Angiomax

Popis pro angiomax

Angiomax obsahuje bivalirudin, což je specifický a reverzibilní přímý inhibitor trombinu. Bivalirudin is a synthetic 20 amino acid peptide with the chemical name of D-phenylalanyl-Lprolyl- L-arginyl-L-prolyl-glycyl-glycyl-glycyl-glycyl-L-asparagyl-glycyl-L-aspartyl-Lphenylalanyl- L-glutamyl-L-glutamyl-L-isolecyl-l-prolyl-L-glutamyl-L-glutamyl-L-tyrosyl-lleucin. Aktivní farmaceutická složka je ve formě bivalirudinu trifluoroacetátu jako bílého až off-bílého prášku. Chemický název pro bivalirudin trifluoroacetát je d-fenylalanyl-prolyl-l-arginyl-la-glycyl-glycyl-glycyl-l-asparagyl-l-aspartyl-aspartyl-lphenylalanyl --- L-glutamyl-L-glutamyl-L-isolecyl-l-prolyl-L-glutamyl-L-glutamyl-tyrosyl-lleucin trifluoroacetát (obrázek 1). Molekulová hmotnost bivalirudinu je 2180 daltonů (bezvodý volný peptid).

Obrázek 1: Strukturní vzorec pro bivalirudin trifluoroacetát

Angiomax je dodáván jako sterilní bílý lyofilizovaný dort v lahvičkách s jednou dávkou. Každá lahvička obsahuje 250 mg bivalirudinu ekvivalentní průměrně 275 mg bivalirudinu trifluoroaktát* 125 mg mannitolu a hydroxidu sodného, ​​aby se upravila pH na 5-6 (ekvivalent přibližně 12,5 mg sodného). Když je produkt rekonstituován sterilní vodou pro injekci, přináší produkt čistý k opaliskovému bezbarvému až mírně žlutému roztoku pH 5-6.

*Rozsah bivalirudinu trifluoroacetátu je 270 mg až 280 mg na základě rozsahu složení kyseliny trifluoroctové 1,7 až 2,6.

Použití pro angiomax

Angiomax je indikován pro použití jako antikoagulant pro použití u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI), včetně pacientů s heparinem indukovanou trombocytopenií a heparinem indukovanou trombocytopenií a trombózou.

Dávkování pro angiomax

Doporučené dávkování

Angiomax byl studován pouze u pacientů, kteří dostávali souběžný aspirin.

Doporučená dávka angiomaxu je intravenózní bolusová dávka 0,75 mg/kg, po které po dobu trvání postupu následuje infúze 1,75 mg/kg/h. Pět minut po podání bolusové dávky by měla být provedena aktivovaná doba srážení (ACT) a v případě potřeby by měla být podána další bolus 0,3 mg/kg.

U pacientů se zvýšením ST segmentu MI (STEMI) by mělo být zváženo prodloužené trvání infuze po PCI při 1,75 mg/kg/h po dobu až 4 hodin po procedu.

Nastavení dávky při poškození ledvin

Bolus dávka

Pro jakýkoli stupeň poškození ledvin není zapotřebí žádné snížení dávky bolusu.

Infuze údržby

U pacientů s kreatininovou clearance menší než 30 ml/min (Cockcroft Gault rovnice) snižují rychlost infuze na 1 mg/kg/h. Monitorujte antikoagulační stav u pacientů s poruchou ledvin.

U pacientů na hemodialýze snižuje míru infuze na 0,25 mg/kg/h [vidět Použití v konkrétních populacích Klinická farmakologie ].

Pokyny pro přípravu a správu

Angiomax je určen pro intravenózní bolusovou injekci a kontinuální infuzi po rekonstituci a zředění.

