Aredia

Popis pro Aredia

Aredia pamidronát disodium (APD) je bisfosfonát dostupný v lahvičkách 30 mg nebo 90 mg pro intravenózní podání. Každá lahvička s 30 mg a 90 mg obsahuje 30 mg a 90 mg sterilního lyofilizovaného disodiu pamidronátu a 470 mg a 375 mg Mannitolu USP. PH 1% roztoku pamidronátu disodiu v destilované vodě je přibližně 8,3. Aredia Člen skupiny chemických sloučenin známých jako bisfosfonáty je analog pyrofosfátu. Pamidronát disodium je chemicky označen jako kyselina fosfonová (3-amino-L-hydroxypropyliden) bis-disodium soli pentahydrát (APD) a jeho strukturální vzorec je

Pamidronát disodium je bílý až prakticky bílý prášek. Je rozpustný ve vodě a ve 2n hydroxidu sodném střídmě rozpustný v 0,1n kyselině chlorovodíkové a v 0,1n kyselině octové a prakticky nerozpustné v organických rozpouštědlech. Jeho molekulární vzorec je C ₃ H ₉ ŽÁDNÝ ₇ P ₂ Na ₂ • 5H ₂ O a jeho molekulová hmotnost je 369,1.

Neaktivní ingredience . Mannitol USP a kyselina fosforečná (pro úpravu pH 6,5 před lyofilizací).

Použití pro Aredia

HyperCalcemie malignity

Aredia ve spojení s adekvátní hydratací je indikována pro léčbu mírné nebo těžké hyperkalcémie spojené s malignitou s nebo bez kostních metastáz. Pacienti, kteří mají buď epidermoidní nebo nepidermoidní nádory, reagují na léčbu Aredia. Intenzivní hydratace fyziologického roztoku Nedílnou součástí terapie hyperkalcemií by měla být zahájena rychle a měl by být proveden pokus obnovit výkon moči na asi 2 l/den během léčby. Mírná nebo asymptomatická hyperkalcémie může být ošetřena konzervativními opatřeními (tj. Hydratací fyziologického roztoku s nebo bez smyčky smyčky). Pacienti by měli být během léčby adekvátně hydratováni, ale je třeba se zabránit nad nadměrnou hydratací, zejména u pacientů, kteří mají srdeční selhání. Diuretická terapie by neměla být používána před korekcí hypovolémie. Nebyla stanovena bezpečnost a účinnost aredie při léčbě hyperkalcémie spojené s hyperparatyreózou nebo s jinými podmínkami souvisejícími s nádorem.

Pagetova nemoc

Aredia je indikována pro léčbu pacientů se středně těžkou až těžkou pagetovou chorobou kosti. Účinnost aredie byla prokázána primárně u pacientů s alkalickou fosfatázou v séru ≥ 3krát vyšší než normální. Terapie Aredia u pacientů s Pagetovou chorobou byla účinná při snižování hladin alkalické fosfatázy v séru a hydroxyprolinu v moči o ≥ 50% u nejméně 50% pacientů a ≥ 30% u nejméně 80% pacientů. Aredia terapie byla také účinná při snižování těchto biochemických markerů u pacientů s Pagetovou chorobou, kteří neodpověděli nebo již na jinou léčbu nereagovali.

Osteolytické kostní metastázy rakoviny prsu a osteolytických lézí mnohočetného myelomu

Aredia je indikována ve spojení se standardní antineoplastickou terapií pro léčbu osteolytických kostních metastáz rakoviny prsu a osteolytických lézí mnohočetného myelomu. Účinek léčby AREDIA se zdál být menší ve studii pacientů s rakovinou prsu, kteří dostávali hormonální terapii, než ve studii těch, kteří dostávají chemoterapii, ale byl prokázán celkový důkaz klinického přínosu (viz viz Klinická farmakologie Osteolytické kostní metastázy rakoviny prsu a osteolytických lézí mnohočetného myelomu Klinické studie sekce ).

Dávkování pro Aredii

HyperCalcemie malignity

Mělo by se zvážit závažnost a příznaky hyperkalcémie. Samotná intenzivní hydratace fyziologického roztoku může stačit pro léčbu mírné asymptomatické hyperkalcémie. U pacientů, kteří mají potenciál pro srdeční selhání, je třeba se vyhnout nadměrné úhlu. U hyperkalcémie spojené s hematologickou malignitou může být užitečné použití glukokortikoidní terapie.

Mírná hyperkalcemie

Doporučená dávka aredie u střední hyperkalcémie (korigovaná sérový vápník* přibližně 12-13,5 mg/dl) je 60 až 90 mg podána jako jednodávková intravenózní infuze po dobu 2 až 24 hodin. Delší infuze (tj.> 2 hodiny) mohou snížit riziko toxicity ledvin, zejména u pacientů s již existující nedostatečností ledvin.

Těžká hyperkalcemie

Doporučená dávka aredie u těžké hyperkalcémie (korigovaná sérový vápník*> 13,5 mg/dl) je 90 mg dána jako intravenózní infuze s jednou dávkou po dobu 2 až 24 hodin. Delší infuze (tj.> 2 hodiny) mohou snížit riziko toxicity ledvin, zejména u pacientů s již existující nedostatečností ledvin.

Opakované zacházení

Omezený počet pacientů dostal více než jednu léčbu Aredií pro hyperkalcemii. Retékání s Aredií u pacientů, kteří vykazují zpočátku úplnou nebo částečnou odpověď, může být provedeno, pokud se sérový vápník nevrátí do normálu nebo zůstane normální po počátečním ošetření. Před ústupem se doporučuje, aby uplynula minimálně 7 dní, aby se umožnila plná odezva na počáteční dávku. Dávka a způsob ústupu je totožné s dávkou počáteční terapie.

Pagetova nemoc

Doporučená dávka aredie u pacientů se středně těžkou až těžkou pagetovou onemocněním kosti je 30 mg denně podávána jako 4hodinová infuze za 3 po sobě jdoucí dny pro celkovou dávku 90 mg.

Opakované zacházení

Omezený počet pacientů s Pagetovou chorobou byl v klinických studiích více než jednu léčbu Aredie. Když by se klinicky indikovali pacienti ustoupeni v dávce počáteční terapie.

Osteolytické kostní léze mnohočetného myelomu

Doporučená dávka aredie u pacientů s osteolytickými kostními lézemi mnohonásobného myelomu je 90 mg podávána jako 4hodinová infuze podávaná měsíčně.

Pacienti s výraznou proteinurií Bence-Jones a dehydratace by měli před infuzí Aredia dostávat dostatečnou hydrataci.

Omezené informace jsou k dispozici o použití AREDIA u pacientů s více myelomem se sérovým kreatininem> 3,0 mg/dl.

Pacienti, kteří dostávají Aredia, by měli mít před každou léčbou hodnoceno sérový kreatinin. Léčba by měla být zadržena kvůli zhoršení ledvin. V klinické studii bylo zhoršení ledvin definováno následovně:

• U pacientů s normálním výchozím zvýšením kreatininu o 0,5 mg/dl.
• U pacientů s abnormálním výchozím zvýšením kreatininu o 1,0 mg/dl.

