Fareston

Varování: prodloužení QT

Bylo prokázáno, že Fareston prodlužuje interval QTC způsobem souvisejícím s dávkou a koncentrací [viz Klinická farmakologie ]. Prodloužení intervalu QT může mít za následek typ komorové tachykardie zvané Torsade de Pointes, který může vést k záchvatu synkopy a/nebo smrt. Toremifen by neměl být předepsán pacientům s vrozenou/získanou prodloužením QT neopravenou hypokalémii nebo nekorigovanou hypomagnesiémií. Léky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT a je třeba se vyhnout silným inhibitorům CYP3A4 [Viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Fareston

Tablety Fareston (Toremifene Citrát) pro perorální podávání každý obsahuje 88,5 mg toremifenového citrátu, který je ekvivalentní 60 mg toremifenu.

Fareston je estrogenní agonista/antagonista. Chemický název toremifenu je: 2- {p-[(z) -4-chlor-12difenyl-1-butenyl] fenoxy} -NN-dimethylethylamin citrát (1: 1). Strukturální vzorec je:

a molekulární vzorec je C ₂₆ H ₂₈ Clo • c ₆ H ₈ O ₇ . Molekulová hmotnost citrátu toremifenu je 598,10. PKA je 8,0. Rozpustnost vody při 37 ° C je 0,63 mg/ml a v 0,02 n HCI při 37 ° C je 0,38 mg/ml.

Fareston je k dispozici pouze jako tablety pro ústní podávání. Neaktivní ingredience: Koloidní křemíkový oxid oxid laktóza stearátu mikrokrystalická celulóza sodný škrob a škrob.

Použití pro Fareston

Fareston® je estrogenní agonista/antagonista indikovaný pro léčbu metastatického karcinomu prsu v â

hotel na Tchaj-wanu

Dávkování pro Farestona

Dávka Farestonu je 60 mg jednou denně orálně. Léčba obvykle pokračuje až do progrese onemocnění

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablet je 60 mg kulaté konvexní nezatažené a bílé nebo téměř bílé identifikované s 60 reliéfy na â

Skladování a manipulace

Tablety Farestonu obsahující citrát toremifenu v množství ekvivalentním 60 mg toremifenu jsou kulaté konvexní nepotažené a bílé nebo téměř bílé.

Fareston Tablety jsou identifikovány až 60 reliéfů na jedné straně.

Fareston Tablety jsou k dispozici jako:

NDC 42747-327-30 lahví 30
NDC 42747-327-72 Vzorky 7

Uložte při 25 ° C (77 ° F). Výlety povoleny na 15-30 ° C (59-86 ° F) [viz Teplota místnosti s kontrolou USP .] Chraňte před teplem a světlem.

Distribuováno: Kyowa Kirin Inc. Princeton NJ 08540 Produkt, na který se vztahuje patenty produktu Orion a souvisejícími čísly patentu - 2023 Kyowa Kirin Inc. Všechna práva vyhrazena. Revidováno prosince 2024

HEP B Booster Shot Vedlejší účinky

Vedlejší účinky for Fareston

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Zkušenosti z klinických studií

Nepříznivé reakce léčiva jsou hlavně způsobeny antiestrogenním účinkem Farestonu a obvykle se vyskytují na začátku léčby.

Incidence následujících osmi klinických toxicita byla prospektivně hodnocena v severoamerické studii. Incidence odráží toxicitu, která byla vyšetřovatelem považována za drogy nebo pravděpodobně související s drogami.

Přibližně 1% pacientů, kteří dostávali Fareston (n = 592) ve třech kontrolovaných studiích, přerušily léčbu v důsledku nežádoucích účinků (nevolnost a zvracení únavové tromboflebititis Depression Depression Lethargy Anorexia Ischemic Atthritis Pulmonary Embolis).

V níže uvedené tabulce jsou uvedeny vážné nežádoucí účinky, které se vyskytují alespoň u 1% pacientů, kteří dostávali Fareston ve třech hlavních studiích.

