Tagrisso

Popis pro Tagrisso

Osimertinib je inhibitor kinázy pro perorální použití. Molekulární vzorec pro mesylát Osimertinib je C ₂₈ H ₃₃ N ₇ O ₂ • Ch ₄ O ₃ S a molekulová hmotnost je 596 g/mol. Chemický název je N- (2- {2- dimethylaminoethyl-methylamino} -4-methoxy-5-{[4- (1-methylindol-3-yl) pyrimidin-2- yl] amino} fenyl) prop-2-enamid mesylát. Osimertinib má následující strukturální vzorec (jako Osimertinib mesylát):

Tablety Tagrisso obsahují 40 nebo 80 mg Osimertinibu ekvivalentu 47,7 a 95,4 mg mesylátu Osimertinib. Neaktivní ingredience v jádru tablet jsou mannitol mikrokrystalická celulóza nízko-substituovaná hydroxypropylcelulóza a stearyl fumarát sodný. Potahování tabletu se skládá z polyvinylalkoholu Titaničitého oxidu makrogolu 3350 mastek oxidu železitého žlutého oxidu oxidu železitého červeného a oxidu železitého.

Použití pro tagrisso

Adjuvantní léčba mutace EGFR-pozitivního ne malého buněčného karcinomu plic (NSCLC)

Tagrisso je indikováno jako adjuvantní terapie po resekci nádoru u dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), jejichž nádory mají epidermální receptor růstového faktoru (EGFR) exonu 19 nebo exonu 21 L858R mutace detekovány pomocí FDA se schváleným testem [viz test [viz test [viz test FDA se schválenými FDA. Dávkování a podávání ].

Lokálně pokročilé neresekovatelné (fáze III) mutační NSCLC pozitivní na mutaci EGFR

Tagrisso je indikováno pro léčbu dospělých pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným (fází III) NSCLC, jehož onemocnění neprobíhalo během nebo po souběžné nebo sekvenční platinové chemoradiační terapii a jejichž nádory mají EGFR exon 19 delety nebo mutací exonu 21 l858R, jak bylo zjištěno testem FDA [viz [viz mutace FDA [viz [viz mutace FDA [viz [viz mutace FDA [viz mutace FDA [viz [viz mutace FDA. Dávkování a podávání ].

Léčba první linie mutační metastatického NSCLC pozitivního na mutaci EGFR

Tagrisso je indikováno pro první linii léčby dospělých pacientů s metastatickým NSCLC, jejichž nádory mají EGFR exon 19 delece nebo exonu 21 L858R mutace, jak bylo detekováno testem schváleným FDA [viz viz [viz Dávkování a podávání ].

Léčba první linie mutací pozitivní na lokálně pokročilé nebo metastatické NSCLC

Tagrisso v kombinaci s pemetrexed a chemoterapií na bázi platiny je indikováno pro první linii léčby dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC, jejichž nádory mají EGFR exon 19 Deletiony nebo exonu 21 L858R mutace, jak bylo zjištěno pomocí testu schváleného FDA [viz [viz test [viz test [viz test, viz test s schválením FDA, který je detekován FDA schváleným testem. Dávkování a podávání ].

Dříve léčené mutační metastatickou NSCLC pozitivní na mutaci EGFR T790M

Tagrisso je indikováno pro léčbu dospělých pacientů s metastatickým eGFR T790M mutačním NSCLC, jak bylo zjištěno testem schváleným FDA, jehož onemocnění postupovalo na inhibitoru EGFR tyrosin kinázy nebo po něm [viz terapii TKI) [viz viz terapie [viz) [Viz TKI) [Viz TKI) [ Dávkování a podávání ].

Dávkování pro Tagrisso

Doporučené hodnocení a testování před zahájením Tagrisso

Monoterapie Tagrisso

• Před zahájením tagrisso monoterapie u pacientů se srdečními rizikovými faktory provádí srdeční monitorování včetně hodnocení ejekční frakce levé komory (LVEF) [Viz Varování a preventivní opatření ].
• Před zahájením Tagrisso proveďte úplný krevní počet s diferenciálem [viz Varování a preventivní opatření ].

Tagrisso v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexedu a platiny

• Před zahájením Tagrisso v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexedu a platiny provádí u všech pacientů, včetně hodnocení ejekční frakce levé komory (LVEF) [viz Varování a preventivní opatření ].
• Před zahájením Tagrisso proveďte úplný krevní počet s diferenciálem [viz Varování a preventivní opatření ].

Výběr pacienta

Tabulka 1 níže uvádí kritéria výběru pacienta pro léčbu Tagrisso.

Tabulka 1: Výběr pacienta
Vyberte pacienty pro léčbu tagrisso na základě přítomnosti mutace, jak bylo detekováno fdaaprovaným testem.

Doporučené dávkování a podávání

Doporučené dávkování

Tabulka 2 poskytuje doporučené dávkování Tagrisso podle indikací.

Tabulka 2: Doporučená dávka Tagrisso

Správa

Spravujte Tabrisso 80 mg tablety orálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla. Tablety mohou být rozptýleny ve vodě u pacientů, kteří mají potíže s polykáním nebo pro podání nasogastrické trubice [viz viz Dávkování a podávání ].

Zmeškaná dávka

Pokud je vynechána dávka Tagrisso, nevytvořte zmeškanou dávku a vezměte další dávku podle plánu.

Správa To Patients Who Have Difficulty Swallowing Solids

Disperse tablet Tagrisso v 60 ml (2 unce) pouze nehorbované vody. Míchejte, dokud se tablet rozptýlí na malé kousky (tablet se úplně nerozpustí) a okamžitě spolkněte. Během přípravy nerozdrťte teplo ani ultrasonikát. Opláchněte nádobu 120 ml až 240 ml (4 až 8 uncí) vody a okamžitě pijte.

Pokud je podávání nasogastrickou trubicí vyžadováno, rozptýlí tablet Tagrisso jako výše v 15 ml netahované vody a poté použijte dalších 15 ml vody k přenosu všech zbytků do stříkačky.

Výsledná 30 ml kapaliny by měla být podávána podle pokynů nasogastrické trubice s vhodným proplachováním vody (přibližně 30 ml). Tento krok opakujte, dokud v stříkačce nezůstanou žádné kusy. To pomůže zajistit, aby byla dána úplná předepsaná dávka Tagrisso. Disperze a zbytky by měly být podávány do 30 minut od přidání tablet do vody.

Dávkování Modifications for Nežádoucí reakces

Doporučené snížení dávky pro nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Doporučené úpravy dávkování pro Tagrisso

Dávkování Modifications For Combination Therapy

Když je Tagrisso podáván v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexedu a platiny modifikuje dávku kterékoli z ošetření pro řízení nežádoucích účinků. Pokyny pro úpravu dávky Tagrisso viz tabulka 3. Zadržení dávky nebo trvale přerušit pemetrexed cisplatina nebo karboplatina podle jejich příslušných informací o předepisování.

Lékové interakce

Silné induktory CYP3A4

Vyvarujte se souběžného použití silných induktorů CYP3A4 s tagrisso. Pokud je souběžné použití nevyhnutelné dávkování tagrisso na 160 mg denně při spolupráci se silným induktorem CYP3A. Pokračujte v Tagrisso při 80 mg 3 týdny po přerušení silného induktoru CYP3A4 [viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

80 mg tablet : Beige Oval a Biconvex Tablet označený AZ 80 na jedné straně a na zadní straně.

40 mg tablet : Béžová kulatá a biconvex tableta označená AZ 40 na jedné straně a na zadní straně.

Skladování a manipulace

80 mg tablet : Beige Oval a Biconvex Tablet označený AZ 80 na jedné straně a na zadní straně a jsou k dispozici v lahvích 30 ( NDC 0310-1350-30).

40 mg tablet : Béžová kulatá a biconvex tableta označená AZ 40 na jedné straně a na zadní straně a jsou k dispozici v lahvích 30 ( NDC 0310-1349-30).

Uložte lahve Tagrisso při 25 ° C (77 ° F). Výlety povoleny na 15-30 ° C (59-86 ° F) [viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Distribuováno: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850. Revidováno: září 2024

Vedlejší účinky for Tagrisso

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

má v sobě percocet oxykodon

• Intersticiální onemocnění plic/pneumonitida [viz Varování a preventivní opatření ]
• Prodloužení intervalu QTC [viz Varování a preventivní opatření ]
• Kardiomyopatie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Keratitida [viz Varování a preventivní opatření ]
• Erythema Multiforme Stevens-Johnson Syndrom a toxická epidermální nekrolýza [viz viz Varování a preventivní opatření ]
• Kožní vaskulitida [viz Varování a preventivní opatření ]
• Aplastická anémie [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

The data in the WARNINGS AND PRECAUTIONS section reflect exposure to TAGRISSO in 1813 patients with EGFR mutation-positive NSCLC who received TAGRISSO monotherapy at the recommended dose of 80 mg orally once daily until disease progression or unacceptable toxicity in four randomized controlled trials [ADAURA (n=337) FLAURA (n=338) FLAURA2 (monotherapy arm; n=275) and Aura3 (n = 279)] [viz Klinické studie ] Dvě pokusy s jednotlivými rameny [AURA Extension (n = 201) {NCT01802632} a Aura2 (n = 210)] {NCT02094261} a jednu studii hledání dávky Aura1 (n = 173). U 1813 pacientů, kteří dostali monoterapii Tagrisso 82%, byli vystaveni po dobu 6 měsíců nebo déle a 67% bylo vystaveno po dobu delší než jeden rok. V této sdružené bezpečnostní populaci byly nejčastějšími nežádoucími účinky u ≥ 20%1813 pacientů, kteří dostávali monoterapii Tagrisso, průjem (47%) vyrážky (46%) muskuloskeletální bolest (38%) toxicity nehtů (34%) suché kůže (32%) (24%) a únava (21%). Nejběžnějšími laboratorními abnormalitami u ≥ 20%1813 pacientů, kteří dostávali monoterapii Tagrisso, byla leukopenie (65%) lymfopenie (64%) trombocytopenie (53%) anémie (52%) a neutropenie (36%). Kromě pacientů z roku 1813 určité podkapitoly ve varování a preventivních opatřeních popisují nežádoucí účinky pozorované při expozici monoterapii Tagrisso (80 mg ústně jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity) po definitivní chemoradiační terapii na bázi platiny (n = 143) ve studii laury.

