Macrilen

Popis pro Macrilen

Makrilen pro perorální roztok je acetát macimorelinu a syntetický růstový hormon Agonista receptoru Secretagogue. Macimorelinový acetát je chemicky popsán jako D-teryptofanamid 2-methylalanyl-N-[(1R) -1- (formolamino) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -acetát.

Molekulární vzorec pro acetát macimorelinu je C ₂₈ H ₃₄ N ₆ O ₅ s molekulovou hmotností 534,6 g/mol.

Obrázek 1: Chemická struktura acetátu macimorelinu

Používá se pro duchovní

Každý hliníkový pouzdro makrilenu obsahuje 60 mg macimorelinu ekvivalentu 68 mg acetátu macimorelinu a následující neaktivní složky: laktóza monohydrátová konkovidon stearyl fumarát sacharin sacharinu a coloidální křemíkový dioxid.

Použití pro Macrilen

Macrilen je indikován pro diagnostiku nedostatku růstového hormonu dospělých (AGHD).

Omezení použití

Bezpečnostní a diagnostický výkon Macrilenu nebyl stanoven u subjektů s indexem tělesné hmotnosti (BMI)> 40 kg/m².

Dávkování pro Macrilen

Doporučená dávka

Doporučená dávka je jediná perorální dávka 0,5 mg/kg macimorelinu. Dávka je podávána jako rekonstituovaný roztok [viz Dávkování a podávání ] u pacientů se postilo po dobu nejméně 8 hodin.

Důležitá doporučení před použitím Macrilen

• Přerušte silné induktory CYP3A4 před použitím Macrilen [viz viz Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ].
• Terapie růstovým hormonem (GH) ukončete alespoň jeden týden před podáním Macrilen [viz Lékové interakce ].
• Vyhněte se použití Macrilenu s léky, o nichž je známo, že ovlivňují sekreci hypofýzy GH [viz Lékové interakce ].
• U pacientů s nedostatkem v pohlavních hormonech hormonu štítné žlázy a/nebo glukokortikoidu přiměřeně nahradí každý z chybějících hormonů před podáním makrilenu.
• Ujistěte se, že se pacient postihl po dobu nejméně 8 hodin před použitím makrilenu.

Pokyny pro přípravu a správu

Připravte a spravujte zdravotnický profesionál přesně takto.

Připravte řešení Macrilen

1. Vážit pacienta kilogramy (tj. Kg).
2. Určete počet makrilenských sáčků potřebných k přípravě dávky:
   1. i. Pro pacienta o hmotnosti až 120 kg použijte 1 váček.
   2. ii. Pro pacienta vážícího více než 120 kg použijte 2 váčky.
3. Použijte skleněnou nebo průhlednou plastovou nádobu s promocí mililitry (tj. ML) rozpustit celý obsah váčku (ES) v příslušném objemu vody.
   1. i. Pro 1 pouzdro se rozpustí ve 120 ml vody (odpovídá 60 mg/120 ml).
   2. ii. Pro 2 váčky se rozpustí ve 240 ml vody (odpovídá 120 mg/240 ml).
4. Roztok makrilenu míchejte jemně po dobu asi 2 až 3 minut (zůstane malé množství nevyřešených částic). Roztok bude mít konečnou koncentraci 0,5 mg/ml.
5. Použijte roztok Macrilen do 30 minut po přípravě.
6. Zlikvidujte jakýkoli nevyužitý roztok Macrilen.

Určete objem řešení Macrilen potřebného pro test

G. Určete doporučenou dávku, která má být podána násobení Hmotnost pacienta v kilogramu o 0,5 mg/kg.
Například 70 kg pacient bude potřebovat dávku 35 mg.

h. Určete objem připraveného roztoku makrilenu, který má být podáván rozdělením doporučené dávky o 0,5 mg/ml.
Například pacient vyžadující dávku 35 mg bude potřebovat 70 ml rekonstituovaného makrilenského roztoku.

i. Použijte stříkačku (bez jehly) s promocemi v ML k měření přesného objemu roztoku makrilenu, který má být podáván, a přeneste požadovaný objem makrilenského roztoku do pitného skla.

