Theo-24

Popis pro Theo-24

Theophylin

Theophylin is structurally classified as a methylxanthine. It occurs as a white odorless crystalline powder with a bitter taste. Anhydrous theophylline has the chemical name 1H-Purine-26-dione 37-dihydro-13-dimethyl- a is represented by the following structural formula:

Molekulární vzorec bezvodého Theofylinu je C ₇ H ₈ N ₄ O ₂ s molekulovou hmotností 180.17.

Theo-24 (theofylinová bezvodá kapsle) ® je k dispozici jako tobolky určené pro perorální podávání obsahující 100 mg 200 mg 300 mg nebo 400 mg bezvodého tófylinu na kapsle v formulaci s prodlouženým uvolňováním, které umožňují 24hodinový dávkový interval pro vhodné pacienty. Neaktivní složky jsou jedlý inkoust (který obsahuje syntetický černý oxid železa FD

Theo-24 (theofylinová bezvodá kapsle) ® tobolky s rozšířeným uvolňováním splňují test uvolňování léčiva 6, jak je zveřejněno v současné monografii USP pro theofylin pro rozšířené uvolňování.

Použití pro Theo-24

Theophylin is indicated for the treatment of the symptoms a reversible airflow obstruction associated with chronic asthma a other chronic lung diseases e.g. emfyzém a chronic bronchitis.

Dávkování pro Theo-24

Obecné úvahy

Theo-24 jako jiné produkty Theofylinu s rozšířeným uvolňováním jsou určeny u pacientů s relativně kontinuálními nebo opakujícími se symptomy, kteří potřebují udržovat terapeutické hladiny séra teofylinu. Není určen pro pacienty, kteří zažívají akutní epizodu bronchospasmu (spojené s astmatickou chronickou bronchitidou nebo emfyzémem). Tito pacienti vyžadují rychlou úlevu od symptomů a měli by být léčeni okamžitým uvolňováním nebo intravenózní přípravou theofylinu (nebo jiných bronchodilatátorů) a nikoli s produkty s prodlouženým uvolňováním.

Pacienti, kteří metabolizují theofylin při normální nebo pomalé rychlosti, jsou přiměřenými kandidáty na dávkování jednou denně s Theo-24. Pacienti, kteří rychle metabolizují theofylin (např. Mladí kuřáci a někteří nekuřák se dospělí) a kteří mají příznaky opakovaně na konci dávkovacího intervalu, budou vyžadovat buď zvýšené dávky poskytnuté jednou denně, nebo je pravděpodobné, že budou lépe kontrolovány harmonogramem dávkování dvakrát denně. U pacientů, kteří vyžadují zvýšené denní dávky, častěji zažívají relativně široké rozdíly v maximálním kole a mohou být kandidáty na dávkování dvakrát denně pomocí Theo-24.

Dávkování Garcinia Cambogia pro hubnutí

Pacienti by měli být instruováni, aby tento lék užívali každé ráno přibližně ve stejnou dobu a nepřekročili předepsanou dávku.

Nedávné studie naznačují, že dávkování produktů s prodlouženým uvolňováním v noci (po večerním jídle) má za následek koncentraci theofylinu v séru, které nejsou totožné s těmi, které jsou zaznamenány během hodin probuzení a mohou být charakterizovány časným koryta a zpožděným vrcholem. Zdá se, že k tomu dochází, zda je lék podáván jako prodloužený uvolňování nebo intravenózní produkt s okamžitým uvolňováním. Abychom se vyhnuli tomuto jevu, když jsou předepsány dvě dávky denně, se doporučuje, aby byla druhá dávka podávána 10 až 12 hodin po ranní dávce a před večerním jídlem.

Jídlo a držení těla spolu se změnami spojenými s cirkadiánním rytmem mohou ovlivnit míru absorpce a/nebo clearance teofylinu z formulářů pro dávkování s rozšířeným uvolňováním podávané v noci. Přesný vztah těchto a dalších faktorů k nočním koncentracím v séru a klinický význam těchto zjištění vyžadují další studii. Proto se nedoporučuje, aby byl v noci podáván theo-24 (pokud je použit jako produktový produkt jednou denně).

Pacienti, kteří vyžadují relativně vysokou dávku Theofylinu (tj. Dávka rovnající se nebo větší než 900 mg nebo 13 mg/kg, by neměla brát theo-24 méně než 1 hodinu před jídlem s vysokým obsahem tuku (viz to může vést k významnému zvýšení úrovně špičkového séra a v rozsahu absorpce Theofylinu ve srovnání s podáváním (viz to ve srovnání s podáváním (viz země s vysokým obsahem tuku (viz to ve srovnání s podáváním v podávání (viz. OPATŘENÍ Interakce s drogami/potravinami ).

Koncentrace Theofylinu séra v ustáleném stavu je funkcí dávky dávkovacího intervalu a rychlosti absorpce a clearance theofylinu u jednotlivého pacienta. Vzhledem k výrazným individuálním rozdílům v míře clearance theofylinu je dávka potřebná k dosažení špičkového koncentrace theofylinu v séru v rozsahu 10 - 20 mcg/ml se u dospělých mění u dospělých 400 - 1600 mg/ml u dospělých (např. 400 - 1600 mg/den u dospělých <60 years old a 10 - 36 mg/kg/day in children 1 - 9 years old). For a given population there is no single theophylline dose that will provide both safe a effective serum concentrations for all patients. Administration of the median theophylline dose required to achieve a therapeutic serum theophylline concentration in a given population may result in either subtherapeutic or potentially toxic serum theophylline concentrations in individual patients. For example at a dose of 900 mg/day in adults <60 years or 22 mg/kg/day in children 1-9 years the steady-state peak serum theophylline concentration will be <10 mcg/mL in about 30% of patients 10 - 20 mcg/mL in about 50% a 20 - 30 mcg/mL in about 20% of patients. The dose of theophylline must be individualized on the basis of peak serum theophylline concentration measurements in order to achieve a dose that will provide maximum potential benefit with minimal risk of adverse effects.

Přechodné nepříznivé účinky podobné kofeinu a nadměrné koncentrace séra v pomalých metabolizátorech lze u většiny pacientů zabránit tím, že začne dostatečně nízkou dávkou a pomalu zvyšuje dávku, pokud je považována za klinicky uvedené v malých přírůstcích (viz tabulka V). Zvýšení dávky by mělo být provedeno pouze tehdy, pokud je předchozí dávka dobře tolerována a v intervalech nejméně 3 dnů, aby se umožnily koncentrace theofylinu v séru dosáhnout nového ustáleného stavu. Nastavení dávkování by mělo být vedeno měřením koncentrace theofylinu v séru (viz viz OPATŘENÍ Laboratorní testy a Dávkování a podávání Tabulka VI). Poskytovatelé zdravotní péče by měli dávat pacientům a dárcům pečovat, aby přerušili jakoukoli dávku, která způsobuje, že nepříznivé účinky zadrží léky, dokud tyto příznaky nezmizí, a poté obnoví terapii při nižší dříve tolerované dávce (viz viz Varování ).

Pokud jsou příznaky pacienta dobře kontrolovány, neexistují žádné zjevné nepříznivé účinky a žádné intervenující faktory, které by mohly změnit požadavky na dávkování (viz Varování AND OPATŘENÍ ) Koncentrace theofylinu v séru by měly být monitorovány v 6měsíčních intervalech pro rychle rostoucí děti a v ročních intervalech pro všechny ostatní. U akutně nemocných pacientů by měly být koncentrace theofylinu v séru monitorovány v častých intervalech, např. každých 24 hodin.

Theophylin distributes poorly into body fat therefore mg/kg dose should be calculated on the basis of ideal body weight.

Tabulka V obsahuje schéma titrací dávkování theofylinu doporučené pro pacienty v různých věkových skupinách a klinických okolnostech. Tabulka VI obsahuje doporučení pro nastavení dávkování Theofylinu založené na koncentracích theofylinu v séru. Použití těchto obecných dávkovacích doporučení na jednotlivé pacienty musí vzít v úvahu jedinečné klinické charakteristiky každého pacienta. Tato doporučení by obecně měla sloužit jako horní hranice pro úpravy dávkování, aby se snížilo riziko potenciálně závažných nežádoucích účinků spojených s neočekávaným velkým zvýšením koncentrace theofylinu v séru.

