Clevecord

VAROVÁNÍ

Syndrom fatální infuzní reakce štěp versus hostitelské onemocnění a selhání štěpu

Fatální infuzní reakce

Clevecordská podávání může vést k vážným včetně fatálních infuzních reakcí. Sledujte pacienty a přesahujte infuzi Clevecord pro závažné reakce. [Viz varování a OPATŘENÍ ]

Štěp a hostitelská choroba (GVHD)

GVHD se očekává po podání Clevecord a může být fatální. Podávání imunosupresivní terapie může snížit riziko GVHD. [Viz varování a OPATŘENÍ ]

Syndrom štěpení

Syndrom štěpení může postupovat k selhání multiorganu a smrti. Syndrom engraftmentu ošetřuje rychle s kortikosteroidy. [Viz varování a OPATŘENÍ ]

Selhání štěpu

Selhání štěpu může být fatální. Monitorujte pacienty, zda nejsou laboratorní důkaz hematopoetického zotavení. Před výběrem konkrétní jednotky Clevecord zvažte testování protilátek HLA k identifikaci pacientů, kteří jsou aloimunizováni. [Viz varování a OPATŘENÍ ]

Popis pro Clevecord

Clevecord se skládá z hematopoetických progenitorových buněk monocyty lymfocytů a granulocytů z lidské pupečníkové krve pro intravenózní infuzi. Krev se zotavená z pupeční šňůry a placenty je snížena objem a částečně vyčerpaná z červených krvinek a plazmy.

Aktivní složkou jsou hematopoetické progenitorové buňky, které exprimují marker buněčného povrchu CD34. Po účinnost pupečníkové krve je stanovena měřením počtu celkových nukleatovaných buněk (TNC) a CD34 buněk a životaschopností buněk. Každá jednotka Clevecord obsahuje minimálně 5 x 10 ⁸ Celkové nukleatované buňky s nejméně 1,25 x 10 ⁶ životaschopné buňky CD34 v době kryokonzervace. Buněčné složení Clevecordu závisí na složení buněk v krvi získané z pupeční šňůry a placenty dárce. Skutečný počet nukleatovaných buněk počet CD34 CULL COUNTE Skupina ABO a HLA Typing jsou uvedeny v doprovodných záznamech odeslaných s každou jednotlivou jednotkou.

můžete vzít Cymbalta s wellbutrinem

Clevecord má následující neaktivní složky: dimethylsulfoxid (DMSO) citrát fosfát dextrózy (CPD) hydroxyethyl škrob a dextran 40. Když je připraven na infuzi podle pokynů, infuze obsahuje následující neaktivní ingredience: Dextran 40 lidský sérový albumin DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO DMSO a

Použití pro Clevecord

Clevecord HPC (hematopoietická progenitorová buňka) krve kabelové buňky je alogenní hematopoetická progenitorová buněčná terapie alogenní pupečníkové krvi v souvislosti s vhodným přípravným režimem pro hematopoetikum, které ovlivňují hematopoetikum, které ovlivňují hematopoetiku, které ovlivňují hematopoetiku, které ovlivňují hematopoetiku, které jsou v závislosti na hematopoetickém systému, které ovlivňují hematopoetiku, které ovlivňují hematopietiku, které jsou na zdraví hematopoetiku. získané nebo výsledek z myeloablativní léčby.

Posouzení přínosů rizik pro jednotlivého pacienta závisí na charakteristikách pacienta, včetně rizikových faktorů onemocnění a specifické projevy onemocnění na charakteristikách štěpu a na jiných dostupných ošetřeních nebo typech hematopoetických progenitorových buněk.

Dávkování pro Clevecord

• Pouze pro intravenózní použití.
• Neozářte.

Výběr jednotky a podávání Clevecord by měl být prováděn pod vedením lékaře, který se vyskytuje při transplantaci hematopoetických progenitorových buněk.

Dávkování

Doporučená minimální dávka je 2,5 x 10 ⁷ Nukleané buňky/kg při kryokonzervaci. K dosažení vhodné dávky může být vyžadováno více jednotek.

Doporučuje se odpovídat nejméně 4 z 6 HLA-A antigenů HLA-B Antigeny a alely HLA-DRB1. V doprovodných záznamech jsou dokumentovány psaní HLA a obsah nukleatovaného buněk pro každou jednotlivou jednotku Clevecord.

Příprava na infuzi

Clevecord by měl být připraven vyškoleným zdravotnickým odborníkem.

• Nezaručujte Clevecord.
• Pro přípravu CleveCord najdete v aplikaci připojených podrobných pokynů.
• Clevecord může být uložen při 15-25 ° C po dobu až 4 hodin od doby tání. [Vidět Pokyny k přípravě na infuzi ]
• Doporučený limit podávání DMSO je 1 gram na kg tělesné hmotnosti denně. [Vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Předávkování ]

Správa

CleveCord by měl být podáván pod dohledem kvalifikovaného zdravotnického profesionála, který má zkušenosti s transplantací hematopoetických progenitorových buněk.

1. Před podáváním potvrďte identitu pacienta pro určenou jednotku Clevecord.
2. Potvrďte, že nouzové léky jsou k dispozici pro použití v bezprostřední oblasti.
3. Zajistěte, aby byl pacient přiměřeně hydratován.
4. Pre-Medicate pacienta 30 až 60 minut před podáváním Clevecordu. Premedikace by měla zahrnovat jakoukoli nebo všechny následující: antipyretické antagonisty histaminu a kortikosteroidy.
5. Před podáním zkontrolujte produkt pro jakékoli abnormality, jako jsou neobvyklé částice a pro porušení integrity kontejneru. Před infuzí diskutujte o všech takových nesrovnalostech produktu s laboratoří vydávající produkt pro infuzi.
6. Spravujte Clevecord intravenózní infuzí. Nepodporujte ve stejné hadičce souběžně s produkty jinými než 0,9% injekcí chloridu sodného (USP). Clevecord může být infundován přes 170 až 260 mikronový filtr určený k odstranění sraženin. Nepoužívejte filtr určený k odstranění leukocytů.
7. Infuse Clevecord po dobu 15 až 60 minut v závislosti na objemu produktu a hmotnosti pacienta. Míra infuze by neměla překročit maximálně 5 mililitrů na kilogram za hodinu. Snižte rychlost infuze, pokud pacient nemůže tolerovat tekutinu. Přerušte infuzi v případě alergické reakce nebo pokud se pacient vyvine mírnou až těžkou infuzní reakci. [Vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Nežádoucí účinky ]
8. Sledujte pacienta na nežádoucí účinky během a po dobu nejméně šesti hodin po podání. Protože Clevecord obsahuje lyžované červené články, které mohou způsobit selhání ledvin Pečlivé sledování výstupu moči.