Byly provedeny tři prospektivní randomizované kontrolované klinické studie (severoamerické východní Evropy a severské). Pacienti byli randomizováni do paralelních skupin, které dostávaly Fareston 60 mg (FAR60) nebo tamoxifen 20 mg (TAM20) v severoamerické studii nebo tamoxifen 40 mg (TAM40) ve východní Evrope a severských studiích. Severoamerické a východoevropské studie zahrnovaly také vysokodávkové toremifenové zbraně 200 a 240 mg denně [viz viz Klinické studie ].

Mezi další nežádoucí účinky patřila leukopenie a trombocytopenie zbarvení kůže nebo zácpa dermatitidy Dyspnea Paresis Tremor Vertigo Pruritus anorexie Reverzibilní neprůhlednost rohovky (rohovka Verticulata) Asthenia Alopecia Depression Jaund a Rigors.

Výskyt výšky AST byl větší v dávkových ramenech o rozloze 200 a 240 mg než v ramenech Tamoxifenu. Vyšší dávky Farestonu byly také spojeny se zvýšením nevolnosti.

Přibližně 4% pacientů bylo staženo za toxicitu z ramen s vysokou dávkou léčby. Důvody pro stažení zahrnovaly hyperkalcemii abnormální testy jaterních funkcí a jeden případ každý z toxické hepatitidy deprese závratě nekoordinace ataxie rozmazaná vidění difúzní dermatitida a konstelace symptomů sestávající z nevolnosti pocení a třesu.

Post-Marketing Experience

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během použití po schválení Fareston. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Nežádoucí účinky hlášené během schválení po schválení byly v souladu s zkušenostmi s klinickým hodnocením. Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s používáním Tarrestonu od úvodu trhu patří nevolnost pocení horkého blesku a vaginální výtok.

• Hepatototoxicita [viz Varování a preventivní opatření ]
• Riziko malignity dělohy [viz Varování a preventivní opatření ]

Hypertriglyceceridemie

Lékové interakce for Fareston

Léky, které snižují vylučování renálního vápníku

Léky, které snižují vylučování renálního vápníku, např. Thiazidová diuretika může zvýšit riziko hyperkalcemie u pacientů, kteří dostávají Fareston.

Agenti, kteří prodlužují QT

Správa Farestonu s agenty, které prokázaly prodloužení QT jako jeden z jejich farmakodynamických účinků, by se mělo zabránit. Pokud by byla vyžadována léčba některým z těchto látek, doporučuje se přerušit terapii s Farestonem. Pokud přerušení léčby Farestonem není možné pacienti, kteří vyžadují léčbu lékem, který prodlužuje QT, by měl být pečlivě sledován pro prodloužení intervalu QT. Mezi činidla obecně akceptovaná agens obecně přijímaná do prodloužení QT intervalu (např. Quinidin prokainamid disopyramid) a třídy III (např. Amiodaron sotalol ibutilid dofetitilid) antiarrytmika; Některá antipsychotika (např. Thioridazin haloperidol); Některá antidepresiva (např. Venlafaxin amitriptylin); Některá antibiotika (např. Erythromycin klaritromycin levofloxacin ofloxacin); a určitá antiemetika (např. Ondansetron Granisetron). U pacientů při zvýšeném riziku by měly být získány elektrokardiogramy (EKG) a pacienti monitorováni podle klinicky uvedeného [viz [Viz [viz Varování v krabici a Varování a preventivní opatření ].

Vliv silných induktorů CYP3A4 na toremifen

Silné induktory enzymu CYP3A4, jako je dexamethason fenytoin karbamazepin rifampin rifabutin fenobarbital sv. Jana, snižují koncentraci toremifenu v séru v ustáleném stavu.

Vliv silných inhibitorů CYP3A4 na toremifen

Ve studii 18 zdravých subjektů 80 mg toremifenu jednou denně se podává 200 mg ketoconazolu dvakrát denně zvýšila toremifen CMAX a AUC o 1,4 a 2,9krát. N-demethyltoremifen CMAX a AUC byly sníženy o 56% a 20%.