Pokyny pro přípravu pro injekci bolusu a kontinuální infuze

• K každému 250 mg lahvičky přidejte 5 ml sterilní vody pro injekční USP.
• Jemně víří, dokud se veškerý materiál nerozpustí.
• Odstoupí a zlikvidujte 5 ml z 50 ml infuzní vaku obsahující 5% dextrózy ve vodě nebo 0,9% chloridu sodného pro injekci.
• Přidejte obsah rekonstituované lahvičky do infuzního vaku obsahujícího 5% dextrózy ve vodě nebo 0,9% chloridu sodného pro injekci, aby se dosáhla konečné koncentrace 5 mg/ml (např. 1 lahvička v 50 ml; 2 lahvičky ve 100 ml; 5 lahvičky v 250 ml).
• Upravte dávku tak, aby byla podána podle hmotnosti pacienta (viz tabulka 1).

Tabulka 1: Dávkovací tabulka

Kompatibilita léčiva

U podávacích sad nebyly pozorovány žádné nekompatibility.

Nepodporujte léky uvedené v tabulce 2 ve stejné intravenózní linii s angiomaxem.

Tabulka 2: Léky nejsou pro podávání ve stejné intravenózní linii s angiomaxem

Před podáváním by se měly být vizuálně kontrolovány parenterální léčivé přípravky na to, zda jsou vizuálně na částice a zbarvení. Neměly by se používat přípravy částic angiomaxů obsahujících částice. Rekonstituovaný materiál bude jasný až mírně opalescentní bezbarvý až mírně žlutý roztok.

Jaký druh antibiotiky je doxycyklin

Úložiště po rekonstituci

Nezmrzněte rekonstituovaný nebo zředěný angiomax. Rekonstituovaný materiál může být skladován při 2 až 8 ° C po dobu až 24 hodin. Zředěný angiomax koncentrací mezi 0,5 mg/ml a 5 mg/ml je stabilní při teplotě místnosti po dobu až 24 hodin. Zlikvidujte jakoukoli nevyužitá část rekonstituovaného roztoku, který zůstane v lahvičce.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Pro injekci

250 mg bivalirudinu jako lyofilizovaného prášku v jednodávkové lahvičce pro rekonstituci. Každá lahvička obsahuje 250 mg bivalirudinu ekvivalentu s průměrem 275 mg bivalirudinu trifluoroacetátu*.

*Rozsah bivalirudinu trifluoroacetátu je 270 až 280 mg na základě rozsahu složení kyseliny trifluoroctové 1,7 až 2,6 ekvivalentů.

Skladování a manipulace

Angiomax je dodáván jako sterilní lyofilizovaný prášek v jednodávkových skleněných lahvičkách. Každá lahvička obsahuje 250 mg bivalirudinu ekvivalentu s průměrem 275 mg bivalirudinu trifluoroacetátu*.

*Rozsah bivalirudinu trifluoroacetátu je 270 až 280 mg na základě rozsahu složení kyseliny trifluoroctové 1,7 až 2,6 ekvivalentů.

NDC 65293-001-01

Skladování

Ukládejte dávkové jednotky Angiomax při 20 až 25 ° C (68 až 77 ° F). Výlety do 15 až 30 ° C povoleny [viz USP kontrolovaná teplota místnosti].

Market by: Sandoz Inc. Princeton NJ 08540. Revidováno: Červen 2019

Vedlejší účinky pro angiomax

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

V pokusech BAT 79 z 2161 (NULL,7%) pacientů podstupujících PCI pro léčbu nestabilní anginy a randomizované do angiomaxu zažilo hlavní krvácení, které se skládaly z: intrakraniálního krvácení retroperitoneálního krvácení a klinicky zjevné krvácení se snížením hemoglobinu> 3 g/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl.

Imunogenita

Stejně jako u všech peptidů existuje potenciál pro imunogenitu. Detekce tvorby protilátek je vysoce závislá na citlivosti a specificitě testu. Pozorovaný výskyt protilátky (včetně neutralizační protilátky) pozitivity v testu může být navíc ovlivněn několika faktory, včetně metodiky pro testovací metodiku, která manipuluje načasování vzorku doprovodných léků a základní onemocnění. Z těchto důvodů může být porovnání výskytu protilátek proti angiomaxu ve studiích popsaných níže s výskytem protilátek v jiných studiích nebo na jiných produktech zavádějící.