V této klinické studii byla léčba Aredia obnovena pouze tehdy, když se kreatinin vrátil na 10% od základní hodnoty.

Optimální doba trvání terapie však dosud není známa ve studii pacientů s konečnou analýzou myelomu po 21 měsících prokázala celkové přínosy (viz Klinické studie sekce ).

Osteolytické kostní metastázy rakoviny prsu

Doporučená dávka aredie u pacientů s metastázami osteolytických kostí je 90 mg podávána během 2hodinové infuze podávané každé 3-4 týdny.

Aredia se často používá s doxorubicinem fluorouracil cyklofosfamid methotrexát mitoxantron vinblastin dexamethason prednison vincristin megesterol a tamoxifen. Bylo to méně často podáno s etoposidovým cisplatinovým cytarabinem paclitaxelem a aminoglutethimidem.

Pacienti, kteří dostávají Aredia, by měli mít před každou léčbou hodnoceno sérový kreatinin. Léčba by měla být zadržena kvůli zhoršení ledvin. V klinické studii bylo zhoršení ledvin definováno následovně:

Transdermální systém estradiolu 0,1 mg den

• U pacientů s normálním výchozím zvýšením kreatininu o 0,5 mg/dl.
• U pacientů s abnormálním výchozím zvýšením kreatininu o 1,0 mg/dl.

V této klinické studii byla léčba Aredia obnovena pouze tehdy, když se kreatinin vrátil na 10% od základní hodnoty.

Optimální trvání terapie není však známo ve dvou konečných analýzách rakoviny prsu provedené po 24 měsících terapie prokázaly celkové přínosy (viz Klinické studie sekce ).

Suplementace vápníku a vitamínu D

Při absenci pacientů s hyperkalcémií s převážně lytickými kostními metastázami nebo mnohočetným myelomem, kterým je riziko vápníku nebo nedostatku vitamínu D a pacientům s Pagetovou onemocněním kosti by měly být podávány perorální suplementaci vápníku a vitaminu D, aby se minimalizovalo riziko hypolcemie.

Příprava roztoku

Rekonstituce

Aredia je rekonstituována přidáním 10 ml sterilní vody pro injekční USP do každé lahvičky, což má za následek roztok 30 mg/10 ml nebo 90 mg/10 ml. PH rekonstituovaného roztoku je 6,0-7,4. Před stažením roztoku by měl být lék zcela rozpuštěn.

Metoda podávání

Vzhledem k riziku klinicky významného zhoršení funkce ledvin, které může postupovat k selhání ledvin, by se neměly jednotlivé dávky aredie překročit 90 mg. (VIDĚT Varování .)

Aby se snížilo riziko zhoršení funkce ledvin, musí existovat přísné dodržování doporučení pro Intravenózní podání.

HyperCalcemie malignity

Denní dávka musí být podávána jako intravenózní infuze po dobu nejméně 2 až 24 hodin pro dávky 60 mg a 90 mg. Doporučená dávka by měla být zředěna v 1000 ml sterilních 0,45% nebo 0,9% USP chloridu sodného nebo 5% injekce dextrózy USP. Tento infuzní roztok je stabilní až 24 hodin při teplotě místnosti.

Pagetova nemoc

Doporučená denní dávka 30 mg by měla být zředěna v 500 ml sterilních 0,45% nebo 0,9% chloridu sodného USP nebo 5% injekce dextrózy USP a podávána po dobu 4 hodin po dobu 3 po sobě jdoucích dnů.

Osteolytické kostní metastázy rakoviny prsu

Doporučená dávka 90 mg by měla být zředěna v 250 ml sterilních 0,45% nebo 0,9% chloridu sodného USP nebo 5% injekce dextrózy USP a podávána po dobu 2 hodin každé 3-4 týdny.

Osteolytické kostní léze mnohočetného myelomu

Doporučená dávka 90 mg by měla být zředěna v 500 ml sterilních 0,45% nebo 0,9% chloridu sodného USP nebo 5% injekci dextrózy USP a podávána po dobu 4 hodin měsíčně.

Aredia nesmí být smíchána s infuzními roztoky obsahujícími vápník, jako je Ringingův roztok, a měla by být podávána v jediném intravenózním roztoku a linii odděleně od všech ostatních léků.

Poznámka: Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány pro účast a zabarvení před podáváním, kdykoli je to povolení k řešení a kontejneru.

Aredia rekonstruovaná sterilní vodou pro injekci může být uložena při chlazení při 2 ° C-8 ° C (36 ° F-46 ° F) po dobu až 24 hodin.

*Albumin korigovaný sérový vápník (CCAMG/DL) = sérový vápenatý mg/dl 0,8 (NULL,0-sérový albumin G/DL).

Jak dodáno

Vials -30 mg - Každý obsahuje 30 mg sterilního lyofilizovaného pamidronátového disodiu a 470 mg Mannitolu USP.

Karton ze 4 lahviček .......................................................... NDC 0078-0463-91

Vials - 90 mg - Každý obsahuje 90 mg sterilního lyofilizovaného pamidronátového disodiu a 375 mg Mannitolu USP.

Karton 1 lahvičky ........................................................... NDC 0078-0464-61

Nepřikládejte nad 30 ° C (86 ° F).

Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revidováno: 05/2012

Vedlejší účinky pro Aredii

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Klinické studie

HyperCalcemie malignity

Přechodné mírné zvýšení teploty nejméně 1 ° C bylo zaznamenáno 24 až 48 hodin po podání Aredie u 34% pacientů v klinických studiích. Ve fyziologickém roztoku mělo 18% pacientů zvýšení teploty nejméně 1 ° C 24 až 48 hodin po léčbě.

Lokální symptomy měkkých tkání souvisejících s drogami (otoky zarudnutí nebo indurace a bolest na palpaci) v místě zavedení katétru byly nejčastější u pacientů léčených 90 mg Aredie. Symptomatická léčba vyústila v rychlé řešení u všech pacientů.

Byly hlášeny vzácné případy iritidy a epizody uveitis, včetně jednoho případu skleritidy a jednoho případu uveitidy po samostatných opětovkách.

Způsobuje Flexeril syndrom neklidných nohou

Bylo popsáno, že pět z 231 pacientů (2%), kteří obdrželi Aredia během čtyř klinických studií s kontrolovanou hyperkalcemií v USA, měly záchvaty 2, z nichž měly existující poruchy záchvatů. Žádný ze záchvatů nebyl vyšetřovateli považován za drogy. Možný vztah mezi lékem a výskytem záchvatů však nelze vyloučit. Je třeba poznamenat, že v pacientovi s fyziologickým roztokem 1 (4%) měl záchvat.

Neexistují žádné kontrolované klinické studie srovnávající účinnost a bezpečnost 90 mg aredie po dobu 24 hodin až 2 hodin u pacientů s hyperkalcémií malignity. Srovnání údajů ze samostatných klinických studií však naznačuje, že celkový bezpečnostní profil u pacientů, kteří dostávali 90 mg aredia po dobu 24 hodin, je podobný těm, kteří dostávali 90 mg aredia po dobu 2 hodin. Jediné pozorované pozorované rozdíly byly zvýšení podílu pacientů ve 24hodinové skupině Aredia, kteří zažili přetížení tekutin a abnormality elektrolytu/minerálů.