Tabulka V: Iniciace a titrace dávkování (jako bezvodý Theofylin).*

Tabulka VI: Nastavení dávky vedené koncentrací theofylinu v séru.

Jak dodáno

Theo-24 (theofylin bezvodý) je dodáván v tobolkách s prodlouženým uvolňováním obsahujícím 100 200 300 nebo 400 mg bezvodého theofylinu.

Theo-24 100 mg Tobolky jsou oranžové a přirozené se značkami Theo-24 100 mg AP a 2832 dodáno jako:

Theo-24 200 mg tobolky jsou oranžové a čisté se značkami Theo-24 200 mg AP a 2842 dodáno jako:

Theo-24 300 mg tobolky jsou švédské oranžové a přirozené se značkami Theo-24 300 mg AP a 2852 dodáno jako:

Theo-24 400 mg tobolky jsou růžové a přirozené se značkami Theo-24 400 mg AP a 2902 dodáno jako:

Skladování

Uložte pod 77 ° F (25 ° C).

Distribuováno od: Endo Pharmaceuticals Inc. Malvern PA 19355.

Vedlejší účinky for Theo-24

Nežádoucí účinky spojené s theofylinem jsou obecně mírné, když jsou koncentrace theofylinu séra v séru <20 mcg/mL a mainly consist of transient caffeine-like adverse effects such as nausea vomiting bolest hlavy a insomnia. When peak serum theophylline concentrations exceed 20 mcg/mL however theophylline produces a wide range of adverse reactions including persistent vomiting cardiac arrhythmias a intractable seizures which can be lethal (see Předávkování ). The transient caffeine-like adverse reactions occur in about 50% of patients when theophylline therapy is initiated at doses higher than recommended initial

dávky (např.> 300 mg/den u dospělých a> 12 mg/kg/den u dětí nad 1 rok věku). Během zahájení terapie terapií teofylinu může nepříznivé účinky podobné kofeinu přechodně měnit chování pacienta, zejména u dětí školního věku, ale tato reakce jen zřídka přetrvává. Zahájení terapie teofylinu při nízké dávce s následnou pomalou titrací na předem stanovenou maximální dávku související s věkem významně sníží frekvenci těchto přechodných nepříznivých účinků (viz viz Dávkování a podávání Tabulka V). V malém procentu pacientů ( <3% of children a <10% of adults) the caffeine-like adverse effects persist during maintenance therapy even at peak serum theophylline concentrations within the therapeutic range (i.e. 10 - 20 mcg/mL). Dosage reduction may alleviate the caffeine-like adverse effects in these patients however persistent adverse effects should result in a reevaluation of the need for continued theophylline therapy a the potential therapeutic benefit of alternative treatment.

Jiné nežádoucí účinky, které byly hlášeny při koncentracích theofylinu v séru <20 mcg/mL include průjem podrážděnost neklid fine skeletal muscle tremors a transient diuresis. In patients with hypoxia secondary to COPD multifocal atrial tachycardia a flutter have been reported at serum theophylline concentrations ≥15 mcg/mL. There have been a few isolated reports of seizures at serum theophylline concentrations <20 mcg/mL in patients with an underlying neurological disease or in elderly patients. The occurrence of seizures in elderly patients with serum theophylline concentrations <20 mcg/mL may be secondary to decreased protein binding resulting in a larger proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. The clinical characteristics of the seizures reported in patients with serum theophylline concentrations <20 mcg/mL have generally been milder than seizures associated with excessive serum theophylline concentrations resulting from an overdose (i.e. they have generally been transient often stopped without anticonvulsant therapy a did not result in neurological residua).

Tabulka IV: Projevy toxicity Theofylinu.*

Lékové interakce for Theo-24

Interakce léčiva/léčiva

Theophylin interacts with a wide variety of drugs. The interaction may be pharmacodynamic i.e. alterations in the therapeutic response to theophylline or another drug or occurrence of adverse effects without a change in serum theophylline concentration. More frequently however the interaction is pharmacokinetic i.e. the rate of theophylline clearance is altered by another drug resulting in increased or decreased serum theophylline concentrations. Theophylin only rarely alters the pharmacokinetics of other drugs.

Léky uvedené v tabulce II mají potenciál produkovat klinicky významné farmakodynamické nebo farmakokinetické interakce s theofylinem. Informace ve sloupci „efektu“ ve tabulce II předpokládá, že interagující léčivo se přidává do režimu theofylinu v ustáleném stavu. Pokud je theofylin iniciován u pacienta, který již užívá lék, který inhibuje clearance theofylinu (např. Cimetidin erytromycin), dávka teofylinu potřebná k dosažení koncentrace terapeutického séra teofylinu bude menší. Naopak, pokud je theofylin iniciován u pacienta, který již užívá lék, který zvyšuje clearance theofylinu (např. Rifampin), dávka teofylinu potřebná k dosažení koncentrace terapeutického séra theofylinu bude větší. Přerušení doprovodného léčiva, které zvyšuje clearance theofylinu, povede k akumulaci teofylinu na potenciálně toxické hladiny, pokud nebude dávka theofylinu vhodně snížena. Přerušení doprovodného léčiva, které inhibuje clearance theofylinu, povede ke snížení koncentrací teofíku v séru, pokud se dávka Theofylinu, pokud nebude náležitě zvýšena dávka theofylinu.

Léky uvedené v tabulce III byly zdokumentovány tak, aby neinteragovaly s theofylinem, nebo neprodukují klinicky významnou interakci (tj. <15% change in theophylline clearance).

Seznam léčiv v tabulce II je aktuální od června 2004. Seznam léčiv v tabulce III je aktuální k 2. lednu 1996. Nové interakce se neustále hlásí pro theofylin, zejména u nových chemických entit. Zdravotnický odborník by neměl předpokládat, že lék ne interaguje s Theophylinem, pokud není uvedena v tabulce II. Před přidáním nově dostupného léčiva u pacienta, který dostává Theophylin, by měla být konzultována vložka balíčku nového léčiva a/nebo lékařské literatury, aby se zjistilo, zda byla hlášena interakce mezi novým lékem a theofylinem.

Tabulka II. Klinicky významné lékové interakce s theofylinem*.

Tabulka III: Léky, u kterých bylo zdokumentováno, aby neinteragují s teofylinem nebo léky, které neprodukují klinicky významnou interakci s theofylinem.*

Interakce s drogami/potravinami

Vezmeme-li theo-24 méně než jednu hodinu před jídlem s vysokým obsahem tuku, jako je 8 oz plnotučného mléka 2 smažené vejce 2 slaniny 2 oz hashed hnědé brambory a 2 řezy máslového toastu (přibližně 985 kalorií včetně přibližně 71 g tuku) může vést k významnému zvýšení maximální úrovně sérového séru a v rozsahu absorpce theofylin. V některých případech (zejména s dávkami 900 mg nebo více odebraných méně než hodinu před jídlem s vysokým obsahem tuku) může hladina theofylinu v séru překročit úroveň 20 mcg/ml, nad níž je pravděpodobnější toxicita theofylinu.

Vliv jiných léků na měření koncentrace theofylinu v séru

Většina testů theofylinu v séru v klinickém použití jsou imunotest, které jsou specifické pro theofylin. Tyto testy nejsou detekovány jiné xantiny, jako je kofein dyfylin a pentoxifylin. Některé léky (např. Cefazolin Cefalothin) však mohou narušit určité techniky HPLC. Metabolity kofeinu a xanthinu u novorozenců nebo pacientů s dysfunkcí ledvin mohou způsobit, že čtení z některých metod suchého činidla je vyšší než skutečná koncentrace theofylinu v séru.