V in vitro Studie angiomax nevykazovala žádnou agregační odpověď na agregaci destiček proti séře od pacientů s anamnézou hit/hitts.

Mezi 494 subjekty, které obdržely angiomax v klinických studiích a byly testovány na protilátky, měly subjekty 2 pozitivní testy bivalirudinové protilátky ve výši léčby. Ani jeden subjekt neprokázal klinické důkazy o alergických nebo anafylaktických reakcích a opakované testování nebylo provedeno. Devět dalších pacientů, kteří měli počáteční pozitivní testy, bylo při opakovaném testování negativní.

Zážitek z postmarketingu

Vzhledem k tomu, že postmarketingové nežádoucí účinky jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo navázat příčinný vztah k expozici léčiva.

Během po schválení používání Angiomaxu byly identifikovány následující nežádoucí účinky: fatální krvácení; přecitlivělost a alergické reakce včetně zpráv o anafylaxi; nedostatek antikoagulačního účinku; Tvorba trombus během PCI s a bez intrakoronární brachyterapie včetně zpráv o fatálních výsledcích; plicní krvácení; srdeční tamponade; a INR se zvýšil.

Lékové interakce pro angiomax

V clinical trials in patients undergoing PCI/ percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) co-administration of Angiomax with heparin warfarin thrombolytics or GPIs was associated with increased risks of major bleeding events compared to patients not receiving these concomitant medications.

Varování pro angiomax

Vcluded as part of the 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro angiomax

Krvácející události

Angiomax increases the risk of bleeding [vidět Nežádoucí účinky ]. An unexplained fall in blood pressure or hematocrit should lead to serious consideration of a hemorrhagic event and cessation of Angiomax administration. Monitor patients receiving Angiomax for signs and symptoms of bleeding. Monitor patients with disease states associated with an increased risk of bleeding more frequently for bleeding.

Trombóza akutního stentu u pacientů s STEMI podstupující PCI

Akutní stent trombóza (AST) ( <4 hours) has been observed at a greater frequency in Angiomax treated patients (1.2% 36/2889) compared to heparin treated patients (NULL,2% 6/2911) with STEMĚ undergoing primary PCI. Among patients who experienced an AST one fatality (0.03%) occurred in an Angiomax treated patient and one fatality (0.03%) in a heparin treated patient. These patients have been managed by Target Vessel Revascularization (TVR). Patients should remain for at least 24 hours in a facility capable of managing ischemic complications and should be carefully monitored following primary PCI for signs and symptoms consistent with myocardial ischemia.

Trombotické riziko s brachyterapií koronární tepny

S použitím Angiomaxu v gama brachyterapii bylo spojeno zvýšené riziko tvorby trombu včetně fatálních výsledků.

Pokud je rozhodnuto použít angiomax během postupech brachyterapie, udržujte pečlivou katetrovou techniku ​​s častým aspirací a spláchnutím, která věnuje zvláštní pozornost minimalizaci podmínek stázy v katétru nebo cévách [viz viz Nežádoucí účinky ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie u zvířat pro vyhodnocení karcinogenního potenciálu bivalirudinu. Bivalirudin nevykazoval žádný genotoxický potenciál v in vitro test bakteriálních buněk reverzní mutace (Ames test) in vitro Test mutace genů čínského křečka (CHO/HGPRT) in vitro lidský lymfocytový chromozomální aberační test in vitro potkana hepatocyty neplánovaná syntéza DNA (UDS) a nadarmo test mikronukleusů potkana. Plodnost a obecná reprodukční výkon u potkanů ​​nebyly ovlivněny subkutánními dávkami bivalirudinu až do 150 mg/kg/den asi 1,6násobku dávky na základě plochy těla (mg/m ² ) z 50 kg osoby vzhledem k maximální doporučené dávce 15 mg/kg/den.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

O používání Angiomax u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje k informování o riziku nepříznivých vývojových výsledků spojených s drogami. Reprodukční studie u potkanů ​​a králíků podávané subkutánně dávky až 1,6krát a 3,2násobek maximální doporučené dávky lidské (MRHD) 15 mg/kg/den na základě povrchu povrchu těla (BSA) během organogeneze neodhalily žádný důkaz o poškození plodu.

Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2–4% a 15–20%.

Data

Údaje o zvířatech

Banánové vločky

Reprodukční studie byly provedeny u potkanů ​​v podkožních dávkách až do 150 mg/kg/den (NULL,6násobek maximální doporučené dávky člověka na základě povrchu těla) a králíky v subkutánních dávkách až do 150 mg/kg/den (NULL,2krát vyšší než maximální doporučená lidská dávka na základě povrchu těla). Tyto studie neodhalily žádnou škodu plodu připisovatelnému bivalirudinu.

Při 500 mg/kg/den (ekvivalentní 5,4násobku maximální doporučené lidské dávky založené na povrchu těla) se snížily subkutánně velikosti vrhu a živé plody u potkanů. Byly také zaznamenány také kosterní variace plodu. Některé z těchto změn lze připsat toxicitě matky pozorované při vysokých dávkách.

Neexistuje žádná studie pokrývající peri-natální období z důvodu potenciálních komplikací krvácení vyvolaného léčivem během porodu.

Laktace

Shrnutí rizika

Není známo, zda je bivalirudin přítomen v lidském mléce. O účinku kojeného dítěte nebo na produkci mléka nejsou k dispozici žádné údaje.

Bivalirudin byl podáván kojícím potkanům v reprodukčních studiích (viz viz Data ). Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky angiomaxu a případnými nepříznivými účinky na kojené dítě z angiomaxu nebo ze základního stavu mateřského stavu.

Data

Údaje o zvířatech

Reprodukční studie prováděné u kojence ženských potkanů ​​dávkovaly subkutánně denně s bivalirudinem v dávkách až do 150 mg/kg/den (NULL,6násobek maximální doporučené dávky člověka na základě povrchu těla) od 2. do 20. dne neodhalily žádné nežádoucí vývojové výsledky pro mláďata.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost angiomaxu u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

V studies of patients undergoing PCI 44% were ≥65 years of age and 12% of patients were ≥75 years old. Elderly patients experienced more bleeding events than younger patients.

Poškození ledvin

Dispozice angiomaxu byla studována u pacientů s PTCA s mírným středním a těžkým poškozením ledvin. Odbavení angiomaxu bylo sníženo přibližně 21% u pacientů se středním a závažným poškozením ledvin a u pacientů závislých na dialýze bylo sníženo přibližně 70% [viz viz Klinická farmakologie ]. Reduce the infusion dose of Angiomax and monitor the anticoagulant status more frequently in patients with renal impairment creatinine clearance less than 30mL/min (by Cockcroft Gault equation) [vidět Dávkování a podávání ].

Informace o předávkování pro angiomax

Případy předávkování až desetinásobkem desetinásobku doporučené bolus nebo kontinuální infuzní dávka angiomaxu v klinických studiích a v zprávách o postmarketingu byly hlášeny. Řada hlášených předávkování bylo způsobeno tím, že upravila infuzní dávka bivalirudinu u osob s dysfunkcí ledvin, včetně osob na hemodialýze [viz viz Dávkování a podávání ]. Bleeding as well as deaths due to hemorrhage have been observed in some reports of overdose. V cases of suspected overdosage discontinue Angiomax immediately and monitor the patient closely for signs of bleeding. There is no known antidote to Angiomax. Angiomax is hemodialyzable [vidět Klinická farmakologie ].

