají režimy obsahující dolutegravir, měla v důsledku nízké velikosti vzorku široký interval spolehlivosti.

Omezení těchto výsledků narození výsledek zahrnují nedostatečné údaje k určení, zda byly základní charakteristiky vyváženy mezi studijními skupinami nebo k posouzení dalších faktorů, jako je použití Kyselina listová Během předsudku nebo období prvního trimestru.

Antiretrovirový těhotenství Registr: Based on prospective reports to the APR of 1377 exposures to dolutegravir during pregnancy resulting in live births (including 874 exposed in the first trimester) the prevalence of defects in live births was 3.3% (95% CI: 2.2% to 4.7%) following first-trimester exposure to dolutegravir-containing regimens and 5.0% (95% CI: 3.2% to 7.3%) following Expozice druhého/třetího trimestru expozici režimům obsahujícím dolutegravir. V americké referenční populaci metropolitního programu vrozených defektů Atlanta (MACDP) pozadí vrozená vada sazba byla 2,7%.

Ukázalo se, že dolutegravir překročil placentu. V klinickém hodnocení v Ugandě a Jižní Africe u žen během posledního trimestru těhotenství, které dostávalo dolutegravir 50 mg jednou denně, byl poměr střední koncentrace dolutegraviru ve fetální pupeční šňůře k poměru v periferní plazmě mateřskou periferní plazmou 1,21 (n = 15).

Údaje o zvířatech

Dolutegravir byl podáván perorálně na až 1000 mg/kg denně těhotným potkanům a králíkům v den těhotenství 6 až 6 až 18 respektive 18 a potkanů ​​v den těhotenství na 6. den na kojení/poporodní den 20. testování na nejvyšší účinky na nejvyšší účinky na nejvyšší účinky na embryo-fetální) nebo prenatální vývoj na nejvyšší účinky na nejvyšší účinky na embryo-fetální. Během organogeneze byla systémová expozice (AUC) dolutegraviru u králíků menší než expozice u lidí na MRHD a u potkanů ​​byla přibližně 27krát vyšší expozice u lidí na MRHD. Ve studii pre/postnatálního vývoje potkana byla během laktace pozorována tělesná hmotnost vyvíjejícího se potomstva při laktaci při toxické dávce mateřsky (přibližně 27násobek expozice člověka na MRHD).

Laktace

Shrnutí rizika

Dolutegravir je přítomen v lidském mléce. Není známo, zda dolutegravir ovlivňuje produkci lidského mléka nebo má účinky na kojené dítě.

Mezi potenciální rizika kojení patří: (1) přenos HIV-1 (u kojenců s HIV-1-negativními) (2) vyvinutí virové rezistence (u HIV-1-pozitivních kojenců) a (3) nežádoucích účinků u kojeného dítěte podobného u dospělých.

Dětské použití

Bezpečnostní farmakokinetika a účinnost Tivicay a Tivicay PD byly hodnoceny v 75 HIV-1-infikované léčbě naléhající nebo léčebné instinční pediatrické a dospívající subjekty ve věku 4 týdny až do méně než 18 let v přetrvávajícím otevřeném maličkosti, která je nepalila p109, [viz viditelná p1093 [SEED SEED P1093 [ Nežádoucí účinky Klinická farmakologie Klinické studie ]. Additional pharmacokinetics data were evaluated in 2 pharmacokinetic substudies in ODYSSEY an ongoing open-label raomized non-inferiority trial to evaluate the safety efficacy a pharmacokinetic parameters Tivicay nebo Tivicay PD plus two NRTIs compared with staard of care in HIV-1– infected pediatric subjects younger than 18 years [vidět Klinická farmakologie ].

Celkově byly údaje o bezpečnosti u pediatrických subjektů ze studie Impact P1093 srovnatelné s údaji pozorovanými u dospělých [viz viz Nežádoucí účinky ]. The pharmacokinetic parameters Tivicay nebo Tivicay PD in pediatric subjects from IMPAACT P1093 a ODYSSEY were comparable to those of adults receiving 50 mg jednou denně or twice daily [vidět Klinická farmakologie ]. The effectiveness observed in IMPAACT P1093 is comparable to that of treatment-experienced adult subjects.

Bezpečnost a účinnost Tivicay nebo Tivicay PD nebyla stanovena u pediatrických pacientů ve věku méně než 4 týdny nebo vážící méně než 3 kg nebo u pediatrických pacientů, kteří jsou instituováni zdokumentovaným nebo klinicky podezřelým odolností vůči jinému intis (např. Raltegravir elvitegravir).

Geriatrické použití

Klinické studie Tivicay nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 a starších, aby se určily, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Obecně by mělo být opatrnosti prováděno při podávání TIVICAY u starších pacientů, kteří odrážejí větší frekvenci snížené funkce ledvin nebo srdeční jater a souběžné onemocnění nebo jiné drogové terapie [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození jater

Nebyly pozorovány žádné klinicky důležité farmakokinetické rozdíly mezi subjekty s mírným poškozením jater a odpovídajícím zdravým subjektům. U pacientů s mírným až středním až středním jaterním poškozením není nutné žádné úpravy dávky (skóre dítěte-Pugh A nebo B). Účinek těžkého jaterního poškození (skóre C) na farmakokinetiku dolutegraviru nebyl studován. Proto se Tivicay a Tivicay PD nedoporučují pro použití u pacientů s těžkým poškozením jater [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

Koncentrace plazmy dolutegraviru byly sníženy u subjektů se závažným poškozením ledvin ve srovnání s koncentracemi v odpovídajících zdravých kontrolách. Pro léčbu dosud není nutné žádné úpravy dávkování nebo se zkušenostmi s léčbou a institucí s mírným nebo závažným poškozením ledvin nebo na institucitní rezistenci na léčbu s mírným nebo mírným poškozením ledvin. Upozornění je zaručena pro pacienty s institucí (s určitými instituovanými substitucemi rezistence nebo klinicky podezřelé rezistence na institu [viz viz Mikrobiologie ] s těžkým poškozením ledvin, protože pokles koncentrací dolutegraviru může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vývoje odolnosti vůči Tivicay Tivicay PD nebo jiné spolupracovní antiretrovirové látky [viz viz Klinická farmakologie ]. There is inadequate information to recommend appropriate dosing of dolutegravir in patients requiring dialysis.

Informace o předávkování Tivicay

Neexistuje známa specifická léčba předávkování Tivicay nebo Tivicay PD. Pokud dojde k předávkování, měl by být pacient monitorován a podle potřeby je použito standardní podpůrné léčby. Protože dolutegravir je vysoce vázán na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že bude výrazně odstraněn dialýzou.