Níže popsaná údaje odrážejí expozici Tagrisso (80 mg denně) u 337 pacientů s resekovatelným NSCLC 143 pacienty s mutací EGFR s mutací s eGFR lokálně pokročilými neresekovatelnými (fázi III) NSCLC a 833 pacientů s EGFR mutací pozitivním lokálně nebo metastaticky kontrolovaným pokusem [Adaura) [Adaura) [Adaura) [Adaura) [ADAURA) LADURA [ADAURA) LADURA [ADAURA) LADURA [ADAURA) LADURA (ADAURA (ADAURA (ADAURA (N = ADURA) LAURA. (n = 143) flaura (n = 279) flaura2 (rameno monoterapie; n = 275) a aura3 (n = 279)]. Data také odrážejí expozici Tagrisso v doporučené dávce 80 mg denně dané v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexedu a platiny u 276 pacientů s mutací EGFR lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC v jedné randomizované kontrolované studii [Flaura2 (n = 276)]. Pacienti s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění léku vyvolali intersticiální onemocnění nebo záření pneumonitidy, která vyžadovala léčbu steroidů vážnou arytmii nebo základní QTC interval vyšší než 470 ms na elektrokardiogramu do těchto studií.

Adjuvantní léčba mutací EGFR-pozitivní NSCLC-monoterapie

Bezpečnost Tagrisso byla v Adauře hodnocena randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie pro adjuvantní léčbu pacientů s delecí EGFR exonu 19 nebo exonu 21 L858R mutační -pozitivní NSCLC, která měla úplnou resekci nádoru s nebo bez předchozí adjuvantní chemoterapie. V době analýzy DFS byla střední trvání expozice Tagrisso 22,5 měsíce.

Vážné nežádoucí účinky byly hlášeny u 16% pacientů léčených Tagrisso. Nejběžnější vážnou nežádoucí reakcí (≥1%) byla pneumonie (NULL,5%). U 9% pacientů léčených Tagrisso došlo k nežádoucím účinkům vedoucím ke snížení dávky. Nejčastějšími nežádoucími reakcemi vedoucími ke snížení dávky nebo přerušení byly průjem (NULL,5%) stomatitida (NULL,9%) toxicity nehtů (NULL,8%) a vyrážky (NULL,8%). Nežádoucí účinky vedoucí k trvalému přerušení došlo u 11% pacientů léčených Tagrisso. Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení Tagrisso byly intersticiální plicní onemocnění (NULL,7%) a vyrážka (NULL,2%).

Tabulky 4 a 5 shrnují běžné nežádoucí účinky a laboratorní abnormality, ke kterým došlo v Adauře.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů, kteří dostávali Tagrisso v Adauraββ

Klinicky relevantní nežádoucí účinky v Adauře <10% of patients receiving TAGRISSO were alopecia (6%) epistaxis (6%) interstitial lung disease (3%) palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (1.8%) skin hyperpigmentation (1.8%) urticaria (1.5%) keratitis (0.6%) QTc interval prolongation (0.6%) and erythema multiforme (0.3%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTcF prolongation> 500 ms.

Tabulka 5: Laboratorní abnormality se zhoršují z výchozí hodnoty u ≥ 20% pacientů v Adauře

Laboratorní abnormality v Adauře, ke kterým došlo <20% of patients receiving Tagrisso was increased blood creatinine (10%).

Lokálně pokročilé neresekovatelné (fáze III) mutační NSCLC pozitivní na mutaci EGFR

Bezpečnost Tagrisso byla hodnocena v Lauře a dvojitě zaslepená randomizovaná (2: 1) placebem kontrolovaná studie provedená u 216 pacientů s EGFR exonem 19 delecí nebo exonem 21 L858R mutace pozitivní na lokálně postupující nerezervovatelné nerezervovatelné nerezervovatelné nerezervovatelné nerezervovatelné nerezervovatelné. U pacientů, kteří dostali Tagrisso 81%, byli vystaveni po dobu 6 měsíců nebo déle a 74% bylo vystaveno po dobu jednoho roku nebo déle.

Vážné nežádoucí účinky byly hlášeny u 38% pacientů léčených Tagrisso. Mezi nejčastější vážné nežádoucí účinky (≥1%) patřila ILD/pneumonitida (13%) pneumonie (6%) a gastroenteritida (NULL,4%). Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 1,4%pacientů, kteří dostávali tagrisso v důsledku pneumonie (NULL,7%) a ILD/pneumonitidy (NULL,7%).

U 13% pacientů došlo k trvalému přerušení Tagrisso v důsledku nežádoucí reakce. Nežádoucí účinky vedoucí k trvalému přerušení tagrisso u> 1 pacienta byly ILD/pneumonitida (7%) a pneumonie (NULL,4%).

Dávkování interruptions of Tagrisso due to an adverse reaction occurred in 56% of patients. The adverse reactions requiring dosage interruption in ≥2% of patients were ILD/pneumonitida (35%) zápal plic (6%) COVID 19 (4.2%) neutropenia (2.1%) a QTc interval prolongation (2.1%).

U 8% pacientů došlo k redukci dávky Tagrisso v důsledku nežádoucí reakce.

Nejběžnější nežádoucí účinky, včetně laboratorních abnormalit, které se zhoršují ze základní linie, byly trombolitidu lymfopenie leukopenia Trombocytopenie neutropenia vyrážka Průrz na nehtové toxicity muskuloskeletální bolesti a Covid-199.

Tabulky 6 a 7 shrnují běžné nežádoucí účinky a laboratorní abnormality, ke kterým došlo v Lauře.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky u ≥ 10% pacientů, kteří dostávají tagrisso v Lauře*

Klinicky relevantní nežádoucí účinky v Lauře <10% of patients receiving TAGRISSO were dyspnea (8%) urinary tract infection (8%) alopecia (1.4%) urticaria (1.4%) epistaxis (0.7%) keratitis (0.7%) and QTc interval prolongation (0.7%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTc prolongation> 500 ms.

Tabulka 7: Laboratorní abnormality se zhoršují z výchozí hodnoty u ≥ 20% pacientů v Lauře

Klinicky relevantní laboratorní abnormalita v Lauře, ke které došlo <20% of patients receiving Tagrisso was increased blood creatinine (19%).

Dříve neléčená mutační metastatická metastatická mutační mutace EGFR-monoterapie-monoterapie

Bezpečnost Tagrisso byla hodnocena ve flauře a multicentrická mezinárodní dvojitě zaslepená randomizovaná (1: 1) aktivní kontrolovaná studie provedená u 556 pacientů s EGFR exonem 19 delecí nebo exonem 21 L858R-pozitivním neresekovatelným nebo metastatickým NSCLC, kteří nedostali předchozí systémovou léčbu pro pokročilé onemocnění. Střední doba trvání expozice Tagrisso byla 16,2 měsíce.

Vážné nežádoucí účinky byly hlášeny u 4% pacientů léčených Tagrisso; Nejčastějšími vážnými nežádoucími reakcemi (≥1%) byla pneumonie (NULL,9%) ILD/pneumonitida (NULL,1%) a plicní embolie (NULL,8%). Snížení dávky došlo u 2,9% pacientů léčených Tagrisso. Nejčastějšími nežádoucími reakcemi vedoucími ke snížení dávky nebo přerušení byly prodloužení intervalu QT, jak bylo hodnoceno pomocí EKG (NULL,3%) průjmu (NULL,5%) a lymfopenie (NULL,1%). Nežádoucí účinky vedoucí k trvalému přerušení došlo u 13% pacientů léčených Tagrisso. Nejčastějším nežádoucím reakcí vedoucím k přerušení tagrisso byla ILD/pneumonitida (NULL,9%).

Tabulky 8 a 9 shrnují běžné nežádoucí účinky a laboratorní abnormality, ke kterým došlo ve Flauře.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů, kteří dostávají Tagrisso ve Flauře*

Klinicky relevantní nežádoucí účinky ve Flauře <10% of patients receiving TAGRISSO were alopecia (7%) epistaxis (6%) interstitial lung disease (3.9%) urticaria (2.2%) palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (1.4%) QTc interval prolongation (1.1%) keratitis (0.4%) and skin hyperpigmentation (0.4%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTcF prolongation> 500 ms.

Tabulka 9: Laboratorní abnormality se zhoršují z výchozí hodnoty u ≥ 20% pacientů ve Flauře

Klinicky relevantní laboratorní abnormalita ve Flauře, ke které došlo <20% of patients receiving Tagrisso was increased blood creatinine (9%).

Dříve neošetřená mutační mutace EGFR lokálně pokročilá nebo metastatický rakovina plic s nemasolitou buňkou-Tagrisso v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexed a platiny

Bezpečnost Tagrisso v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexedu a platiny byla hodnocena na Flaura2 multicentrická mezinárodní mezinárodní otevřená označení randomizovaná (1: 1) aktivní kontrolovaná studie prováděná u 557 pacientů s EGFR exonem 19 nebo exonu 21 l858r-pozitivní lokálně pokročilé nebo metastatické NSCLC, které nebyly přijato pro pokročilé léčby.

Vážné nežádoucí účinky byly hlášeny u 38% pacientů léčených Tagrisso v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexed a platiny; Nejčastěji uváděné vážné nežádoucí účinky (≥2%) v kombinovaném rameni byly anémie (NULL,3%) Covid-19 (NULL,5%) pneumonie (NULL,5%) febrilní neutropenie (NULL,2%) trombocytopenie (NULL,2%) a plicní embolika (NULL,2%). Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 7%pacientů, kteří dostávali Tagrisso v kombinaci s pemetrexed a platinovou chemoterapií včetně plicní embolie (NULL,1%) pneumonie (NULL,1%) a kardiomyopatie (NULL,1%).

Dávkování interruptions of Tagrisso when given with pemetrexed a platinum-based chemoterapie due to an adverse reaction occurred in 44% of patients. Adverse reactions which required dosage interruption in ≥ 2% of patients included anemia (4.7%) neutropenia (4.3%) průjem (3.6%) febrile neutropenia (3.3%) a thrombocytopenia (2.9%).

Trvalé přerušení tagrisso, pokud je podáno v kombinaci s pemetrexed a platinované chemoterapií v důsledku nežádoucí reakce, došlo u 11% pacientů. Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému přerušení Tagrisso u ≥1%pacientů, zahrnovala ILD/pneumonitida (NULL,9%) pneumonie (NULL,4%) a sníženou ejekční frakci (NULL,1%).

Nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky Tagrisso se vyskytly u 10% pacientů léčených Tagrisso v kombinaci s pemetrexed a platinovou chemoterapií. Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky Tagrisso v kombinované rameni u ≥1%pacientů byly průjem (NULL,1%) a vyrážka (NULL,1%).

Nejběžnější nežádoucí účinky, včetně laboratorních abnormalit, které se zhoršují ze základní linie, byly trombocytopenie leukopenie neutropenia vyrážka Průjem stomatitida Toxicita nehtu Dry kůže zvýšila kreatinin krve.

Tabulky 10 a 11 shrnují běžné nežádoucí účinky a laboratorní abnormality, ke kterým došlo ve Flaura2.

Tabulka 10: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů, kteří dostávali Tagrisso ve Flaura2*

Klinicky relevantní nežádoucí účinky ve Flaura2 <10% of patients receiving TAGRISSO in combination with pemetrexed and platinum-based chemotherapy were alopecia (9%) epistaxis (7%) palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (5%) interstitial lung disease (3.3%) skin hyperpigmentation (2.5%) QTc interval prolongation (1.8%) erythema multiforme (1.4%) urticaria (1.4%) and keratitis (0.7%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTcF prolongation> 500 ms.

Tabulka 11: Laboratorní abnormality se zhoršují z výchozí hodnoty u ≥ 20% pacientů u Flaura2*†

Dříve ošetřeno mutační metastatickou nemasolibudovou buňkou plic pozitivní na mutaci EGFR T790M-monoterapie

Bezpečnost Tagrisso byla hodnocena v Aura3 multicentrická mezinárodní otevřená značka randomizovaná (2: 1) kontrolovaná studie prováděná u 419 pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým eGFR T790M mutačním mutací NSCLC, kteří měli progresivní onemocnění po léčbě EGFR TKI. Celkem 279 pacientů dostávalo tagrisso 80 mg perorálně jednou denně až do intolerance progrese onemocnění terapie nebo stanovení vyšetřovatele, že pacient již z léčby nemá prospěch. Celkem 136 pacientů dostávalo pemetrexed plus karboplatina nebo cisplatina každé tři týdny po dobu až 6 cyklů; Pacienti bez progrese onemocnění po 4 cyklech chemoterapie by mohli pokračovat v údržbě pemetrexed, dokud progrese onemocnění nepřijatelná toxicita nebo stanovení vyšetřovatele, že pacient již neměl z léčby. Ejekční frakce levé komory (LVEF) byla hodnocena při screeningu a každých 12 týdnů. Střední doba léčby byla 8,1 měsíce u pacientů léčených Tagrisso a 4,2 měsíce u pacientů ošetřených chemoterapií. Charakteristiky populace zkušební populace byly: střední věk 62 let věk méně než 65 (58%) žen (64%) asijských (65%) nikdy kuřáků (68%) a ECOG PS 0 nebo 1 (100%).

Vážné nežádoucí účinky byly hlášeny u 18% pacientů léčených Tagrisso a 26% ve skupině chemoterapie. U 2% nebo více pacientů léčených Tagrisso nebyla hlášena žádná vážná nežádoucí reakce. Jeden pacient (NULL,4%) ošetřený Tagrisso zažil fatální nežádoucí reakci (ILD/pneumonitida).

Snížení dávky došlo u 2,9% pacientů léčených Tagrisso. Nejčastějším nežádoucím nežádoucím účinkem vedoucím ke snížení dávky nebo přerušení bylo prodloužení intervalu QT, jak bylo hodnoceno EKG (NULL,8%) neutropenií (NULL,1%) a průjem (NULL,1%). Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému přerušení Tagrisso, došlo u 7% pacientů léčených Tagrisso. Nejčastějším nežádoucím reakcí vedoucím k přerušení tagrisso byla ILD/pneumonitida (3%).

Tabulky 12 a 13 shrnují běžné nežádoucí účinky a laboratorní abnormality, ke kterým došlo u pacientů ošetřených Tagrisso v Aura3.

Tabulka 12: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů, kteří dostávají Tagrisso v aura3*

Klinicky relevantní nežádoucí účinky v aura3 v <10% of patients receiving TAGRISSO were epistaxis (5%) interstitial lung disease (3.9%) alopecia (3.6%) urticaria (2.9%) palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (1.8%) QTc interval prolongation (1.4%) keratitis (1.1%) erythema multiforme (0.7%) and skin hyperpigmentation (0.4%). QTc interval prolongation represents the incidence of patients who had a QTcF prolongation> 500 ms.

Tabulka 13: Laboratorní abnormality se zhoršují z výchozí hodnoty u ≥ 20% pacientů v aura3

Klinicky relevantní laboratorní abnormality v Aura3, ke kterým došlo <20% of patients receiving Tagrisso included increased blood creatinine (7%).

Další zkušenosti s klinickými hodnoceními

Následující nežádoucí reakce byla hlášena po podání tagrisso: zvýšená kreatinová fosfokináza krevního kreatinu.

Zážitek z postmarketingu

Během použití Tagrisso byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

• Kůže a podkožní tkáň: Erythema Multiforme Major (EMM) Stevens-Johnson Syndrom (SJS) Toxická epidermální nekrolýza (deset) kožní vaskulitida erytém dyschromicum perstany.
• Poruchy krve a lymfatického systému: Aplastická anémie

Lékové interakce for Tagrisso

Vliv jiných léků na Osimertinib

Silné induktory CYP3A

Společné podávání Tagrisso se silným induktorem CYP3A4 snížilo expozici Osimertinibu ve srovnání s podáváním samotného tagrisso [viz viz Klinická farmakologie ]. Decreased Osimertinib exposure may lead to reduced efficacy.

Vyvarujte se spoluzakladatelského tagrisso se silnými induktory CYP3A. Zvyšte dávkování Tagrisso při společném podávání se silným induktorem CYP3A4, pokud je souběžné použití nevyhnutelné [viz viz Dávkování a podávání ]. No dose adjustments are required when Tagrisso is used with moderate a/or weak CYP3A inducers.

Vliv Osimertinibu na jiné léky

Substrát s podáváním tagrisso s proteinem rezistentním na rakovinu prsu (BCRP) nebo P-glykoprotein (P-gp) zvýšil expozici substrátu ve srovnání s jeho podáním samotného [viz viz [viz viz [Viz Klinická farmakologie ]. Increased BCRP or P-gp substrate exposure may increase the risk of exposurerelated toxicity.

Monitorujte nežádoucí účinky substrátu BCRP nebo P-GP, pokud není v jeho schváleném značení instruováno jinak, když je společně podáno s Tagrisso.

Léky, které prodlužují interval QTC

Účinek spolupracovních léčivých přípravků, o nichž je známo, že prodlužuje interval QTC s Tagrisso, není znám. Pokud je to možné, vyhněte se souběžnému podávání léků, o nichž je známo, že prodlužuje interval QTC se známým rizikem torsades de pointes. Pokud není možné, aby se zabránilo souběžnému podání takových léků provádějící pravidelné monitorování EKG [viz Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Varování pro Tagrisso

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Tagrisso

Intersticiální onemocnění plic/pneumonitida

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida se vyskytla u 4% pacientů ošetřených Tagrisso ošetřeným 1813; 0,4% případů bylo fatální.

Ve studii FLAURA2 došlo k ILD/pneumonitidě u 3,3% z 276 pacientů, kteří dostávali Tagrisso v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexedu a platiny; 0,4% případů bylo fatální.

Zadržet Tagrisso a okamžitě zkoumat ILD u pacientů, kteří se vyskytují zhoršení respiračních symptomů, které mohou svědčit o ILD (např. Dyspnea kašel a horečku). Pokud je potvrzena ILD/pneumonitida, trvale přesahujte tagrisso Dávkování a podávání a Nežádoucí účinky ].

Prodloužení intervalu QTC

U pacientů léčených Tagrisso dochází k prodloužení intervalu korigované srdeční frekvence (QTC). Z 1813 pacientů léčených monoterapií Tagrisso v klinických studiích bylo zjištěno, že 1,1% má QTC> 500 ms a 4,3% pacientů mělo nárůst oproti základní linii QTC> 60 ms [viz viz Klinická farmakologie ].

Z 276 pacientů léčených Tagrisso v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexed a platiny ve studii Flaura2 1,8% bylo zjištěno, že QTC> 500 ms a 10,5% pacientů mělo zvýšení QTC> 60 ms.

Nebyly hlášeny žádné arytmie související s QTC.

Klinické studie Tagrisso nezařadily pacienty do základní QTC> 470 ms. Provádějte periodické monitorování pomocí EKG a elektrolytů u pacientů s vrozeným dlouhým syndromem QTC Kongenivním srdečním selháním elektrolytů Abnormality nebo ti, kteří užívají léky, o nichž je známo, že prodlužují interval QTC. Trvale přerušit tagrisso u pacientů, u nichž se vyvine prodloužení intervalu QTC se známkami/příznaky život ohrožující arytmie [viz Dávkování a podávání ].

Kardiomyopatie

V rámci klinických studií se kardiomyopatie (definovaná jako srdeční selhání chronické srdeční selhání Kongestivní srdeční selhání plicního edému nebo snížené ejekční frakce) vyskytla u 3,8% z 1813 tagrissotreated pacientů; 0,1% případů kardiomyopatie bylo fatální.

Ve studii FLAURA2 se kardiomyopatie objevila u 9% z 276 pacientů, kteří dostávali Tagrisso v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexed a platiny; 1,1% případů kardiomyopatie bylo fatální.

K poklesu ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 10 procentních bodů z výchozí hodnoty a na méně než 50% LVEF se vyskytl u 4,2% ze 1557 pacientů, kteří měli základní a alespoň jedno sledování LVEF. Ve studii Adaura 1,5% (5/325) u pacientů léčených Tagrisso se LVEF snižuje větší nebo roven 10 procentním bodům a pokles na méně než 50%. Ve studii FLAURA2 8% (21/262) pacientů léčených Tagrisso v kombinaci s pemetrexed a platinomed chemoterapií, která měla základní a alespoň jedno sledování hodnocení LVEF, se zažilo LVEF snižuje více než 10 procentních bodů a pokles na méně než 50%.

U pacientů, kteří budou dostávat monoterapii Tagrisso, provádějí srdeční monitorování, včetně hodnocení LVEF na začátku a během léčby u pacientů se srdečními rizikovými faktory.