Nejméně 15% pacientů léčených aredií pro hyperkalcemii malignity také zažilo následující nežádoucí účinky během klinické studie:

Generál: Generalizovaná bolest tekutin přetížení

Kardiovaskulární: Hypertenze

Gastrointestinal: Břišní bolest anorexie zácpa nevolnost zvracení

Genitourinární: Infekce močových cest

Muskuloskeletální: Bolest kostí

Laboratorní abnormalita: Anémie hypokalémie hypomagnesiemie hypofosfatémie

Mnoho z těchto nepříznivých zkušeností mohlo souviset s základním chorovým stavem.

Následující tabulka uvádí nepříznivé zážitky považované za léčbu související s léčbou během srovnávacích kontrolovaných amerických pokusů.

Nepříznivé zkušenosti související s léčbou hlášené ve třech klinických hodnoceních s kontrolovanými USA

Pagetova nemoc

Přechodné mírné zvýšení teploty> 1 ° C nad základní linií před léčbou bylo zaznamenáno do 48 hodin po dokončení léčby u 21% pacientů léčených 90 mg Aredie v klinických studiích.

U pacientů s Pagetovou chorobou léčených 90 mg aredie než u pacientů s hyperkalcemií malignity léčených stejnou dávkou byla častější, častěji u pacientů s Pagetovou chorobou léčených 90 mg aredie a symptomy muskuloskeletálního muskuloskeletu a u pacientů s hyperkalcemií malignity léčených stejnou dávkou.

Nepříznivé zkušenosti považované za související s zkušebním lékem, který se vyskytl u nejméně 5% pacientů s Pagetovou chorobou léčených 90 mg Aredie ve dvou amerických klinických studiích, byly bolestivé bolesti zad horečky a bolest kostí.

Nejméně 10% všech pacientů ošetřených Aredie s Pagetovou chorobou také zažilo následující nepříznivé zkušenosti během klinických studií:

Kardiovaskulární: Hypertenze

Muskuloskeletální: Bolest artrózy kostí

Nervový systém: Bolest hlavy

Většina z těchto nepříznivých zkušeností mohla souviset se stavem základního onemocnění.

Osteolytické kostní metastázy rakoviny prsu a osteolytických lézí mnohočetného myelomu

Nejčastěji hlášené (> 15%) nepříznivé zkušenosti se vyskytly s podobnými frekvencemi ve skupinách Aredia a Placebem a většina z těchto nepříznivých zážitků mohla souviset se základním onemocněním nebo terapií rakoviny.

Běžně hlášené nepříznivé zkušenosti ve třech amerických kontrolovaných klinických hodnoceních

Toxicity běžně spojené s chemoterapií byla frekvence zvracení anorexie a anémie u pacientů s Aredia o něco častější, zatímco stomatitida a alopecie se vyskytovala při frekvenci podobné frekvenci u pacientů s placebem. V pokusech o rakovinu prsu došlo k mírným zvýšením kreatininu v séru u 18,5% pacientů s Aredia a 12,3% pacientů s placebem. Poruchy minerálů a elektrolytů včetně hypokalcemie byly hlášeny zřídka a u podobných procent pacientů léčených Aredie ve srovnání s těmi ve skupině s placebem. Hromané frekvence hypokalémie hypokalémie hypokalémie a hypomagneziémie u pacientů léčených Aredií byla 3,3% 10,5% 1,7% a 4,4% a u pacientů léčených placebem byla 1,2% 12% 1,7% a 4,5%. U předchozích hyperkalcémie malignity studií pacienti léčeni aredií (60 nebo 90 mg po dobu 24 hodin) se častěji vyvinuli abnormality elektrolytu (viz viz Nežádoucí účinky hyperkalcémie malignity ).

Artralgias a myalgie byly ve skupině Aredia hlášeny mírně častěji než ve skupině s placebem (NULL,6% a 26% oproti 10,8% a 20,1%).

U pacientů s více myelomem bylo pět vážných a neočekávaných nepříznivých zážitků souvisejících s Aredií. Čtyři z nich byly hlášeny během dvanáctiměsíčního prodloužení pokusu o mnohonásobné myelom. Tři ze zpráv byly zhoršující se renální funkce vývoje u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem nebo amyloodem spojenou s myelomem. Čtvrtou zprávou byl syndrom dospělých respiračních tísně vyvíjející se u pacienta zotavujícího se z pneumonie a akutní gangrenózní cholecystitidy. Jeden pacient ošetřený Aredií zažil alergickou reakci charakterizovanou oteklým a svědivým očima, které se rozběhly nosem a poškrábaným krkem do 24 hodin po šesté infuzi.

V pokusech o rakovinu prsu byly čtyři nežádoucí zážitky související s Aredií, které byly mírné v závažnosti, které způsobily, že pacienta ukončila účast na studii. Jeden byl způsoben intersticiální pneumonitidou další na malátnost a dušnost. Jeden pacient Aredia ukončil studii kvůli symptomatické hypokalcemii. Další pacienta s Aredia ukončila terapii v důsledku závažné bolesti kostí po každé infuzi, o které se vyšetřovatel domníval, že byla související s léčbou.

Toxicita ledvin

Ve studii bezpečnosti a účinnosti Aredia 90 mg (2hodinová infuze) vs Zometa 4 mg (15minutová infuze) u pacientů s kostními metastázami s zhoršením renálního myelomu nebo rakoviny prsu byl definován jako zvýšení sérového kreatininu o 0,5 mg/dl pro pacienty s normálním základním kreatininem (pro pacienty s normálním základním kreatininem ( <1.4 mg/dL) or an increase of 1.0 mg/dL for patients with an abnormal baseline creatinine (> 1,4 mg/dl). Níže jsou uvedeny údaje o výskytu zhoršení ledvin u pacientů v této studii. Vidět Tabulka níže.

Rivastigmine Tartrate

Incidence zhoršení renálních funkcí u pacientů s rakovinou mnohočetného myelomu a rakoviny prsu s normálním a abnormálním kreatininem v séru na začátku*

Post-Marketing Experience

Během použití Aredie byly hlášeny následující nežádoucí účinky. Protože tyto zprávy pocházejí z populace nejisté velikosti a podléhají matoucím faktorům, není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici drog.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při používání po trhu: Generál: reaktivace herpes simplex a herpes zoster chřipko podobné symptomům; CNS: zmatek a vizuální halucinace někdy v přítomnosti nerovnováhy elektrolytů; Kůže: Vyrážka tamitus; Speciální smysly: Konjunktivitida orbitální zánět; Poruchy ledvin a moči: fokální segmentová glomeruloscleróza včetně nefrotického syndromu kolapsu; Renální tubulární poruchy (RTD); tubulointersticiální nefritida a glomerulonefropatie. Laboratorní abnormality: Hyperkalémie hypernatremie hematurie. Byly hlášeny vzácné případy alergických projevů, včetně hypotenze dušnosti nebo angioedému a velmi zřídka anafylaktického šoku. Aredia je kontraindikována u pacientů s klinicky významnou přecitlivělostí na Aredii nebo jiné bisfosfonáty (viz Kontraindikace ). Respirační thoracic a mediastinal disorders: Intersticiální plicní onemocnění dospělých respiračních tísně (ARDS) (ILD). Muskuloskeletální a connective tissue disorders: Těžká a občas zneškodňující bolest kostního kloubu a/nebo svalů.