Kontraindikace pro angiomax

Angiomax is contraindicated in patients with:

• Aktivní hlavní krvácení;
• Přecitlivělost (např. Anafylaxe) na angiomax nebo jeho komponenty [viz viz Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie for Angiomax

Mechanismus působení

Bivalirudin přímo inhibuje trombin specificky vazbou jak na katalytické místo, tak na aniontovitě vyloučené z cirkulujícího a trombinu vázaného na sraženinu. Trombin je serinová proteináza, která hraje ústřední roli v trombotickém procesu působícím k štěpení fibrinogenu do fibrinových monomerů a aktivaci faktoru XIII na faktor XIIIA, který umožňuje fibrinu vyvinout kovalentně zkřížený rámec, který stabilizuje trombus; Trombin také aktivuje faktory V a VIII podporující další generování trombinu a aktivuje destičky stimulující agregaci a uvolňování granulí. Vazba bivalirudinu na trombin je reverzibilní, protože trombin pomalu štěpí bivalirudin-arg ₃ -Pro ₄ vazba, která má za následek zotavení funkcí aktivního místa trombinu.

V in vitro Studie bivalirudin inhibovaly jak rozpustný (volný), tak trombin vázaný na sraženinu nebyl neutralizován produkty reakce uvolňování destiček a prodlužoval aktivovaný částečný tromboplastinový čas (APTT) trombin doba (TT) a protrombinový čas (PT) normální lidské plazmy. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Farmakodynamika

V healthy volunteers and patients (with ≥70% vessel occlusion undergoing routine PTCA) bivalirudin exhibited dose- and concentration-dependent anticoagulant activity as evidenced by prolongation of the ACT aPTT PT and TT. Vtravenous administration of bivalirudin produces an immediate anticoagulant effect. Coagulation times return to baseline approximately 1 hour following cessation of bivalirudin administration. Angiomax also increases INR. Therefore INR measurements made in Angiomax treated patients may not be useful for determining the appropriate dose of warfarin.

itinerář nashvillu 4 dny

U 291 pacientů s ≥ 70% okluzí cév podstupujících rutinní PTCA byla pozorována pozitivní korelace mezi dávkou bivalirudinu a podílem pacientů s hodnotami ACT 300 sekund nebo 350 s. Při dávce bivalirudinu 1 mg/kg IV bolus plus 2,5 mg/kg/h IV infuze po dobu 4 hodin následovaná 0,2 mg/kg/h všichni pacienti dosáhli maximálních hodnot ACT> 300 s.

Farmakokinetika

Bivalirudin vykazuje lineární farmakokinetiku po podání IV pacientům podstupujícím PTCA. U těchto pacientů je dosažena průměrná koncentrace bivalirudinu v ustáleném stavu 12,3 ± 1,7 mcg/ml po IV bolusu 1 mg/kg a 4hodinové infuze 2,5 mg/kg/h IV.

Rozdělení

Bivalirudin se neváže na plazmatické proteiny (jiné než trombin) ani na červené krvinky.

Odstranění

Bivalirudin má u pacientů s PTCA poločas 25 minut s normální funkcí ledvin. Celková clearance těla bivalirudinu u pacientů s PTCA s normální funkcí ledvin je 3,4 ml/min/kg.

Metabolismus

Bivalirudin je metabolizován proteolytickým štěpením.

Vylučování

Bivalirudin podléhá glomerulární filtraci. Tubulární sekrece a tubulární reabsorpce se také podílejí na vylučování bivalirudinu, i když rozsah není znám.

Konkrétní populace

Pacienti s poškozením ledvin

Celková clearance těla byla podobná u pacientů s PTCA s normální funkcí ledvin a s mírným poškozením ledvin. Clearance byla snížena o 21% u pacientů se středním a závažným poškozením ledvin s poločasem 34 a 57 minut. U dialyzačních pacientů byla clearance snížena o 70% za poločas 3,5 hodiny. Přibližně 25% bivalirudinu je vyčištěno hemodialýzou ..