U pacientů, kteří budou dostávat tagrisso v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexed a platiny, provádějí monitorování srdečního sledování, včetně hodnocení LVEF na začátku a během léčby u všech pacientů.

Posoudit LVEF u pacientů, u nichž se během léčby vyvinou relevantní srdeční příznaky nebo symptomy. Pro symptomatické koopestivní srdeční selhání trvale přerušilo tagrisso [viz Dávkování a podávání ].

Keratitida

Keratitida was reported in 0.6% of 1813 patients treated with Monoterapie Tagrisso in clinical trials. Promptly refer patients with signs a symptoms suggestive of keratitis (such as eye inflammation lacrimation citlivost na světlo blurred vision eye pain a/or red eye) to an ophthalmologist.

Erythema Multiforme Major Stevens-Johnson Syndrom a toxická epidermální nekrolýza

U pacientů, kteří dostávají Tagrisso, byly hlášeny případy postmarketingu v souladu se syndromem Erythema Multiforme Major (EMM) Stevens-Johnson (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzou (deset). Postmarketing ]. Withhold Tagrisso if EMM SJS or TEN is suspected a permanently discontinue if confirmed.

Kožní vaskulitida

Postmarketing cases of cutaneous vasculitis including leukocytoclastic vasculitis urticarial vasculitis a IgA vasculitis have been reported in patients receiving Tagrisso [see Postmarketing ]. Withhold Tagrisso if cutaneous vasculitis is suspected evaluate for systemic involvement a consider dermatology consultation. If no other etiology can be identified consider permanent discontinuation of Tagrisso based on severity.

Aplastická anémie

Aplastická anémie has been reported in patients treated with Tagrisso in clinical trials (0.06% of 1813) a postmarketing [see Postmarketing ]. Some cases had a fatal outcome. Inform patients of the signs a symptoms of aplastic anemia including but not limited to new or persistent fevers bruising bleeding a pallor. If aplastic anemia is suspected withhold Tagrisso a obtain a hematology consultation. If aplastic anemia is confirmed permanently discontinue Tagrisso [see Dávkování a podávání ].

Před pravidelným spuštěním Tagrisso proveďte úplný krevní obraz s diferenciálem a častěji, pokud je to uvedeno.

Toxicita embryo-fetální

Na základě údajů ze studií na zvířatech a jeho mechanismu účinku může Tagrisso způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. Ve studiích reprodukce zvířat způsobil Osimertinib po implantaci ztráty plodu při podávání během raného vývoje při expozici dávce 1,5násobek expozice při doporučené klinické dávce. Když byli samci léčeni před pářením s neošetřenými ženami, došlo ke zvýšení preimplantační embryonální ztráty při plazmatických expozicích přibližně 0,5násobku expozice pozorovaných při doporučené dávce 80 mg jednou denně. Před zahájením Tagrisso ověřte stav těhotenství žen reprodukčního potenciálu. Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu používat účinnou antikoncepci během léčby s Tagrisso a po dobu 6 týdnů po konečné dávce. Poraďte muži s partnery s ženskými partnery reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce po dobu 4 měsíců po konečné dávce [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Intersticiální onemocnění plic/pneumonitida

• Informujte pacienty o rizicích závažných nebo fatálních ILD, včetně pneumonitidy. Poraďte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, aby nahlásili nové nebo zhoršující se příznaky dýchacích cest [viz Varování a preventivní opatření ].

Prodloužení intervalu QTC

• Informujte pacienty o symptomech, které mohou svědčit o významné prodloužení QTC, včetně závratě a synkopy. Doporučujte pacientům, aby tyto příznaky nahlásili a informovali svého lékaře o používání jakéhokoli léků na srdce nebo krevní tlak [viz Varování a preventivní opatření ].

Kardiomyopatie

• Informujte pacienty, že Tagrisso může způsobit kardiomyopatii. Poraďte pacientům, aby okamžitě nahlásili jakékoli známky nebo příznaky srdečního selhání jejich poskytovateli zdravotní péče [viz Varování a preventivní opatření ].

Keratitida

• Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud si vyvinou příznaky očí (oční zánět lakromace citlivosti světla bolesti oka červené oko nebo změny vidění) [Viz viz Varování a preventivní opatření ].

Erythema Multiforme Major Stevens-Johnson Syndrom a toxická epidermální nekrolýza

• Informujte pacienty o příznacích a symptomech, které mohou svědčit o EMM SJS nebo deseti. Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud vyvinou cílové léze nebo závažné puchýře nebo loupání kůže. [vidět Varování a preventivní opatření ].

Kožní vaskulitida

• Informujte pacienty o příznacích a symptomech, které mohou svědčit o kožní vaskulitidě. Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud vyvíjejí několik neblácujících červených papulí na jejich dolních nohách nebo hýždích nebo velkých úlech na jejich kufru, které do 24 hodin neodcházejí a vyvinou pohmožděný vzhled [viz viz [viz pohmožděné vzhled [viz Varování a preventivní opatření ].

Aplastická anémie

• Informujte pacienty o příznacích a symptomech aplastické anémie, včetně, ale nejen na nové nebo přetrvávající horečky modřiny, které krvácí únavu nebo slabost. Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud se vyvinou známky a příznaky naznačující aplastickou anémii [viz Varování a preventivní opatření ].

Toxicita embryo-fetální

• Poraďte se těhotným ženám a ženám reprodukčního potenciálu potenciálního rizika pro plod. Doporučujte ženám, aby informovaly svého poskytovatele zdravotní péče, pokud otěhotní nebo pokud je těhotenství podezřelé při užívání Tagrisso [Viz Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ].

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

• Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby s Tagrisso a po dobu 6 týdnů po konečné dávce [viz viz Použití v konkrétních populacích ].
• Doporučujte mužům používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 4 měsíců po konečné dávce Tagrisso [viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

• Doporučujte ženám, aby nedošlo k kojení během léčby Tagrisso a 2 týdny po konečné dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

U samců a ženských potkanů ​​byla prováděna dvouletá karcinogenita v perorálních dávkách Osimertinibu 1 3 a 10 mg/kg/den. Osimertinib zvýšil výskyt hemangiomu a kombinovaného hemangiomu/hemangiosarkomu v mezenterické lymfatické uzlině a celém těle při 10 mg/kg/den (NULL,2krát větší expozice na základě AUC při klinické dávce jednou jednou). Podávání osimertinibu na mužské a ženské Rash2 transgenní myši perorální sondou denně po dobu 26 týdnů nevedlo ke zvýšení výskytu novotvarů v dávkách až 10 mg/kg/den.

což je lepší eliquis nebo xarelto

Osimertinib neindukoval mutace v testu bakteriální reverzní mutace (AMES) a nebyl genotoxický v myších lymfomových buňkách ani u potkanů ​​in vivo mikronukleus.

Na základě studií u zvířat může být mužská plodnost narušena léčbou Tagrisso. Degenerativní změny byly přítomny ve varlatech u potkanů ​​a psů vystavených Osimertinibu po dobu 1 měsíce nebo více s důkazem reverzibility u potkanů. Po podání osimertinibu na potkany po dobu přibližně 10 týdnů v dávce 40 mg/kg při expozicích 0,5násobku AUC pozorované při doporučené klinické dávce 80 mg jednou denně došlo k snížení samčí plodnosti prokázáno zvýšenou ztrátou před implantací u neléčených samic upravených na léčené SAM.

Na základě studií u zvířat může být ženská plodnost narušena léčbou Tagrisso. V opakované dávce toxicita studuje histologický důkaz degenerace anestrus korpusy lutea ve vaječnících a epiteliální ztenčení v děloze a vagíně byl pozorován u potkanů ​​vystavených Osimertinibu po dobu 1 měsíce nebo více při expozicích 0,3krát AUC pozorované při doporučené klinické dávce 80 mg denně. Zjištění ve vaječnících pozorovaných po 1 měsíci dávkování vykazovaly důkazy o reverzibilitě. Ve studii ženské plodnosti u potkanů ​​podávání Osimertinibu od 2 týdnů před pářením do 8. dne těhotenství v dávce 20 mg/kg/den (přibližně 1,5násobek CMAX v doporučené dávce 80 mg jednou denně) neměl žádné účinky na estrousovou cyklistiku nebo na otěhotnění žen, ale včasné embryonální smrt. Tato zjištění ukázala důkazy o reverzibilitě, když byly ženy spářeny 1 měsíc po přerušení léčby.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě údajů ze studií na zvířatech a jeho mechanismu účinku [viz Klinická farmakologie ] Tagrisso může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. U těhotných žen neexistují žádné údaje o použití tagrisso. Podávání osimertinibu těhotným potkanům bylo spojeno s embryolethality a sníženým růstem plodu při expozicích v plazmě 1,5násobek expozice při doporučené klinické dávce (viz viz Data ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Data

Údaje o zvířatech

Při podávání těhotným potkanům před embryonální implantací na konci organogeneze (gestační dny 2-20) při dávce 20 mg/kg/den, která vyvolala plazmatickou expozice přibližně 1,5násobku, klinická expozice osimertinib způsobila po implantační ztrátě a včasné embryonální úmrtí. Při podávání těhotným potkanům z implantace uzavřením tvrdého patra (těhotenství 6 až 16) v dávkách 1 mg/kg/den a vyšší (NULL,1krát AUC pozorované při doporučené klinické dávce 80 mg jednou denně) bylo pozorováno v léčených litterech, které se týkaly souběžných kontrol, které se vztahují ke souběžným kontrolám, které se vztahují ke souběžným litterům, které se vztahují ke souběžným kontrolám. Při podávání těhotným přehradám v dávkách 30 mg/kg/den během organogeneze do dne 6. den Osimertinibu způsobil zvýšení celkové ztráty vrhu a postnatální smrti. Při dávce 20 mg/kg/den podávání Osimertinibu ve stejném období vedlo ke zvýšené postnatální smrti a mírné snížení průměrné hmotnosti štěňat při narození, které se zvýšilo ve velikosti mezi laktačními dny 4 a 6.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti Osimertinibu nebo jeho aktivních metabolitů v lidském mléce Účinky Osimertinibu na kojené dítě nebo na produkci mléka. Podávání potkanů ​​během těhotenství a časná laktace byla spojena s nepříznivými účinky, včetně snížených míry růstu a novorozenecké smrti [viz Použití v konkrétních populacích ]. Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from Osimertinib advise women not to breastfeed during treatment with Tagrisso a for 2 weeks after the final dose.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Na základě údajů o zvířatech může Tagrisso způsobit malformace embryo letalita a postnatální smrt v dávkách, což má za následek expozice 1,5krát nebo méně expozice člověka při klinické dávce 80 mg denně [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Těhotenství Testing

Před zahájením Tagrisso ověřte stav těhotenství žen reprodukčního potenciálu.