Varování for Theo-24

Souběžná nemoc

Theophylin should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:

• Aktivní onemocnění peptického vředu
• Poruchy záchvatů
• Srdeční arytmie (bez bradyarhytmií)

Podmínky, které snižují clearance theofylinu

Existuje několik snadno identifikovatelných příčin snížené clearance theofylinu. Pokud není celková denní dávka vhodně snížena v přítomnosti těchto rizikových faktorů, může dojít k závažnému a potenciálně fatálnímu toxicitě Theofylinu. Pečlivě zvážit přínosy a rizika používání teofylinu a potřebě intenzivnější monitorování koncentrací theofylinu v séru u pacientů s následujícími rizikovými faktory:

Stáří

• Novorozenci (termín a předčasný)
• Děti <1 year
• Starší (> 60 let)

Souběžné nemoci

• Akutní plicní edém
• Městnavé srdeční selhání
• Soubor
• Horečka; ≥ 102 ° F po dobu 24 hodin; nebo menší zvýšení teploty po delší dobu
• Hypotyreóza
• Onemocnění jater; cirhóza akutní hepatitida
• Snížená funkce ledvin u kojenců <3 months of age
• Sepse s více organovým selháním
• Šokovat

Ukončení kouření

Lékové interakce

Přidání léčiva, který inhibuje metabolismus theofylinu (např. Cimetidin erytromycin tak tak) nebo zastaví současně podávaný lék, který zvyšuje metabolismus theofylinu (např. Karbamazepin rifampin) (viz viz) OPATŘENÍ Lékové interakce Tabulka II).

Pokud jsou přítomny příznaky nebo příznaky toxicity Theofylinu

Kdykoli pacient, který dostává theofylin, vyvine nevolnost nebo zvracení zvláště opakující se zvracení nebo jiné příznaky nebo symptomy v souladu s toxicitou theofylinu (i když může být podezření na jinou příčinu) by měly být bezprostředně měřeny další dávky teofylinu a koncentrace Theofylinu séra se okamžitě měří. Pacienti by měli být instruováni, aby nepokračovali v dávce, která způsobuje nepříznivé účinky a zadržujte následné dávky, dokud se příznaky vyřeší, kdy může zdravotnický odborník Pokyn pacientovi, aby lék obnovil při nižší dávkování (viz Dávkování a podávání Pokyny pro dávkování Tabulka VI).

Dávkování se zvyšuje

Zvýšení dávky Theofylinu by nemělo být prováděno v reakci na akutní exacerbaci symptomů chronického plicního onemocnění, protože theofylin poskytuje malou přidanou výhodu pro inhalační agonisty -agonisty beta2 a systémově podávané kortikosteroidy za těchto okolností a zvyšuje riziko nežádoucích účinků. Před zvýšením dávky v reakci na přetrvávající chronické symptomy, aby se zjistilo, zda je zvýšení dávky bezpečné. Před zvýšením dávky Theofylinu na základě nízké koncentrace séra by měl zdravotnický odborník zvážit, zda byl vzorek krve získán ve vhodném čase ve vztahu k dávce a zda se pacient dodržoval předepsaného režimu (viz viz OPATŘENÍ Laboratorní testy ).

Vzhledem k tomu, že rychlost clearance teofylinu může být závislá na dávce (tj. Koncentrace v ustáleném stavu séra, se může nepřiměřeně zvýšit ke zvýšení dávky) by mělo být konzervativní zvýšení dávky na základě měření sub-terapeutické koncentrace séra. Obecně omezující zvýšení dávky na přibližně 25% z předchozí celkové denní dávky sníží riziko nezamýšleného nadměrného zvýšení koncentrace theofylinu v séru (viz viz Dávkování a podávání Tabulka VI).

Opatření for Theo-24

Generál

Pečlivé zvážení různých interagujících léků a fyziologických stavů, které mohou změnit clearance theofylinu a vyžadovat úpravu dávkování, by mělo nastat před zahájením terapie teofylinu před zvýšením dávky theofylinu a během sledování (viz viz Varování ). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low a if tolerated increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations a the patient's clinical response (see Dávkování a podávání Tabulka V).

Sledování koncentrací Theofylinu v séru:

Měření koncentrace theofylinu v séru jsou snadno dostupná a měla by být použita k určení, zda je dávka vhodná. Konkrétně by měla být koncentrace sérového teofylinu měřena následovně:

Futicason Propionát Nosní sprej pro děti

1. Při zahájení terapie k vedení úpravy konečného dávkování po titraci.
2. Před provedením dávky zvýšení dávky, aby se určilo, zda je koncentrace séra sub-terapeutická u pacienta, který je i nadále symptomatický.
3. Kdykoli jsou přítomny příznaky nebo příznaky toxicity teofylinu.
4. Kdykoli dojde k zhoršení nového onemocnění chronického onemocnění nebo změny v léčebném režimu pacienta, který může změnit nebo vydržet clearance theofylinu (např. Horečka> 102 ° F udržované po dobu ≥ 24 hodin hepatitidy nebo léčiv uvedených v tabulce II se přidává nebo je přidána).

Pro vedení dávky by měl být vzorek krve získán v době očekávané koncentrace píku v séru theofylinu; 12 hodin po dávce v ustáleném stavu (očekávaný maximální koncentrační rozsah séra je mezi 15 mcg/ml). U většiny pacientů bude v ustáleném stavu dosaženo po 3 dnech dávkování, když nebyly přidány žádné dávky žádné další dávky a v nerovných intervalech nebyly odebrány žádné dávky. Koncentrace koryta (tj. Na konci dávkovacího intervalu) neposkytuje žádné další užitečné informace a může vést k nevhodnému zvýšení dávky, protože koncentrace špičkového séra Theophylinu může být dvakrát nebo vícekrát větší než koncentrace koryta s formulací s prodlouženým uvolňováním. Pokud je vzorek séra nakreslen více či méně než dvanáct (12) hodin po dávce, musí být výsledky interpretovány s opatrností, protože koncentrace nemusí odrážet špičkovou koncentraci. Naproti tomu, když jsou přítomny příznaky nebo příznaky toxicity teofylinu, měl by být vzorek séra získán co nejdříve okamžitě analyzován a výsledek bezprostředního ohlášeného zdravotnickému profesionálu. U pacientů, u nichž je podezření na snížení vázání sérového proteinu (např. Ženy cirhózy během třetího trimestru těhotenství) by měla být měřena koncentrace nevázaného teofylinu a dávkování upraveno tak, aby bylo dosaženo nevázané koncentrace 6 - 12 mcg/ml.

Koncentrace slin theofylinu nelze spolehlivě použít k úpravě dávkování bez speciálních technik.

Účinky na laboratorní testy

V důsledku svých farmakologických účinků theofylin při sérových koncentracích v rozmezí 10 - 20 mcg/ml mírně zvyšuje plazmatickou glukózu (z průměru 88 mg% až 98 mg%) močovou kyselinu (od průměru 4 mg/dl do 6 mg/dl) (z průměru 451 μEq/l až 800 μlq/l celkově/l celkového celku (z celkového celku/l) 140 vs 160 mg/dl) HDL (z průměru 36 až 50 mg/dl) HDL/LDL (od průměru 0,5 až 0,7) a vylučování kortizolu v moči také může také přechodně v sérovém koncentraci sérových koncentrací. (144 před 131 po jednom týdnu a 142 ng/dl po 4 týdnech theofylinu).

Neklinická toxikologie

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Dlouhodobé studie karcinogenity byly provedeny u myší (perorální dávky 30 - 150 mg/kg) a potkanů ​​(perorální dávky 5 - 75 mg/kg). Výsledky čekají.

Theophylin has been studied in Ames salmonella in vivo a in vitro cytogenetics micronucleus a Chinese hamster ovary test systems a has not been shown to be genotoxic.