POZNÁMKA: Pokud se produkt připravuje na infuzi s více jednotkami, připravte a infuzujte každou jednotku nezávisle. Pokud by se reakce vyskytla náležitě zvládnout reakci, než bude jiná jednotka rozmrazena pro infuzi

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Každá jednotka Clevecord obsahuje minimálně 5 x 10 ⁸ Celkové nukleatované buňky s minimálně 1,25 x 10 ⁶ životaschopné buňky CD34 suspendované v 10% dimethylsulfoxidu (DMSO) a 1% dextran 40 v době kryokonzervace.

Přesný obsah buněk před Kryokonzervací je uveden v doprovodných záznamech.

Skladování a manipulace

Clevecord je dodáván jako kryokonzervovanou suspenzi buněk v uzavřeném sáčku obsahujícím minimálně 5 x 10 ⁸ Celkové nukleatované buňky s minimálně 1,25 x 10 ⁶ životaschopné buňky CD34 v objemu 25 mililitrů (ISBT 128 kód produktu S1393 ISBT 128 Identifikátor zařízení W4215). Přesný obsah buněk před Kryokonzervací je uveden v doprovodných záznamech.

Uložte Clevecord na nebo pod -150 ° C, dokud není připraven na rozmrazení a přípravu.

Distribuováno od: Cleveland Cordov krevní centrum 25001 Emery Road Suite 150 Cleveland OH 44128. Revidováno: APP 2017

Vedlejší účinky pro Clevecord

Úmrtnost z dne 100 ze všech příčin byla 25%.

Nejběžnějšími nežádoucími účinky souvisejícími s infuzí (≥ 5%) jsou zvracení nevolnosti a horečky na zvracení hypertenze.

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Posouzení bezpečnosti CleveCord je založeno především na přezkumu údajů předložených do doku FDA z různých zdrojů datový soubor ze studie COBLT a publikované literatury.

Infuzní reakce

Údaje popsané v tabulce 1 odrážejí expozici 442 infuze kabelové krve HPC (z více bank pupečníkové krve) u pacientů léčených pomocí celkové nukleatové dávky buněk ≥ 2,5 x 10 ⁷ /kg při pokusu s jedním ramenem nebo rozšířené využití přístupu (studie COBLT). Populace byla 60% mužů a střední věk byl 5 let (rozmezí 0,05 až 68 let) a zahrnovali pacienti léčeni na hematologické malignity zděděné metabolické poruchy primární imunodeficience a selhání kostní dřeně. Preparativní režimy a profylaxe onemocnění onemocnění štěpu proti hostiteli nebyly standardizovány. Nejběžnějšími infuzními reakcemi byly zvracení hypertenze nevolnosti a sinus bradykardie. Hypertenze a jakékoli stupně 3-4 reakcí související s infuzí se vyskytovaly častěji u pacientů, kteří dostávali HPC pupečníku v objemech vyšších než 150 mililitrů a u pediatrických pacientů. Míra závažných nepříznivých kardiopulmonálních reakcí byla 0,8%.

Tabulka 1: Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s infuzí, ke kterým dochází u ≥ 1% infuzí (studie COBLT)

Informace o infuzních reakcích byly k dispozici z dobrovolných zpráv pro 91 pacientů, kteří dostali celkovou nukleatovanou dávku buněk ≥ 2,5 x 10 ⁷ /kg z alespoň jedné jednotky Clevecord samotné nebo v kombinaci s jinou jednotkou HPC pupečníkové krve a který měl zápas HLA> 3/6. Populace zahrnovala 55% mužů a 45% žen s průměrným věkem 38 let (rozsah <1-68 years). Preparative regimens a graft-versus-host disease prophylaxis were not staardized. The reactions were not graded. An infusion reaction occurred in 20% of patients. The most common infusion reactions occurring in ≥ 1% of infusions were hypertension (17%) nevolnost or zvracení (3%) a hypoxia (3%).

Jiné nežádoucí účinky

Pro další nežádoucí účinky byly surové klinické údaje z doku sdruženy pro 1299 (120 dospělých a 1179 pediatrických) pacientů transplantovaných kabelovou krví HPC (z více bank s pupečníkovou krví) s celkovou nukleatovanou buněčnou dávkou ≥ 2,5 x 10 10 ⁷ /kg. Z těchto 66% (n = 862) podstoupilo transplantaci jako léčbu hematologické malignity. Preparativní režimy a profylaxe onemocnění štěpu-versus hostitele se lišily. Střední celková dávka nukleatované buněk byla 6,4 x 10 /kg (rozmezí 2,5-73,8 x 10 /kg). U těchto pacientů byla úmrtnost na den 100 ze všech příčin 25%. Primární selhání štěpu se vyskytlo u 16%; 42% vyvinulo stupně 2-4 akutní onemocnění štěpu-versus hostitele; a 19% vyvinulo stupně 3-4 akutní onemocnění štěpu proti hostiteli.

Údaje z publikované literatury a z institucionálních databází observačních registrů a recenzí bank kabelové krve nahlášené do Docketu pro kabelovou kred HPC (z více kabelové krve) odhalily devět případů leukémie dárcovských buněk jeden případ přenosu infekce a jednu zprávu o transplantaci od dárce s dědičnou genetickou poruchou. Data nestačí k podpoře spolehlivých odhadů výskytu těchto událostí.

Ve studii COBLT se 15% pacientů vyvinulo syndrom engraftmentu.