Podávání farestonu s činidly, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (např. Ketoconazol Itrakonazol klaritromycin atazanavir indinavir nefinavir ritonavir saquinavir telithromycin a voriconazol), by se měly zvýšit koncentraci v seru. Grapefruitová šťáva může také zvýšit plazmatické koncentrace toremifenu a je třeba se vyhnout. Pokud by byla vyžadována léčba některým z těchto látek, doporučuje se přerušit terapii s Farestonem. Pokud přerušení léčby Farestonem není možné pacienti, kteří vyžadují léčbu lékem, který silně inhibuje CYP3A4 Varování v krabici a Varování a preventivní opatření ].

Vliv toremifenu na substráty CYP3A4

Ve studii 20 zdravých subjektů 2 mg midazolamu jednou denně (dny 6 a 18) spolu s toremifenem jako 480 mg zatížení dávky, po které následuje 80 mg jednou denně po dobu 16 dnů. Po souběžném podávání ve dnech 6 a 18 relevantních zvýšení midazolamu a a-hydroxymidazolam CMAX a AUC nebyly pozorovány. Po souběžné podávání dne 18 Midazolam a a-hydroxymidazolam CMAX a AUC byly sníženy o méně než 20%.

Klinicky relevantní expoziční změny v citlivých substrátech v důsledku inhibice nebo indukce CYP3A4 pomocí toremifenu se zdají nepravděpodobné.

Dávkování wellbutrinu pro depresi a úzkost

Vliv toremifenu na substráty CYP2C9

Ve studii 20 zdravých subjektů 500 mg tolbutamidu jednou denně (dny 7 a 19) spolu s toremifenem jako 480 mg zatížení, po které následuje 80 mg jednou denně po dobu 16 dnů. Po souběžné podávání ve dnech 7 a 19 plazmatických tolbutamidů CMAX a AUC byly zvýšeny o méně než 30%. U hydroxytolbutamidu a karboxytolbutamidu CMAX a AUC byla pozorována snížení podobné velikosti.

Toremifen je slabý inhibitor CYP2C9. Současné použití substrátů CYP2C9 s úzkým terapeutickým indexem, jako je warfarin nebo fenytoin s Farestonem, by mělo být prováděno opatrně a vyžaduje pečlivé monitorování (např. Koncentrace substrátu (pokud je to možné) vhodné laboratorní markery a příznaky a příznaky zvýšené expozice).

Varování pro Farestona

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Fareston

Prodloužení intervalu QT

Bylo prokázáno, že toremifen prodlužuje interval QTC způsobem souvisejícím s dávkou a koncentrací [viz Klinické ]. Prolongation of the QT interval can result in a type of ventricular tachycardia called Torsade  de pointes which may result in syncope seizure a/or death.

U pacientů s dlouhým QT syndromem by se mělo zabránit toremifenu. U pacientů s â je třeba mít opatrnost Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Hepatotoxicita

Hepatotoxicita both increases in the serum concentration for grade 3 a 4 transaminitis a hyperbilirubinemia including jaundice hepatitis a non-alcoholic fatty liver disease have also been reported in clinical trials a postmarketing with Fareston. Liver function tests should be performed periodically. [see Nežádoucí účinky Post-Marketing Experience ]

HyperCalcemie And Tumor Flare

Stejně jako u jiných antiestrogenů byla u některých pacientů s rakovinou prsu hlášena hyperkalcémie a nádor s â

Riziko malignity dělohy

U některých pacientů léčených Farestonem byly hlášeny endometriální rakovina endometriální hyperplázie hypertrofie a polypy dělohy. Endometriální hyperplazie dělohy byla pozorována u zvířat ošetřených toremifenem [viz Neklinická toxikologie ]. Long-term use of Fareston has not been established in patients with pre-existing endometrial hyperplasia. All patients should have baseline a annual gynecological examinations. In particular patients at high risk of endometrial cancer should be closely monitored.