Kontraindikace pro Tivicay

Tivicay a Tivicay PD are contraindicated in patients:

• s předchozí reakcí přecitlivělosti na dolutegravir [viz Varování a preventivní opatření ].
• Přijímání dofetilidu z důvodu potenciálu pro zvýšené koncentrace dofetilidu a riziku závažných a/nebo život ohrožujících událostí [viz viz Lékové interakce ].

Klinická farmakologie for Tivicay

Mechanismus působení

Dolutegravir je antiretrovirové činidlo HIV-1 [viz Mikrobiologie ].

Farmakodynamika

Účinky na elektrokardiogram

V randomizovaném placebem kontrolovaném křížovém pokusu 42 zdravých subjektů obdrželo jednodávkové perorální správy placeba dolutegravir 250-mg suspenze (expozice přibližně 3 až 50 mg jednou denně dávky v ustáleném stavu) a moxifloxacin 400 mg (aktivní kontrola) v náhodné sekvenci. Po úpravě základní linie a placeba byla maximální průměrná změna QTC na základě korekční metody Fridericia (QTCF) pro dolutegravir 2,4 ms (jednorázový 95% horní CI: 4,9 ms). Tivicay neprodloužil interval QTC po dobu 24 hodin po dávce.

Účinky na funkci ledvin

Účinek dolutegraviru na funkci ledvin byl vyhodnocen v otevřené randomizované 3-ramene paralelním placebem kontrolované studii u zdravých subjektů (n = 37), kteří dostávali dolutegravir 50 mg jednou denně (n = 12) dolutegravir 50 mg dvakrát denně (n = 13) nebo placebo jednou denně (n = 12). Snížení clearance kreatininu, jak bylo stanoveno 24hodinovým sběrem moči, bylo pozorováno s oběma dávkami dolutegraviru po 14 dnech léčby u subjektů, které dostaly 50 mg jednou denně (9% pokles) a 50 mg dvakrát denně (13% pokles). Ani dávka dolutegraviru neměla významný účinek na skutečnou glomerulární filtraci (stanoveno clearancem sonda léčiva Iohexolu) nebo účinným tokem ledviny plazmy (stanoveno clearancem sonda para-amino hipurate).

Farmakokinetika

Farmakokinetické vlastnosti dolutegraviru byly hodnoceny u zdravých dospělých subjektů a dospělých subjektů infikovaných HIV-1. Expozice dolutegraviru byla obecně podobná mezi zdravými subjekty a subjekty infikovanými HIV-1. Nelineární expozice dolutegraviru po 50 mg dvakrát denně ve srovnání s 50 mg jednou denně u subjektů infikovaných HIV-1 (tabulka 9) byla připisována použití metabolických induktorů v pozadí antiretrovirových režimů u subjektů, kteří dostávají dolutegravir 50 mg dvakrát denně.

Tabulka 9. Odhady farmakokinetického parametru dolutegraviru u dospělých infikovaných HIV-1

Tivicay tablets a Tivicay PD tablets for oral suspension are not bioequivalent. The relative bioavailability of Tivicay PD is approximately 1.6-fold higher than Tivicay; therefore the 2 dosage forms are not substitutable on a milligram-per-milligram basis [vidět Dávkování a podávání ].

Vstřebávání

Po perorálním podávání plazmatických koncentrací dolutegraviru byly pozorovány 1 až 3 hodiny podolku. S dávkováním farmakokinetického ustáleného stavu jednou denně se dosáhne přibližně 5 dnů s průměrným akumulačním poměrem pro AUC CMAX a C24 h v rozmezí od 1,2 do 1,5.

Koncentrace plazmy dolutegraviru se zvýšily menší než úměrným způsobem nad 50 mg. Dolutegravir je substrát P-gp in vitro . Absolutní biologická dostupnost dolutegraviru nebyla stanovena.

Účinek jídla

Tivicay or Tivicay PD may be taken with or without food. Food increased the extent of absorption a slowed the rate of absorption of dolutegravir following a 50-mg dose of Tivicay. Low- moderate- a high-fat meals increased dolutegravir AUC(0-∞) by 33% 41% a 66%; increased CMAX by 46% 52% a 67%; a prolonged Tmax to 3 4 a 5 hours from 2 hours under fasted conditions respectively.

Rozdělení

Dolutegravir je vysoce vázán (větší nebo roven 98,9%) na lidské plazmatické proteiny založené na na základě nadarmo Data a vazba jsou nezávislé na plazmatické koncentraci dolutegraviru. Zjevný objem distribuce (VD/F) po podání 50 mg se odhaduje na 17,4 l na základě populační farmakokinetické analýzy.

Cerebrospinální tekutina (CSF)

U 12 dosud neléčených subjektů na dolutegraviru 50 mg denně plus abacavir/lamivudin Střední koncentrace dolutegraviru byla 13,2 ng/ml (rozmezí: 3,74 ng/ml až 18,3 ng/ml) 2 až 6 hodin po po dobu 16 týdnů po léčbě. Klinický význam tohoto zjištění nebyl stanoven.

Odstranění

Dolutegravir má terminální poločas přibližně 14 hodin a zjevnou vůli (CL/F) 1,0 l/h na základě populačních farmakokinetických analýz.

Metabolismus

Dolutegravir je primárně metabolizován přes UGT1A1 s určitým příspěvkem z CYP3A.

Polymorfismy v enzymech metabolizujících léčivo metabolizující

V metaanalýze zkoušek zdravých subjektů subjekty s genotypy UGT1A1 (n = 7), které proplnily chudý metabolismus dolutegraviru, měly 32% nižší vůli dolutegraviru a 46% vyšší AUC ve srovnání s genotypy spojenými s normálním metabolismem prostřednictvím UGT1A1.

Vylučování

Po jediné perorální dávce [ ¹⁴ C] Dolutegravir 53% z celkové perorální dávky bylo vylučováno nezměněno ve stolici. Třicet jedna procent z celkové perorální dávky bylo vylučováno močí představovanou etherovým glukuronidem dolutegraviru (NULL,9% celkové dávky) Metabolit vytvořený oxidací u benzylového uhlíku (NULL,0% celkové dávky). Eliminace renálního léčiva renálního léčiva byla nízká (méně než 1% dávky).

Konkrétní populace

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika dolutegraviru byla hodnocena ve studii INPAACT P1093 a ve 2 farmakokinetických substadiích na základě hmotnosti z Odyssey. Expozice plazmy v ustáleném stavu v dávkách hmotnosti je shrnuta v tabulce 10 [viz Klinické studie ].

Průměrné dolutegravir AUC0-24H a C24H u pediatrických subjektů infikovaných HIV-1 byly srovnatelné s těmi u dospělých po 50 mg jednou denně nebo 50 mg dvakrát denně. Průměrný CMAX je vyšší v pediatrii, ale nárůst se nepovažuje za klinicky významný, protože bezpečnostní profily byly u pediatrických a dospělých subjektů podobné [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Tabulka 10. Shrnutí farmakokinetických parametrů u pediatrických subjektů infikovaných HIV-1 (sdružené analýzy pro INPACT P1093 a Odyssey ^a Pokusy)

Geriatričtí pacienti

Populace pharmacokinetic analysis indicated age had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of Dolutegravir.