Lékové interakce pro Clevecord

Žádné informace

je roxanol stejný jako morfin

Varování pro Clevecord

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Clevecord

Reakce přecitlivělosti

Alergické reakce se mohou objevit při infuzi hpc pupečníkové krve včetně Clevecord. Reakce zahrnují bronchospasm pískat angioedéma Pruritus a úly [viz Nežádoucí účinky ]. Byly také hlášeny vážné reakce přecitlivělosti včetně anafylaxe. Tyto reakce mohou být způsobeny dimethylsulfoxidem (DMSO) dextran 40 hydroxyethyl škrobu nebo plazmatickou složkou Clevecordu.

Clevecord may contain residual antibiotics if the cord blood donor was exposed to antibiotics in utero. Patients with a history of allergic reactions to antibiotics should be monitored for allergic reactions following Clevecord administration.

Infuzní reakce

Očekává se, že se objeví infuzní reakce a mohou zahrnovat zvracení zvracení horečky nebo zimnice propláchnutí dušnosti hypoxemie těsnosti hrudníku Hypertenze tachykardie bradycardia dysgeusia hemitarie a mírnou bolest hlavy. Premedikace s antipyretikou antagonisty histaminu a kortikosteroidy může snížit výskyt a intenzitu infuzních reakcí.

Těžké reakce včetně respiračních potíží těžké bronchospasm těžká bradykardie se srdečním blokem nebo jiným arytmií srdeční zástava hypotenze hemolýza zvýšená enzymy jaterních kompromisů encefalopatie Ztráta vědomí a zabavení. Mnoho z těchto reakcí souvisí s množstvím podávaného DMSO. Minimalizace množství poddaného DMSO může snížit riziko takových reakcí, i když idiosynkratické reakce se mohou vyskytnout i při dávkách DMSO, které se považují za tolerované. Skutečné množství DMSO závisí na metodě přípravy produktu pro infuzi. Doporučuje se omezit množství DMSO na infundu na více než 1 gram za kilogram denně. [Vidět Předávkování ]

Infuzní reakce mohou začít během několika minut od začátku infuze Clevecordu, ačkoli příznaky se mohou i nadále prohlubovat a ne vrchol několik hodin po dokončení infuze. Během tohoto období pečlivě sledujte pacienta. Když dojde k reakci, ukončují infuzi a institutu podpůrnou péči podle potřeby. Pokud infuze více než jedné jednotky kabelové krve HPC ve stejný den nespustí následné jednotky, dokud se vyřeší všechny příznaky a příznaky infuzních reakcí z předchozí jednotky.

Nemoci štěp -versus

U pacientů, kteří dostali Clevecord, se může objevit akutní a chronické onemocnění štěpu a hostitele (GVHD). Klasický akutní GVHD se projevuje jako vyrážka z horečky zvyšuje bilirubin a jaterní enzymy a průjem. Pacienti transplantovaní Clevecord by měli dostávat imunosupresivní léky, aby se snížily riziko GVHD. [Vidět Nežádoucí účinky ]

Syndrom štěpení

Syndrom štěpení se projevuje jako nevysvětlitelná horečka a vyrážka v období peri-engufment. Pacienti se syndromem engraftmentu mohou mít také nevysvětlitelnou hypoxémii hmotnosti a plicní infiltráty v nepřítomnosti přetížení tekutin nebo srdečního onemocnění. Pokud může neošetřený syndrom engraftmentu postupovat k multiorganovým selhání a smrti. Jakmile je rozpoznán syndrom engraftmentu, začněte léčbu kortikosteroidy, aby se symptomy zmírnily. [Vidět Nežádoucí účinky ]

k čemu se používají léky Keflex

Selhání štěpu

Primární selhání štěpu, které může být fatální, je definováno jako selhání při dosažení Absolutní počet neutrofilů po transplantaci více než 500 na mikrolitrovou krev do 42. Imunologické odmítnutí je primární příčinou selhání štěpu. Pacienti by měli být sledováni z hlediska laboratorního důkazu hematopoetického zotavení. Zvažte testování protilátek HLA za účelem identifikace pacientů, kteří jsou před transplantací aloimunizováni před transplantací a pomáhají při výběru jednotky s vhodným typem HLA pro jednotlivého pacienta. [Vidět Nežádoucí účinky ]

Malignity původu dárce

Pacienti, kteří podstoupili transplantaci kabelové krve HPC, se mohou vyvinout posttransplantační lymfoproliferativní porucha (PTLD) projevená jako onemocnění podobné lymfomu, která upřednostňuje uzlové místa. PTLD je obvykle fatální, pokud není léčen.

Zdá se, že výskyt PTLD je vyšší u pacientů, kteří dostávali antithymocyt globulin. Etiologie je považována za dárcovské lymfoidní buňky transformované virem Epstein-Barr (EBV). Sériové monitorování krve pro EBV DNA může být zaručeno ve vysoce rizikových skupinách.

Leukémie původu dárce byla také hlášena u příjemců kabelové krve HPC. Předpokládá se, že přirozená historie je stejná jako pro de novo leukémii.

Přenos závažných infekcí

Může dojít k přenosu infekční choroby, protože Clevecord je odvozen z lidské krve. Nemoc může být způsobena známými nebo neznámými infekčními činiteli. Dárci jsou prověřeni na zvýšené riziko infekce virem lidské imunodeficience (HIV) lidského lymfotropního viru T-buněk (HTLV) viru hepatitidy B (HBV) viru hepatitidy C (HCV) (HCV) T. bledý T. Cruzi Vakcinie a virus virus West Nile (WNV) přenositelná spongiformní encefalopatie (TSE). Dárci jsou také vyšetřeni na klinické důkazy o sepse a přenosných rizicích nemocí spojených s xenotransplantací. Vzorky krve matek jsou testovány na HIV typy 1 a 2 HTLV typy I a II HBV HCV T. bledý Wnv a T. Cruzi . Clevecord je testován na sterilitu. Pokud byla matka dárce na kabelové krve léčena antibiotiky, může mít vliv na spolehlivost výsledků testu sterility. Tato opatření zcela nevylučují riziko přenosu těchto nebo jiných přenositelných infekčních onemocnění a látek nemocí. Nahlásit výskyt přenášené infekce do Cleveland Cordul Devent Center na čísle 1-216-378-3032.

Testování se také provádí pro důkaz infekce dárce kvůli Cytomegalovirus (CMV).

Výsledky testu lze nalézt v doprovodných záznamech.