Generál

Pacienti s anamnézou tromboembolických onemocnění by neměli být obecně léčeni Farestonem. Pacienti s kostními metastázami by měli být během prvních týdnů léčby pečlivě sledováni na hyperkalcemii [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Leukopenie a trombocytopenie byla hlášena jen zřídka; Počty leukocytů a destiček by měly být monitorovány

Laboratorní testy

Periodické úplné hladiny krevního počtu krve a testy jater by měly být získány.

Použití v těhotenství

Na základě svého mechanismu účinku u lidí a nálezů zvýšené ztráty těhotenství a malformace plodu ve studiích na zvířatech může způsobit poškození plodu, když se podává těhotné ženě. Toremifen způsobil embryo-fetální toxicitu při dávkách matek, které byly nižší než 60 mg denně doporučené dávky lidské na bázi mg/m². Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen používajících Fareston. Pokud se tento lék používá během těhotenství nebo pokud pacient otěhotní při užívání tohoto léku, měl by být pacient obeznámen z potenciálního rizika pro plod [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Ženy porodu

Fareston is indicated only in postmenopausal women. However premenopausal women prescribed Fareston should use effective non-hormonal contraception a should be apprised of the potential hazard to the fetus should pregnancy occur.

Neklinická toxikologie

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Konvenční studie karcinogeneze u potkanů ​​v dávkách 0,12 až 12 mg/kg/den (přibližně 1/50 až 2krát denní maximální doporučená lidská dávka 60 mg na bázi mg/m²) po dobu až 2 let neprokázaly důkaz karcinogenity. Studie u myší v dávkách 1,0 až 30,0 mg/kg/den (přibližně 1/15 až 2krát denní maximální doporučená lidská dávka 60 mg na základě mg/m²) po dobu až 2 let odhalila zvýšený výskyt nádorů vaječníků a varlat a zvýšené výskyt osteomu a osteosarkomu. Význam nálezů myši je nejistý z důvodu různé role estrogenů u myší a estrogenního účinku toremifenu u myší. Zvýšený výskyt nádorů vaječníků a varlat u myší byl také pozorován u jiných lidských estrogenových agonistů/antagonistů, kteří mají primárně estrogenní aktivitu u myší. Endometriální hyperplázie dělohy byla pozorována u opic po 52 týdnech léčby při ≥1 mg/kg a u psů po 16 týdnech léčby při ≥ 3 mg/kg s toremifenem (přibližně 1/3 a 1,4krát a denní maximální doporučená lidská dávka 60 mg na základě mg/mg).

Nebylo prokázáno, že toremifen není mutagenní v testech in vitro (bakteriální testy Ames a E. coli). Toremifen je klastogenní in vitro (chromozomální aberace a tvorba mikronuklei v lidských lymfoblastoidních MCL-5 buňkách) a in vivo (chromozomální aberace v hepatocytech potkana).

Toremifen způsobil poškození plodnosti a početí u samců a ženských potkanů ​​v dávkách ≥25,0 a 0,14 mg/kg/den (přibližně 4krát a 1/50 denní maximální doporučená lidská dávka 60 mg na základě mg/m²). Při těchto dávkách počítá spermata index plodnosti a míra početí byla snížena u mužů s atrofií semenných váčků a prostaty. U žen byla plodnost a reprodukční indexy výrazně snížena se zvýšenou ztrátou před a po implantaci. Kromě toho potomci ošetřených potkanů ​​vykazovali depresivní reprodukční indexy. Toremifen produkoval atrofii vaječníků u psů podávaných dávek ≥ 3 mg/kg/den (přibližně 1,5násobek denního maximálního maximálního doporučeného lidského dávky 60 mg na mg/m²) po dobu 16 týdnů. U opic v dávkách ≥1 mg/kg/den (asi 1/3 denní maximální doporučená dávka lidské dávky 60 mg na mg/m²) po dobu 52 týdnů byla pozorována cystická vaječníky a snížení endometriální stromální buněčnosti).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Category D [see Varování a preventivní opatření ]

Na základě svého mechanismu účinku u lidí a nálezů zvýšené ztráty těhotenství a malformace plodu ve studiích na zvířatech může způsobit poškození plodu, když se podává těhotné ženě. Toremifen způsobil embryo-fetální toxicitu při dávkách matek, které byly nižší než 60 mg denně doporučené dávky lidské na bázi mg/m². Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen používajících Fareston. Pokud se tento lék používá během těhotenství nebo pokud pacient otěhotní při užívání tohoto léku, měl by být pacient obeznámen z potenciálního rizika pro plod.