Ve 14týdenní studii kontinuálního chovu Theofylinu podávaný páření párů B6C3F myší při perorálních dávkách 120 270 a 500 mg/kg (přibližně 1,0 - 3,0krát větší než lidská dávka na základě mg/m²) narušeno narušeno a zvyšuje se na základě litter a narušuje se a zvýší se v postižení a narušuje se v literu a narušuje se v průměru a narušuje doručení v délce doměrné úrovně v ústavním období v přímém domě v doručování do nohu a zvýšení dorubných doměrů a doručování v přírodě v přírodě v přírodě, které se zvyšují do nohu a zvyšují doručení, a to doměrné, v průměru, a to v průměru a doručují doručení, a to v průměru a nárůst do nohu a zvyšuje doručení a zvyšuje doručení a zvyšuje doručení a zvyšuje doručení a zvyšuje. Vysoká dávka i snižování podílu mláďat narozených živých ve střední a vysoké dávce. Ve 13týdenních studiích toxicity byl theofylin podáván F344 potkanům a myši B6C3F1 při perorálních dávkách 40 - 300 mg/kg (přibližně 2,0násobek lidské dávky na základě mg/m²). Při vysoké dávkové systémové toxicitě byla pozorována u obou druhů, včetně snížení hmotnosti varlat.

Těhotenství

Kategorie c

Ve studiích, ve kterých byli těhotné myši potkanům a králíkům dávkovány v období organogeneze Theofylin, produkoval teratogenní účinky.

Ve studiích s myšími jedinou intraperitoneální dávkou při 100 mg/kg (přibližně se rovná maximální doporučené perorální dávce pro dospělé na základě mg/m²) během organogeneze vyvolala rozštěp patra a digitální abnormality. V dávkách, které jsou přibližně 2násobkem maximální doporučené perorální dávky pro dospělé na základě Mg/m², byly pozorovány podkutánní hematomové víčky a embryolethality Micromelia Micrognathia Clubfoot.

Ve studii s potkany dávkované z početí přes organogenezi perorální dávka 150 mg/kg/den (přibližně 2násobek maximální doporučené perorální dávky pro dospělé na základě mg/m²) vyvolala digitální abnormality. Embryolethality byla pozorována s podkožní dávkou 200 mg/kg/den (přibližně 4krát větší doporučená perorální dávka pro dospělé na základě mg/m²).

Ve studii, ve které byly těhotní králíci dávkovány během organogeneze, intravenózní dávka 60 mg/kg/den (přibližně 2krát maximální doporučená perorální dávka pro dospělé na základě mg/m²), která způsobila smrt jednoho DOE a klinických příznaků u jiných a bylo embryoletuální. Dávky při a vyšší 15 mg/kg/den (menší než maximální doporučená perorální dávka pro dospělé na základě mg/m²) zvýšily výskyt kosterních změn.

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Theophylin by měl být používán během těhotenství, pouze pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Ošetřovatelské matky

Theophylin is excreted into breast milk a may cause podrážděnost or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of theophylline in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10 - 20 mcg/mL of theophylline per day is likely to receive 10 - 20 mg of theophylline per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum theophylline concentrations.

Dětské použití

Theophylin is safe a effective for the approved indications in pediatric patients (see Indikace a použití ). The maintenance dose of theophylline must be selected with caution in pediatric patients since the rate of theophylline clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see Klinická farmakologie Tabulka I. Varování a Dávkování a podávání Tabulka V). Due to the immaturity of theophylline metabolic pathways in infants under the age of one year particular attention to dosage selection a frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required when theophylline is prescribed to pediatric patients in this age group.

Geriatrické použití

Starší pacienti jsou vystaveni výrazně většímu riziku vážné toxicity z teofylinu než mladší pacienti v důsledku farmakokinetických a farmakodynamických změn spojených se stárnutím. Clearance Theofylinu je snížena o 30% u zdravých starších dospělých (> 60 let) ve srovnání se zdravými mladými dospělými. Clearance theofylinu může být dále snížena doprovodnými chorobami převládajícími u starších osob, které dále narušují clearance tohoto léčiva a mají potenciál zvýšit hladinu séra a potenciální toxicitu. Tyto stavy zahrnují zhoršenou funkci ledvin Chronická obstrukční plicní onemocnění Kongrestivní srdeční selhání jaterní onemocnění a zvýšenou prevalenci užívání určitých léků (viz viz OPATŘENÍ : Lékové interakce ) s potenciálem farmakokinetické a farmakodynamické interakce. Vazba proteinu může být u seniorů snížena, což má za následek zvýšený podíl celkové koncentrace sérového teofíku ve farmakologicky aktivní neváděné formě. Zdá se také, že starší pacienti jsou citlivější na toxické účinky teofylinu po chronickém předávání než mladší pacienti. U starších pacientů je vyžadována pečlivá pozornost na snižování dávky a časté sledování koncentrací theofylinu v séru (viz viz OPATŘENÍ Monitorování koncentrací Theofylinu v séru a Dávkování a podávání ). The maximum daily dose of theophylline in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 400 mg/day unless the patient continues to be symptomatic a the peak steady-state serum theophylline concentration is <10 mcg/mL (see Dávkování a podávání ). Theophylin doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.

Informace o předávkování pro Theo-24

Generál

Chroničnost a vzorec předávkování theofylinu významně ovlivňuje klinické projevy řízení toxicity a výsledku. Existují dvě běžné prezentace: (1) Akutní předávkování tj. požití jediné velké nadměrné dávky (> 10 mg/kg), jak se vyskytuje v souvislosti s pokusem o sebevraždu nebo izolovanou chybu léčby a (2) Chronická předávkování tj. požití opakovaných dávek, které jsou nadměrné pro rychlost clearance theofylinu pacienta. Mezi nejčastější příčiny předávkování chronického theofylinu patří chyba pacienta nebo péče o dárce při dávkování zdravotnického profesionála předepisování nadměrné dávky nebo normální dávky v přítomnosti faktorů, o nichž je známo, že se zvyšuje rychlost, zda je zvýšení dávky a zvyšuje dávkování v reakci na reakci na exakrbaci příznaků, aniž by se nejprve měřila koncentrace sérové, aby byla zajištěna.

Těžká toxicita od předávkování Theofylinem je relativně vzácná událost. V jedné organizaci pro údržbu zdraví činila frekvence hospitalizací pro chronické předávkování teofylinu asi 1 na 1000 osob. V jiné studii mezi 6000 vzorky krve získaných pro měření koncentrace theofylinu v séru z jakéhokoli důvodu od pacientů léčených v pohotovostním oddělení 7% bylo v rozmezí 20-30 mcg/ml a 3% bylo> 30 mcg/ml. Přibližně dvě třetiny pacientů s koncentrací theofylinu v séru v rozmezí 20-30 mcg/ml měly jednu nebo více projevů toxicity, zatímco> 90% pacientů s koncentrací theofylinu v séru> 30 mcg/ml bylo klinicky intoxikováno. Podobně v jiných zprávách je vážná toxicita z Theofylinu pozorována hlavně při koncentracích v séru> 30 mcg/ml.

Několik studií popsalo klinické projevy předávkování Theofylinem a pokusilo se určit faktory, které předpovídají toxicitu ohrožující život. U pacientů, kteří zažívají akutní předávkování, je méně pravděpodobné, že budou mít záchvaty než pacienti, kteří zažili chronickou předávkování, pokud je špičková koncentrace séra Theophylinu> 100 mcg/ml. Po chronickém předávkování může dojít ke generalizovaným záchvatům život ohrožujícím arytmii a smrti v koncentracích theofylinu v séru> 30 mcg/ml. Závažnost toxicity po chronickém předávkování je silněji korelována s věkem pacienta než koncentrace theofylinu v séru; Pacienti> 60 let jsou po chronické předávkování vystaveni největšímu riziku závažné toxicity a úmrtnosti. První existující nebo souběžné onemocnění může také významně zvýšit náchylnost pacienta k určitému toxickému projevu, např. Pacienti s neurologickými poruchami mají zvýšené riziko záchvatů a pacienti se srdečním onemocněním mají zvýšené riziko srdečních arytmií pro danou koncentraci theofylinu v séru ve srovnání s pacienty bez základního onemocnění.

Frekvence různých hlášených projevů předávkování Theofylinem podle způsobu předávkování je uvedena v tabulce IV.