Případy osteonekrózy (primárně zahrnující čelist) byly hlášeny převážně u pacientů s rakovinou léčených intravenózními bisfosfonáty včetně Aredia. Mnoho z těchto pacientů také dostávalo chemoterapii a kortikosteroidy, což může být rizikovými faktory pro ONJ. Data naznačují větší frekvenci zpráv ONJ u některých rakovin, jako je pokročilá rakovina prsu a mnohočetný myelom. Většina hlášených případů je u pacientů s rakovinou po invazivních zubních postupech, jako je extrakce zubů. Je proto rozumné vyhnout se invazivním zubním postupům, protože zotavení může být prodlouženo. (Vidět OPATŘENÍ . )

Při bisfosfonátové terapii byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzální zlomeniny, včetně Aredia. (Vidět OPATŘENÍ . )

Interakce drog pro Aredia

Současné podávání diuretiky smyčky nemělo žádný účinek na účinek Aredia snižující vápník. Upozornění je indikováno, když se Aredia používá s jinými potenciálně nefrotoxickými léky.

U pacientů s více myelomem může být riziko zhoršení renálních funkcí zvýšeno, když se Aredia používá v kombinaci s thalidomidem.

Varování for Aredia

Zhoršení funkce ledvin

Bisfosfonáty včetně aredie byly spojeny s renální toxicitou projevenou se jako zhoršení funkce ledvin a potenciálního selhání ledvin.

Vzhledem k riziku klinicky významného zhoršení funkcí ledvin, které může postupovat k selhání ledvin, by neměly jednotlivé dávky aredie překročit 90 mg (viz viz Dávkování a podávání pro vhodné trvání infuze). Po počáteční nebo jedné dávce Aredie byla u pacientů hlášena progrese zhoršení ledvin k selhání ledvin a dialýze.

Fokální segmentová glomeruloscleróza (včetně varianty kolapsu) s nebo bez nefrotického syndromu, který může vést k selhání ledvin, byla hlášena u pacientů ošetřených Aredií, zejména při stanovení mnohočetného myelomu a rakoviny prsu. Někteří z těchto pacientů měli postupné zlepšení stavu ledvin po ukončení Aredia.

Pacienti, kteří dostávají Aredia, by měli mít před každou léčbou hodnoceno sérový kreatinin. Pacienti léčeni aredií pro kostní metastázy by měli mít dávku zadrženou, pokud se zhoršuje renální funkce. (Vidět Dávkování a podávání . )

Těhotenství

Bisfosfonáty, jako je Aredia, jsou začleněny do kostní matrice, odkud se postupně uvolňují po dobu týdnů až let. Aredia může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. V reprodukčních studiích u potkanů ​​a králíků pamidronátové dávky ekvivalentní k 0,6 až 8,3krát nejvyšší doporučené dávce člověka vedly k toxicitě matek a embryo/fetální účinky. U těhotných žen neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie Aredie. Pokud se tento lék používá během těhotenství nebo pokud pacient otěhotní, zatímco tento lék vezme pacienta s potenciálním rizikem pro plod (viz viz OPATŘENÍ Těhotenství Category D ).

Opatření for Aredia

Generál

Standardní metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako jsou hladiny vápenatého fosfátu hořčíku a draslíku v séru, by měly být pečlivě sledovány po zahájení terapie aredií. U pacientů s asymptomatickou hypofosfatémií (12%) hypokalémie (7%) hypomagnezie (11%) a hypokalcemie (5%-12%) byly u pacientů léčených Aredie hlášeny. Ve spojení s terapií Aredia byly hlášeny vzácné případy symptomatické hypokalcemie (včetně tetany). Pokud dojde k hypokalcemii, může být nezbytná krátkodobá terapie vápníkem. U Pagetovy onemocnění kosti 17% pacientů léčených 90 mg Aredie vykazovalo hladiny vápníku v séru pod 8 mg/dl.

Pacienti s anamnézou chirurgie štítné žlázy mohou mít relativní hypoparatyroidismus, který může predisponovat s hypokalcemií s Aredií.

Renální nedostatečnost

Aredia je vylučována intaktní primárně prostřednictvím ledvin a riziko nežádoucích účinků ledvin může být větší u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Pacienti, kteří dostávají Aredia, by měli mít před každou léčbou hodnoceno sérový kreatinin. U pacientů, kteří dostávají aredii pro kostní metastázy, kteří vykazují důkaz zhoršení při léčbě renálních funkcí aredia, by měl být zadržen, dokud se funkce ledvin nevrátí na základní linii (viz viz Varování a Dávkování a podávání ).

V klinických studiích nebyli pacienti s poškozením ledvin (sérový kreatinin> 3,0 mg/dl) studováni. U pacientů s kreatininem existují omezené farmakokinetické údaje <30 ml/min (Vidět Klinická farmakologie Farmakokinetika.) Pro léčbu kostních metastáz se nepoužívá použití aredie u pacientů se závažným poškozením ledvin. V jiných indikacích by měl klinický úsudek určit, zda potenciální přínos převažuje nad potenciálním rizikem u těchto pacientů.

Osteonekróza čelisti

Osteonekróza čelisti (ONJ) ​​byla hlášena převážně u pacientů s rakovinou léčených intravenózními bisfosfonáty včetně Aredia. Mnoho z těchto pacientů také dostávalo chemoterapii a kortikosteroidy, což může být rizikovými faktory pro ONJ. Zkušenosti s postmarketingem a literatura naznačují větší frekvenci zpráv ONJ založené na typu nádoru (pokročilý rakovina prsu mnohonásobná myelom) a zubního stavu (zubní extrakce periodontální onemocnění lokální trauma včetně špatně montážního protézy). Mnoho zpráv o ONJ zahrnovalo pacienty se známkami místní infekce včetně osteomyelitidy.

Pacienti s rakovinou by si měli udržovat dobrou ústní hygienu a měli by mít dentální vyšetření s preventivní stomatologií před léčbou bisfosfonáty.

Při léčbě by se tito pacienti měli vyhnout invazivním zubním postupům, pokud je to možné. U pacientů, kteří se vyvíjejí ONJ při bisfosfonátové terapii, může zubní chirurgie prohloubit stav. U pacientů vyžadujících zubní postupy nejsou k dispozici žádné údaje, které by naznačovaly, zda přerušení léčby bisfosfonátem snižuje riziko ONJ. Klinický úsudek ošetřujícího lékaře by měl vést plán řízení každého pacienta na základě individuálního posouzení přínosů/rizik (viz Nežádoucí účinky ).

Muskuloskeletální Pain

V zážitku po trhu byl u pacientů užívajících bisfosfonáty hlášen závažný a příležitostně zneškodňující kostní kloub a/nebo bolest svalů. Tato kategorie léků zahrnuje aredii (pamidronát disodium pro injekci). Čas na nástup příznaků se lišil od jednoho dne do několika měsíců po zahájení léčiva. Většina pacientů měla po zastavení úlevu od příznaků. Podskupina měla recidivu symptomů, když se znovu objevila stejným lékem nebo jiným bisfosfonátem.