Antikoncepce

Ženy

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby s Tagrisso a po dobu 6 týdnů po konečné dávce [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Muži

Poraďte se s pacienty mužů s partnery reprodukčního potenciálu pro používání účinné antikoncepce během a po dobu 4 měsíců po konečné dávce Tagrisso [viz viz Neklinická toxikologie ].

Neplodnost

Na základě studií na zvířatech může Tagrisso narušit plodnost u žen a mužů reprodukčního potenciálu. Účinky na ženskou plodnost ukázaly trend směrem k reverzibilitě. Není známo, zda jsou účinky na mužskou plodnost reverzibilní [viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost tagrisso u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Monoterapie

Z 1813 pacientů s delecí EGFR exonu 19 nebo exonu 21 l858R mutace pozitivní NSCLC, kteří byli léčeni tagrisso monoterapií 770 pacientů, bylo ≥65 let a 207 pacientů bylo ≥ 75 let ve věku [viz viz věk [viz viz ≥ 75 let [viz viz ve věku Nežádoucí účinky ]. Exploratory analysis suggests a higher incidence of Grade 3 or higher adverse reactions (43% vs 33%) a more frequent dosage modifications for adverse reactions (34% vs 23%) in patients 65 years or older as compared to those younger than 65 years. No overall differences in safety or effectiveness were observed between patients 65 years or older a younger patients.

Tagrisso v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexedu a platiny

Z 276 pacientů s delecí EGFR exonu 19 nebo exonem 21 l858R mutace pozitivní na lokálně pokročilé nebo metastatické NSCLC léčené Tagrisso v kombinaci s pemetrexed a platinovou chemoterapií 104 pacientů bylo ≥65 let a 23 pacientů bylo ≥ 75 let věku věku Nežádoucí účinky ]. Exploratory analysis suggests a higher incidence of Grade 3 or higher adverse reactions (68% vs 61%) a more frequent dosage modifications for adverse reactions (55% vs 43%) in patients 65 years or older as compared to those younger than 65 years. Clinical studies of Tagrisso v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexedu a platiny did not include sufficient numbers of patients age 65 a over to determine whether they respond differently from younger patients.

Poškození ledvin

U pacientů s clearance kreatininu (CLCR) 15 - 89 ml/min, jak se odhaduje Cockcroft -Gault, se nedoporučuje žádná úprava dávky. Neexistuje žádná doporučená dávka Tagrisso pro pacienty s onemocněním ledvin v konečném stádiu (CLCR <15 mL/min) [see Klinická farmakologie ].

Poškození jater

U pacientů s mírným až středním až středním jaterním poškozením se nedoporučuje žádná úprava dávky (dítě-pugh A a B nebo celkový bilirubin ≤ uln a ast> uln nebo celkový bilirubin 1 až 3krát a jakýkoli ast). Neexistuje žádná doporučená dávka pro tagrisso pro pacienty se závažným jaterním poškozením (celkový bilirubin mezi 3 až 10krát ul a jakýkoli ast) [Viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Tagrisso

Žádné informace

Kontraindikace pro tagrisso

Žádný.

Klinická farmakologie for Tagrisso

Mechanismus působení

Osimertinib je kinázový inhibitor receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), který se nevrativě váže na určité mutantní formy EGFR (T790M L858R a Delece exonu 19) při přibližně 9násobných nižších koncentracích než divoký typ. Dva farmakologicky aktivní metabolity (AZ7550 a AZ5104 cirkulující přibližně 10% rodiče) s podobnými inhibičními profily jako Osimertinib byly identifikovány v plazmě po perorálním podávání Osimertinibu. AZ7550 vykazoval podobnou účinnost jako Osimertinib, zatímco AZ5104 vykazoval větší účinnost proti deleci exonu 19 a mutantem T790M (přibližně 8krát) a divokého typu (přibližně 15krát) EGFR. In vitro Osimertinib také inhiboval aktivitu HER2 HER3 HER4 ACK1 a BLK při klinicky relevantních koncentracích.

V modelech implantace buněk a nádoru zvířat vykazoval Osimertinib protinádorovou aktivitu proti linii NSCLC, které nesoucí mutace EGFR (T790M/L858R L858R T790M/exon 19 Delece a delece exonu 19) a deleci exonu 19). Osimertinib distribuoval do mozku u více druhů zvířat (opičí krysa a myš) s poměry AUC mozku k plazmě přibližně 2 po perorálním dávkování. Tato data jsou v souladu s pozorováním regrese nádoru a zvýšeným přežitím u zvířat ošetřených Osimertinib-versus kontrola u preklinického mutantního eGFR intrakraniálního myšího metastázy xenoštěpovací model (PC9; exon 19 delece).

Farmakodynamika

Na základě analýzy vztahů s odezvou na expozici dávky v rozmezí dávky 20 mg (NULL,25krát více doporučené dávky) až 240 mg (3násobek doporučené dávky) nebyl identifikován žádný zjevný vztah mezi expozicí Osimertinibu a celkovou dobou odezvy a přežití bez progrese bez přežití bez progrese; Při dávce 20 mg však byly k dispozici omezené údaje. Ve stejném rozsahu dávky zvýšená expozice vedla ke zvýšené pravděpodobnosti nežádoucích účinků, konkrétně průjmu a ILD.

Srdeční elektrofyziologie

Prodlužovací potenciál QTC intervalu Osimertinibu byl hodnocen u 210 pacientů, kteří dostávali Tagrisso 80 mg denně v Aura2. Ústřední analýza tendence dat QTCF v ustáleném stavu prokázala, že maximální průměrná změna oproti základní linii byla 16,2 ms (horní hranice oboustranného 90% intervalu spolehlivosti (CI) 17,6 ms). Farmakokinetická/farmakodynamická analýza v Aura2 naznačovala prodloužení intervalu QTC závislého na koncentraci 14 ms (horní hranice oboustranného 90% CI: 16 ms) v dávce Tagrisso 80 mg.

Farmakokinetika

Plocha pod křivkou doby koncentrace plazmatické koncentrace (AUC) a maximální plazmatické koncentraci (CMAX) Osimertinibu se po perorálním podání a vykazovala lineární farmakokinetiku (tj. 0,25 až 3násobku doporučené dávky) a vykazovala lineární farmakokinetiku). Podávání tagrisso orálně jednou denně mělo za následek přibližně trojnásobnou akumulaci s expozicemi v ustáleném stavu dosažených po 15 dnech dávkování. V ustáleném stavu byl poměr CMAX k CMIN (minimální koncentrace) 1,6krát.

Farmakokinetika u pacientů léčených Osimertinibem v kombinaci s pemetrexed a platinomed chemoterapií je podobná těm u pacientů léčených monoterapií Osimertinib.

Vstřebávání

Střední čas na CMAX OSIMERTINIB byl 6 hodin (rozmezí 3-24 hodin).

Po podávání tabletu 20 mg tagrisso s vysokým obsahem s vysokým obsahem kalorií (obsahující přibližně 58 gramů tuku a 1000 kalorií) byly CMAX a AUC Osimertinibu srovnatelné za podmínek půstu.

Rozdělení

Střední distribuční objem v ustáleném stavu (VSS/F) OSIMERTINIB byl 918 L. Plazmatický proteinový vazbu Osimertinibu 95%. Studie zobrazování mozku PET mozků u zdravých dobrovolníků a u pacientů s mozkovými metastázami ukazují, že Osimertinib je distribuován do mozku po intravenózní injekci mikrové dávky osimertinibu značeného 11c.

Odstranění

Plazmatické koncentrace Osimertinibu se v průběhu času snížily a odhadovaná populace průměrný poločas Osimertinibu byla 48 hodin a perorální clearance (CL/F) byla 14,3 (l/h).

Metabolismus

Hlavními metabolickými cestami Osimertinibu byly oxidace (převážně CYP3A) a dealkylace in vitro. V plazmě po Tagrisso perorální podání byly identifikovány dva farmakologicky aktivní metabolity (AZ7550 a AZ5104). Geometrická průměrná expozice (AUC) každého metabolitu (AZ5104 a AZ7550) byla přibližně 10% expozice Osimertinibu v ustáleném stavu.

Vylučování

levná města na cestování

Osimertinib je primárně eliminován ve stolici (68%) a v menší míře v moči (14%). Neměněný Osimertinib představoval přibližně 2% eliminace.

Konkrétní populace

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice osimertinibu na základě věku pohlaví etnická etnická hmotnost Základní albuminová linie terapie Kouření Status Funkce ledvin (clearance kreatininu (CLCR) ≥15 ml/min pomocí Cockcroft-Gault) nebo jaterního zhoršení a celkového bilirubinu a celkového bilirubinu a celkového bilirubinu a celkového bilirubinu a celkového bilirubinu a celkového bilirubinu a celkového bilirubinu a celkového bilirubinu a celkového ulnu nebo celkového počtu aTn> uln a aTn> uln a aTn a ATn a ATn a AsTn. jakýkoli ast). Farmakokinetika Osimertinibu u pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu (CLCR <15 mL/min) or severe hepatic impairment (total bilirubin 3 to 10 times ULN a any AST) are unknown [see Použití v konkrétních populacích ].

Studie interakce léčiva

Vliv jiných léků na tagrisso v klinických farmakokinetických studiích silné induktory CYP3A

Ustálená AUC Osimertinibu byla u pacientů snížena o 78%, když byla spolupracována s rifampinem (600 mg denně po dobu 21 dnů) [viz viz Lékové interakce ]. Strong CYP3A Inhibitors: Co-administering Tagrisso with 200 mg itraconazole twice daily (a strong CYP3A4 inhibitor) had no clinically significant effect on the exposure of Osimertinib (AUC increased by 24% a Cmax decreased by 20%).

Činidla snižující žaludeční kyselina

Expozice Osimertinibu nebyla ovlivněna souběžným podáváním jediného tabletu 80 mg tagrisso po podávání 40 mg omeprazolu po dobu 5 dnů.

Vliv Osimertinibu na jiné léky In Clinical Pharmacokinetic Studies

BCRP substráty: Co-podávání tagrisso s rosuvastatinem (BCRP substrát) zvýšil rosuvastatin AUC o 35% a CMAX o 72% [viz viz Lékové interakce ].