Mezi další projevy toxicity teofylinu patří zvýšení sérové ​​kreatinové kinázy myoglobinu a počtu leukocytů v infarkci sérového fosfátu a hořčíku akutní infarkt myokardu u mužů s obstrukční uropatií.

Záchvaty spojené s koncentrací theofylinu v séru> 30 mcg/ml jsou často rezistentní vůči antikonvulzivní terapii a mohou vést k nevratnému poškození mozku, pokud nebude rychle kontrolováno. Smrt z toxicity Theofylinu je nejčastěji sekundární k kardiorespiračnímu zatčení a/nebo hypoxické encefalopatii po prodloužených generalizovaných záchvatch nebo neřešitelných srdečních arytmiích způsobujících hemodynamický kompromis.

Řízení předávkování

Obecná doporučení pro pacienty s příznaky koncentrací předávkování teofylinem nebo koncentrací theofylinu v séru> 30 mcg/ml (poznámka: Koncentrace theofylinu v séru se mohou po prezentaci pacienta i nadále zvyšovat.

1. Zatímco současně zavádí léčbu, kontaktujte regionální jedové centrum, abyste získali aktualizované informace a rady ohledně individualizace následných doporučení.
2. Podpůrná péče Institute včetně založení údržby intravenózního přístupu dýchacích cest a elektrokardiografického monitorování.
3. Léčba záchvatů z důvodu vysoké morbidity a úmrtnosti spojené s léčbou záchvatů vyvolanou theofylinem by měla být rychlá a agresivní. Antikonvulzivní terapie by měla být zahájena intravenózním benzodiazepinem, např. Diazepam v přírůstcích 0,1 - 0,2 mg/kg každých 1 - 3 minuty, dokud nebudou ukončeny záchvaty. Opakující se záchvaty by měly být ošetřeny nakládací dávkou fenobarbitalu (20 mg/kg infundovaných po 30 - 60 minutách). Zprávy o předávkování theofylinem u lidí a studií na zvířatech naznačují, že fenytoin je neúčinný při ukončení záchvatů vyvolaných theofylinem. Dávky benzodiazepinů a fenobarbitálu potřebné k ukončení záchvatů vyvolaných theofylinem jsou blízko dávkám, které mohou způsobit závažnou respirační depresi nebo respirační zatčení; Zdravotnický odborník by proto měl být připraven zajistit asistovanou větrání. Starší pacienti a pacienti s CHOPN mohou být náchylnější k respiračním depresivním účinkům antikonvulziv. K ukončení opakujících se záchvatů nebo statusu epilepticus může být vyžadováno barbiturátově indukované kóma nebo podávání celkové anestézie. Obecná anestézie by měla být použita s opatrností u pacientů s předávkováním theofylinem, protože fluorovaná těkavá anestetika může senzibilizovat myokard na endogenní katecholaminy uvolňované teofylinem. Zdá se, že enflurane je méně pravděpodobné, že bude s tímto účinkem spojen než halothan, a proto může být bezpečnější. Samotná činidla neuromuskulárního blokování by se neměla používat k ukončení záchvatů, protože zruší muskuloskeletální projevy bez ukončení záchvaty v mozku.
4. Předpokládejte potřebu antikonvulziv u pacientů s předávkováním theofylinem, kteří jsou vystaveni vysokému riziku záchvatů indukovaných theofylinem, např. Pacienti s akutním předávkováním a koncentrací theofylinu v séru> 100 mcg/ml nebo chronická předávkování u pacientů> 60 let věku s koncentrací theofylinu v séru> 30 mcg/ml by měla být potřeba antikonvulzivní terapie. Benzodiazepin, jako je diazepam, by měl být přitahován do stříkačky a udržovaný u pacientova lůžku a zdravotnického personálu, který je kvalifikovaný k léčbě záchvatů, by měl být okamžitě k dispozici. U vybraných pacientů s vysokým rizikem zavádění indukovaných theofylinem by mělo být věnováno podávání profylaktické antikonvulzivní terapie. Situations where prophylactic anticonvulsant therapy should be considered in high risk patients include anticipated delays in instituting methods for extracorporeal removal of theophylline (e.g. transfer of a high risk patient from one health care facility to another for extracorporeal removal) and clinical circumstances that significantly interfere with efforts to enhance theophylline clearance (e.g. a neonate where dialysis may not be technically feasible or pacient s zvracením nereagující na antiemetiku, která není schopna tolerovat více dávky perorálního aktivovaného uhlí). Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že profylaktické podávání fenytoinu, ale nikoli fenytoinu, zpožďuje nástup generalizovaných záchvatů indukovaných teofylinem a zvyšuje dávku teofylinu potřebného k vyvolání záchvatů (tj. Zřetelně zvyšuje LD50). Ačkoli u lidí neexistují žádné kontrolované studie, zatížení dávky intravenózního fenobarbitalu (20 mg/kg infundovaných po 60 minutách) může oddálit nebo zabránit záchvatům ohrožujícím život u vysoce rizikových pacientů, zatímco úsilí o zvýšení theofylinové clearance. Fenobarbital může způsobit respirační depresi, zejména u starších pacientů a pacientů s CHOPN.
5. Léčba srdečních arytmií sinusových tachykardie a jednoduchých komorových předčasných rytmů nejsou Harningers život ohrožujících arytmií, které nevyžadují léčbu v nepřítomnosti hemodynamického kompromisu a odchýlí se s klesajícími koncentracemi theofylinu v séru. Jiné arytmie, zejména ty, které jsou spojeny s hemodynamickým kompromisem, by měly být léčeny antiarytmickou terapií vhodnou pro typ arytmie.
6. Gastrointestinal decontamination Oral activated charcoal (0.5 g/kg up to 20 g a repeat at least once 1 †2 hours after the first dose) is extremely effective in blocking the absorption of theophylline throughout the gastrointestinal tract even when administered several hours after ingestion. If the patient is vomiting the charcoal should be administered through a nasogastric tube or after administration of an antiemetic. Phenothiazine antiemetics such as prochlorperazine or perphenazine should be avoided since they can lower the seizure threshold a frequently cause dystonic reactions. A single dose of Sorbitol may be used to promote stooling to facilitate removal of theophylline bound to charcoal from the gastrointestinal tract. Sorbitol however should be dosed with caution since it is a potent purgative which can cause profound fluid a electrolyte abnormalities particularly after multiple doses. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal a Sorbitol should be avoided in young children a after the first dose in adolescents a adults since they do not allow for individualization of charcoal a Sorbitol dosing. Ipecac syrup should be avoided in theophylline overdoses. Although ipecac induces emesis it does not reduce the absorption of theophylline unless administered within 5 minutes of ingestion a even then is less effective than oral activated charcoal. Moreover ipecac induced emesis may persist for several hours after a single dose a significantly decrease the retention a the effectiveness of oral activated charcoal.
7. Koncentrace theofylinu v séru Monitorování koncentrace Theofylinu v séru by měla být měřena ihned po prezentaci o 2 - 4 hodiny později a poté v dostatečných intervalech, např. Každé 4 hodiny pro vedení rozhodnutí o léčbě a posouzení účinnosti terapie. Koncentrace theofylinu v séru se mohou po prezentaci pacienta nadále zvyšovat v důsledku pokračující absorpce teofylinu z gastrointestinálního traktu. Sériové monitorování koncentrací theofylinu v séru by mělo pokračovat, dokud není zřejmé, že koncentrace již nezvýší a vrátí se na netoxické úrovně.
8. Generál monitoring procedures Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation a continued until the serum theophylline level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes a glucose should be measured on presentation a at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid a electrolyte abnormalities should be promptly corrected. Monitorování a léčba by měla pokračovat, dokud koncentrace séra nesníží pod 20 mcg/ml.
9. Zvýšení clearance theofylinu s více dávkovou perorálním aktivním uhlím (např. 0,5 g/kg až 20 g každé dvě hodiny) zvyšuje clearance theofylinu nejméně dvojím adsorpcí theofylinu sekretovaného na gastrointestinální tekutiny. Uhlí musí být zachováno a procházet gastrointestinálním traktem, aby bylo efektivní; Zmámena by proto měla být kontrolována podáváním příslušných antiemetik. Alternativně může být uhlí prováděno nepřetržitě prostřednictvím nasogastrické trubice ve spojení s vhodnou antiemetikou. Jediná dávka sorbitolu může být podávána s aktivovaným uhlím na podporu stolice, aby se usnadnilo clearance adsorbovaného teofylinu z gastrointestinálního traktu. Samotný Sorbitol nezvyšuje povolení Theofylinu a měl by být dávkován s opatrností, aby se zabránilo nadměrnému stolici, které může Předávkování Mimorcorporeal odstranění ).