Spravujte řešení Macrilen a proveďte test

j. Nechte, aby byl pacienta testován, vypije celý objem roztoku makrilenu ve sklenici pití (tj. V dávce) uvnitř 30 sekund.

k. Sledujte testování pacienta na rutinu po celou dobu testu.

l. Nakreslete vzorky žilní krve pro stanovení GH 30 minut 45 minut 60 minut a 90 minut Po podání Macrilenu.

m. Připravte vzorky séra a odešlete do laboratoře pro stanovení růstových hormonů.

Interpretace výsledků testu Macrilen

Klinické studie prokázaly, že maximálně stimulovaná hladina GH v séru menší než 2,8 ng/ml (tj. Na 30 45 60 a 90 minutách časových bodů) po podání makrilenu potvrzuje přítomnost nedostatku růstového hormonu pro dospělé.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Pro ústní roztok : 60 mg bílé až bílé granule v pouzdře pro rekonstituci ve 120 ml vody, což má za následek roztok 0,5 mg/ml macimorelinu.

Skladování a manipulace

Macrilen 60 mg je dodáván jako bílá až off-white granule v hliníkovém sáčku. Každý pouzdro obsahuje 60 mg macimorelinu (ekvivalentní 68 mg acetátu acetánu), že když je rekonstituován 120 ml vody, poskytuje roztok makimorelinu 60 mg/120 ml (NULL,5 mg/ml).

Macrilen je k dispozici v krabicích obsahujících 1 pouzdro na krabici ( NDC 71090-002-02).

Před podáváním musí být Macrilen pro ústní řešení rekonstituován zdravotnickým odborníkem [viz Dávkování a podávání ].

Ukládejte sáčky pod chlazením při 2-8 ° C (36-46 ° F).

Roztok musí být použit do 30 minut po přípravě. Vyhodit nevyužitou část.

Vyrobeno: Allphamed Pharbil Arzneimittel GmbH Goettingen Německo. Distribuováno od: Strongbridge U.S. Inc. Trevose PA 19053. Revidováno: leden 2019

Vedlejší účinky for Macrilen

Zkušenosti klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinické studii jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Údaje v tabulce 1 jsou odvozeny z otevřené randomizované křížové studie, která porovnávala diagnostickou výkonnost Macrilenu s testem tolerance inzulínu (ITT) pro diagnózu nedostatku růstového hormonu pro dospělé [viz viz Klinické studie ]. A total of 154 subjects with a high to low pretest probability of having adult růstový hormon deficiency received a single oral dose of 0.5 mg/kg Macrilen. Out of 154 subjects 58% were male 42% female a 86% of white origin. Median values were for age 41 years (range: 18 - 66 years) a body mass index was 27.5 kg/m² (range: 16 - 40 kg/m²). Common adverse reactions presented in Table 1 were adverse reactions that were not present at baseline a occurred during Macrilen dosing in at least two individuals.

Tabulka 1: Běžné nežádoucí účinky hlášené u nejméně dvou jedinců dávkovaných s Macrilenem ve studii s otevřenou značkou

Lékové interakce for Macrilen

Léky, které prodlužují QT interval

Společné podávání makrilu s léky, které prodlužují QT interval (jako jsou antipsychotické léky (např. Chlorpromazin haloperidol thioridazin ziprasidon) antibiotiky (např. Moxifloxacin) třída 1A (např. Prokanamid třídy III (E.G. Amiodarone) Antiar) Antiar) amidarol) Antiar) amidaron) amiodarone) amiodarone) amiodarone) amidaron) amiadarone) amiodarone) a amidarone) amiodarone) a amiodarone) a amidarone) a amiodarone). Jakékoli jiné léky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT) mohou vést k vývoji komorové tachykardie typu Torsade de Pointes. Vyvarujte se souběžného užívání makrilenu s léky, které prodlužují interval QT. Doporučuje se dostatečná doba vymývání léků, o nichž je známo, že prodlužuje interval QT před podáním makrilenu [viz viz Dávkování a podávání a Varování a preventivní opatření ].

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 induktory

Společné podávání silného induktoru CYP3A4 s makrilenem (např. Karbamazepin enzalutamid mitotan fenytoin rifampin sv. Janovský bosentan efavirenz etravirin modafinil armodil rufinamid) může snížit koncentrace plazmatu a může vést k plasmatickým koncentracím macimorelinu a může vést k plasmatickým výsledkům macimorelínu. Přerušte silné induktory CYP3A4 před použitím makrilenu. Doporučuje se dostatečná doba vymývání silných induktorů CYP3A4 před podáním makrilenu [viz viz Dávkování a podávání a Varování a preventivní opatření ].