Klinické studie

Triallirudin Angioplastic Trial (BAT)

V the BAT studies patients with unstable angina undergoing PCI were randomized 1:1 to a 1 mg/kg bolus of Angiomax and then 2.5 mg/kg/h for four hours and then 0.2 mg/kg/h for 14-20 hours or to 175 IU/kg bolus of heparin followed by an 18-24 hour infusion of 15 IU/kg/h infusion. Additional heparin but not Angiomax could be administered for ACT <350 seconds. The studies were designed to demonstrate the superiority of Angiomax to heparin on the occurrence of any of the following during hospitalization up to seven days of death MĚ abrupt closure of dilated vessel or clinical deterioration requiring revascularization or placement of an aortic balloon pump.

4312 subjektů se pohybovalo ve věku od 29-90 (středních 63) let. 68% bylo mužů a 91% bylo Kavkazské. Střední hmotnost byla 80 kg (39-120 kg). 741 (17%) subjektů mělo post-mi anginu. Dvacet tři procent pacientů bylo léčeno heparinem do jedné hodiny před randomizací.

Studie neprokázaly, že angiomax byl statisticky lepší než heparin pro snížení rizika smrti MI náhlé uzavření dilatační cévy nebo klinického zhoršení vyžadujícího revaskularizaci nebo umístění aortální balónkové pumpy, ale výskyt těchto událostí byl v obou léčebných skupinách podobný. Výsledky studie jsou uvedeny v Tabulka 3.

Tabulka 3: Incidence koncových bodů v nemocnicích při pokusu o netopýr

At-Bat pokus (NCT

Jednalo se o studii s otevřenou značkou s jedním ramenem, ve které 51 pacientů s heparinem indukovanou trombocytopenií (HIT) nebo heparin indukované trombocytopenie a trombózovou syndrom (HITTS) podstoupilo PCI. Většina pacientů dosáhla přiměřeného zákona v době aktivace zařízení a nebylo hlášeno žádné velké krvácení. Důkazy o diagnóze hit/hitts byly založeny na klinické anamnéze poklesu destiček u pacientů po podání heparinu [nová diagnóza nebo historie klinicky podezřelého nebo objektivně zdokumentovaného zásahu/hitts definované jako: 1) Hit: pozitivní heparin-indukovaná agregace destiček (HIPA) nebo jiná funkční agregace destiček) <100000/mL (minimum 30% from prior to heparin) or has decreased to <150000/mL (minimum 40% from prior to heparin) or has decreased as above within hours of receiving heparin in a patient with a recent previous exposure to heparin; 2) HITTS: thrombocytopenia as above plus arterial or venous thrombosis diagnosed by physician examination/laboratory and/or appropriate imaging studies]. Patients ranged in age from 48 to 89 years (median 70); weight ranged from 42-123 kg (median 76); 50% were male and 50% were female. Angiomax was administered as either 1 mg/kg bolus followed by 2.5 mg/kg/h (high dose in 28 patients) or 0.75 mg/kg bolus followed by a 1.75 mg/kg/h infusion (lower dose in 25 patients) for up to 4 hours. Ninety-eight percent of patients received aspirin 86% received clopidogrel and 19% received GPIs. The median ACT values at the time of device activation were 379 sec (high dose) and 317 sec (lower dose). Following the procedure 48 of the 51 patients (94%) had TIMĚ grade 3 flow and stenosis <50%. One patient died during a bradycardic episode 46 hours after successful PCI another patient required surgical revascularization and one patient experienced no flow requiring a temporary intra-aortic balloon.

Dva z padesáti pacientů s diagnózou HIT/HITTS se vyvinula trombocytopenie po obdržení angiomax a GPI.

Informace o pacientovi pro angiomax

Poraďte pacientům, aby pečlivě sledovali jakékoli známky krvácení nebo modřin a nahlásili je jejich poskytovateli zdravotní péče, když k nim dojde.