Pacienti s poškozením jater

Ve studii porovnávajících 8 subjektů se středním zhoršením jater (skóre B) s 8 odpovídajícími zdravými kontrolami expozice dolutegraviru z jedné 50 mg dávky byla mezi dvěma skupinami podobná. Účinek těžkého jaterního poškození (skóre C) na farmakokinetiku dolutegraviru nebyl studován.

Pacienti s poškozením ledvin

Ve studii hodnotící farmakokinetiku jediného 50-mg tabletu dolutegraviru porovnávajícího 8 subjektů s těžkým poškozením ledvin (CRCL méně než 30 ml/min) s 8 shodnými zdravými kontrolami AUC CMAX a C24 dolutegraviru byly nižší o 40% 23% a 43% resp. Populační farmakokinetická analýza využívající údaje ze studií plachtění a Viking-3 naznačila, že mírné a střední poruchy ledvin neměly klinicky relevantní účinek na expozici dolutegraviru. Existují nedostatečné informace, které doporučují vhodné dávkování dolutegraviru u pacientů vyžadujících dialýzu.

Pacienti s HBV nebo HCV koinfikovaní

Populace analyses using pooled pharmacokinetic data from adult trials indicated no clinically relevant effect of HCV co-infekce on the pharmacokinetics of Dolutegravir. There were limited data on HBV co-infekce.

Pohlaví a rasa

Populace analyses using pooled pharmacokinetic data from adult trials indicated gender a race had no clinically relevant effect on the exposure of Dolutegravir.

Studie interakce léčiva

Byly provedeny studie interakce léčiva s Tivicay a dalšími léky, které budou pravděpodobně podávány nebo běžně používány jako sondy pro farmakokinetické interakce. Účinky dolutegraviru na expozici spolkovaných léčiv jsou shrnuty v tabulce 11 a účinky spolupracovaných léků na expozici dolutegraviru jsou shrnuty v tabulce 12.

Doporučení pro dávkování nebo režimy v důsledku zavedených a jiných potenciálně významných interakcí s léčivem léčiva s Tivicay jsou uvedeny v tabulce 8 [viz viz Dávkování a podávání Lékové interakce ].

Tabulka 11. Shrnutí účinku dolutegraviru na farmakokinetiku spolupracovníků

Tabulka 12. Shrnutí účinku spolupracovních léků na farmakokinetiku dolutegraviru

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokuje krok přenosu pramene retrovirové integrace DNA, který je nezbytný pro replikační cyklus HIV. Biochemické testy přenosu pramenů pomocí čištěné HIV-1 integrázy a předem zpracované DNA substrátu vedly k IC ₅₀ hodnoty 2,7 ​​nm a 12,6 nm.

Antivirová aktivita v buněčné kultuře

Dolutegravir vykazoval antivirovou aktivitu proti laboratorním kmenům HIV-1 divokého typu s průměrným EC ₅₀ Hodnoty 0,5 nM (NULL,21 ng/ml) do 2,1 nm (NULL,85 ng/ml) v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) a MT-4 buňky. Dolutegravir vykazoval antivirovou aktivitu proti 13 klinicky rozmanitým izolátům Clade B s průměrným EC ₅₀ Hodnota 0,52 nm v testu susceptibility virové integrázy za použití oblasti kódování integrázy z klinických izolátů. Dolutegravir prokázal antivirovou aktivitu v buněčné kultuře proti panelu klinických izolátů HIV-1 (3 v každé skupině M Clades A B C D E F a G a 3 ve skupině O) s EC) ₅₀ Hodnoty v rozmezí od 0,02 nm do 2,14 nm pro HIV-1. Dolutegravir EC ₅₀ Hodnoty proti 3 klinickým izolátům HIV-2 v testech PBMC se pohybovaly od 0,09 nm do 0,61 nm.

Antivirová aktivita v kombinaci s jinými antivirovými látkami

Antivirová aktivita dolutegraviru nebyla antagonistická, když se kombinovala s instilagravirem; inhibitory reverzní transkriptázy bez nukleosidu (NNRTIS) efavirenz nebo nevirapin; NRTIS Abacavir nebo Stavudine; inhibitory proteázy (PIS) amprenavir nebo lopinavir; antagonista CCR5 Co-receptor Maraviroc; nebo inhibitor fúze enfuvirtid. Antivirová aktivita dolutegraviru nebyla antagonistická, pokud se kombinuje s inhibitorem reverzní transkriptázy HBV adefovir nebo inhibovaný antivirovým ribavirinem.

Odpor

Buněčná kultura

Viry rezistentní na dolutegravir byly vybrány v buněčné kultuře počínaje různými kmeny HIV-1 divokého typu a kmenů. Substituce aminokyselin E92Q G118R S153F nebo Y G193E nebo R263K se objevily v různých pasážích a poskytovaly sníženou náchylnost k delutegraviru až čtyřnásobně. Průchod mutantních virů obsahujících substituce Q148R nebo Q148H vybraných pro další substituce v integráze, které poskytovaly sníženou náchylnost k dolutegraviru (nárůst změny o 13 až 46). Mezi další substituce integrázy patřily T97A E138K G140S a M154I. Průchod mutantních virů obsahujících G140S a Q148H vybrané pro L74M E92Q a N155H.

Neléčivé subjekty

Žádný subjekt, který obdržel dolutegravir 50-mg jednou denně v dosud neléčených pokusech s jaro-2 (96 týdnů) a jednotlivé (144 týdnů), neměl detekovatelný snížení náchylnosti k dezivoru nebo na pozadí NRTI v podmnožině analýzy rezistence (n = 12 s HIV-1 RNA větší než 400 kopií na ML při poslední návštěvě). Dva subjekty virologického selhání v jednotlivých subjektech s léčbou G/D/E193D a G193G/E integrázy v týdnu 84 a týden 108 a 1 subjekt s 275 kopií/ml HIV-1 RNA neměl ošetřovatelskou instituci instituci ve 24. týdnu. Žádný z těchto subjektů neměl deníky dolované substituce. V rameni dolutegraviru nebyla pozorována žádná genotypová rezistence na režim na pozadí na podkladovém režimu na jaro-2 nebo jednotlivých pokusech. Žádné substituce primárního rezistence na léčbu nebyly pozorovány v žádné léčebné skupině ve studii plameňáků do 96. týdne.