P-gp substráty

Společné podávání tagrisso s fexofenadinem (substrát P-GP) zvýšil Fexofenadin AUC a CMAX o 56% a 76% po jedné dávce a 27% a 25% v ustáleném stavu.

Substráty CYP3A4

Společné podávání tagrisso se simvastatinem (substrát CYP3A4) neměl klinicky významný účinek na expozici simvastatinu.

Studie in vitro

Metabolické dráhy CYP450

Osimertinib neinhibuje CYP1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 a 2E1. Enzymy CYP1A2 indukovaly Osimertinib.

Transportní systémy

Osimertinib je substrát P-glykoproteinu a BCRP a není substrátem OATP1B1 a OATP1B3. Osimertinib je inhibitorem BCRP a neinhibuje OAT1 OAT3 OATP1B1 OATP1B3 MATE1 MATE2K a OCT2.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Správa of Osimertinib resulted in histological findings of lens fiber degeneration in the 2-year rat carcinogenicity study at ≥3 mg/kg/day (exposures 0.2 times the human exposure based on AUC). These findings were consistent with the ophthalmoscopic observation of lens opacities which were first noted from week 52 a showed a gradual increase in incidence a severity with increased duration of dosing.

Klinické studie

Adjuvantní léčba raného stupně EGFR-pozitivního rakoviny plic pozitivních na mutaci (NSCLC)

Účinnost Tagrisso byla prokázána v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (Adaura [NCT02511106]) pro adjuvantní léčbu pacientů s delecí EGFR exonu 19 nebo exonu 21 L858R-pozitivní NSCLC NSCLC, která měla úplnou resekci nádoru s předchozí resekcí na nádoru. Způsobilí pacienti s resekovatelnými nádory (stadium IB-IIIA podle americké společné komise pro rakovinu [AJCC] 7. vydání) byli povinni mít převážně ne-squamous histologii a EGFR exonu 19 delece nebo exonu 21 l858R mutace identifikované prospektivně z nádorové tkáně tkáně v centrální laboratoři. Pacienti s klinicky významnou nekontrolovanou srdeční onemocnění předchozí anamnéza ILD/pneumonitidy nebo kteří byli léčeni jakýmkoli inhibitorem kinázy EGFR, nebyli pro studii způsobilí.

Pacienti byli randomizováni (1: 1), aby dostávali tagrisso 80 mg perorálně jednou denně nebo placebo po zotavení z chirurgického zákroku a standardní adjuvantní chemoterapie, pokud jsou podány. Pacienti, kteří nedostali adjuvantní chemoterapii, byli randomizováni do 10 týdnů a pacienti, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii, byli randomizováni do 26 týdnů po operaci. Randomizace byla stratifikována podle typu mutace (exonu 19 delecí nebo mutací exonu 21 L858R) (asijské nebo jiné rasy) a staging PTNM (IB nebo II nebo IIIA) podle 7. vydání AJCC. Léčba byla podávána po dobu 3 let nebo do opakování onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo přežití bez onemocnění (DFS definované jako snížení rizika recidivy nebo smrti onemocnění) u pacientů s IIIA NSCLC ve stadiu stanovené hodnocením vyšetřovatele. Mezi další měření výsledku účinnosti patřila DFS v celkové populaci (pacienti s IIIA NSCLC ve stadiu IB) a celkové přežití (OS) u pacientů s IIIA NSCLC ve stadiu IIIA a v celkové populaci.

Celkem 682 pacientů bylo randomizováno na tagrisso (n = 339) nebo placebo (n = 343). Střední věk byl 63 let (rozmezí 30-86 let); 70% byly ženy; 64% bylo asijských a 72% nikdy kuřáků. Stav výkonu Světové zdravotnické organizace (WHO) byl 0 (64%) nebo 1 (36%); 31% mělo fázi IB 35% II a 34% IIIA. S ohledem na stav mutace EGFR 55% byly delece exonu 19 a 45% byly mutace exonu 21 l858R. Většina (60%) pacientů dostávala adjuvantní chemoterapii před randomizací (27% IB; 70% II 79% IIIA).

Adaura prokázala statisticky významný rozdíl v DFS u pacientů léčených Tagrisso ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Konečná analýza OS prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů léčených Tagrisso ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Střední OS nebyl dosažen v žádné paži. V celkové populaci (IB-IIIA) byla střední doba sledování 61,5 měsíce v obou léčebných ramenech. Výsledky účinnosti z Adaury jsou shrnuty v tabulce 14 a na obrázcích 1 a 2.

Tabulka 14: Účinnost má za následek Adauru podle hodnocení vyšetřovatele

Obrázek 1: Kaplan-Meier křivky přežití bez onemocnění (celková populace) hodnocením vyšetřovatele v Adauře

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití (celková populace) v Adauře

Při průzkumné analýze míst (y) relapsu byl podíl pacientů se zapojením CNS v době recidivy nemoci 5 pacientů (NULL,5%) na rameni Tagrisso a 34 pacientů (10%) na rameni s placebem.

Lokálně pokročilá neresekovatelná (fáze III) EGFR mutace pozitivní NSCLC

Účinnost Tagrisso byla hodnocena v pokusu Laura [NCT03521154] s dvojitým slepým randomizovaným placebem kontrolovaným studiem u dospělých pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným stadiem III nsclc s EGFR Delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R, jejichž onemocnění neproběhlo během nebo po definitivní chemoradiační terapii na bázi platiny. Způsobilí pacienti byli randomizováni do 42 dnů před randomizací studie a měli výkon výkonnosti WHO 0 nebo 1.. Před zápisem do studie pacienti dostávali souběžnou chemoradiační terapii (CCRT) nebo sekvenční chemoradiační terapii (SCRT) režimy, kde nejméně 2 cykly každých 3 týdny nebo 5 dávek založené chemoterapie a definitive radiation were to be completed ≤6 weeks prior to raomization. The study excluded patients who had progressive disease during or following definitive chemoradiation therapy a patients with Grade ≥2 pneumonitis after chemoradiation therapy or any ILD prior to chemoradiation therapy. Patient tumor tissue samples were required to have an EGFR exon 19 deletion or exon 21 L858R mutation as identified by the cobas® EGFR Mutation Test v2 in a central laboratory or by an FDAapproved test at a CLIA certified- or accredited laboratory.

Pacienti byli randomizováni (2: 1), aby dostávali buď tagrisso 80 mg perorálně jednou denně, nebo placebem až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Randomizace byla stratifikována předchozí strategií chemoradiační strategie (CCRT vs SCRT) staging před chemoradiací (IIIA vs IIIB/IIIC) a podle regionu (Čína versus zbytek světa). Po progresi Všichni pacienti byli nabídnuti Open Label Tagrisso, pokud podle názoru léčebného poskytovatele zdravotní péče došlo k očekávané klinické přínos. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 8 týdnů do 48 týdne a poté každých 12 týdnů.

Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS), jak bylo hodnoceno zaslepeným nezávislým centrálním přehledem (BICR). Mezi další měření výsledku účinnosti patřila OS a CNS PFS.

Celkem 216 pacientů bylo randomizováno (2: 1) na tagrisso (n = 143) nebo placebo (n = 73). Charakteristiky populace studie byly: střední věk 63 let (rozmezí 36–84 let); 13% ≥ 75 let; 61% ženy; 82% asijských 14% bílých 1,4% indiánského nebo Aljašského rodáka a 2,3% uvedlo rasu jako ostatní; 6% bylo hispánských nebo latino; a 70% nikdy nebyli kuřáci. Stav výkonu WHO byl 0 (51%) nebo 1 (49%); 35% pacientů mělo stádium IIIA 49% pacientů mělo fázi IIIB a 16% pacientů mělo NSCLC ve stadiu IIIC; 4% mělo spinocelustivou a 96% mělo nesquamous histology; 54% mělo delece exonu 19 a 45% mělo mutace 21 L858R. Před randomizací 89% pacientů dostalo CCRT a 11% pacientů dostalo SCRT. Všichni pacienti dostávali chemoterapii na bázi platiny (55% chemoterapie na bázi karboplatiny a 44% chemoterapie na bázi cisplatiny). Střední celková dávka záření byla u pacientů v obou ramenech 60 Gy.

Laura prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů randomizovaných na Tagrisso ve srovnání s placebem. Výsledky účinnosti z Laury jsou shrnuty v tabulce 15 a Kaplan-Meierova křivka pro PFS je znázorněna na obrázku 3. Zatímco výsledky OS byly nezralé při současné analýze s 36% předem specifikovaných úmrtích pro konečnou analýzu, kterou uvádí, že nebyl pozorován žádný trend k újmě.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti v Lauře

Obrázek 3: Kaplan-Meier křivky PFS, jak bylo hodnoceno BICR v Lauře

Všichni pacienti podstoupili magnetickou rezonanci (MRI) mozkové skenování na začátku a při každém sledování během studie. Při průzkumné analýze míst (y) relapsu byl podíl pacientů s novými lézemi CNS v době progrese onemocnění 17/143 pacientů (12%) na tagrisso rameni a 26/73 pacientů (36%) na placebo paži.

Dříve neošetřená metastatická NSCLC pozitivní na mutaci EGFR

Flaura - Monoterapie tagrisso

Účinnost Tagrisso byla prokázána v randomizované multicentrické dvojitě zaslepené aktivované studii (Flaura [NCT02296125]) u pacientů s delecí EGFR exonu 19 nebo exonu 21 l858R-pozitivní metastatického NSCLC, kteří nedostali předchozí systémovou léčbu u metastického onemocnění. Pacienti byly požadovány, aby měli měřitelné onemocnění na RECIST v1.1 A stav výkonu WHO 0-1 a EGFR exonu 19 delecí nebo exonu 21 l858R mutace v nádoru prospektivně identifikované testem mutace COBAS® EGFR v centrální laboratoři nebo vyšetřovacím testem v CLIA-certifikované nebo akreditované laboratoři. Pacienti s metastázami CNS nevyžadují steroidy a se stabilním neurologickým stavem po dobu nejméně dvou týdnů po dokončení definitivní chirurgie nebo radioterapie byly způsobilé. Pacienti byli hodnoceni na základě uvážení vyšetřovatele pro metastázy CNS, pokud měli při vstupu do studie anamnézu nebo podezření na metastázy CNS.