Ve studiích na zvířatech Toremifene překročil placentu a nahromadil se v plodu hlodavců. Podávání toremifenu těhotným potkanům během organogeneze v dávkách přibližně 6% denní maximální doporučená lidská dávka 60 mg (na základě mg/m²) vedlo ke známkám toxicity matek a zvýšené ztráty preimplantace zvýšené rezorpce a fetální anomálií. Mezi fetální anomálie patří malformace končetin neúplná osifikace osifikace mishapenových kostí žebra/anomálie páteře hydronereter hydronefróza testikulárního posunu a subkutánní edém. K těmto nepříznivým embryo-fetálním účinkům mohla přispět toxicita matky. Podobné embryo-fetální toxicity se vyskytovaly u králíků, kteří dostávali toremifen v dávkách přibližně 40% denní doporučené dávky lidské 60 mg (na základě mg/m²). Nálezy u králíků zahrnovaly zvýšenou ztrátu preimplantace zvýšené resorpce a fetální anomálie, včetně neúplné osifikace a anencefalie.

Dávky zvířat, které vedly k embryo-fetální toxicitě, byly ≥1,0 ​​mg/kg/den u potkanů ​​a ≥1,25 mg/kg/den u králíků.

In rodent models of fetal reproductive tract development toremifene produced inhibition of uterine development in female pups similar to effects seen with diethylstilbestrol (DES) and tamoxifen. The clinical relevance of these changes is not known. Neonatal rodent studies have not been conducted to assess the potential for toremifene to cause other DES-like effects in offspring (i.e. vaginal adenosis). Vaginal adenosis in animals occurred following treatment with other drugs of this class and has been observed in women exposed to diethylstilbestrol inutero.

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je toremifen vylučován v lidském mléce. Toremifen je vylučován v mléce laktačních potkanů. Protože mnoho drog je vylučováno lidským mlékem a vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojeneckých kojenců z Farestonu by mělo být rozhodnuto, aby se buď ukončilo ošetřovatelství, nebo přerušit lék s přihlédnutím k důležitosti drogy pro matku.

Dětské použití

U pediatrických pacientů neexistuje žádný náznak pro použití Farestonu.

Geriatrické použití

Farmakokinetika toremifenu byla studována u 10 zdravých mladých mužů a 10 starších žen po jedné dávce 120 mg za podmínek nalačno. Zvýšení poločasu eliminace (NULL,2 versus 7,2 dnů) a distribuční objem (457 versus 627 l) toremifenu byly pozorovány u starších žen bez jakékoli změny clearance nebo AUC.

Střední věk ve třech kontrolovaných studiích se pohyboval od 60 do 66 let. Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly ve věku v efektivitě nebo bezpečnosti.

Poškození ledvin

Farmakokinetika toremifenu a N-demethyltoremifenu byla podobná u normálů a u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin.

Poškození jater

Průměrný eliminační poločas toremifenu byl zvýšen o méně než dvojí u 10 pacientů s poškozením jater (cirhóza nebo fibróza) ve srovnání s subjekty s normální jaterní funkcí. Farmakokinetika nâdemethyltoremifenu se u těchto pacientů nezměnila. Deset pacientů na antikonvulzivech (fenytoin fenytoinu a karbamazepinu s fenytazepamem) vykázalo dvojí zvýšení clearance a snížení eliminačního poločasu toremifenu.

Rasa

Farmakokinetika toremifenu u pacientů různých ras nebyla studována.