Atypické zlomeniny stehenní stehen

U pacientů, kteří dostávali bisfosfonátovou terapii, byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzální zlomeniny, včetně Aredie. K těmto zlomeninám může dojít kdekoli v femorální hřídeli z těsně pod menším trochanterem k těsně nad vzplanutím supracondylar a jsou příčné nebo krátké šikmé v orientaci bez důkazů o rozkládání. Tyto zlomeniny se vyskytují po minimálním nebo bez traumatu. Pacienti mohou trvat bolest stehen nebo slabin týdny až měsíce před přítomností dokončené zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často bilaterální; Proto by kontralaterální femur měla být zkoumána u pacientů ošetřených bisfosfonátem, kteří udržovali zlomeninu femorální hřídele. Bylo také hlášeno špatné uzdravení těchto zlomenin. Řada kazuistik poznamenala, že pacienti také dostávali léčbu glukokortikoidy (jako je prednison nebo dexamethason) v době zlomeniny. Kauzalita s terapií bisfosfonátu nebyla stanovena.

Každý pacient s anamnézou expozice bisfosfonátu, který představuje bolest stehna nebo třísla v nepřítomnosti traumatu, by měl být podezřelý z atypické zlomeniny a měl by být vyhodnocen. Přerušení terapie Aredia u pacientů podezřelých z atypické zlomeniny stehenní kosti by mělo být považováno za nevyřízené hodnocení pacienta na základě hodnocení rizika jednotlivých přínosů. Není známo, zda riziko atypické zlomeniny stehenní kosti pokračuje po zastavení terapie.

Laboratorní testy

Pacienti, kteří dostávají Aredia, by měli mít před každou léčbou hodnoceno sérový kreatinin. Elektrolyty vápníku séra fosfát hořčík a CBC diferenciální a hematokrit / hemoglobin musí být u pacientů léčených aredií pečlivě monitorován. Pacienti, kteří mají již existující anémii leukopenie nebo trombocytopenie, by měli být pečlivě sledováni v prvních 2 týdnech po léčbě. Pacienti, kteří dostávají Aredia, mohou být ohroženi anémií leukopenií nebo trombocytopenie a měli by mít pravidelná hematologická hodnocení.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Ve 104týdenní studii karcinogenity s každodenním perorálním podáváním pamidronátu u potkanů ​​došlo k pozitivnímu vztahu k dávce pro benigní nadledvinový feochromocytom u mužů (PO.00001). Ačkoli tento stav byl také pozorován u žen, incidence nebyl statisticky významný. Když byly výpočty dávky upraveny tak, aby zohlednily omezenou perorální biologickou dostupnost pamidronátu u systémové expozice potkanů ​​s nejnižší denní dávkou spojenou s nadledvinovou feochromocytomem, vedla k systémové expozice, které byly podobné systémové expozici dosažené při zamýšlené klinické dávce. Adrenální feochromocytom byl také pozorován u nízkých počtů kontrolních zvířat a u potkana je považována za relativně běžný spontánní novotvar. Pamidronát podávaný denně orálním podáváním nebyl u 80týdenní studie u myší karcinogenní.

Pamidronát byl nemutagenní v šesti testech mutagenity, včetně: Ames bakteriální mutagenity (s metabolickou aktivací a bez metabolické aktivace) test jádra-anomálie testu sesterstva chromatid-výměnné studie a test mikronukleus u potkanů.

U potkanů ​​došlo ke snížení plodnosti u potomků první generace rodičů, kteří obdrželi 150 mg/kg pamidronátu orálně; K tomu však došlo pouze tehdy, když byla zvířata spářena s členy stejné dávkové skupiny. Pamidronát nebyl v takové studii podáván intravenózně.

Těhotenství Category D

(Vidět Varování )

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Aredia může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Bisfosfonáty, jako je Aredia, jsou začleněny do kostní matrice, odkud se postupně uvolňují po dobu týdnů až let. Rozsah inkorporace bisfosfonátu do kosti pro dospělé, a proto množství dostupné pro uvolnění zpět do systémového oběhu přímo souvisí s celkovou dávkou a trváním používání bisfosfonátu. Ačkoli neexistují žádné údaje o riziku plodu u lidí bisfosfonáty způsobují poškození plodu u zvířat a údaje o zvířatech naznačují, že absorpce bisfosfonátů do fetální kosti je větší než do mateřské kosti. Proto existuje teoretické riziko poškození plodu (např. Kosterní a jiné abnormality), pokud žena otěhotní po dokončení průběhu bisfosfonátové terapie. Dopad proměnných, jako je doba mezi ukončením bisfosfonátového terapie, aby pojeli konkrétní použitý bisfosfonát a cesta podávání (intravenózní versus orální) na toto riziko nebyla stanovena. Pokud se Aredia používá během těhotenství nebo pokud pacient otěhotní při užívání nebo po užívání tohoto léku, měl by být pacient obeznámen z potenciálního rizika pro plod.

Intravenózní dávkování bolus těhotných potkanů ​​a králíků s pamidronátem vedlo k toxicitě matek a embryo/fetální účinky, když se podávaly během organogeneze v dávkách 0,6 až 8,3krát nejvyšší doporučené dávce lidské pro jedinou intravenózní infuzi. Pamidronát může překročit placentu u potkanů ​​a produkoval výrazné účinky embrya/fetálních embryí/neteratogenních embryí u potkanů ​​i králíků.

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je pamidronát vylučován v lidském mléce. Protože mnoho drog je vylučováno lidským mlékem a vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojeneckých kojenců z Aredie by mělo být rozhodnuto, že by se ošetřovatelství ukončilo nebo ukončilo lék s přihlédnutím k důležitosti drogy pro matku.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Aredie u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Z celkového počtu subjektů v klinických studiích Aredie přibližně 20% bylo 65 a více, zatímco přibližně 15% bylo 75 a více. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v oblasti bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito subjekty a mladšími subjekty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný, obvykle začínající na dolním konci rozsahu dávkování, což odráží větší frekvenci snížené funkce ledvin nebo srdeční jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie.

Informace o předávkování Aredia

U pacientů s hyperkalcemií bylo několik případů maladminizace léčiva intravenózní aredie s celkovými dávkami 225 mg až 300 mg podávaných po dobu 2 1A až 4 dnů. Všichni tito pacienti přežili, ale zažili hypokalcemii, která vyžadovala intravenózní a/nebo ústní podání vápníku. Jednotlivé dávky Aredie by neměly překročit 90 mg a doba intravenózní infuze by měla být nejméně 2 hodiny. (Vidět Varování .)

Kromě toho jedna obézní žena (95 kg), která byla léčena 285 mg aredie/den po dobu 3 dnů, zaznamenala vysokou horečku (NULL,5 ° C) hypotenze (od 170/90 mmHg do 90/60 mmHg) a přechodná zvrácená zvrácení asi 6 hodin po první infuzi. Horečka a hypotenze byly rychle korigovány steroidy.

Pokud dojde k předávkování, může také vyústit symptomatickou hypokalcemii; Tito pacienti by měli být léčeni krátkodobým intravenózním vápníkem.