Pacienti byli randomizováni (1: 1), aby dostávali tagrisso 80 mg perorálně jednou denně nebo aby dostávali gefitinib 250 mg orálně jednou denně nebo erlotinib 150 mg orálně jednou denně, až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Randomizace byla stratifikována typem mutace EGFR (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a etnicitou (asijské nebo jiné rasy). Pacienti randomizovaným do kontrolního ramene bylo nabídnuto tagrisso v době progrese onemocnění, pokud vzorky nádoru byly testovány pozitivní na mutaci EGFR T790M. Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS), jak bylo hodnoceno vyšetřovatelem. Mezi další měření výsledku účinnosti patřila OS a celkovou míru odezvy (ORR).

Celkem 556 pacientů bylo randomizováno na tagrisso (n = 279) nebo na kontrolu (gefitinib n = 183; erlotinib n = 94). Střední věk byl 64 let (rozmezí 26-93 let); 54% bylo <65 years of age; 63% were female; 62% were Asian a 64% were never smokers. Baseline WHO performance status was 0 (41%) or 1 (59%); 5% had Stage IIIb a 95% had Stage IV; a 7% received prior systemic cytotoxic chemoterapie as neoadjuvant or adjuvant therapy. With regard to EGFR tumor testing 63% were exon 19 deletions a 37% were exon 21 L858R; 5 patients ( <1%) also had a concomitant de novo T790M mutation. EGFR mutation status was confirmed centrally using the cobas® EGFR Mutation Test in 90% of patients. At the time of the final data cut-off of those raomized to Tagrisso a to investigator’s choice erlotinib or gefitinib arm 133 (48%) a 180 (65%) patients had received at least one subsequent treatment respectively. Out of the 180 patients raomized to erlotinib or gefitinib who received subsequent treatment 85 (47%) patients received Tagrisso as first subsequent therapy.

Flaura prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů randomizovaných na Tagrisso ve srovnání s erlotinibem nebo gefitinibem (viz tabulka 16 a obrázek 4). Konečná analýza celkového přežití prokázala statisticky významné zlepšení celkového přežití u pacientů randomizovaných na Tagrisso ve srovnání s erlotinibem nebo gefitinibem (viz tabulka 17 a obrázek 5).

Tabulka 16: Účinnost má za následek flauru podle hodnocení vyšetřovatele

Obrázek 4: Kaplan-Meier Curves of PFS hodnocením ve Flauře

Při podpůrné analýze PFS podle mediánu PFS slepého nezávislého centrálního přehledu (BICR) byla v rameni Tagrisso 17,7 měsíců ve srovnání s 9,7 měsíci v rameni komparátoru EGFR (HR = 0,45; 95% CI: 0,36 0,57).

Obrázek 5: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití ve Flauře

Z 556 pacientů 200 pacientů (36%) mělo základní skenování mozku recenzovaných BICR; To zahrnovalo 106 pacientů v rameni Tagrisso a 94 pacientů do výběru ramene EGFR TKI. Z těchto 200 pacientů 41 mělo měřitelné léze CNS na RECIST V1.1. Výsledky předem specifikovaných průzkumných analýz CNS ORR a trvání odpovědi (DOR) pomocí BICR v podskupině pacientů s měřitelnými lézemi CNS na začátku jsou shrnuty v tabulce 17.

Tabulka 17: CNS ORR a DOR BICR u pacientů s měřitelnými lézemi CNS na začátku studie ve Flauře

Dříve neošetřené mutace EGFR-pozitivní lokálně pokročilé nebo metastatické NSCLC

Flaura2-tagrisso v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexed a platiny

Účinnost Tagrisso v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexedu a platiny byla prokázána v randomizované multicentrické studii s otevřeným znakem (Flaura2 [NCT04035486]) u pacientů s EGFR Exonem 19 nebo exonu 21 l858r-pozitivním manipulační léčbou pro pokročilé léčby pro pokročilou léčbu. Pacienti se požadovali, aby měli měřitelné onemocnění na RECIST V1.1 A Stav výkonnosti WHO 0-1 a EGFR exonu 19 Delece nebo exonu 21 L858R mutací, jak bylo identifikováno testem mutace COBAS® EGFR V2, prováděly prospektivně ve vzorcích tkáně ve vzorcích tkáně ve vzorcích tkáně v tkáňové laboratoři ve středisku ve středisku ve středisku v CLIA-certifikovaném nebo akreditovaném laboratoři.

Pacienti byli randomizováni (1: 1) na jednu z následujících léčebných ramen:

• Tagrisso (80 mg) orally once daily with pemetrexed (500 mg/m²) a investigator’s choice of cisplatin (75 mg/m²) or carboplatin (AUC5) administered intravenously on Day 1 of 21-day cycles for 4 cycles followed by Tagrisso (80 mg) orally once daily a pemetrexed (500 mg/m²) administered intravenously every 3 weeks
• Tagrisso (80 mg) orally once daily

Randomizace byla stratifikována rasou (čínské/asijské jiné rasy kromě čínských/asijských nebo jiných ras), kteří status výkonu (0 nebo 1) a metodou pro testování tkáně (centrální nebo místní). Pacienti dostávali studijní terapii až do intolerance k terapii nebo vyšetřovatel určili, že pacient již nezažívá klinický přínos.

Přežití bez progrese, jak bylo hodnoceno vyšetřovatelem na RECIST 1.1, bylo primárním měřítkem výsledku účinnosti. Celkové přežití bylo klíčovým sekundárním výsledkem. Mezi další měření výsledku účinnosti patřila ORR a DOR.

Celkem 557 pacientů bylo randomizováno na Tagrisso v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexed a platiny (n = 279) nebo monoterapie Tagrisso (n = 278). Střední věk byl 61 let (rozmezí 26-85 let); 39% bylo ≥ 65 let a 8% bylo ve věku ≥ 75 let; 61% byly ženy; 64% bylo asijských a 66% nikdy kuřáků. Základní linie WHO PS byla 0 (37%) nebo 1 (63%); 4% mělo lokálně pokročilé a 96% mělo metastatický NSCLC; a 1,8% obdrželo předchozí systémovou cytotoxickou chemoterapii jako neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie. S ohledem na testování nádoru EGFR 61% nádorů mělo delece exonu 19 a 38% mělo exon 21 l858R mutace; 0,7% pacientů mělo nádory jak s delecí exonu 19, tak exonem 21 L858R. Stav mutace EGFR byl centrálně potvrzen pomocí testu mutačního testu COBAS® EGFR V2 u 96% pacientů.

Flaura2 prokázal statisticky významné zlepšení PFS u pacientů randomizovaných na Tagrisso v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexedu a platiny ve srovnání s monoterapií Tagrisso (viz tabulka 18 a obrázek 6). Zatímco výsledky OS byly nezralé při současné analýze s 45% předem specifikovaných úmrtích pro konečnou analýzu, které uváděly, že nebyl pozorován žádný trend k újmě.

Tabulka 18: Účinnost má za následek FLAURA2 podle hodnocení vyšetřovatele

Obrázek 6: Kaplan-Meier křivky PFS hodnocením vyšetřovatele ve Flaura2

Všichni pacienti měli dostupné základní skenování mozku recenzovaných BICR pomocí modifikovaného RECIST; 78/557 (14%) pacientů mělo CNS měřitelné léze. Výsledky předem specifikovaných průzkumných analýz CNS ORR a DOR BICR jsou shrnuty v tabulce 19.

Tabulka 19: Průzkumná analýza - účinnost CNS u BICR u pacientů s metastázami CNS na základním mozkovém skenování ve Flaura2

Dříve léčené mutační metastatickou NSCLC pozitivní na mutaci EGFR T790M

Účinnost Tagrisso byla prokázána v randomizované multicentrické otevřené kontrole aktivní kontrolované studii u pacientů s metastatickým EGFR T790M mutačním NSCLC, kteří postupovali v předchozí systémové terapii, včetně EGFR TKI (AURA3) [NCT02151981]. Všichni pacienti byli povinni mít EGFR T790M mutační NSCLC identifikovanou mutačním testem COBAS® EGFR prováděným v centrální laboratoři před randomizací.

Celkem 419 pacientů bylo randomizováno 2: 1 k přijetí tagrisso (n = 279) nebo chemoterapie dublet na bázi platiny (n = 140). Randomizace byla stratifikována etnicitou (asijské vs. jiné rasy). Pacienti v rameni Tagrisso dostávali tagrisso 80 mg orálně jednou denně až do intolerance progresi onemocnění terapie nebo stanovení vyšetřovatele, že pacient již z léčby nemá prospěch. Pacienti v rameni chemoterapie dostali pemetrexed 500 mg/m² s karboplatinem AUC5 nebo pemetrexed 500 mg/m² s cisplatinou 75 mg/m² v den 1 21denního cyklu po dobu až 6 cyklů. Pacienti, jejichž onemocnění nepostupovalo po čtyřech cyklech chemoterapie na bázi platiny, by mohli dostávat pemetrexed udržovací terapii (pemetrexed 500 mg/m² v den 1 21denního cyklu).

Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo PFS podle kritérií hodnocení odpovědi u pevných nádorů (RECIST v1.1) hodnocením vyšetřovatele. Mezi další měření výsledku účinnosti patřila Orr DOR a OS. Pacienti randomizovaní do ramene chemoterapie, kteří měli radiologickou progresi podle vyšetřovatele i BICR, bylo povoleno křížení k léčbě s Tagrisso.

Základní demografické a onemocnění celkové zkušební populace byly: střední věk 62 let (rozmezí: 20-90 let) ≥ 75 let (15%) žen (64%) bílé (32%) asijské (65%) nikdy kuřák (68%), který je výkonový stav 0 nebo 1 (100%). Padesát čtyři procent (54%) pacientů mělo extrahorakální viscerální metastázy, včetně 34% s metastázami centrálního nervového systému (CNS) (včetně 11% s měřitelnými metastázami CNS) a 23% u jaterních metastáz. Čtyřicet dva procent (42%) pacientů mělo metastatické onemocnění kostí.

V Aura3 došlo ke statisticky významnému zlepšení PF u pacientů randomizovaných na Tagrisso ve srovnání s chemoterapií (viz tabulka 20 a obrázek 7). Mezi léčebnými rameny při konečné analýze OS nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl. V době konečné analýzy OS se 99 pacientů (71%) randomizované na chemoterapii překročilo na léčbu Tagrisso.