Léky ovlivňující uvolňování růstového hormonu

Následující léčiva mohou ovlivnit přesnost diagnostického testu Macrilen. Vyvarujte se souběžného použití makrilenu s následujícím [viz Dávkování a podávání ]:

• Léky, které přímo ovlivňují hypofýzu sekrece růstového hormonu (jako je glukokortikoidy inzulínu somatostatinu a inhibitory cyklooxygenázy, jako je aspirin nebo indomethacin).
• Léky, které mohou přechodně zvyšovat koncentrace růstových hormonů (jako je klonidin levodopa a inzulín).
• Léky, které mohou otupit reakci růstového hormonu na makrilen (jako jsou muskarinové antagonisté: léky na atyropin-dudnutí: Propylthiouracil a růstové hormonální produkty).

Přerušte produkty růstového hormonu nejméně jeden týden před podáním diagnostického testu Macrilen.

Doporučuje se dostatečná doba vymývání léků ovlivňujících uvolňování růstového hormonu před podáním makrilenu.

Varování pro Macrilen

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Macrilen

Prodloužení Qt

Macrilen causes an increase of about 11 msec in the corrected QT (QTc) interval [see Klinická farmakologie ]. QT prolongation can lead to development of torsade de pointes-type ventricular tachycardia with the risk increasing as the degree of prolongation increases. The concomitant use of Macrilen with drugs that are known to prolong the QT interval should be avoided [see Dávkování a podávání a Lékové interakce ].

Potenciál pro falešně pozitivní výsledky testu s použitím silných induktorů CYP3A4

Současné použití silných induktorů CYP3A4 s Macrilenem může významně snížit hladiny plazmy macimorelinu, a tím vést k falešně pozitivnímu výsledku [viz viz Lékové interakce ]. Strong CYP3A4 inducers should be discontinued a enough time should be given to allow washout of CYP3A4 inducers prior to test administration [see Dávkování a podávání ].

Potenciál pro falešně negativní výsledky testu při nedávném nástupu hypotalamické onemocnění

Nedostatek růstového hormonu pro dospělé (GH) způsobený hypothalamickou lézí nemusí být detekován na začátku procesu onemocnění. Macimorelin působí po proudu od hypotalamu a macimorelinu stimulované uvolňování uložených rezerv GH z přední hypofýzy, které by mohlo způsobit falešně negativní výsledek brzy, když léze zahrnuje hypotalamus. V této situaci může být zaručeno opakované testování.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Dlouhodobé studie karcinogeneze u hlodavců nebyly provedeny.

Mutageneze

Macimorelin nezpůsobil mutace v bakteriích za podmínek testu s metabolickou aktivací nebo bez ní. V myších lymfomových buňkách s metabolickou aktivací nebo bez metabolické aktivace nebyly také žádné mutace ani klastogenní účinky.

Poškození plodnosti

Nebyly provedeny žádné studie k posouzení účinku macimorelinu na plodnost.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Neexistují žádné dostupné údaje o použití makrilenu u těhotných žen k informování rizika spojeného s léky pro nepříznivé vývojové výsledky. Studie reprodukce zvířat nebyly provedeny s Macrilen. Macrilen je indikován jako jediná dávka, která omezuje riziko nepříznivých vývojových výsledků z expozice Macrilenu.

Odhadované riziko pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedené populace není známo. Všechna těhotenství mají riziko na pozadí vrozená vada ztráta nebo jiné nepříznivé výsledky. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 - 4% a 15%.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti macimorelinu v lidském nebo zvířecím mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Nedostatek klinických údajů během laktace vylučuje jasné stanovení rizika Macrilenu na dítě během laktace; Vývojové a zdravotní přínosy kojení by proto měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky Makrilenu a případnými nepříznivými efekty na kojeném dítěti z makrilenu nebo základního mateřského stavu.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost makrilenu u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Sekrece růstového hormonu s věkem obvykle klesá. Starší subjekty proto mohou vyžadovat nižší mezní bod pro diagnostiku nedostatku růstu dospělých. Klinické studie Macrilen nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda starší pacienti reagují odlišně od mladších subjektů.

Informace o předávkování pro Macrilen

V případě, že by měla být použita symptomatická a podpůrná opatření předávkování.