Čtrnáct procent pacientů v severoamerické studii bylo nekaucasianů. Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly v oblasti efektivity nebo bezpečnosti a bezpečnosti.

Informace o předávkování pro Fareston

Lethality byla pozorována u potkanů ​​po jednotlivých perorálních dávkách, které byly ≥1000 mg/kg (asi 150krát více doporučená lidská dávka na mg/m ² základ) a byl spojen s atony/dilatací žaludku, což vedlo k interferenci s trávením a zvětšením nadledvin.

Bolesti hlavy a závratě Vertigo byly pozorovány ve zdravých dobrovolnických studiích v denní dávce 680 mg po dobu 5 dnů. Příznaky se vyskytly u dvou z pěti subjektů během třetího dne léčby a zmizely během 2 dnů od přerušení léčiva. Nebyly nalezeny žádné okamžité souběžné změny v měřených parametrech klinické chemie. Ve studii u pacientů s rakovinou prsu po menopauze toremifenu 400 mg/m ² /Den způsobil zvracet a závratě nevolnosti omezující dávku, jakož i reverzibilní halucinace a ataxii u jednoho pacienta.

TDAP a Meningococccal vakcína Vedlejší účinky

Teoreticky předávkování může být projeveno jako zvýšení antiestrogenních účinků, jako jsou záblesky tepů; estrogenní účinky, jako je vaginální krvácení; nebo poruchy nervového systému, jako je závratě závratě ataxie a nevolnost. Neexistuje žádný specifický protijed a léčba je symptomatická.

Kontraindikace pro Fareston

Přecitlivělost na lék

Fareston is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug.

Hypokalémie hypomagnesie QT

Toremifen by neměl být předepsán pacientům s vrozenou/získanou prodloužením QT (dlouhý QT syndrom) nekorigovaná hypokalémie nebo nekorigovaná hypomagnesiémie.

Klinická farmakologie for Fareston

Mechanismus působení

Toremifen je nesteroidní trifenyletylenový derivát. Toremifen se váže na estrogenové receptory a může vyvíjet estrogenní antiestrogenní nebo obě činnosti v závislosti na trvání léčebného druhu genderových genderových cílových cílových nebo koncových bodů. Obecně jsou však nesteroidní trifenylethylenské deriváty převážně antiestrogenní u potkanů ​​a lidí a estrogenní u myší. U potkanů ​​toremifen způsobuje regresi zavedených nádorů mléčné žlázy indukované dimethylbenzanthracenem (DMBA). Předpokládá se, že protinádorový účinek toremifenu u rakoviny prsu je způsoben hlavně jeho antiestrogenními účinky, tj. Jeho schopnost konkurovat estrogenu o vazebná místa v rakovině blokující růstové účinky estrogenu v nádoru.

Farmakodynamika

Toremifen způsobuje snížení indexu vaginálních kukuřice vyvolaného estradiolem u některých postmenopauzálních žen svědčících o jeho antiestrogenní aktivitě. Toremifen má také estrogenní aktivitu, jak ukazuje snížení koncentrací gonadotropinu v séru (FSH a LH).

Účinky na srdeční elektrofyziologii

Účinek 20 mg 80 mg a 300 mg toremifenu na QT interval byl vyhodnocen v dvojitě zaslepené randomizované studii u zdravých mužských subjektů ve věku 18 až 45 let. Interval QT byl měřen v ustáleném stavu toremifenu (den 5 dávkování), včetně doby koncentrace maximální plazmy (TMAX) ve 13 časových bodech (4 EKG/časový bod) po dobu 24 hodin po dávce v časové shodné analýze. Byla vybrána dávka toremifenu 300 mg toremifenu (přibližně pětkrát vyšší než nejvyšší doporučená dávka 60 mg), protože tato dávka způsobuje expozici toremifenu, které pokryjí očekávané expozice, které mohou vyplynout z potenciálních interakcí s drogami a jaterním poškozením [viz viz Lékové interakce ].