Tabulka 20: Výsledky účinnosti podle hodnocení vyšetřovatele v Aura3

Obrázek 7: Kaplan-Meier Curves of PFS hodnocením vyšetřovatele v Aura3

Při podpůrné analýze PFS podle mediánu BICR byla 11 měsíců v rameni Tagrisso ve srovnání s 4,2 měsíce v rameni chemoterapie (HR 0,28; 95% CI: 0,20 0,38).

Ze 419 pacientů 205 (49%) mělo základní skenování mozku revidovaných BICR; To zahrnovalo 134 (48%) pacientů v rameni Tagrisso a 71 (51%) pacientů v chemoterapii. Hodnocení účinnosti CNS pomocí RECIST V1.1 bylo provedeno v podskupině 46/419 (11%) pacientů s BICR identifikovanou BICR, aby měli měřitelné léze CNS při výchozím mozkovém skenování. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 21.

Tabulka 21: CNS ORR a DOR od BICR u pacientů s měřitelnými lézemi CNS na začátku v Aura3

Informace o pacientovi pro Tagrisso

Tagrisso®
(tuh-griss-oh)
(Osimertinib) tablety

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Tagrisso?

Tagrisso may cause serious side effects including:

• Plicní problémy. Tagrisso may cause severe plicní problémy that may lead to death. Symptoms may be similar to those symptoms from lung cancer. Tell your healthcare provider right away if you have any new or worsening lung symptoms including trouble breathing dušnost kašel or fever.
• Srdeční problémy včetně srdečního selhání. Tagrisso may cause heart problems that may lead to death. Your healthcare provider should check your heart function before you start taking Tagrisso a during treatment as needed. Tell your healthcare provider right away if you have any of the following signs a symptoms of a heart problem: feeling like your heart is pounding or racing dušnost swelling of your ankles a feet dizziness feeling lightheaded or feeling faint.
• Oční problémy. Tagrisso may cause eye problems. Tell your healthcare provider right away if you have symptoms of eye problems which may include watery eyes sensitivity to light eye pain eye redness or změny vize. Your healthcare provider may send you to see an eye specialist (ophthalmologist) if you get eye problems with Tagrisso.
• Problémy s kožními problémy. Tagrisso may cause skin problems. Tell your healthcare provider right away if you develop skin reactions that look like rings (target lesions) severe blistering or peeling of the skin.
• Zánět krevních cév ve vaší kůži. Tagrisso may cause blood vessel problems in your skin. Tell your healthcare provider right away if you develop purple spots or redness of the skin that does not fade in color when pressed (non-blanching) on your lower arms lower legs or buttocks or large kopřivka on the main part of your body (trunk) that do not go away within 24 hours a look bruised.
• Problémy s krví a kostní dřeně. Tagrisso may cause a condition where your bone marrow cannot make enough new blood cells (aplastic anemia) a which may lead to death. Your healthcare provider will monitor your blood cell counts before you start a during treatment with Tagrisso. Tell your healthcare provider right away if you develop any signs or symptoms of blood a bone marrow problems including:
  • nová horečka nebo horečka, která nezmizí (teplota 100,4 ° F nebo vyšší)
  • Snadné modřiny nebo krvácení that will not stop
  • neobvykle bledá kůže
  • infekce
  • únava
  • slabost

Vidět Jaké jsou možné vedlejší účinky Tagrisso? Další informace o vedlejších účincích.

Co je to Tagrisso?

Tagrisso is a prescription medicine used to treat adults with rakovina plic nemasových buněk (NSCLC) that has certain abnormal epidermal growth factor receptor (EGFR) gene(s):

• Aby se zabránilo tomu, aby se vaše rakovina plic vrátila po návratu po odstranění nádoru operací
• Když se vaše rakovina plic rozšířila do blízkých tkání (lokálně pokročilé), které není moci být odstraněno (neresekovatelné) chirurgickým zákrokem a po chemoterapii a radiační léčbě odpověděla nebo stabilizovala nebo stabilizovala nebo stabilizovala nebo stabilizovala nebo stabilizovala nebo stabilizovala nebo stabilizovala nebo
• jako první léčba, když se vaše rakovina plic rozšíří do jiných částí těla (metastatického) nebo
• V kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexedu a platiny jako první léčby, když se vaše rakovina plic šíří do blízkých tkání (lokálně pokročilé) nebo do jiných částí těla (metastatického).
• Když se vaše rakovina plic rozšířila do jiných částí těla (metastatického) a jste měli předchozí léčbu lékem inhibitoru tyrosin kinázy EGFR (TKI), která nefungovala nebo již nefunguje.

Váš poskytovatel zdravotní péče provede test, aby se ujistil, že Tagrisso je pro vás to pravé.

Není známo, zda je Tagrisso bezpečný a efektivní u dětí.

Předtím, než vezmete Tagrisso, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

mít plicní nebo dýchací problémy jiné než vaše rakovina plic.

Mít srdeční problémy, včetně stavu zvaného dlouhý qtc syndrom.

Mít problémy s elektrolyty, jako je vápník nebo hořčík sodný.

mít historii očních problémů.

jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Tagrisso může poškodit vaše nenarozené dítě. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud během léčby s Tagrisso otěhotníte nebo si myslíte, že můžete být těhotná.

• Ženy kteří jsou schopni otěhotnět, měli by mít těhotenský test před zahájením léčby Tagrisso. Během léčby Tagrisso byste měli používat účinnou antikoncepci (antikoncepci) a po dobu 6 týdnů po poslední dávce Tagrisso.
• Muži kteří mají partnerky, které jsou schopny otěhotnět, by měly během léčby s Tagrisso a po dobu poslední dávky Tagrisso používat účinnou kontrolu antikoncepce.

jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Tagrisso přejde do mateřského mléka. Nebudete kojit během léčby tagrisso a 2 týdny po vaší poslední dávce Tagrisso. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak během této doby nakrmit své dítě.

Vedlejší účinky Zoloft 25 mg

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte, včetně vitamínů na předpis a volně prodejných léčivých přípravků nebo bylinných doplňků. Zejména řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud si vezmete lék na srdce nebo krevní tlak.

Jak mám vzít tagrisso?

• Vezměte si Tagrisso přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste to vzali.
• Váš poskytovatel zdravotní péče může změnit dávku dočasně zastavit nebo trvale zastavit léčbu Tagrisso, pokud máte vedlejší účinky.
• Vezměte si Tagrisso 1 čas každý den.
• Můžete si vzít tagrisso s jídlem nebo bez něj.
• Pokud vám chybí dávka tagrisso, nevyrovnate promarněnou dávku. Vezměte si další dávku v pravidelném čase.

Pokud nemůžete spolknout tablety tagrisso celé:

• • Umístěte dávku Tagrisso do nádoby, která obsahuje 60 ml (2 unce) vody. Nepoužívejte sycenou vodu ani jiné kapaliny.
  • Tabulka a vodu zamíchejte, dokud tablet Tagrisso není v malých kusech (tablet se úplně nerozpustí). Nedržte teplo ani nepoužívejte ultrazvuk k přípravě směsi.
  • Okamžitě vypijte směs Tagrisso a vody.
  • Do nádoby přidejte 120 ml až 240 ml (4 až 8 uncí) vody a vypijte, abyste se ujistili, že si vezmete plnou dávku Tagrisso.
• Pokud máte nasogastrickou (ng) trubici:
  • Postupujte podle stejných pokynů pro míchání tablet Tagrisso v kontejneru, který obsahuje 15 ml vody. Nepoužívejte sycenou vodu ani jiné kapaliny.
  • Tablety a vodu zamíchejte, dokud tablety Tagrisso nejsou v malých kusech (tablety se úplně nerozpustí). Nedržte teplo ani nepoužívejte ultrazvuk k přípravě směsi.
  • Do nádoby přidejte dalších 15 ml vody, abyste se ujistili, že nezůstanou žádné kousky tabletu Tagrisso.
  • Uveďte tablet a vodní směs Tagrisso pomocí pokynů výrobce trubice NG do 30 minut.
  • Přidejte do stříkačky dalších 30 ml vody a dejte vodu a zbývající tagrisso přes NG trubici, abyste se ujistili, že je podáván veškerý lék. Tento krok opakujte, dokud v stříkačce nezůstanou žádné kusy. To pomůže zajistit, aby byla dána úplná předepsaná dávka Tagrisso.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Tagrisso?

Tagrisso may cause serious side effects:

• Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Tagrisso?

Mezi nejčastější vedlejší účinky Tagrisso při samotném patří:

• nízký počet bílých krvinek se počítá
• nízký počet destiček
• nízký počet červených krvinek (anémie)
• průjem
• vyrážka
• Bolest svalové kosti nebo kloubů
• Změny v nehtech včetně: zánět bolestivé bolesti zarudnutí Oddělení nehtů a uvolnění hřebíku
• suchá kůže vředy
• únava

Mezi nejčastější vedlejší účinky Tagrisso, pokud jsou podávány samostatně po léčbě chemoterapií a radiační léčbou na bázi platiny, patří:

• nízký počet bílých krvinek se počítá
• plicní problémy
• nízký počet destiček
• vyrážka
• průjem
• Změny v nehtech včetně: zánět bolestivé bolesti zarudnutí Oddělení nehtů a uvolnění hřebíku
• kašel
• COVID 19

Mezi nejčastější vedlejší účinky Tagrisso v kombinaci s chemoterapií na bázi pemetrexedu a platiny patří:

• nízký počet bílých krvinek se počítá
• nízký počet destiček
• vyrážka
• průjem
• vředy
• Změny v nehtech včetně: zánět bolestivé bolesti zarudnutí Oddělení nehtů a uvolnění hřebíku
• suchá kůže
• zvýšení látky v krvi zvané kreatinin

Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte jakýkoli vedlejší účinek, který vás vadí nebo z nich nezmizí.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Tagrisso. Pro více informací se zeptejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat tagrisso?

• Ukládejte tagrisso při pokojové teplotě mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Bezpečně zahodit lék, který je zastaralý nebo že již nepotřebujete.

Udržujte Tagrisso a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Tagrisso.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Tagrisso pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte Tagrisso jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o Tagrisso, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Tagrisso?

Aktivní složka: Osimertinib

Neaktivní ingredience: Mikrokrystalická celulóza mannitol nízko-substituovaná hydroxypropylcelulóza a stearyl fumarát sodný. Potahování tabletů obsahuje: polyvinylalkohol Titaničitý oxid makrogol 3350 mastek oxid železitý žlutý oxid železitý červená a oxid železitá černá.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.