Konkrétní doporučení

Akutní předávkování

1. Koncentrace séra> 20 <30 mcg/mL
   1. Spravujte jednu dávku perorálního aktivovaného uhlí.
   2. Monitorujte pacienta a získejte koncentraci teofylinu v séru za 2 - 4 hodiny, abyste zajistili, že koncentrace nezvyšuje.
2. Koncentrace séra> 30 <100 mcg/mL
   1. Spravujte více perorálních aktivních uhlí a opatření k řízení zvracení.
   2. Monitorujte pacienta a získávejte sériové koncentrace Theofylinu každé 2 - 4 hodiny, aby se měřila účinnost terapie a pro další rozhodnutí o léčbě.
   3. Institut mimotěrkové odstranění, pokud záchvaty z vysílání nebo srdeční arytmie nelze adekvátně kontrolovat (viz viz Předávkování Mimorcorporeal odstranění ).
3. Koncentrace séra> 100 mcg/ml
   1. Zvažte profylaktickou antikonvulzivní terapii.
   2. Spravujte více dávkových perorálních aktivních uhlí a opatření k řízení zvracení.
   3. Zvažte mimotěrkové odstranění, i když pacient nezažil záchvat (viz Předávkování Mimorcorporeal odstranění ).
   4. Monitorujte pacienta a získávejte sériové koncentrace Theofylinu každé 2 - 4 hodiny, aby se měřila účinnost terapie a pro další rozhodnutí o léčbě.

Chronická předávkování

1. Koncentrace séra> 20 <30 mcg/mL (with manifestations of theophylline toxicity)
   1. Spravujte jednu dávku perorálního aktivovaného uhlí.
   2. Monitorujte pacienta a získejte koncentraci teofylinu v séru za 2 - 4 hodiny, abyste zajistili, že koncentrace nezvyšuje.
2. Koncentrace séra> 30 mcg/mL in patients <60 years of age
   1. Spravujte více dávkových perorálních aktivních uhlí a opatření k řízení zvracení.
   2. Monitorujte pacienta a získávejte sériové koncentrace Theofylinu každé 2 - 4 hodiny, aby se měřila účinnost terapie a pro další rozhodnutí o léčbě.
   3. Institut mimotěrkové odstranění, pokud záchvaty z vysílání nebo srdeční arytmie nelze adekvátně kontrolovat (viz viz Předávkování Mimorcorporeal odstranění ).
3. Koncentrace séra> 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age.
   1. Zvažte profylaktickou antikonvulzivní terapii.
   2. Spravujte více dávkových perorálních aktivních uhlí a opatření k řízení zvracení.
   3. Zvažte mimotěrkové odstranění, i když pacient nezažil záchvat (viz Předávkování Mimorcorporeal odstranění ).
   4. Monitorujte pacienta a získávejte sériové koncentrace Theofylinu každé 2 - 4 hodiny, aby se měřila účinnost terapie a pro další rozhodnutí o léčbě.

Mimorcorporeal odstranění

Zvýšení rychlosti clearance theofylinu pomocí mimotělních metod může rychle snižovat koncentrace v séru, ale rizika postupu musí být zvážena v souladu s potenciálním přínosem. Hemoperfúze uhlí je nejúčinnější metodou mimotězního odstranění zvyšování clearance theofylinu až do šestinásobného, ​​ale závažného komplikací včetně hypotenze hypokalcemie konzumace destiček a krvácení. Hemodialýza je asi stejně efektivní jako uhlí o s více dávkami orálních aktivovaných a má nižší riziko vážných komplikací než hemoperfúze uhlí. Hemodialýza by měla být považována za alternativu, když hemoperfúze uhlí není proveditelná a ústní uhlí s více dávkami je neúčinné kvůli neřešitelnému zvratu. Koncentrace theofylinu v séru se mohou po přerušení hemoperfúze uhlí nebo hemodialýzy v tkáňovém kompartmentu odrazit 5 - 10 mcg/ml. Peritoneální dialýza je neúčinná pro odstranění theofylinu; Výměnné transfuze u novorozenců byly minimálně účinné.

Kontraindikace pro Theo-24

Theo-24 je kontraindikován u pacientů s anamnézou přecitlivělosti na teofylin nebo jiné složky v produktu.

Klinická farmakologie for Theo-24

Mechanismus působení

Theophylin has two distinct actions in the airways of patients with reversible obstruction: smooth muscle relaxation (i.e. bronchodilation) a suppression of the response of the airways to stimuli (i.e. nonbronchodilator prophylactic effects). While the mechanisms of action of theophylline are not known with certainty studies in animals suggest that bronchodilation is mediated by the inhibition of two isozymes of phosphodiesterase (PDE III a to a lesser extent PDE IV) while non-bronchodilator prophylactic actions are probably mediated through one or more different molecular mechanisms that do not involve inhibition of PDE III or antagonism of adenosine receptors. Some of the adverse effects associated with theophylline appear to be mediated by inhibition of PDE III (e.g. hypotension tachycardia bolest hlavy a emesis) a adenosine receptor antagonism (e.g. alterations in cerebral blood flow).

Theophylin increases the force of contraction of diaphragmatic muscles. This action appears to be due to enhancement of calcium uptake through an adenosine-mediated channel.

Vztah sérového koncentrace

Bronchodilace se vyskytuje v rozmezí koncentrace theofylinu v séru 5 - 20 mcg/ml. Ve většině studií bylo zjištěno klinicky důležité zlepšení kontroly symptomů, které vyžadují maximální koncentrace theofylinu v séru> 10 mcg/ml, ale pacienti s mírným onemocněním mohou těžit z nižších koncentrací. Při koncentracích Theofylinu v séru> 20 mcg/ml se zvyšuje jak frekvence, tak závažnost nežádoucích účinků. Obecně udržování špičkových koncentrací séra Theofylinu mezi 10 a 15 mcg/ml dosáhne většiny potenciálního terapeutického přínosu léčiva a zároveň minimalizuje riziko závažných nežádoucích účinků.

Farmakokinetika

Přehled

Theophylin is rapidly a completely absorbed after oral administration in solution or immediaterelease solid oral dosage form. Theophylin does not undergo any appreciable pre-systemic elimination distributes freely into fat-free tissues a is extensively metabolized in the liver.

Farmakokinetika Theofylinu se u podobných pacientů velmi liší a nelze ji předpovídat podle věku pohlaví tělesné hmotnosti nebo jiných demografických charakteristik. Kromě toho určité souběžné nemoci a změny v normální fyziologii (viz tabulka I) a společné podávání jiných léků (viz tabulka II) mohou významně změnit farmakokinetické charakteristiky teofylinu. V některých studiích byla také hlášena variabilita v rámci subjektu v metabolismu, zejména u akutně nemocných pacientů. Proto se doporučuje, aby koncentrace teofíku v séru byly měřeny často u akutně nemocných pacientů (např. Ve 24hodinových intervalech) a pravidelně u pacientů, kteří dostávali dlouhodobou terapii, např. v intervalech 6-12 měsíců. Častější měření by měla být prováděna v přítomnosti jakéhokoli stavu, který může významně změnit clearance theofylinu (viz viz OPATŘENÍ Laboratorní testy ).

Tabulka I.: Mean a range of total body clearance a half-life of theophylline related to age a altered physiological states.*

Vstřebávání

Theophylin is rapidly a completely absorbed after oral administration in solution or immediaterelease solid oral dosage form. After a single immediate-release dose of 5 mg/kg in adults a mean peak serum concentration of about 10 mcg/mL (range 5 - 15 mcg/mL) can be expected 1 - 2 hr after dose. Co-administration of theophylline with food or antacids does not cause clinically significant changes in the absorption of theophylline from immediate-release dosage forms.