Předměty přenosu inhibitoru integrázy vlády pro léčbu dosud neléčily subjekty

V dolutegravirové rameni plachetnice pro léčbu se zkušenosti a institucí na dosud neléčily (n = 354) substituce integrátované integrázy u 6 z 28 (21%) subjektů, které měly virologické selhání a údaje o rezistenci. U 5 ze 6 izolátů 6 subjektů vznikající instituce zahrnovaly L74L/M/I Q95Q/L ​​V151V/I (N = 1 každý) a R263K (n = 2). Změna fenotypové citlivosti dolutegraviru pro těchto 5 izolátů subjektu byla méně než 2krát. Jeden izolát subjektu měl již existující substituce rezistence na raltegraviru E138A G140S a Q148H na začátku a měly další vznikající instizitivní substituce T97A a E138A/T s odpovídajícím 148násobným snížením dolutegravirové citlivosti. V komparátoru raltegravirové ramene 21 ze 49 (43%) subjektů s údaji o rezistenci na po hlasování mělo důkaz o vznikající institucí (L74M E92Q T97A E138Q G140S/A Y143R/C q148H/R V151I N155H E157Q a G163K/R) a RalteGril Phen-R) a Raltegril Fen-FnotIC) odpor.

Virologicky potlačené subjekty

Sword-1 a Sword-2 jsou identické pokusy u virologicky potlačených subjektů, které dostávají 2 NRTIS plus insti a nnrti nebo PI, který přešel na dolutegravir plus rilpivirin (n = 513) nebo zůstal na jejich současném antivirovém režimu (n = 511). V soudním meči-1 a mečem-2 pokusech 12 subjektů (7 v meči-1 a 5 v Sword-2) potvrdilo virologické selhání (HIV-1 RNA větší než 200 kopií/ml), zatímco přijímala dolutegravir plus rilpivirin kdykoli do důkazů s odolností a odolnost proti rilpivinu a 2 odolnost proti rilpivinu a 2 odolností a odolnost proti roli a 2. Substituce odporu dolutegraviru. Šest izolátů vykazovalo genotypovou a/nebo fenotypovou rezistenci vůči rilpivirinu s naléhavými NNRTI-rezistenčními substitucemi E138E/A (Rilpivirin 1,6krát změna) M230M/L (Rilpivirin 2 -krát změna) L100L/I K101Q a E138A (Rilpivirine 4,11K/E-EM/E-IS/E138A (RILPIVININE) (Rilpivirin 1,2-násobná změna) K101K/E M230M/L (dvounásobná změna rilpivirinu) a L100L/V/M M230M/L (31násobná změna rilpivirinu). Kromě toho 1 virologický selhání měl substituce rezistence NNRTI K103N a V179I v týdnu 88 s filpivirinovou fenotypovou změnou o 5,2, ale neměl žádný základní vzorek.

Jeden izolát virologického selhání měl vznikající substituci institucí v151v/I představuje post-baselinu s výchozími institucí substituce N155N/H a G163G/R (podle průzkumného HIV proviroral DNA archivního sekvenování)); Pro tento izolát při virologickém selhání nebyla k dispozici žádná integrázová fenotypová data. Jeden další subjekt měl substituci rezistence dolutegraviru G193E při začátku a virologickém selhání, ale žádná detekovatelná fenotypová rezistence (násobná změna = 1,02) ve 24. týdnu.

Nebyly pozorovány žádné substituce spojené s rezistencemi pro 2 subjekty, které se setkávají potvrzené virologické selhání ve srovnávacích proudových antiretrovirových režimech ve 48 týdnech.

Předměty inhibitoru přenosu integrázy pro léčbu subjektů integrázy

Viking-3 zkoumal účinnost dolutegraviru 50 mg dvakrát denně plus optimalizovanou terapii na pozadí u subjektů s předchozím nebo současným virologickým selháním na insti- (elvitegravir nebo raltegravir) obsahující režim. Použití TIVICAY u pacientů s instituci by mělo být vedeno počtem a typem základních instistitucí. Účinnost Tivicay 50 mg dvakrát denně je snížena u pacientů s institucí q148 substituce plus 2 nebo více dalších instilativních rezistenčních substitucí včetně T66A L74I/M E138A/K/T G140S/A/C Y143R/C/H E157Q G163s/E/K/K/Q.

Odpověď základního genotypu

Z 183 subjektů s údaji o výchozím stavu 30% svinulo virus s nahrazením při Q148 a 33% nemělo žádné primární institucí rezistence (T66A/I/K E92Q/V Y143R/C/H q148H/R/K K a N155H), ale historické genotypové důkazy o instizivních emburech o emlivových phesorech o emlivových phesorech nebo n155h), ale o instinaci em-receptur, nebo n155H), ale o důkazech instituoty, o nebo n155H), ale o důkazech o instizihu nebo n155H) nebo n155h) nebo n155h), ale o historické genotypické důkazy o em148H/K k. Rezistence na raltegravir nebo genotypový důkaz institucí rezistence při screeningu.

Míra odezvy výchozím genotypem byla analyzována v analýze ošetřené AS v týdnu 48 (n = 175) (tabulka 13). Míra odezvy v týdnu 48 na režimy obsahující dolutegravir byla 47% (24 z 51), když byly substituce Q148 přítomny na začátku; Q148 byl vždy přítomen s dalšími substitucemi institucí (tabulka 13). Kromě toho byla pozorována snížená virologická reakce 40% (6 z 15), když byla substituce E157q nebo K přítomna na začátku studie s jinými substitucemi instizistence, ale bez substituce Q148H nebo R.

Tabulka 13. Reakce genotypu základního integrázy u subjektů s předchozí zkušeností s inhibitorem přenosu pramenů integrázy ve Viking-3

Odezva fenotypu základního linie

Míra odezvy základního fenotypu byla analyzována v analýze ošetřené AS s použitím všech subjektů s dostupnými fenotypy základní linie do 48 týdne (n = 163) (tabulka 14). Tyto základní fenotypové skupiny jsou založeny na subjektech zapsaných do Viking-3 a nemají za cíl představovat definitivní body snížení klinické citlivosti pro dolutegravir. Údaje jsou poskytována pro vedení lékařů o pravděpodobnosti virologického úspěchu na základě náchylnosti k předběžného ošetření na delutegravir u instizitivních pacientů.

Tabulka 14. Reakce fenotypu dolutegraviru dolutegraviru (násobná změna od referencí) u subjektů s předchozí zkušeností s inhibitorem přenosu integrázy ve Viking-3

Inhibitor přenosu inhibitoru pramene integrázy-odolnost proti engentům

Na režimu dolutegraviru bylo ve Viking-3 s HIV-1 RNA větší než 400 kopií/ml/Ml při výkonu týdne 48 nebo dále nebo v posledním časovém bodě při pokusu s virologickým selháním dvakrát denně. Třicet devět subjektů s virologickým selháním mělo údaje o rezistenci, které byly použity v analýze 48 týdne. V týdnu 48 analýzy rezistence 85% (33 z 39) subjektů s virologickým selháním mělo v jejich izolátech substituce instizitivních substitucí s léčbou. Nejběžnějším substitucí institucí s rezistencí na léčbu byla T97A. Mezi další často vznikající institucí rezistence patřily L74M I nebo V E138K nebo G140S Q148H R nebo K M154I nebo N155H. Substituce E92Q Y143R nebo C/H S147G V151A a E157E/Q se objevily v izolátech 1 až 3 subjektů. Při selhání byla střední změna záhybu dolutegraviru z reference 61krát (rozmezí: 0,75 až 209) pro izoláty s vznikajícími substitucemi institucí (n = 33).