Přenos vzácných genetických onemocnění

Clevecord may transmit rare genetic diseases involving the hematopoietic system for which donor screening a/or testing has not been performed [see Nežádoucí účinky ]. Dárci krve krve byli prověřeni rodinnou historií, aby vylučovali zděděné poruchy krve a dřeně. CleveCord byl testován na vyloučení dárců s anémií srpkovitých buněk a anémií v důsledku abnormalit v hemoglobinech CD a E. Vzhledem k věku dárce v době, kdy se sbírka Clevecordů probíhá, je schopnost vyloučit vzácné genetické onemocnění.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

U těhotných žen neexistují žádné údaje s používáním Clevecord k informování o riziku spojeném s produktem. Studie reprodukce zvířat nebyly provedeny s Clevecordem. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti Clevecordu v lidském mléce Účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matek Clevecord a jakýmikoli potenciálními nepříznivými účinky na kojené dítě z Clevecordu nebo ze základního mateřského stavu.

Dětské použití

Cordová krev HPC byla použita u pediatrických pacientů s poruchami ovlivňujícími hematopoetický systém, který je zděděn nebo je výsledkem myeloablativní léčby. [Vidět Dávkování a podávání Nežádoucí účinky a Klinické studie ]

Geriatrické použití

Klinické studie kabelové krve HPC (z více bank pupečníkové krve) neposkytly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určily, zda reagují jinak než mladší subjekty. Obecné podávání Clevecord pro pacienty starší 65 let by mělo být opatrné odrážet jejich větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie.

Onemocnění ledvin

Clevecord contains Dextran 40 which is eliminated by the kidneys. The safety of Clevecord has not been established in patients with renal insufficiency or renal failure.

Informace o předávkování pro Clevecord

Lidská předávková zkušenost

V klinických studiích na lidských lidských studiích nebyla žádná zkušenost s předávkováním krcí HPC. Jednotlivé dávky clevecord do 45 x 10 ⁷ Byly podány TNC/kg. Cordová krev HPC připravená na infuzi může obsahovat dimethylsulfoxid (DMSO). Maximální dávka DMSO nebyla stanovena, ale je obvyklé nepřesahovat dávku DMSO 1 gm/kg/den, pokud je podána intravenózně. Při vyšších dávkách DMSO bylo hlášeno několik případů změněného duševního stavu a kómatu.

Řízení předávkování

Pro předávkování DMSO je označena obecná podpůrná péče. Role jiných intervencí k léčbě předávkování DMSO nebyla stanovena.

Kontraindikace pro Clevecord

Žádný.

Klinická farmakologie for Clevecord

Mechanismus působení

Hematopoetické kmenové/progenitorové buňky z kabelové krve HPC migrují do kostní dřeně, kde se dělí a zrají. Zralé buňky se uvolňují do krevního řečiště, kde někteří cirkulují a jiní migrují do tkáňových míst částečně nebo plně obnovují krevní počet a funkci včetně imunitní funkce krve přenášených buněk počátečního původu. [Vidět Klinické studie ]

U pacientů s enzymatickými abnormalitami v důsledku některých závažných typů poruch skladování zralé leukocyty vyplývající z transplantace kabelové krve HPC může syntetizovat enzymy, které mohou být schopny cirkulovat a zlepšovat buněčné funkce některých nativních tkání. Přesný mechanismus účinku však není znám.

Klinické studie

Účinnost Clevecordu, jak je definována hematopoetickou rekonstitucí, byla prokázána v jedné prospektivní studii s jedním ramenem a v retrospektivních přezkumech údajů z observační databáze pro Clevecord a v datech v docketech a veřejných informacích. Z 1299 pacientů v dokumentu a veřejných datech 66% (n = 862) podstoupilo transplantaci jako léčbu hematologické malignity. Výsledky pro pacienty, kteří dostali celkovou nukleatovanou dávku buněk ≥ 2,5 x 10 ⁷ /kg jsou uvedeny v tabulce 2. Obnovení neutrofilů je definováno jako čas od transplantace na absolutní počet neutrofilů více než 500 na mikrolit. Obnovení destiček je čas na počet destiček více než 20000 na mikroliter. Obnova erytrocytů je doba na počet retikulocytů větší než 30000 na mikrolitr. Celková dávka nukleatované buněk a stupeň shody HLA byly nepřímo spojeny s časem regenerace neutrofilů v datech docketu.

Tabulka 2: Hematopoetická regenerace u pacientů trans -vysazených kabelovou krví HPC celkově nukleatovanou buňkou (TNC) DOS E ≥ 2,5 x 10 ⁷ /kg

Informace o pacientovi pro Clevecord

Diskutujte o následujících s pacienty, kteří dostávají Clevecord:

• Okamžitě nahlásit jakékoli příznaky a příznaky akutních infuzních reakcí, jako je horečka zimnice únava, dýchací problémy s nevolností zvracení bolesti hlavy nebo bolesti svalů.
• Okamžitě nahlásit všechny příznaky nebo příznaky naznačující onemocnění štěpu proti hostiteli včetně vyrážkového průjmu nebo žloutnutí očí.

Pokyny k přípravě na infuzi

I. Činidla a zásoby vybavení

Zařízení:

• Biologická bezpečnostní skříň
• Vodní lázeň 37 ° C ± 1 ° C
• Tepelný těsnění trubice kompatibilní s plastu polyvinylchloridu (PVC)
• Měřítko
• Automatizovaný čítač buněk a/nebo mikroskop a komora počtu buněk pro stanovení počtu buněk a stanovení životaschopnosti (volitelné)
• Otvírák termogeneze
• Kapalný dusík s kapalinou pára (LN2) mrazák při -150 ° C nebo chladnější nebo plně nabitý suchý odesílat. (Suché přepravce používané pro odeslání Clevecordu lze použít pro dočasné skladování zmrazeného produktu v transplantačním centru, pokud není k dispozici mrazák LN2 nebo dostatečný mrazicí prostor.)
• Plazmový extraktor
• Odstředivka