THEO-24® tobolky obsahují stovky potažených kuliček Theofylinu. Každá korálek je jednotlivec prodlužovací systém. Po zrušení tobolek se tyto korálky uvolní a distribuují v gastrointestinálním traktu, čímž se minimalizuje pravděpodobnost vysokých lokálních koncentrací teofylinu v jakémkoli konkrétním místě.

V 6denní vícenásobné dávkové studii zahrnující 18 subjektů (s mírou clearance theofylinu mezi 0,57 a 1,02 ml/kg/min), kteří se postili přes noc a 2 hodiny po ranním dávkování Theo-24®, který byl jednou denně poskytnut v dávce 1500 mg produkovaných hladin sérového teofíku, který se pohyboval mezi 5,7 mcg/ml a 2 mcg/ml. Průměrné minimální a maximální hodnoty byly 11,6 mcg/ml a 18,1 mcg/ml, s průměrným rozdílem v maximálním přechodu 6,5 mcg/ml. Průměrná procenta fluktuace [(CMAX - CMIN/CMIN) ã - 100] se rovná 80%. 24hodinová studie s jednou dávkou prokázala přibližně úměrné zvýšení hladin séra, protože dávka byla zvýšena z 600 na 1500 mg.

Vezmeme-li theo-24® s jídlem s vysokým obsahem tuku, může mít za následek významné zvýšení hladiny séra a v rozsahu absorpce Theofylinu ve srovnání s podáváním ve stavu nalačno (viz viz OPATŘENÍ Interakce s drogami/potravinami ).

Po podávání jedné dávky (8 mg/kg) Theo-24® až 20 normálních subjektů, kteří se postili přes noc a 2 hodiny po ranní dávkování špičkových koncentrací séra theofylinu 4,8 ± 1,5 (SD) mcg/ml byly získány ve 13,3 ± 4,7 (SD) hodin. Množství absorbované dávky bylo přibližně 13% při 3 hodinách 31% při 6 hodinách 55% při 12 hodinách 70% při 16 hodinách a 88% při 24 hodinách. Rozsah biologické dostupnosti Theofylinu z Theo-24® byl srovnatelný s nejpoužívanějším 12hodinovým produktem prodlouženým uvolňováním, když byly oba produkty podávány každých 12 hodin.

Rozdělení

Jakmile theofylin vstoupí do systémového oběhu asi 40%, je vázán na plazmatický protein primárně albumin. Nevázaný theofylin se distribuuje po tělesné vodě, ale špatně se distribuuje do tělesného tuku. Zjevný objem distribuce teofylinu je přibližně 0,45 l/kg (rozmezí 0,3 - 0,7 l/kg) na základě ideální tělesné hmotnosti. Theofylin prochází volně přes placentu do mateřského mléka a do mozkomíšního moku (CSF). Koncentrace theofylinu slin přibližují koncentrace nevázaných v séru, ale nejsou spolehlivé pro rutinní nebo terapeutické monitorování, pokud se nepoužívají speciální techniky. Zvýšení objemu distribuce teofylinu primárně v důsledku snížení vazby plazmatických proteinů se vyskytuje u předčasných novorozenců pacientů s jaterní cirhózou neopravenou acidimií seniory a u žen během třetího trimestru těhotenství. V takových případech může pacient vykazovat známky toxicity při celkových (vázaných nevázaných) sérových koncentracích teofylinu v terapeutickém rozmezí (10 - 20 mcg/ml) v důsledku zvýšených koncentrací farmakologicky aktivního nevázaného léčiva. Podobně může mít pacient se sníženou vazbou theofylinu sub-terapeutickou celkovou koncentraci léčiva, zatímco farmakologicky aktivní nevázaná koncentrace je v terapeutickém rozmezí. Pokud se měří pouze celková koncentrace theofylinu v séru, může to vést k zbytečnému a potenciálně nebezpečnému zvýšení dávky. U pacientů se sníženým měřením vazby proteinu poskytuje koncentraci theofrace nevázaného v séru spolehlivější prostředek k úpravě dávkování než měření celkové koncentrace theofylinu v séru. Obecně by měly být koncentrace nevázaného theofylinu udržovány v rozmezí 6 - 12 mcg/ml.

Metabolismus

Po perorálním dávkování theofylinu nepodléhá žádné měřitelné eliminaci prvního průchodu. U dospělých a dětí nad rokem ve věku přibližně 90% dávky je metabolizována v játrech. Biotransformace probíhá demetylací na 1-methylxanthin a 3-methylxanthin a hydroxylace na 13-dimethylurovou kyselinu. 1-methylxanthin je dále hydroxylován xanthin oxidázou na 1-methylurovou kyselinu. Asi 6% dávky Theofylinu je N-methylováno na kofein. Theofylinová demetylace na 3-methylxanthin je katalyzována cytochromem P-450 1A2, zatímco cytochromy P-450 2E1 a P-450 3A3 katalyzují hydroxylaci na 13-dimethylhylovou kyselinu. Zdá se, že demetylace na 1-methylxanthin je katalyzována buď cytochromem P-450 1A2 nebo úzce příbuzným cytochromem. U novorozenců chybí cesta N-demethylace, zatímco funkce hydroxylační dráhy je výrazně nedostatečná. Aktivita těchto cest se pomalu zvyšuje na maximální úroveň o jeden rok věku.

Kofein a 3-methylxanthin jsou jediné metabolity theofylinu s farmakologickou aktivitou. 3- Methylxanthin má přibližně jednu desetinu farmakologické aktivity koncentrací Theofylinu a séra u dospělých s normální funkcí ledvin, jsou <1 mcg/mL. In patients with end-stage renal disease 3- methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration a thus exert a pharmacologic effect.

Jak N-demetylace, tak hydroxylační dráhy biotransformace teofylinu jsou omezeny na kapacitu. Vzhledem k široké intersubjektové variabilitě rychlosti metabolismu Theofylinu může u některých pacientů při koncentracích theofy s v séru začít nelinearita eliminace <10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum theophylline concentrations with changes in dose it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum theophylline concentrations (see Dávkování a podávání Tabulka VI). Accurate prediction of dosedependency of theophylline metabolism in patients a priori is not possible but patients with very high initial clearance rates (i.e. low steady state serum theophylline concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum theophylline concentration in response to dosage changes.

Vylučování

U novorozenců se přibližně 50% dávky Theofylinu vylučuje v moči nezměněno. Po prvních třech měsících života se přibližně 10% dávky Theofylinu vylučuje v moči nezměněno. Zbytek je vylučován v moči hlavně jako kyselina 13 -dimethylurová (35 - 40%) 1 -methylurová (20 - 25%) a 3 -methylxanthin (15 - 20%). Protože malý Theofylin je vylučován nezměněn v moči a protože aktivní metabolity teofylinu (tj. Kofein 3-methylxanthin) se nehromadí na klinicky významnou úroveň ani v důsledku koncového stadiu onemocnění ledvin ledvin u dospělých a dětí> 3 měsíce věku. In contrast the large fraction of the theophylline dose excreted in the urine as unchanged theophylline and caffeine in neonates requires careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations in neonates with reduced renal function (see Varování ).

Koncentrace v séru v ustáleném stavu

Po několika dávkách ustáleného stavu Theofylinu za 30 - 65 hodin (průměrně 40 hodin) u dospělých. V ustáleném stavu na dávkovacím režimu s 6hodinovými intervaly je očekávaná průměrná koncentrace koryta přibližně 60% střední koncentrace píku za předpokladu průměrného theofylinového poločasu 8 hodin. Rozdíl mezi koncentracemi píku a koryta je větší u pacientů s rychlejší clearance theofylinu. U pacientů s vysokou clearance theofylinu a polovičním životem asi 4-5 hodin, jako jsou děti ve věku 1 až 9 let, může být koncentrace theofylinu v séru pouze 30% píku s 6hodinovým dávkovacím intervalem. U těchto pacientů by formulace s pomalým uvolňováním umožnila delší interval dávkování (8 - 12 hodin) s menším rozdílem v maximu/korytu.