Odpor to one or more background drugs in the dolutegravir twice-daily regimen also emerged in 49% (19 of 39) of subjects in the Týden 48 resistance analysis.

Ve Viking-4 (ING116529) 30 subjektů se současným virologickým selháním na režimu obsahujícím institu a genotypový důkaz o instizitivních subjecích při screeningu byly randomizovány tak, aby dostávaly buď dolutegravir 50 mg dvakrát denně, nebo placebo, s tím, že současný selhání režimu po dobu 7 dnů. 48 Výchozí genotypové a fenotypové kategorie rezistence na rezistenci a substituce spojené s rezistencími asociovanými institu, které se objevily při léčbě dolutegraviru ve Viking-4, byly v souladu s těmi, které byly pozorovány ve Viking-3.

Cross-Resistence

Místo zaměřené na kmeny inhibitoru inhibitoru inhibitoru integrázy rezistentní na HIV-1 a HIV-2:

Susceptibilita dolutegraviru byla testována proti 60 insti-rezistentním virům mutantním virům HIV-1 regulovaným místem (28 s jednotlivými substitucemi a 32 s 2 nebo více substitucími) a 6 insti-rezistentním virům virům s mutantními HIV-2. Jednotlivé substituce rezistence na instituci T66KI151L a S153Y udělily více než dvounásobné snížení citlivosti dolutegraviru (rozmezí: 2,3krát až 3,6krát od reference). Kombinace vícenásobných substitucí T66K/L74M E92Q/N155H G140C/Q148R G140S/Q148H R nebo K Q148R/N155H T97A/G140S/Q148 a G140/q148 vykazovaly větší než 2-florssibility v DOLUTEGRIONS v DOLUTEGRIONS. (Rozsah: 2,5krát až 21krát od reference). V mutantách HIV-2 kombinace substitucí A153G/N155H/S163G a E92Q/T97A/N155H/S163D udělily 4násobné snížení náchylnosti k dolutegraviru a respektive empressibility a o 17 foldových snižováním a respektive se snížily.

Kmeny inhibitoru inhibitoru a proteázy reverzní transkriptázy

Dolutegravir prokázal ekvivalentní antivirovou aktivitu proti 2 NNRTI-rezistentním 3 NRTI-rezistentním a 2 mutantním klonům HIV-1 PI-rezistentním ve srovnání s kmenem divokého typu.

Klinické studie

Popis klinických studií

Účinnost a bezpečnost Tivicay nebo Tivicay PD byla hodnocena ve studiích shrnutých v tabulce 15.

Tabulka 15. Pokusy prováděné s Tivicay nebo Tivicay PD u subjektů infikovaných HIV-1

Dospělé subjekty

Neléčivé subjekty

Na jaře-2 bylo 822 subjektů randomizováno a obdrženo alespoň 1 dávku buď Tivicay 50 mg jednou denně nebo raltegravir 400 mg dvakrát denně v kombinaci s duálním léčbou NRTI (abacavir sulfát a lamivudin [epzicom] nebo emtricitabin/tenofovir]). Do analýz účinnosti a bezpečnosti bylo zahrnuto 808 subjektů. Na začátku byl střední věk subjektů 36 let 13% žen 15% nebílý 11%, pokud měl hepatitidu B a/nebo C virus koinfekce 2% byly CDC třídy C (AIDS) 28% mělo HIV-1 RNA větší než 100 000 kopií na ml 48% CD4 buněk méně než 350 buněk/mm ³ a 39% received EPZICOM; these characteristics were similar between treatment groups.

U jednotlivých 833 subjektů bylo randomizováno a obdrženo alespoň 1 dávku buď Tivicay 50 mg jednou denně s pevnou dávkou abacavir sulfát a lamivudin (Epzicom) nebo pevnou dávkovou dávkou efavirenz/emtricitabin/tenofovir (Atripla). Na začátku byl střední věk subjektů 35 let 16% žen 32% nebílých 7%, měla koinfekce hepatitidy C (hepatitida B virus virus koinfekce byla vyloučena) 4% bylo CDC třídy C (AIDS) 32% mělo HIV-1 RNA vyšší než 100 000 kopií a 53% a počet CD4 buněk méně než 350 buněk; Tyto vlastnosti byly podobné mezi léčebnými skupinami.

V tabulce 16 jsou uvedeny výsledky pro jaro-2 (analýza 96 týdne) a analýza jednotlivých (týden 144 s otevřenou fází, která následovala po týdnu 96 dvojitě slepé fáze). Tabulace vedle sebe je zjednodušení prezentace; Přímé srovnání napříč pokusy by nemělo být provedeno kvůli odlišným návrhům zkušebních návrhů.

Tabulka 16. Virologické výsledky randomizované léčby na jaře-2 v 96. týdnu a jednotlivé v týdnu 144 (algoritmus Snapshot)

Jaro 2

Virologické výsledky byly také srovnatelné napříč základními charakteristikami, včetně věku počtu buněk CD4 a použití Epzicom nebo Truvada jako režimu NRTI. Střední změna počtu buněk CD4 z výchozí hodnoty byla 276 buněk/mm ³ Ve skupině přijímající Tivicay a 264 buněk/mm ³ Pro skupinu Raltegravir po 96 týdnech.

Nebyla tam žádná rezistence na léčbu-engentent vůči dolutegraviru nebo na pozadí NRTI.

SINGL

Rozdíly v léčbě byly udržovány napříč základními charakteristikami, včetně základního virového zátěže CD4 CD4 buňky věk pohlaví a rasy.

Upravené průměrné změny v počtu buněk CD4 z výchozí hodnoty byly 378 buněk/mm ³ Ve skupině přijímající Tivicay Epzicom a 332 buněk/mm ³ Pro skupinu Atripla ve 144 týdnech. Upravený rozdíl mezi léčebnými rameny a 95% CI byl 46,9 buněk/mm ³ (15.6 buněk/mm ³ 78.2 buňky/mm ³ ) (upraveno pro předem specifikované stratifikační faktory: základní hodnota HIV-1 RNA a počet buněk CD4 CD4).

Nebyla žádná rezistence na léčbu a engreent vůči abakaviru dolutegraviru nebo lamivudinu.