Kontraindikace pro Macrilen

Žádný

Klinická farmakologie for Macrilen

Mechanismus působení

Macimorelin stimuluje uvolňování GH aktivací receptorů růstového hormonálního sekretogu přítomné v hypofýze a hypotalamu.

Farmakodynamika

GH stimulace

Maximální hladiny GH jsou pozorovány mezi 30 až 90 minutami po podání makrilenu.

Srdeční elektrofyziologie

Účinky macimorelinu na parametry EKG byly zkoumány ve specializované důkladné studii QT, která zkoumala třícestná křížová konstrukce s 60 zdravými subjekty, účinky supraterapeutické dávky macimorelinu (2 mg/kg) (4krát doporučené dávky) ve srovnání s placebem a s moxifloxacinem. Tato studie ukázala průměrnou změnu upravenou základní a placebem (horní jednorázová 95% interval spolehlivosti) v QTCF 9,6 ms (NULL,4 ms) po 4 hodinách po dávce, ke které došlo po průměrné maximální koncentraci maximorelinové plazmy (NULL,5 h). Podobné zvýšení intervalu QTCF bylo také pozorováno ve studii s dávkováním s jedním přizpůsobením, která zahrnovala tři hladiny dávky (NULL,5 mg/kg a 1 mg/kg a 2 mg/kg (2krát a 4krát a 4krát doporučené dávkové dávky). Všechny tři studované hladiny qtcf prodlužovaly prodloužení qtcf prodloužení qtcf prodloužení qtcf prodloužení qtcf prodloužení qtcf prodloužení qtcf prodloužení qtcf prodloužení qtcf prodloužení qtcf prodloužení qtcf prodloužení qtcf prodloužení qtcf prodloužení qtcf prolazování qtcf prodloužení qtcf protenorovaného qtcf prolace qtcf prodloužení qtcf prolazování. Prodloužení není známo [viz Varování a preventivní opatření ].

Farmakokinetika

Průměrné koncentrace macimorelinu v plazmě jsou podobné mezi pacienty s AGHD a zdravými subjekty po dobu 1,5 hodiny po podání jediné perorální dávky 0,5 mg macimorelinu/kg tělesné hmotnosti.

Vstřebávání

Maximální koncentrace macimorelinu v plazmě (CMAX) byly pozorovány mezi 0,5 hodiny a 1,5 hodinami po perorálním podání 0,5 mg macimorelinu/kg tělesné hmotnosti pro pacienty s AGHD pod půstem po dobu nejméně 8 hodin. Kapalné jídlo snížilo macimorelin CMAX a AUC o 55% a 49%.

Odstranění

Studie in vitro lidských jaterních mikrozomů ukázala, že CYP3A4 je hlavním enzymem pro metabolizaci macimorelinu.

Macimorelin byl eliminován průměrným terminálním poločasem (T½) 4,1 hodiny po podání jediné perorální dávky 0,5 mg macimorelinu/kg tělesné hmotnosti u zdravých subjektů.

Klinické studie

Diagnostická účinnost testu Macrilenu byla stanovena v randomizované otevřené studii singled singled. Cílem studie bylo porovnat úroveň shody mezi výsledky testů Macrilen a testem tolerance inzulínu (ITT) u dospělých pacientů s odlišnou pravděpodobností nedostatku růstového hormonu a zdravým kontrolním subjektům. Čtyři hodnocené skupiny jednotlivců byly:

• Skupina A: Dospělí s vysokou pravděpodobností nedostatku růstového hormonu (GHD)
  • Strukturální hypothalamické nebo hypofyzární léze a nízký inzulínový růstový faktor 1 (IGF-1) a/nebo
  • Tři nebo více nedostatků hormonů hypofýzy a nízký IGF-1 nebo
  • Nástup dětského nástupu GHD se strukturálními lézemi a nízkým IGF-1.
• Skupina B: Dospělí s přechodnou pravděpodobností GHD
  • Způsobilé subjekty, které se nekvalifikují pro vysokou nebo nízkou pravděpodobnost.
• Skupina C: Dospělí s nízkou pravděpodobností GHD
  • Jeden rizikový faktor pouze pro GHD, jako je anamnéza vzdáleného traumatického poškození mozku nebo nedostatek hypofýzy hormonu pouze s jinak normální funkcí hypofýzy nebo
  • Izolovaný idiopatický nástup dětství GHD bez dalších hypofyzárních deficitů.
• Skupina D: Zdravé kontroly dospělých
  • Zdravé subjekty odpovídající subjekty A podle sexuálního věku ± 5 let index tělesné hmotnosti (BMI ± 2 kg/m²) a estrogen Stav 2 (pouze ženy).