Činidla

• 5% album (lidské) USP
• Dextran 40 v injekci chloridu chloridu sodného

Zásoby

• Ochranné kryogloves
• Sada zpracování transplantace (například Pall Medical 791-03)
• Sterilní plastové pytle na zip
• Sterilní jednorázové stříkačky: (5) 60 ml
• 18g injekční jehly
• 16g x 1½ injekční jehly
• Hemostats (volitelné)
• Alkoholové přípravné podložky
• Jedové tampové tyčinky
• STERILNÍ Overwrap Bag, pokud je k dispozici

Formy

Azithromycin 250mg tablety 6 dávkování balení

• Formulář pro přijetí krve suchého odesílatele a HPC
• Pokyny pro přijetí suchého odesílatele a kabelové krve HPC v transplantačním centru

Pokyny k potvrzení

Clevecord is shipped frozen inside a steel canister placed inside a liquid nitrogen (LN2) charged tank specifically designed to keep the temperature at or below -150°C (dry shipper). Dry shippers consist of a protective shipping container with a large rounded lid carrying a LN2 tank with a flat lid (see Figure 1). Clevecord must be stored at or below -150°C either in the LN2 tank inside the dry shipper for short-term storage (up to 48 hours) or inside a LN2 -cooled storage device at the Transplant Center for storage greater than 48 hours. Recharge the tank with fresh LN2 if Clevecord is to remain stored in the dry shipper for more than 48 hours.

Obrázek 1: Komponenty a konfigurace přepravce suchého

Pomocí následujících pokynů vyplňte formulář pro přijetí na suchý odesílatel a kabelovou kred HPC potvrzující přijetí jednotky Clevecord a ověření identity jednotky pro zamýšleného příjemce. Dva vyškolení zaměstnanci transplantovacího centra jsou povinni přijímat a ověřit jednotku Clevecord.

1. Zkontrolujte suché odesílání při přijetí na manipulaci nebo poškození.
2. Vyřízněte a odstraňte modrý zip NMDP, které jsou nadále další vazby na zip a přepravu celofánu. Otevřete velké zaoblené víko ochranného přepravního kontejneru.
3. Zkontrolujte logger dat teploty, který je umístěn na horní části plochého víka nádrže LN2 uvnitř suchého odesílatele. Sledujte teplotu uvedenou na loggeru dat a v části 2 Formulář pro přijetí krve suchého odesílatele a HPC Zaznamenejte, pokud je uvedená teplota na nebo pod -150 ° C.
   POZNÁMKA: Po návratu suchého odesílatele si Cleveland Cord Cord Center stáhne záznamy teploty z loggeru dat. Na žádost centra transplantace bude faxem nebo e -mailem poskytnut výtis ověřování teploty k ověření, že jednotka Clevecord byla během odeslání za všech okolností udržována na nebo pod -150 ° C.
4. Vyjměte papírový paket připojený k vnitřku velkého zaobleného víka. Získejte kombinaci visacího zámku uzavřenou v paketu. Pomocí kombinace visacího zámku odstraňte visací zámek z plochého víka na nádrži LN2 uvnitř suchého odesílatele.
5. Opatrně odstraňte víko z nádrže LN2 mírnou rotací a pomocí kryogenních rukavic rychle odstraňte Clevecord uzavřený v kovovém nádobě. Okamžitě umístěte kovový kanystr do nádrže s LN2 nebo do fáze páry mrazničky LN2 při teplotě při nebo pod -150 ° C (pokud je k dispozici).
6. Umístěte všechny balicí materiály zpět do nádrže LN2 a nahraďte víko a zajistěte, aby teplotní sonda sahá až do dna nádrže LN2 a že vodič teplotní sondy není zapuštěn.
7. Pečlivě otevřete kovový kanystr pomocí nástroje pro otevření nádoby (včetně). Zvládněte opatrně, abyste zabránili poškození Clevecord Cryobag.
8. Zkontrolujte integritu kryobagu.
   POZNÁMKA: Pokud dojde k poškození kryobagů, vrátí se kryobag do skladování při nebo pod -150 ° C (v případě potřeby obsahujte kryobag v přehrát). Konzultujte s transplantačním lékařem a kontaktujte Cleveland Cord Cord Center (CCBC).
9. Zaznamenejte identifikační číslo dárce (DIN) ze štítku CryoBag na Suchý odesílatel a příjm z kabelové krve HPC Formulář. DIN na Clevecord by měl zahrnovat ID ID zařízení CCBC (W4215). Velké produkty CleVecord mohou být rozděleny do dvou kryobagů a otočené znaky vlajky poté, co DIN označí jednotlivé produkty identifikované kódy vlajky 01 a 02.
10. Zkontrolujte, zda CleVecord Din přesně souhlasí s DIN dříve vybraným pro zamýšleného příjemce. Ověřte shodu a tisk a podepisování v části 2
11. Uložte Clevecord do mrazničky LN2, dokud se nepřipraví k použití k použití.
12. Kompletní část 2 Suchý odesílat a HPC Příjem krve v kabelové krvi Forma a fax do Cleveland Cordov krevní centrum na čísle (216) 896-0320.
13. Znovu přiřaďte poskytnutý visací zámek do plochého víka nádrže LN2 uvnitř suchého odesílatele a vyškrábajte kód pro zabezpečené zamykání.
14. Zajistěte velké zaoblené víko ochranného přepravního kontejneru a postupujte podle pokynů v oddíle VI. Pro návrat suchého odesílatele.
    POZNÁMKA: Pokud dojde k nějaké chybě nebo nejednoznačnosti s ohledem na dokumentaci nebo podmínku produktu, zavřete nádrž LN2, aby byl produkt na nebo pod -150 ° C nebo pod nimi okamžitě informován zaměstnancům Cleveland Cordul Cord Center a transplantačního lékaře. Nepři pokračujte, dokud nebude problém vyřešen.

Pokud jsou dokumentace a produkt přijatelné, ale vaše zařízení nemá buď mrazničku LN2 nebo nedostatečný úložný prostor LN2 pro zmrazený produkt CleVecord, CCBC Suchý přepravce lze použít pro dočasné skladování. Informujte CCBC, že návrat suchého odesílatele bude zpožděn za účelem dočasného ukládání produktů na místě.