PLAMEŇÁK

U plameningo 485 subjektů bylo randomizováno a obdrženo alespoň 1 dávku buď Tivicay 50 mg jednou denně (n = 243) nebo darunavir ritonavir 800 mg/100 mg jednou denně (n = 242) jak v kombinaci s vyšetřovatelem vybráným NRTI režim, (epzicom] nebo epzicom] nebo epzicom] [epzicom] nebo epzicom] nebo epzicom] nebo epzicom] nebo epzicom] nebo epzicom] nebo epzicom] nebo epzicom] nebo epzicom] nebo epzicom] nebo epzicom] nebo epzicom] nebo lamivudií nebo lamivudií nebo lamivudií nebo lamivudinem nebo lamivudirem nebo lamivudirem nebo lamivudirem nebo lamivudirem nebo lamivudirem nebo lamivudirem. disoproxil fumarát [Truvada]). Do analýz účinnosti a bezpečnosti bylo zahrnuto 484 subjektů. Na začátku byla střední věk subjektů 34 let 15% žen 28% nebílých 10%, pokud měla hepatitida B a/nebo C virus koinfekce 3% bylo CDC třídy C (AIDS) 25% mělo HIV-1 RNA vyšší než 100 000 kopií/ml a 35% mělo počet buněk CD4 méně než 350 buněk/mm ³ ;; Tyto vlastnosti byly podobné mezi léčebnými skupinami. Celková míra odezvy pomocí algoritmu Snapshot do 96 týdnů byla 80% pro Tivicay a 68% pro Darunavir/Ritonavir. Podíl subjektů, kteří nebyli respondenty (HIV-1 RNA větší než nebo rovna 50 kopií na ml) v týdnu 96, byl 8% a 12% v ramenech dostávajících Tivicay a darunavir ritonavir; Pro 12% a 21% pro subjekty léčené Tivicay a Darunavir ritonavir nebyly k dispozici žádné virologické údaje. Upravený celkový rozdíl míry odezvy v poměru a 95% CI byl 12,4% (NULL,7% 20,2%). V žádné léčebné skupině nebyly pozorovány žádné substituce primární rezistence na léčbu.

Předměty přenosu inhibitoru integrázy vlády pro léčbu dosud neléčily subjekty

V mezinárodní multicentrické dvojitě zaslepené pokuse (plachtění) 719 HIV-1 infikované antiretrovirovou léčbou dospělých byl randomizován a obdržel buď Tivicay 50 mg jednou denně, nebo raltegravir 400 mg dvakrát denně s vyšetřovatelem, který se skládal z až 2 agentů, včetně nejméně 1 plně plně účinného činidla. Do analýz účinnosti a bezpečnosti bylo zahrnuto 715 subjektů. Na začátku byl střední věk 43 let 32%, že ženy 50% nebílá 16%, pokud měla hepatitida B a/nebo C virus koinfekce 46% bylo CDC třídy C (AIDS) 20% mělo HIV-1 RNA větší než 100 000 kopií/ml a 72% mělo počet buněk CD4 méně než 350 buněk/mm ³ ; these characteristics were similar between treatment groups. All subjects had at least 2-class antiretroviral treatment resistance and 49% of subjects had at least 3-class antiretroviral treatment resistance at baseline. Week 48 outcomes for SAILING are shown in Table 17.

Tabulka 17. Virologické výsledky randomizované léčby při plachtění po 48 týdnech (algoritmus snímku)

Rozdíly v léčbě byly udržovány napříč základními charakteristikami, včetně počtu buněk CD4 a věku.

Průměrné změny počtu buněk CD4 z výchozí hodnoty byly 162 buněk/mm3 ve skupině přijímající Tivicay a 153 buněk/mm ³ Ve skupině Raltegravir.

Předměty inhibitoru přenosu integrázy pro léčbu subjektů integrázy

Viking-3 zkoumal účinek Tivicay 50 mg dvakrát denně po 7 dnech funkční monoterapie, po které následoval OBC s pokračující léčbou Tivicay 50 mg dvakrát denně.

In the multicenter open-label single-arm VIKING-3 trial 183 HIV-1–infected antiretroviral treatment-experienced adults with virological failure and current or historical evidence of raltegravir and/or elvitegravir resistance received TIVICAY 50 mg twice daily with the current failing background regimen for 7 days then received TIVICAY with OBT from Day 8. A total of 183 subjects enrolled: 133 subjects with INSTI resistance at screening and 50 subjects with only historical evidence of resistance (and not at screening). At baseline median age of subjects was 48 years; 23% were female 29% non-white and 20% had hepatitis B and/or C virus co-infection. Median baseline CD4+ cell count was 140 cells /mm3 median duration of prior antiretroviral treatment was 13 years and 56% were CDC Class C. Subjects showed multiple-class antiretroviral treatment resistance at baseline: 79% had greater than or equal to 2 NRTI 75% greater than or equal to 1 NNRTI and 71% greater than or equal to 2 PI major substitutions; 62% had non-R5 virus.

Průměrná snížení z výchozí hodnoty v HIV-1 RNA v den 8 (primární koncový bod) bylo 1,4logy ₁₀ (95% CI: 1,3 log ₁₀ 1,5 log ₁₀ ). Odpověď v týdnu 48 was affected by baseline INSTI substitutions [vidět Mikrobiologie ].

Po funkční fázi monoterapie měli subjekty příležitost znovu optimalizovat svůj režim na pozadí, pokud je to možné. 48 Virologických výsledků pro Viking-3 je uvedeno v tabulce 18.

Tabulka 18. Virologické výsledky léčby Viking-3 po 48 týdnech (algoritmus snímku)

Subjekty nesoucí virus s Q148 a s dalšími sekundárními substitucemi spojenými s Q148 měly také sníženou reakci v týdnu 48 postupně [viz viz Mikrobiologie ].

Střední změna počtu buněk CD4 z výchozí hodnoty byla 80 buněk/mm ³ v 48. týdnu.

Virologicky potlačené subjekty

Sword-1 a SWORD-2 jsou identické 148týdenní randomizované multicentrické studie neinferiority s multicentrickou skupinou. Celkem 1024 dospělých subjektů infikovaných HIV-1, kteří byli na stabilním potlačujícím antiretrovirovém režimu (obsahující 2 NRTIS plus insti a nnrti nebo PI) po dobu nejméně 6 měsíců (HIV-1 RNA méně než 50 kopií/ml) bez anamnézy s léčbou a přijímajícím se s rezistencími nebo riskančními látkami nebo v souladu s léčbou. Subjekty byly randomizovány 1: 1, aby pokračovaly ve svém současném antiretrovirovém režimu (N ° = 511) nebo byly přepnuty na Tivicay 50 mg plus rilpivirin 25 mg podávané jednou denně (n ° = 513). Subjekty původně přiřazené k pokračování ve svém současném antiretrovirovém režimu a které zůstaly virologicky potlačeny ve 48 týdnech přepnuto na Tivicay plus rilpivirin v týdnu 52 (n = 477).