Kontraindikace pro Aredii

Aredia je kontraindikována u pacientů s klinicky významnou přecitlivělostí na aredii nebo jiné bisfosfonáty.

Klinická farmakologie for Aredia

Hlavní farmakologický účinek Aredia je inhibice kostní resorpce. Ačkoli mechanismus antiresorptivního působení není zcela pochopen, že k této akci přispívá několik faktorů. Aredia adsorbuje krystaly fosfátu vápenatého (hydroxyapatit) v kosti a může přímo blokovat rozpuštění této minerální složky kosti. In vitro Studie také naznačují, že inhibice aktivity osteoklastů přispívá k inhibici resorpce kostí. Ve studiích na zvířatech v dávkách doporučených pro léčbu hyperkalcemie Aredia inhibuje resorpci kosti zjevně bez inhibice tvorby kostí a mineralizace. Relevantní pro léčbu hyperkalcémie malignity je zjištění, že Aredia inhibuje zrychlenou resorpci kostí, která je výsledkem hyperaktivity osteoklastů vyvolané různými nádory ve studiích na zvířatech.

Farmakokinetika

Pacienti s rakovinou (n = 24), kteří měli minimální nebo žádnou kostní postižení, dostali intravenózní infuzi 30 60 nebo 90 mg Aredie po dobu 4 hodin a 90 mg Aredie po dobu 24 hodin (tabulka 1).

Rozdělení

Průměrná retence těla SD pamidronátu byla vypočtena na 54 ± 16% dávky po 120 hodinách.

Metabolismus

Pamidronát není metabolizován a je vyloučen výhradně vylučováním ledvin.

Vylučování

Po podání 30 60 a 90 mg Aredie po dobu 4 hodin a 90 mg Aredie po dobu 24 hodin byl celkový průměr ± SD 46 ± 16% léčiva vylučován v moči během 120 hodin. Kumulativní vylučování moči lineárně souvisí s dávkou. Průměr ± SD eliminace poločas je 28 ± 7 hodin. Průměrné ± SD celkové a renální vůle pamidronátu byly 107 ± 50 ml/min a 49 ± 28 ml/min. Míra eliminace z kosti nebyla stanovena.

Speciální populace

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích věkového pohlaví nebo rasy na farmakokinetiku pamidronátu.

Dětský

Pamidronát není označen pro použití v dětské populaci.

Renální nedostatečnost

Farmakokinetika pamidronátu byla studována u pacientů s rakovinou (n = 19) s normálním a různým stupněm poškození ledvin. Každý pacient dostal jednu 90 mg dávku Aredia infundované po dobu 4 hodin. Bylo zjištěno, že renální clearance pamidronátu u pacientů úzce koreluje s clearance kreatininu (viz viz Obrázek 1 ). A trend toward a lower percentage of drug excreted unchanged in urine was observed in renally impaired patients. Adverse experiences noted were not found to be related to changes in renal clearance of pamidronate. Given the recommended dose 90 mg infused over 4 hodiny excessive accumulation of pamidronate in renally impaired patients is not anticipated if Aredia is administered on a monthly basis.

Obrázek 1: Pamidronate renal clearance as a function of creatinine clearance in patients with normal a impaired renal function. The lines are the mean prediction line a 95% confidence intervals.

Labetalol 100 mg dvakrát denně

Jaterní nedostatečnost

Farmakokinetika pamidronátu byla studována u pacientů s rakovinou mužů s rizikem kostních metastáz s normální funkcí jater (n = 6) a mírnou až střední jaterní dysfunkcí (n = 7). Každý pacient dostal jednu 90 mg dávku Aredia infundované po dobu 4 hodin. Ačkoli došlo k statisticky významnému rozdílu ve farmakokinetice mezi pacienty s normální a zhoršenou jaterní funkcí, rozdíl nebyl považován za klinicky relevantní. Pacienti s poškozením jater vykazovali vyšší průměrné průměrné AUC (53%) a CMAX (29%) a snížili plazmatickou clearance (33%). Pamidronát však byl stále rychle vyčištěn z plazmy. Hladiny léčiva nebyly u pacientů detekovatelné 12 až 36 hodin po infuzi léčiva. Protože Aredia je podávána měsíčně, akumulace léčiva se neočekává. U pacientů s mírnou až mírnou abnormální jaterní funkcí se nedoporučují žádné změny v dávkovacím režimu Aredia. Aredia nebyla studována u pacientů s těžkým poškozením jater.

Interakce léčiva

Neexistují žádná lidská farmakokinetická data pro lékové interakce s Aredií.

Tabulka 1: Průměr (SD CV%) Pamidronát farmakokinetické parametry u pacientů s rakovinou (n = 6 pro každou skupinu)

Po intravenózním podání radioaktivně značeného pamidronátu u potkanů ​​bylo přibližně 50%-60% sloučeniny rychle adsorbováno kostí a pomalu eliminováno z těla ledvinami. U potkanů ​​bylo podáno 10 mg/kg injekce bolusu radioaktivně značených aredie přibližně 30% sloučeniny bylo nalezeno v játrech krátce po podání a poté bylo přerozděleno do kosti nebo eliminováno ledvinami po dobu 24-48 hodin. Studie u potkanů ​​injikovaných radioaktivně značkou Aredia ukázaly, že sloučenina byla rychle vyčištěna z oběhu a zabírána hlavně kosti jaterní slezinní zuby a tracheální chrupavkou. Radioaktivita byla z většiny měkkých tkání vyloučena během 1-4 dnů; byl detekovatelný v játrech a slezině po dobu 1 a 3 měsíců; a zůstal vysoký v kostech průdušnice a zuby po dobu 6 měsíců po dávkování. Příjem kostí se objevil přednostně v oblastech vysokého obratu kosti. Terminální fáze eliminace poločas v kosti byla odhadnuta na přibližně 300 dní.

Farmakodynamika

Bylo zaznamenáno, že hladiny fosfátu v séru se snižují po podání aredie pravděpodobně kvůli snížení uvolňování fosfátu z kosti a zvýšenému vylučování ledvin jako hladiny parathoreoidních hormonů, které jsou obvykle potlačeny v hyperkalcémii spojené s malignitou návratností směrem k normálnímu. Fosfátová terapie byla podávána u 30% pacientů v reakci na snížení hladin fosfátu v séru. Hladiny fosfátů se obvykle vrátily směrem k normálu během 7-10 dnů.

Močový vápník/kreatinin a poměry hydroxyprolinu/kreatininu v moči se snižují a obvykle se po ošetření s Aredií vracejí dovnitř nebo pod normální. K těmto změnám dochází během prvního týdne po léčbě stejně jako snižování hladin vápníku v séru a jsou v souladu s antiresorptivním farmakologickým působením.

HyperCalcemie malignity

Osteoklastická hyperaktivita, která má za následek nadměrnou resorpci kosti, je základní patofyziologická narušení u metastatického onemocnění kostí a hyperkalcemii malignity. Nadměrné uvolňování vápníku do krve, protože kosti je resorbována, vede k polyurii a gastrointestinálním poruchám s progresivní dehydratací a snižováním rychlosti glomerulární filtrace. To zase vede ke zvýšené resorpci renálního resorpce vápníku, který nastavuje cyklus zhoršující se systémové hyperkalcemie. Korekce nadměrné resorpce kostí a přiměřeného podávání tekutin k korekci objemových deficitů je proto nezbytná pro léčbu hyperkalcémie.