Speciální populace

(Viz tabulka I pro průměrné hodnoty a poločas)

Geriatric

Clearance Theofylinu je snížena o 30% u zdravých starších dospělých (> 60 let) ve srovnání se zdravými mladými dospělými. U starších pacientů je vyžadována pečlivá pozornost na snižování dávky a časté sledování koncentrací theofylinu v séru (viz viz Varování ).

Pediatrie

Povolení Theophylinu je velmi nízká u novorozenců (viz Varování ). Theophylin clearance reaches maximal values by one year of age remains relatively constant until about 9 years of age a then slowly decreases by approximately 50% to adult values at about age 16. Renal excretion of unchanged theophylline in neonates amounts to about 50% of the dose compared to about 10% in children older than three months a in adults. Careful attention to dosage selection a monitoring of serum theophylline concentrations are required in pediatric patients (see Varování a Dávkování a podávání ).

Pohlaví

Pohlaví differences in theophylline clearance are relatively small a unlikely to be of clinical significance. Significant reduction in theophylline clearance however has been reported in women on the 20 ^th Den menstruačního cyklu a během třetího trimestru těhotenství.

Rasa

Farmakokinetické rozdíly v clearance theofylinu v důsledku rasy nebyly studovány.

Renální nedostatečnost

Pouze malá zlomek např. Asi 10% podávané dávky theofylinu se vylučuje nezměněno v moči dětí více než tři měsíce věku a dospělých. Protože malý Theofylin je vylučován nezměněn v moči a protože aktivní metabolity teofylinu (tj. Kofein 3-methylxanthin) se nehromadí na klinicky významnou úroveň ani v důsledku koncového stadiu onemocnění ledvin ledvin u dospělých a dětí> 3 měsíce věku. Naproti tomu přibližně 50% podávané dávky theofylinu se vylučuje v moči u novorozenců nezměněno. U novorozenců je vyžadována pečlivá pozornost na snižování dávky a časté sledování koncentrací theofylinu v séru se sníženou funkcí ledvin (viz viz Varování ).

Jaterní nedostatečnost

Theophylin clearance is decreased by 50% or more in patients with hepatic insufficiency (e.g. cirrhosis Akutní hepatitida Cholestáza). Careful attention to dose reduction a frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in patients with reduced hepatic function (see Varování ).

Kongestivní srdeční selhání (CHF)

Theophylin clearance is decreased by 50% or more in patients with CHF. The extent of reduction in theophylline clearance in patients with CHF appears to be directly correlated to the severity of the cardiac disease. Since theophylline clearance is independent of liver blood flow the reduction in clearance appears to be due to impaired hepatocyte function rather than reduced perfusion. Careful attention to dose reduction a frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in patients with CHF (see Varování ).

Kuřáci

Zdá se, že kouření tabáku a marihuany zvyšuje clearance theofylinu indukcí metabolických cest. Ukázalo se, že clearance theofylinu se zvyšuje přibližně o 50% u kuřáků mladých dospělých tabáku a přibližně o 80% u starších tabákových kuřáků ve srovnání s nekuřáckými subjekty. Ukázalo se také, že pasivní expozice kouře zvyšuje clearance theofylinu až o 50%. Abstinence od kouření tabáku po dobu jednoho týdne způsobuje snížení přibližně 40% v teofylinové clearance. U pacientů, kteří přestanou kouřit, je vyžadována pečlivá pozornost na snižování dávky a časté sledování koncentrací theofylinu v séru (viz viz Varování ). Use of nicotine gum has been shown to have no effect on theophylline clearance.

Horečka

Horečka bez ohledu na její základní příčinu může snížit clearance theofylinu. Zdá se, že velikost a doba trvání horečky je přímo korelována se stupněm snížení clearance theofylinu. Přesné údaje chybí, ale k vytvoření klinicky významného zvýšení koncentrací teofylinu v séru je pravděpodobně nutná teplota 39 ° C (102 ° F). Děti s rychlou mírou clearance teofylinu (tj. U těch, které vyžadují dávku, která je podstatně větší než průměrná [např.> 22 mg/kg/den] k dosažení terapeutické koncentrace séra v séru, když afebril), mohou být vystaveny většímu riziku toxických účinků ze snížené clearance během trvalé horečky. U pacientů s trvalou horečkou je vyžadována pečlivá pozornost na snižování dávky a časté sledování koncentrací theofylinu v séru (viz viz Varování ).

Smíšený

Mezi další faktory spojené se sníženou clearance theofylinu patří třetí trimestr sepse těhotenství s vícenásobným selháním orgánů a hypotyreózou. U pacientů s některým z těchto podmínek je vyžadována pečlivá pozornost na snižování dávky a časté sledování koncentrací teofylinu v séru (viz viz Varování ). Other factors associated with increased theophylline clearance include Hypertyroidism a cystická fibróza .

Klinické studie

U pacientů s chronickým astmatem, včetně pacientů s těžkým astmatem, vyžadujícím inhalační kortikosteroidy nebo alternativní perorální kortikosteroidy Mnoho klinických studií ukázalo, že theofylin snižuje frekvenci a závažnost symptomů, včetně nočních exacerbací a snižuje „agonisty inhalovaných beta2. Bylo také prokázáno, že Theophylin snižuje potřebu krátkých kurzů denního ústního prednisonu k zmírnění exacerbací obstrukce dýchacích cest, které nereagují na bronchodilatátory v astmatice.

U pacientů s klinickými studiemi chronického obstrukčního plicního onemocnění (COPD) ukázaly, že theofnea snižuje vzduch, který zachycuje dýchací práci a zlepšuje kontraktilitu diafragmatických svalů s malým nebo žádným zlepšením měření plic.

Informace o pacientovi pro Theo-24

Pacient (nebo dárce rodičů/péče) by měl být instruován, aby vyhledal lékařskou radu, kdykoli zvracení nevolnosti zvrací přetrvávající nespavost hlavy nebo rychlé srdeční rytmus během léčby theofylinem, i když je podezření na další příčinu. Pacient by měl být instruován, aby kontaktoval svého zdravotnického pracovníka, pokud si vyvine novou nemoc, zejména pokud bude doprovázen přetrvávající horečkou, pokud zažije zhoršení chronické nemoci, pokud začnou nebo přestanou kouřit cigarety nebo marihuanu, nebo pokud jiný zdravotnický odborník přidá nové léky nebo přeruší dříve předepsané léky. Pacienti by měli být informováni, že theofylin interaguje s celou řadou léčiv (viz tabulka II). Dietní doplněk Wort St. John's Wort (Hypericum perforatum) by neměl být užíván současně jako theofylin, protože to může vést ke snížení hladiny theofylinu. Pokud pacienti již berou spolupráci sv. Jana a theofylin, měli by se před zastavením ustavení sv. Jana sv. Jana konzultovat, protože jejich koncentrace Theofylinu se mohou zvýšit, když se to stane, což má za následek toxicitu. Pacienti by měli být instruováni, aby informovali všechny zdravotnické pracovníky zapojené do jejich péče, že berou theofylin, zejména pokud je lék z jejich léčby přidán nebo smazán. Pacienti by měli být instruováni, aby nezměnili načasování dávky dávky nebo frekvence podávání, aniž by nejprve konzultovali svého zdravotnického pracovníka. Pokud je vynechána dávka, měl by být pacient instruován, aby si vzal další dávku v obvykle naplánovaném čase a nepokusil se vyrovnat zmeškanou dávku.

K čemu je Citrulline malate dobrý

Pacienti by měli být instruováni, aby tento lék užívali každé ráno přibližně ve stejnou dobu a nepřekročili předepsanou dávku.

Pacienti, kteří vyžadují relativně vysokou dávku Theofylinu, by měli být informováni o důležitých úvahách týkajících se času podávání léčiva a obsahu jídla (viz OPATŘENÍ Interakce s drogami/potravinami ;; a Dávkování a podávání ).