Byly pozorovány zvýšení dávky a koncentrace v intervalu QTC a změny T vln (viz tabulka 1). Předpokládá se, že tyto účinky jsou způsobeny toremifenem a N-demethyltoremifenem. Toremifene neměl žádné účinky na trvání intervalu srdeční frekvence a QRS [viz Varování v krabici a Varování a preventivní opatření ].

Tabulka 1: Prodloužení QTC u zdravých dobrovolníků mužů

Farmakokinetika

Vstřebávání

Toremifen je dobře absorbován po ústním podání a absorpce není ovlivněna jídlem. Vrcholové plazmatické koncentrace se získávají do 3 hodin. Toremifen zobrazuje lineární farmakokinetiku po jednotlivých perorálních dávkách 10 až 680 mg. Po vícenásobné dávkové dávce byla pozorována proporcionalita pro dávky 10 až 400 mg. Koncentrace ustáleného stavu byly dosaženy asi za 4-6 týdnů.

Rozdělení

Toremifen má zjevný objem distribuce 580 l a rozsáhle se váže (> 99,5%) na sérové ​​proteiny hlavně albumin.

Metabolismus

Toremifen je rozsáhle metabolizován hlavně CYP3A4 na N-demethyltoremifenu, který je také antiestrogenní, ale se slabou protinádorovou účinností in vivo. Sérové ​​koncentrace N-demethyltoremifenu N-demethyltoremifenu jsou 2 až 4krát vyšší než toremifen v ustáleném stavu.

Po vícenásobném dávkování s toremifenem u 20 zdravých dobrovolníků byla expozice toremifenu v plazmě nižší v den 17 ve srovnání s 5. dnem o přibližně 14%. Expozice N-demethyltoremifenu byla vyšší v den 17 ve srovnání s 5. dnem přibližně o 80%. Na základě těchto údajů a in vitro indukční studie v lidských hepatocytech auto-indukci CYP3A4 pomocí toremifenu je pravděpodobné. Účinek auto-indukce na účinnost byl pravděpodobně zachycen po dlouhodobém dávkování v klinických studiích.

Odstranění

Časový profil plazmatické koncentrace toremifenu klesá biexponentiálně po absorpci se střední distribuční poločas asi 4 hodiny a eliminačním poločasem asi 5 dnů. Eliminační poločasy hlavních metabolitů N-demetyltoremifenu a (deaminohydroxy) toremifenu byly 6 a 4 dny. Průměrná celková clearance toremifenu byla přibližně 5 l/h. Toremifen je eliminován jako metabolity primárně ve stolici s asi 10% vylučovanými v moči během 1 týdnů. Eliminace toremifenu je částečně pomalá kvůli enterohepatické cirkulaci.

Renální nedostatečnost

Farmakokinetika toremifenu a N-demethyltoremifenu byla podobná u normálů a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin.

Jaterní nedostatečnost

Průměrný eliminační poločas toremifenu byl zvýšen o méně než dvojí u 10 pacientů s poškozením jater (cirhóza nebo fibróza) ve srovnání s subjekty s normální jaterní funkcí. Farmakokinetika N-demetyltoremifenu N-demetyltoremifenu se u těchto pacientů nezměnila. Deset pacientů na antikonvulzivech (fenytoin fenytoinu a karbamazepinu s fenytazepamem) vykázalo dvojí zvýšení clearance a snížení eliminačního poločasu toremifenu.

Geriatričtí pacienti

Farmakokinetika toremifenu byla studována u 10 zdravých mladých mužů a 10 starších žen po jedné dávce 120 mg za podmínek nalačno. Zvýšení poločasu eliminace (NULL,2 versus 7,2 dnů) a distribuční objem (457 versus 627 l) toremifenu byly pozorovány u starších žen bez jakékoli změny clearance nebo AUC. Střední věk ve třech kontrolovaných studiích se pohyboval od 60 do 66 let. Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly ve věku v efektivitě nebo bezpečnosti.