Pro ITT i pro MACRILEN testovací sérové ​​koncentrace růstového hormonu byly měřeny 30 45 60 a 90 minut po podání léčiva. Test byl považován za pozitivní (tj. Nedostatek růstového hormonu diagnostikovaného), pokud byla maximální hladina GH séra pozorovaná po stimulaci menší než předem specifikovaná hodnota bodové hodnoty 2,8 ng/ml pro test Macrilen nebo 5,1 ng/ml pro ITT.

K vyhodnocení výkonu testu Macrilenu byla použita úroveň negativní a pozitivní shody mezi výsledky ITT a testu Macrilenu. Ve studii se ITT používá jako benchmark (tj. Negativní ITT naznačuje absenci onemocnění a pozitivní ITT naznačuje přítomnost onemocnění). Negativní shoda je podíl subjektů s negativním ITT (tj. Těch, kteří nemají GHD na ITT), kteří mají také negativní makrilen test. S vysokou úrovní negativní shody nebude Macrilen test nesprávně diagnostikovat jednotlivce bez GHD na ITT jako GHD. Pozitivní shoda je podíl subjektů s pozitivním ITT (tj. Těch, kteří mají GHD na ITT), kteří mají také pozitivní Macrilen test. S vysokou úrovní pozitivní dohody nebude Macrilen test nesprávně diagnostikovat jednotlivce s GHD na ITT, protože nemá GHD. Opatření dohody jsou definována matematicky níže (viz tabulka 2).

Tabulka 2: Definice dohody mezi ITT a Macrilen

Výsledky

Sto padesát sedm subjektů podstoupilo alespoň jeden ze dvou testů v této studii 59% mužů 41% žen a 86% bílého původu. Střední věk byl 41 let (rozmezí: 18 - 66 let) a index tělesné hmotnosti 27,5 kg/m² (rozmezí: 16 - 40 kg/m²). Studie se spoléhala na křížový design a každý účastník měl podstoupit dva diagnostické testy a sloužit jako jeho vlastní kontrola. Údaje o obou testech byly k dispozici pro 140 subjektů; 38 (27%) ve skupině A 37 (26%) ve skupině B 40 (29%) ve skupině C a 25 (18%) ve skupině D. Jeden ze 154 testů Macrilen (NULL,6%) provedl selhal kvůli technické chybě a 27 ze 157 ITT (NULL,2%) provedl selhání, protože indukce závažných provedla závažné Hypoglykémie (tj. stimul) nebylo možné dosáhnout.

Dva po dva tabulky představující předem specifikované výsledky primární analýzy pro test ITT a Macrilen jsou uvedeny níže pro všechny subjekty (skupiny A B C a D kombinované) a pro každou skupinu samostatně (viz tabulka 3). Odhady pro negativní a pozitivní shodu mezi Macrilen a ITT v celkové populaci studie byly 94% a 74% s nižšími 95% intervalu spolehlivosti 85% a 63%. Negativní a pozitivní shoda mezi Macrilen a ITT u subjektů se středním nebo nízkým rizikem (skupiny B a C) byla 93% a 61% s nižším 95% intervalem spolehlivosti hraničí 80%, respektive 43%. Tyto výsledky jsou založeny na maximálních hodnotách GH (maximální koncentrace GH napříč všemi časovými body měření).

Tabulka 3: Diagnostické výsledky pro Macrilen a ITT u všech subjektů (skupiny A B C a D) a v každé skupině samostatně

Opakovatelnost byla testována v podskupině 34 subjektů, kteří podstoupili dva testy Macrilen. Smlouva mezi výsledkem prvního testu a druhým testem byla pozorována ve 31 případech (NULL,2%).

Informace o pacientovi pro Macrilen

Poskytněte pacientům, aby přerušili léčbu GH nejméně jeden týden před podáváním makrilenu. Poskytněte také pacientům, aby přerušili další léky, které mohou narušit výsledky diagnostických testů před podáním makrilenu [viz viz Lékové interakce ].

Pokyn pacientům, aby se postoli nejméně 8 hodin před podáním makrilenu [viz Dávkování a podávání ].