Koncovým bodem primární účinnosti pro studii meče byl podíl subjektů s plazmatickou HIV-1 RNA menší než 50 kopií/ml v týdnu 48. Podíl subjektů s HIV-1 RNA menší než 50 kopií/ml v týdnu 48 byl pro obě léčebné skupiny 95%; Rozdíl léčby a 95% CI byl -0,2% (-3,0% 2,5%). Podíl subjektů s HIV-1 RNA větší než nebo rovný 50 kopií /ml (virologické selhání) v týdnu 48 byl 0,6% a 1,2% pro skupinu pro léčbu dolutegravir plus rilpivirin a současné skupiny léčených antiretrovirovým režimem; Rozdíl léčby a 95% CI byl -0,6% (-1,7% 0,6%). V týdnu 148 ve sdružených zkouškách Sword-1 a SWORD-2 84% subjektů, které obdržely Tivicay plus rilpivirin ze začátku studie, mělo plazmatickou HIV-1 RNA méně než 50 kopií/ml (algoritmus Snapshot). U subjektů, kteří zpočátku zůstali na svém současném antiretrovirovém režimu a přecházeli na Tivicay plus rilpivirin v týdnu 52 90%, mělo plazmatickou HIV-1 RNA méně než 50 kopií/ml v týdnu 148 (Snapshot algorithm), což bylo srovnatelné s mírou odezvy (89%) pozorováno v roce 100 (podobné expozice) v subjektu, který přijímal plus rilu).

Úplné virologické informace o výsledku naleznete v předepisovacích informacích.

Dětské předměty

Impact P1093 je probíhající multicentrická studie s otevřeným znakem fáze 1/2 pro vyhodnocení farmakokinetických parametrů Bezpečnostní tolerovatelnost a účinnost Tivicay nebo Tivicay PD v režimech léčby kombinovaných u dětí infikovaných HIV-1 u dětí a adolescentů ve věku nejméně 4 týdnů až 18 let. Subjekty byly stratifikovány o 5 věkových kohort: kohorta 1 ve věku 12 až méně než 18 let; Kohorta 2A ve věku 6 až 12 let; Kohorta 3 ve věku 2 až 6 let; Kohorta 4 ve věku 6 měsíců až méně než 2 roky; a kohorta 5 ve věku 4 týdnů až méně než 6 měsíců. Sedmdesát pět subjektů obdrželo doporučenou dávku (určená hmotností a věkem) Tivicay nebo Tivicay PD [viz Dávkování a podávání ].

Těchto 75 subjektů mělo střední věk 27 měsíců (rozmezí: 1 až 214) bylo 59% žen a 68% černých nebo afrických Američanů. Na začátku průměrné plazmy HIV-1 RNA byla 4,4 log ₁₀ Kopie/ML Medián CD4 buňky byl 1225 buněk/mm ³ (Rozsah: 1 až 8255) a střední CD4% byly 23% (rozmezí: 0,3% až 49%). Celkově 33% mělo základní plazmatickou HIV-1 RNA vyšší než 50000 kopií/ml a 12% mělo CDC HIV klinickou klasifikaci kategorie C. Většina (80%) subjektů byla zkušená s léčbou, ale všechny byly instituované. Většina subjektů dříve použila alespoň 1 NNRTI (44%) nebo 1 PI (76%).

Mezi virologické výsledky z Ipartuactu P1093 patří subjekty, které obdržely tablety Tivicay nebo tablety Tivicay pro perorální suspenzi podle doporučení pro dávkování pro jejich váhové pásmo a které dosáhly 24. týdne (n = 58) nebo 48 týdne (n = 42). V 24. týdnu dosáhlo 62% subjektů HIV-1 RNA menší než 50 kopií/ml a 86% HIV-1 RNA méně než 400 kopií/ml (algoritmus Snapshot). Střední počet CD4 (procenta) z výchozí hodnoty na 24. týden byl 105 buněk/mm ³ (5%). V týdnu 48 69% subjektů dosáhlo HIV-1 RNA méně než 50 kopií/ml a 79% HIV-1 RNA méně než 400 kopií/ml (algoritmus Snapshot). Střední počet CD4 (procenta) z výchozí hodnoty na 48 týdnů byl 141 buněk/mm ³ (7%).

Informace o pacientovi pro Tivicay

Tivicay
(Ithiv-ka)
(Dolutegravir) tablety

Tivicay PD
(TIV-EH-KAY PE DE)
(Dolutegravir) tablety for oral suspension

Co je Tivicay a Tivicay PD?

Tivicay a Tivicay PD are prescription léky used to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) infekce together with:

• Jiné léky HIV-1 u dospělých, kteří v minulosti nedostali léky proti HIV-1 nebo nahradili své současné léky HIV-1.
• Jiné léky proti HIV-1 u dětí ve věku nejméně 4 týdny a vážení nejméně 6,6 liber (3 kg), které v minulosti neobdržely léky proti HIV-1, nebo aby nahradily své současné léky na HIV-1, když jejich poskytovatel zdravotní péče stanoví, že splňují určité požadavky.

Tivicay is used together with rilpivirine as a complete regimen to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) infekce in adults to replace their current HIV-1 léky when their healthcare provider determines that they meet certain requirements.

HIV-1 is the virus that causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS).

Není známo, zda je Tivicay nebo Tivicay PD bezpečný a účinný u dětí, které jsou méně než 4 týdny věku a váží méně než 6,6 liber (3 kg) nebo u dětí, které dostávaly určité typy medicíny pro infekci HIV-1.

Neberete Tivicay nebo Tivicay PD, pokud:

• někdy měli alergickou reakci na lék, který obsahuje dolutegravir.
• Vezměte dofetilid.

Než vezmete Tivicay nebo Tivicay PD, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud:

• mají nebo měly problémy s jatery, včetně infekce hepatitidy B nebo C.
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o výhodách a rizicích léčby s PD Tivicay nebo Tivicay během těhotenství.

Registr těhotenství. Existuje registr těhotenství pro ty, kteří během těhotenství užívají Tivicay nebo Tivicay PD. Účelem tohoto registru je shromažďovat informace o zdraví vás a vašeho dítěte. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, jak se můžete zúčastnit tohoto registru.

• jsou kojení nebo plánují kojení. Tivicay a Tivicay PD přejdou vašemu dítěti v mateřském mléce. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o následujících rizicích pro vaše dítě z kojení během léčby Tivicay a Tivicay PD:
  • Virus HIV-1 může přejít na vaše dítě, pokud vaše dítě nemá infekci HIV-1.
  • Virus HIV-1 může být těžší léčit, pokud má vaše dítě infekci HIV-1.
  • Vaše dítě může získat vedlejší účinky od Tivicay.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a vitamínů léčivých přípravků a bylinných doplňků.