Většina případů hyperkalcemie spojené s malignitou se vyskytuje u pacientů, kteří mají rakovinu prsu; nádory skvamózních buněk plic nebo hlavy a krku; Karcinom ledvin; a některé hematologické malignity, jako je mnohočetný myelom a některé typy lymfomů. Několik méně obyčejných malignit včetně vazoaktivních nádorů produkujících peptid a cholangiokarcinom má vysoký výskyt hyperkalcemie jako metabolické komplikace. Pacienti, kteří mají hyperkalcémii malignity, lze obecně rozdělit do dvou skupin podle zapojeného patofyziologického mechanismu.

U humorální hyperkalcemie se aktivují osteoklasty a resorpce kostí je stimulována faktory, jako je protein související s paratyroidním hormonem, které jsou propracovány nádorem a systémově cirkulují. Humorální hyperkalcémie se obvykle vyskytuje při malignitách plic nebo hlavy a krku nebo v genitourinárních nádorech, jako je karcinom ledvinových buněk nebo rakovina vaječníků, malignity. Skeletální metastázy mohou u těchto pacientů chybět nebo minimální.

Rozsáhlá invaze kosti nádorovými buňkami může také vést k hyperkalcémii v důsledku místních nádorových produktů, které stimulují resorpci kostí osteoklasty. Nádory běžně spojené s lokálně zprostředkovanou hyperkalcémií zahrnují rakovinu prsu a mnohočetný myelom.

Celkový serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Ideally ionized calcium levels should be used to diagnose a follow hypercalcemic conditions; however these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. Therefore adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels is often used in place of measurement of ionized calcium; several nomograms are in use for this type of calculation (see Dávkování a podávání ).

Klinické studie

V jedné dvojitě slepé klinické studii bylo 52 pacientů, kteří měli hyperkalcemii malignity, zařazeni do 30 mg 60 mg nebo 90 mg aredie jako jediné 24hodinové intravenózní infuzi, pokud jejich korigovaná hladiny vápníku v séru byla ≥ 12,0 mg/dl po 48 hodinách hydratace slaného.

Průměrný sérový vápník korigovaný výchozí hodnotou pro skupiny 30 mg 60 mg a 90 mg byl 13,8 mg/dl 13,8 mg/dl a 13,3 mg/dl.

Většina pacientů (64%) se snížila hladiny vápníku korigované albuminem o 24 hodin po zahájení léčby. Střední korigované hladiny vápníku v séru ve dnech 2-7 po zahájení léčby aredií byly významně sníženy ze základní linie ve všech třech dávkovacích skupinách. Výsledkem 7 dnů po zahájení léčby AREDIA 40% 61% a 100% pacientů, kteří dostávali 30 mg 60 mg a 90 mg Aredia, mělo normální korigované hladiny vápníku v séru. Mnoho pacientů (33%-53%) ve skupinách dávkování 60 mg a 90 mg nadále mělo normální korigované hladiny vápníku v séru nebo částečnou odpověď (≥ 15%snížení korigovaného vápníku v séru) ve 14. den.

U druhé dvojitě slepé klinické studie 65 pacientů s rakovinou, kteří korigovali hladiny vápníku v séru ≥ 12,0 mg/dl po nejméně 24 hodinách hydratace solného roztoku, bylo randomizováno, aby dostávaly buď 60 mg aredia jako denně jako jediná 24hodinová intravenózní infúze nebo 7,5 mg/kg etitronátu disodia po dobu 3 dnů. Třicet pacientů bylo randomizováno, aby přijaly Aredia a 35 k přijetí etidronátního disodia.

Průměrný výchozí sérový vápník pro skupiny disodiu a etidronátu Aredia 60-mg a etidronát byl 14,6 mg/dl a 13,8 mg/dl.

Ve dne 7 70% pacientů ve skupině Aredia a 41% pacientů ve skupině s disoditou etidronátu mělo normální korigované hladiny vápníku v séru (P <0.05). When partial responders ( ≥ 15% decrease of serum calcium from baseline) were also included the response rates were 97% for the Aredia group a 65% for the etidronate disodium group (P < 0.01). Mean-corrected serum calcium for the Aredia a etidronate disodium groups decreased from baseline values to 10.4 a 11.2 mg/dL respectively on Day 7. At Day 14 43% of patients in the Aredia group a 18% of patients in the etidronate disodium group still had normal-corrected serum calcium levels or maintenance of a partial response. For responders in the Aredia a etidronate disodium groups the median duration of response was similar (7 a 5 days respectively). The time course of effect on corrected serum calcium is summarized in the following table.

Změna korigovaného vápníku v séru časem od zahájení léčby

Ve třetí multicentrické randomizované paralelní dvojitě slepé studii byla zařazena skupina 69 pacientů s rakovinou s hyperkalcémií, aby obdržela 60 mg Aredie jako 4- nebo 24hodinovou infuzi, která byla porovnána se skupinou léčby fyziologického roztoku. Pro tuto studii byli způsobilí pacienti, kteří měli korigovanou hladinu vápníku v séru ≥ 12,0 mg/dl po 24 hodinách hydratace fyziologického roztoku.

Průměrné hladiny vápníku korigované v séru pro Aredia 60 mg 4hodinové infuze Aredia 60 mg 24hodinové infuze a infuze fyziologického roztoku byly 14,2 mg/dl 13,7 mg/dl a 13,7 mg/dl.

Do 7. dne po zahájení léčby 78% 61% a 22% pacientů mělo normálně korigované hladiny vápníku v séru pro 60 mg 4hodinovou infuzi 60 mg 24hodinovou infuzi a infuzi fyziologického roztoku. V den 14 39% pacientů v Aredia 60-mg 4hodinové infuzní skupiny a 26% pacientů v Aredia 60-mg 24hodinové infuzní skupiny mělo normálně korigované hladiny vápníku sérem nebo udržování částečné odpovědi.

U respondentů byla střední doba úplných odpovědí 4 dny a 6,5 ​​dne u Aredia 60 mg 4hodinové infuze a Aredia 60 mg 24hodinová infuze.

Ve všech třech studiích měli pacienti léčeni Aredií podobnou míru odezvy v přítomnosti nebo nepřítomnosti kostních metastáz. Současné podávání furosemidu neovlivnilo míru odezvy.

Třicet dva pacientů, kteří měli recidivující nebo refrakterní hyperkalcemii malignity, dostalo druhý průběh 60 mg aredie po dobu 4 nebo 24 hodin. Z těchto 41% vykazovalo úplnou odpověď a 16% vykazovalo částečnou reakci na opakované zacházení a tito respondenti měli asi 3 mg/dl pokles průměrného korigovaného hladiny vápníku v séru 7 dní po ústupu.