Pokud je vyžadováno úložiště po dobu delší než 48 hodin

Příprava

A. Koordinace s klinickým týmem

1. Potvrďte dobu infuze transplantace předem a upravte čas zahájení pro tání tak, aby jednotka byla k dispozici pro infuzi, když je příjemce připraven.
2. Konzultujte s klinickými lékaři o objemu konečného produktu na základě hmotnosti příjemce a možných omezeních tekutin, abyste zjistili, zda by měl být dodržen postup pro odstranění a snížení objemu DMSO (oddíl VI.3).

b. Připravte vodní lázni a ověřte, že teplota je 37 ° C ± 1 ° C.

C. Zaznamenejte informace o informačním šarži výrobce a datum vypršení platnosti (pokud je to použitelné) všech činidel a jednorázových míst. Při zpracování produktu Clevecord používejte pouze sterilní materiály.

d. Příprava roztoku Dextran 40/albuminu.
POZNÁMKA: Použijte aseptickou techniku ​​v biologické bezpečnostní skříni pro všechny kroky zpracování, včetně veškerého zpracování s otevřeným kontejnerem a veškerému špičce kontejnerových portů.

1. Kombinujte 100 ml dextran 40 roztoku a 100 ml 5% albuminu ve sterilním 300 ml přenosového sáčku. Zapněte hadičku hemostatem. Připravte čerstvé řešení v den transplantace a uložte při 15-25 ° C.
2. Připravte jednu (1) 60 ml stříkačku s 18 měřidkovým jehlou a nakreslete roztok 25 ml dextran-40/albuminu z 300 ml přenosového sáčku.
3. Namontujte dvě (2) 60 ml stříkačky s 18 měřidkovými jehly a nakreslete roztok dextran-40/albuminu 60 ml z 300 ml přenosového sáčku do každé stříkačky.

E. Připravte přenosný kontejner s LN2 pro skladování zamrzlého produktu Clevecord

F. S soubory produktu a příjemce po ruce najděte a odstraňte zmrazený produkt z úložiště v mrazničce LN2 nebo suchý přepravce a ověřte přesnost označování identity produktu informací a integrity kontejnerů. Pro tento proces ověřování jsou vyžadováni dva vyškolení členové laboratorních zaměstnanců.

G. Odstraňte jakýkoli segment připevněný k jednotce umístění do 2 ml kryoviálního a uložte buď v páře nebo kapalné fázi dusíku (při nebo pod -150 ° C).

h. Okamžitě přeneste produkt z úložiště LN2 do přenosného kontejneru LN2. Odpočívejte ve fázi par po dobu 5-10 minut před další manipulací.

Postup

Jsou poskytnuty dva různé postupy pro přípravu clevecord pro infuzi. První postup označovaný jako postup ředění je pro ředění tání produktu, který poskytuje objem produktu ~ 170 ml pro infuzi (oddíl IV.2 níže). Druhý postup označovaný jako postup zředění a snížení objemu zahrnuje centrifugace rozmrazeného a zředěného produktu, po kterém následuje odstranění supernatantu, což poskytuje snížený (25-35 ml) objemu produktu přístupný na infuzi u pediatrických pacientů (oddíl IV.3 níže).

Rozmrazit

1. Použijte kryoprotektivní rukavice. Aplikovat osobní ochranné vybavení.
2. Otevřete kanystr s nástrojem pro otevření kanystry. Opatrně zpracovejte, aby nedošlo k poškození kryobagu obsahujícího zmrazenou jednotku Clevecord. Opatrně prozkoumejte kryobag pro přestávky nebo praskliny.
3. Vyjměte Clevecord Cryobag z kanystru.
4. Otřete vnější povrch kryobagu isopropylalkoholem.
5. Umístěte Clevecord Cryobag do čistého plastového sáčku na zip. Vypusťte vzduch z sáčku na zip a pevně jej zavřete. Pokud je k dispozici, použijte sterilní plastovou tašku na zip.
   POZNÁMKA: Otřech vnějšího povrchu kryobagu isopropylalkoholem před umístěním do dovnitř sterilního vak na zip snižuje riziko kontaminace a umožňuje rozmrazování laboratoře potenciálně obnovit produkt v případě neočekávaného úniku nebo selhání kontejneru během vytáčení a postupy snižování objemu.
6. Umístěte plastový pytel na zip, který obsahuje zmrazený Clevecord CryoBag do vodní lázně předpřipravené při 37 ° C ± 1 ° C.
7. Dokumentujte čas zahájení postupu tání.
8. Jemně a opatrně rozrušujte kryobag ve vodní lázni, aby zrychlil rozmrazení a resuspenzi buněk. Pomocí prstů masírujte sáček, abyste zajistili rovnoměrné rozdělení tepla.
9. Pozorně sledujte všechny praskliny nebo zlomení, jak ukazuje červené články, které unikly z kryobagu do plastového sáčku na zip.
10. Pokud je vidět jakýkoli únik, udržujte místo pro únik ve svislé poloze, aby se zabránilo dalšímu úniku, přičemž pokračoval v jemném rozrušení kryobagu, dokud produkt není rozdrcen. Pokud je to proveditelné bodové, upněte místo úniku s hemostatem. (Viz Postup nouzového zotavení oddílu VII v případě selhání kontejneru pro postupy pro nouzové zotavení buněk rozmrazené pupečníkové krve).
11. Pokud není vidět žádný únik, odstraňte plastový vak na zip z lázně z vodní lázně, když je produkt zcela rozdrcený (tj. Když všechny viditelné ledové krystaly zmizely).
12. Dokumentujte doba zastavení postupu tání.
    POZNÁMKA: Doporučená doba vypršení platnosti rozmrazeného Clevecordu je 4 hodiny od doby tání v kroku IV.1.1, pokud je uložena při 15-25 ° C.
13. Jemně osušte vnější stranu vaku, dezinfikujte ji alkoholem a umístěte jej do biologické bezpečnostní skříně.
14. Pokračujte v části IV.2 pro postup ředění nebo oddíl IV.3 pro postup zředění a objem.