Některé léky interagují s Tivicay nebo Tivicay PD. Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci, když získáte nový lék.

• Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam léků, které interagují s Tivicay nebo Tivicay PD.
• Nezačínejte brát nový lék, aniž byste řekli svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, zda je bezpečné vzít Tivicay nebo Tivicay PD s jinými léky.

Jak mám vzít Tivicay nebo Tivicay PD?

• Vezměte si Tivicay nebo Tivicay PD přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste to vzali.
• Vezměte Tivicay nebo Tivicay PD s jídlem nebo bez něj.
• Pro children who cannot swallow tablets read the Instructions for Use at the end of this patient information for detailed instructions on how to prepare a dose of Tivicay PD tablets for oral suspension.
• Tivicay PD may be swallowed whole or dispersed in drinking water a should not be chewed cut or crushed.
• Tivicay tablets are not the same as Tivicay PD tablets for oral suspension a cannot be substituted for each other. Check to make sure you receive the correct form of Tivicay each time you or your child’s prescription is filled to avoid using the wrong medicine.
• Neměňte léky na přepínání dávky ani nepřestaňte brát Tivicay nebo Tivicay PD, aniž byste nejprve mluvili s poskytovatelem zdravotní péče.
• Pokud užíváte laxativa antacid nebo jiných léčivých přípravků, které obsahují hliníkový hořčík nebo pufrované léky Tivicay nebo Tivicay PD, by se měly brát alespoň 2 hodiny před nebo 6 hodin po užívání těchto léků.
• Pokud potřebujete brát doplněk železa nebo vápníku ústy během ošetření Tivicay nebo Tivicay PD:
  • Pokud si vezmete Tivicay s jídlem, můžete tyto doplňky vzít současně s tím, že si vezmete Tivicay.
  • Pokud neberete Tivicay nebo Tivicay PD s jídlem, vezměte Tivicay nebo Tivicay PD nejméně 2 hodiny před nebo 6 hodin po užívání těchto doplňků.
• Nenechte si ujít dávku Tivicay nebo Tivicay PD.
• Pokud vám chybí dávka Tivicay nebo Tivicay PD, vezměte ji, jakmile si pamatujete. Neužívejte 2 dávky současně ani neberte více než předepsaná dávka.
• Zůstaňte pod péčí poskytovatele zdravotní péče během léčby Tivicay nebo Tivicay PD.
• Nedocházíte z Tivicay nebo Tivicay PD. Virus ve vaší krvi se může zvýšit a virus může být těžší léčit. Když vaše nabídka začne běžet nízko, získejte více od vašeho poskytovatele nebo lékárny.
• Pokud vezmete příliš mnoho Tivicay nebo Tivicay PD, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Tivicay nebo Tivicay PD?

• Tivicay or Tivicay PD can cause serious side effects including:
• Alergické reakce. Pokud si vyvinete vyrážku s Tivicay nebo Tivicay PD, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče. Přestaňte brát Tivicay nebo Tivicay PD a okamžitě získejte lékařskou pomoc, pokud vyvinete vyrážku s některým z následujících příznaků nebo příznaků:
  • horečka
  • puchýře nebo loupání kůže
  • obecně nemocný pocit
  • zarudnutí nebo otok očí
  • únava
  • otok úst obličeje rty nebo
  • Sval nebo kloub bolí jazyk
  • puchýře nebo vředy v ústech
  • problémy s dýcháním
• Problémy s jatery. Lidé s anamnézou viru hepatitidy B nebo C mohou mít zvýšené riziko rozvoje nových nebo zhoršujících se změn v určitých jaterních testech během léčby Tivicay nebo Tivicay PD. Problémy s jatery včetně selhání jater se také staly u lidí bez anamnézy onemocnění jater nebo jiných rizikových faktorů. Váš poskytovatel zdravotní péče může provést krevní testy, aby zkontroloval vaše játra. Okamžitě zavolejte svého poskytovatele zdravotní péče, pokud vyvinete některý z následujících příznaků nebo příznaků problémů jater:
  • Vaše kůže nebo bílá část vašich očí
  • nevolnost or vomiting turns yellow ( žloutenka )
  • Ztráta chuti k tmavé nebo čajové moči
  • Bolest bolesti nebo něha na pravé straně oblasti žaludku
  • Světle zbarvené stoličky (pohyby střev)
• Změny ve vašem imunitním systému (imunitní rekonstituční syndrom) Může se stát, když začnete užívat léky HIV-1. Váš imunitní systém může být silnější a začít bojovat proti infekcím, které byly ve vašem těle dlouho skryty. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud začnete mít nové příznaky poté, co začnete užívat Tivicay nebo Tivicay PD.
• Mezi nejčastější vedlejší účinky Tivicay patří:
  • potíže se spánkem
  • únava
  • bolest hlavy

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Tivicay nebo Tivicay PD. Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Tivicay nebo Tivicay PD?

• Ukládejte Tivicay 10 mg 25 mg a 50 mg tablet při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Uložte tivicay 10 mg tablety do původní láhve. Udržujte láhev pevně zavřenou a chráněné před vlhkostí. Láhev obsahuje vysoušecí balíček, který vám pomůže udržet váš lék v suchu (chránit jej před vlhkostí). Neodstraňujte vysoušecí balíček z láhve.
• V původní láhvi ukládejte 5-mg tablety Tivicay PD 5 mg pro perorální suspenzi při teplotě místnosti pod 86 ° F (30 ° C). Udržujte láhev pevně zavřenou a chráněné před vlhkostí. Láhev obsahuje vysoušecí balíček, který vám pomůže udržet váš lék v suchu (chránit jej před vlhkostí). Neodstraňujte vysoušecí balíček z láhve.

Udržujte Tivicay Tivicay PD a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Tivicay nebo Tivicay PD.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Tivicay nebo Tivicay PD pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte Tivicay nebo Tivicay PD jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Poskytněte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o Tivicay, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Tivicay a Tivicay PD?

Aktivní složka: Dolutegravir.

Neaktivní ingredience:

Tivicay tablets: D-mannitol microcrystalline cellulose povidone K29/32 sodium starch glycolate a sodium stearyl fumarate. The tablet film-coating contains the inactive ingredients iron oxide yellow (for the 25-mg a 50-mg tablets only) macrogol/PEG polyvinyl alcohol-part hydrolyzed talc a titanium dioxide.

Tivicay PD tablets for oral suspension: calcium sulfate dihydrate crospovidone mannitol microcrystalline cellulose povidone K29/32 silicified microcrystalline cellulose sodium starch glycolate strawberry cream flavor sucralose a sodium stearyl fumarate. The tablet film-coating contains hypromellose polyethylene glycol a titanium dioxide.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.