Jídlo

Míra a rozsah absorpce Farestonu není ovlivněna jídlem; Proto může být Fareston užíván s jídlem nebo bez něj.

Rasa

Farmakokinetika toremifenu u pacientů různých ras nebyla studována. Čtrnáct procent pacientů v severoamerické studii bylo nekaucasianů. Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly v oblasti efektivity nebo bezpečnosti a bezpečnosti.

Klinické studie

Byly provedeny tři prospektivní randomizované kontrolované klinické studie (severoamerické východní Evropy a severské) za účelem vyhodnocení účinnosti Farestonu pro léčbu rakoviny prsu u postmenopauzálních žen. Pacienti byli randomizováni do paralelních skupin, které dostávaly Fareston 60 mg (FAR60) nebo tamoxifen 20 mg (TAM20) v severoamerické studii nebo tamoxifen 40 mg (TAM40) ve východní Evrope a severských studiích. Severoamerické a východoevropské studie také zahrnovaly vysokodávkové toremifenové zbraně 200 a 240 mg denně. Studie zahrnovaly postmenopauzální pacienty s neznámým metastatickým karcinomem prsu s estrogenem-receptorem (ER) pozitivním nebo estrogenem-receptorem (ER). Pacienti měli alespoň jednu měřitelnou nebo hodnotitelnou lézi. Primární proměnnou účinnosti byly míra odezvy (RR) a čas na progresi (TTP). Bylo také stanoveno přežití. Devadesát pět procent intervalů spolehlivosti (95% CI) bylo vypočteno pro rozdíl v RR mezi FAR60 a TAM skupinami a poměrem rizika (relativní riziko nepříznivé události, jako je progrese onemocnění nebo smrt) mezi TAM a FAR60 pro TTP a S.

Dvě ze 3 studií ukázaly podobné výsledky pro všechny koncové body účinnosti. Nordická studie však ukázala delší dobu pro progresi tamoxifenu (viz tabulka).

Klinické studie

Informace o pacientovi pro Fareston

U pacientů pomocí Farestonu bylo hlášeno vaginální krvácení. Pacienti by o tom měli být informováni a instruováni, aby se obrátili na svého lékaře, pokud se vyskytnou takové krvácení nebo jiné gynekologické příznaky (změny vaginálního vypouštění pánevní bolesti nebo tlaku). Pacienti by měli mít gynekologické vyšetření před zahájením terapie a v pravidelných intervalech při terapii.

U pacientů používajících Fareston byly hlášeny poruchy jater, včetně transaminitů 3 a 4 hyperbilirubinémie s žloutenkami. Pacienti by měli mít testy jaterních funkcí prováděné pravidelně při terapii.

Fareston may harm the fetus a increase the risk for pregnancy loss [see Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ].

Premenopauzální ženy používající Fareston by měly během léčby používat nehormonální antikoncepci a měly by být informovány o potenciálním riziku pro plod, pokud by došlo k těhotenství [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Pacienti s kostními metastázami by měli být informováni o typických příznacích a příznacích hyperkalcémie a instruováni, aby kontaktovali svého lékaře k dalšímu posouzení, pokud k takovým příznakům nebo příznakům dojde.

Tobramycin a Dexamethason Offtalmic Suspension

Pacienti, kteří musí užívat léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval nebo silné inhibitory CYP3A4, by měli být informováni o účinku toremifenu na interval QT. Bylo prokázáno, že toremifen prodlužuje interval QTC způsobem souvisejícím s dávkou [viz Varování v krabici Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Specifické interakce s potravinami, které inhibují CYP3A4, včetně grapefruitové šťávy, nebyly studovány, ale mohou zvýšit koncentrace toremifenu. Pacienti by se měli vyhnout grapefruitovým produktům a jiným potravinám, o nichž je známo, že během léčby Fareston inhibují CYP3A4.

Některé další léky včetně volně prodejných léků nebo bylinných doplňků (jako je Wort's Wort) a Toremifene mohou snížit koncentrace spolupracovních léků [viz Lékové interakce ].