Ředění (~ 170 ml objem pro infuzi)

1. Proveďte všechny kroky v biologické bezpečnostní skříni pomocí aseptické techniky
2. Získejte sadu dvou-batohů transplantace (viz obrázek 2).
3. Zapevněte trubku mezi transplantací a přenosovými sáčky (mezi přístavem na vaku na infuzi a SC-1). Zlikvidujte přenosový sáček a spojovací trubice.
4. Označte transplantační tašku s Clevecord DIN a jméno příjemce nebo podle institucionální standardní praxe.
5. Potvrďte, že všechny svorky jsou uzavřeny.
6. Vyjměte rozmrazený Clevecord CryoBag z tašky se zipem. Pomocí jódové tyčinky dezinfikujte kryty obou portů na kryobagu.
7. Dezinfikujte nůžky s alkoholem a odřízněte hermeticky utěsněné kryty do špičkových portů na kryobagu.
8. Dezinfikujte řezané povrchy dvou špičkových portů pomocí jódové tampové tyčinky a vložte dva hroty transplantační sady.
9. Připojte 60 ml stříkačku s 25 ml roztoku dextran-40/albuminu k ženskému zámku Luer. Otevřete PC-1 PC-2 a PC-3 a poté pomalu přidejte 25 ml roztoku dextran-40/albuminu do produktu Thawed Clevecord. Smíchejte jemnou masáží.
10. Zavřete PC-3. Povolte 5 minut při 15-25 ° C pro rovnováhu s Clevecord CryoBag a transplantací umístěnou na čistém povrchu.
11. Otevřete PC-4. Přeneste zředěný Clevecord z kryobagu do transplantačního sáčku. Zavřete PC-1 a PC-2.
12. Připojte první stříkačku obsahující 60 ml roztoku dextran-40/albuminu k zámku Luer. Otevřete PC-1 PC-2 a PC-3. Přeneste roztok 60 ml do mrazícího sáčku. Zavřete PC-3 a otevřené PC-4. Přeneste roztok 60 ml dextran-40/albuminu na transplantační sáček. Jemně masírujte transplantační sáček za účelem smíchání suspenze buněk Clevecord.
13. Opakujte krok (L) pomocí druhé stříkačky obsahující roztok 60 ml dextran-40/albuminu. Konečný objem by se měl přiblížit 170 ml (25 ml Clevecord jednotky a (25 60 60 =) 145 ml dextran-40/albuminového roztoku).
14. TEAM TEABING mezi PC-4 a IP-1 a odpojení. Zlikvidujte hroty zámku Luer a připojení trubek.
15. Asepticky připevněte jehlu s 18 měřidlem k 60 ml inzertu stříkačky do portu IP-1 a odstraňte 5 ml alikvotu pro testování kontroly kvality.
16. Umístěte transplantační sáček do sterilního přeplňovacího sáčku a vložte byt do koše při teplotě okolí (15-25 ° C).
17. Přepravujte produkt Clevecord na místo klinické transplantace na SOP zařízení.
    POZNÁMKA: The recommended expiration time of thawed Clevecord is 4 hours from the end time of thaw if stored at 15-25°C.

Obrázek 2: Sada zpracování transplantace

bostonské itineráře

3. zředění a snížení objemu (~ 25-35 ml objem pro infuzi)

1. Proveďte všechny kroky v biologické bezpečnostní skříni pomocí aseptické techniky.
2. Získejte sadu dvou-batohů transplantace (viz obrázek 2).
3. Označte obě sáčky dvou-bag sady s přiřazenou Clevecord Din.
4. Potvrďte, že všechny svorky jsou uzavřeny.
5. Pomocí jódové tyčinky dezinfikujte kryty obou portů na rozmrazeném kryobagu.
6. Dezinfikujte nůžky s alkoholem a odřízněte hermeticky utěsněné kryty na špičkové přístavy na rozmrazeném kryobagu.
7. Dezinfikujte řezané povrchy obou špičkových portů pomocí jódové tampové tyčinky a vložte dva hroty sady dvou bagů.
8. Připojte stříkačku 1 s roztokem 25 ml dextran-40/albuminu k ženskému zámku Luer. Otevřete PC-1 PC-2 a PC-3 a poté pomalu přidejte 25 ml roztoku dextran-40/albuminu do roztříštěného Clevecord Cryobag a mix.
9. Pomalu a jemně tlačte a vytáhněte píst stříkačku, aby smíchal řešení Clevecord a Dextran-40/albumin; Opakujte třikrát až čtyřikrát.
10. Přeneste celý svazek zpět do kryobagu. Zavřete PC-3. Povolte 5 minut při 15-25 ° C pro rovnováhu s Clevecord CryoBag a transplantací umístěnou na čistém povrchu.
11. Otevřete PC-4. Přeneste zředěnou clevecordskou jednotku z kryobagu do tašky s transplantací. Zavřete PC-1 a PC-2.
12. Připojte stříkačku 2 obsahující 60 ml s roztokem dextran-40/albuminu k zámku Luer. Otevřete PC-3. Přeneste roztok 60 ml kryobagem do zředěného clevecordu v transplantačním sáčku. Jemně masírujte transplantační sáček za účelem smíchání suspenze buněk Clevecord.
13. Opakujte krok (l.) Použití stříkačky 3 obsahující roztok 60 ml dextran-40/albuminu. Konečný svazek by se nyní měl přiblížit 170 ml (25 ml jednotky Clevecord a (25 60 60 =) 145 ml Dextran-40/albumin řešení)
14. Zavřete PC-3 a otevřete PC-1 a PC-2. Proveďte 170 ml zředěnou clevecord suspension tam a zpět mezi transplantačním sáčkem a kryobagem dvakrát nebo třikrát, aby prošli tolik buněk z kryobagu do transplantačního sáčku. Zavřete PC-4.
15. TEAM TEABING mezi PC-4 a IP-1 a odpojení. Zlikvidujte hroty zámku Luer a připojení trubek.
16. Potvrdit PC-5 a SC-1 jsou uzavřeny. Umístěte dvoubarev pro zpracování transplantací do sterilního přeplňovacího sáčku a do kbelíku odstředivky.
17. Plně podporujte sadu dvoubarev pro zpracování transplantací pomocí produktu rozmrazeného s vložkami, aby se zabránilo tvorbě záhybů během odstředění.
18. Vyvažovací nosiče a centrifugace po dobu 20 minut při 400 x g při 10 ° C bez brzdy.
19. Po centrifugaci pečlivě odstraňte odstředěnou sadu pro zpracování transplantace z odstředivého kbelíku. Dávejte pozor, abyste nerušili buňky ve spodní části sáčku. Zaznamenejte datum/čas odstraněné z odstředivky.
20. Zavěste transplantační sáček v plazmovém extraktoru. Pomalu zavřete dveře k extraktoru plazmy.
21. Otevřete PC-5 a použijte SC-1 k úpravě toku supernatantu. Velmi pomalu přeneste většinu supernatantu do přenosového sáčku.
22. Vyprázdněte hadičku mezi sáčky přenesením vzduchu z přenosového sáčku do tašky s transplantací.
23. Zavřete PC-5.
24. Asepticky připevněte jehlu s 18 měřidlem k 60 ml inzertu stříkačky do portu IP-1 a odstraňte 5 ml alikvotu pro testování kontroly kvality.
25. Umístěte transplantační sáček do sterilního přeplňovacího sáčku a vložte byt do koše při teplotě okolí (15-25 ° C).
26. Přepravujte produkt Clevecord na místo klinického transplantace na SOP zařízení.
    POZNÁMKA : Doporučená doba vypršení platnosti rozmrazeného clevecordu je 4 hodiny od konečné doby tání, pokud je uložena při 15-25 ° C.

Kontrola kvality

Proveďte testy kontroly kvality na politiku a postupy transplantovaného centra pomocí alikvotu rozmrazeného produktu získaného v kroku IV.2.O. nebo IV.3.x. Doporučené testy zahrnují:

• Počet nukleatovaných buněk
• Test životaschopnosti
• Životaschopný počet buněk CD34
• Jednotka formování kolonie
• Mikrobiální kultury (aerobní anaerobní a houbový)

Administrativní požadavky

Připravte písemné shrnutí postupu včetně:

1. Clevecord ID number
2. Datum přijetí jednotky CleVecord
3. Teplota skladování dusíku kapaliny
4. Datum tání, včetně toho, zda a v jaké fázi došlo k únikům nebo prasklinám
5. Datum a čas Clevecord jednotka odstraněna ze skladování tekutého dusíku
6. Objem konečného produktu
7. Počet CD34
8. Životaschopnost obnovených buněk (TNC nebo CD34) plus název použité testovací metody
9. Výsledky bakteriálních a plísňových kultur

2.. Vytvořte kopii zprávy pro vaše záznamy

3. fax kopie zprávy do Cleveland Cordov krevních centrů na čísle (216) 896-0320

4. Vraťte suchý odesílatel do Cleveland Cord Cord Center. Zpáteční adresa je:

Cleveland Cordor Devent Center 25001 Emery Road Suite 150 Cleveland OH 44128 Telefon: (216) 896-0360 Fax: (216) 896-0320

Postup nouzového zotavení v případě selhání kontejneru

Obecná opatření

Použijte standardní postupy a vyškolený personál k provádění vzorkování po odlišnosti a/nebo záchranu tašek. Protože kryobagy mohou být velmi křehké zachytit zmrazenou tašku na pupečníkové krvi s extrémní péčí v každém kroku, včetně otevření kovových kontejnerů, které kontrolují rozmrazení a/nebo mytí. Proveďte všechny kroky na laboratorních lavicích pod biologickou bezpečnostní skříňkou nebo jiným povrchem, abyste zabránili neúmyslnému poklesu zmrazené jednotky. Aby se usnadnilo rozmrazení postupně odstranit jednotku Clevecord z kapalné fáze úložné plochy LN2, která zavěsí ve fázi par po dobu nejméně pěti minut před provedením kontejneru na teplotu místnosti. Než je umístěn do sterilního sáčku na zip bloku, otřete vnější povrch kryobagu isopropylalkoholem. To umožní buněčné laboratoři potenciálně obnovit produkt v případě neočekávaného úniku nebo selhání kontejneru během ředění nebo snížení objemu.

Nouzové zotavení

A. Pokud je pozorováno, že Clevecord CryoBag je popraskaný, když se odstraní z úložného kontejneru LN2 nebo pokud se během rozmrazování dojde k prasklině nebo únikům, okamžitě upozorněte Cleveland Cordul Dewer Center telefonicky na čísle (216) 378-3032 nebo (216) 896-0493. Co nejdříve informujte o transplantačním lékaři a transplantačním týmu a řediteli laboratoře.

b. Transplantační lékař nebo tým určí, zda použít nebo zlikvidovat produkt CleVecord a zda by měly být požadovány nějaké další jednotky HPC s kabelovou krví.

C. Pokud transplantační lékař nebo tým rozhodne, že produkt v netěsném kryobagu lze použít, může být jednotka Clevecord obnovena následovně:

1. Získejte sterilní vzorkovací šálky sterilní pipety a stříkačky.
2. Otevřete sterilní vzorkovací pohár a nasaďte pohár v pracovním prostoru, abyste získali obsah tašky na zip.
3. Pokud jakýkoli obsah zůstane v rozbitém Clevecord Cryobagu, odstraňte obsah z kryobagu pomocí sterilních stříkaček.
4. Vymyjte veškerý obsah z Clevecord Cryobag a přenosu obsahu v novém přenosovém sáčku (záchranná taška).
5. Použitím sterilního přenosu stříkačky 20 ml z roztoku dextran-40/albuminu v 300 ml přenosové sáčku do sterilního vzorku vzorku.
6. Pomocí sterilní pipety získáte 3 ml roztoku dextran-40/albuminu z poháru vzorku a vstřikujte do pytle se zipem obsahujícím zbývající obsah Clevecord CryoBag, který unikl při rozmrazování.
7. Pomocí jiné sterilní pipety odstraňte roztok CleVecord a Dextran-40/albuminu z tašky se zipem a umístěte do sterilního poháru vzorku.
8. Opakujte kroky VI a VII, dokud nezbývající Clevecord nebude přenesen do sterilního vzorku.
9. Použití sterilní stříkačky 20 ml nakreslete obsah ze sterilního vzorkovacího poháru do stříkačky. Vložte roztok do záchranného vaku.
10. Opakujte, dokud se veškerý obsah z vzorkového poháru přenese do záchranného vaku.
11. Dobře promíchejte záchrannou sáčku tím, že invertuje 180 ° po dobu 10 až 15krát.
12. Pokračujte s krokem K v části IV.1.