Ve čtvrtém multicentrickém randomizovaném dvojitě slepé studii 103 pacientů s rakovinou a hyperkalcemií (korigovaný sérový vápník ≥ 12,0 mg/dl) dostával 90 mg Aredie jako 2hodinová infuze. Průměrná výchozí korigovaná sérový vápník byl 14,0 mg/dl. Pacienti nebyli povinni dostávat IV hydrataci před podáváním léčiva, ale všichni subjekty dostali nejméně 500 ml hydratace IV solného roztoku současně s infuzí pamidronátu. V den 10 po infuzi léčiva mělo 70% pacientů normální korigované hladiny vápníku v séru ( <10.8 mg/dL).

Pagetova nemoc

Pagetova onemocnění kostí (osteitis deformans) je idiopatické onemocnění charakterizované chronickými ohniskové oblasti ničení kostí komplikované souběžnou nadměrnou opravou kostí ovlivňující jednu nebo více kostí. Tyto změny mají za následek zahuštěné, ale oslabené kosti, které se mohou zlomeni nebo ohýbání pod stresem. Příznaky a příznaky mohou být zlomeniny deformity bolesti kostí Neurologické poruchy vyplývající z zachycení lebečních a míchy a z míchy a komprese mozků zvýšené srdeční výdej na zúčastněnou kosti zvýšenou hladinu alkalické fosfatázy) (odrážející zvýšenou tvorbu kostí) a/nebo hydroxyprolinovou exkreci).

Klinické studie

V jedné dvojitě slepé klinické studii bylo 64 pacientů se středně těžkou až těžkou pagetovou onemocněním kosti zařazeno, aby dostávaly 5 mg 15 mg nebo 30 mg Aredia jako jediné 4hodinové infuze za 3 po sobě následující dny pro celkové dávky 15 mg 45 mg a 90 mg Aredie.

Průměrné hladiny základního sérového alkalické fosfatázy byly 1409 U/L 983 U/l a 1085 U/l a průměrná základní poměry moči hydroxyprolinu/kreatininu byly 0,25 0,19 a 0,19 pro 15 mg 45 mg a 90 mg skupin.

Účinky aredie na sérovou alkalickou fosfatázu (SAP) a poměry hydroxyprolinu/kreatininu v moči (UOHP/c) jsou shrnuty v následující tabulce.

Procento pacientů s významným % snížením SAP a UOHP/c

Střední maximální procento se snižuje oproti základní linii v sérové ​​alkalické fosfatáze a poměrech hydroxyprolinu/kreatininu v moči byly 25% 41% a 57% a 25% 47% a 61% pro skupiny 15 mg 45 mg a 90 mg. Střední doba na odpověď (≥ 50% pokles) pro sérovou alkalickou fosfatázu byla přibližně 1 měsíc pro skupinu 90 mg a doba odezvy se pohybovala od 1 do 372 dnů.

Pro mobilitu odezvy bolesti kosti a globálním hodnocení ve skupinách 45 mg a 90 mg. U některých pacientů ve skupině 90 mg došlo ke zlepšení radiologických lézí.

Dvacet pět pacientů, kteří měli Pagetovu chorobu, bylo ustoupeno 90 mg Aredie. Z těchto 44% mělo ≥ 50% snížení sérové ​​alkalické fosfatázy z výchozí hodnoty po ošetření a 39% mělo po léčbě poměr moči o hydroxyprolinu/kreatininu o ≥ 50%.

Osteolytické kostní metastázy rakoviny prsu a osteolytických lézí mnohočetného myelomu

Osteolytické kostní metastázy se běžně vyskytují u pacientů s mnohočetným myelomem nebo rakovinou prsu. Tyto rakoviny prokazují jev známý jako osteotropissmus, což znamená, že mají mimořádnou afinitu k kosti. Distribuce metastáz osteolytických kostí u těchto rakovin je převážně v axiálním skeletu, zejména pánve páteře a žeber, spíše než v apendikulární kostru, i když léze v proximální stehenní kosti a humeru nejsou neobvyklé. Tato distribuce je podobná červené kostní dřeně, ve které pomalý průtok krve možná pomáhá připojení metastatických buněk. Poměr povrchu k objemu trabekulární kosti je mnohem vyšší než kortikální kosti, a proto se procesy onemocnění v trabekulární kosti vyskytují floridskyji než v místech kortikální tkáně.

Tyto změny kostí mohou mít za následek, že pacienti mají důkaz osteolytické destrukce kosterů, což vede k závažné bolesti kosti, která vyžaduje radiační terapii nebo narkotickou analgetiku (nebo obojí) pro symptomatickou úlevu. Tyto změny také způsobují patologické zlomeniny kosti v axiálním i apendikulárním kostru. Axiální kosterní zlomeniny obratlových těl mohou vést ke kompresi míchy nebo kolapsu obratlového těla s významnými neurologickými komplikacemi. Také pacienti mohou mít epizodu (epizody) hyperkalcémie.

Klinické studie

U dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studie bylo 392 pacientů s pokročilým mnohočetným myelomem zařazeno, aby kromě jejich základní antimyelomové terapie přijaly aredii nebo placebo (SRES). SRE byly definovány jako epizody patologických zlomenin radiační terapie pro chirurgii kostí na kompresi kostí a míchy. Pacienti dostávali buď 90 mg Aredie nebo placeba jako měsíční 4hodinovou intravenózní infuzi po dobu 9 měsíců. Z 392 pacientů bylo 377 hodnoceno na účinnost (196 Aredia 181 Placebo). Podíl pacientů vyvíjejících se jakýkoli SRE byl výrazně menší ve skupině Aredia (24% vs. 41% PO.001) a průměrné míru morbidity kosterní ( <.02). The times to the first SRE occurrence pathologic fracture a radiation to bone were significantly longer in the Aredia group (P=.001 .006 a .046 respectively). Moreover fewer Aredia patients suffered any pathologic fracture (17% vs 30% P=.004) or needed radiation to bone (14% vs 22% P=.049).

Kromě toho se snížilo skóre bolesti ze základní linie při posledním měření u pacientů s Aredia s bolestí na začátku (p = 0,026), ale nikoli ve skupině s placebem. Při posledním měření bylo ve skupině placeba pozorováno zhoršení ze základní linie pro proměnnou kvality života spitzer (P <.001) a ECOG performance status (P < .011) while there was no significant deterioration from baseline in these parameters observed in Aredia-treated patients.*

Po 21 měsících zůstal podíl pacientů s jakoukoli kosterní událostí ve skupině Aredia výrazně menší než skupina placeba (P = 0,015). Kromě průměrné míry morbidity kosterní (

Two double-blind randomized placebo-controlled trials compared the safety and efficacy of 90 mg of Aredia infused over 2 hours every 3 to 4 weeks for 24 months to that of placebo in preventing SREs in breast cancer patients with osteolytic bone metastases who had one or more predominantly lytic metastases of at least 1 cm in diameter: one in patients being treated with antmeoplastic chemotherapy and the second in patients being treated with Hormonální antineoplastická terapie při vstupu do pokusu.

382 pacientů, kteří dostávali chemoterapii, bylo randomizováno 185 na Aredii a 197 na placebo. 372 pacientů, kteří dostávali hormonální terapii, bylo randomizováno 182 na Aredii a 190 na placebo. Všichni kromě tří pacientů byli hodnotili účinnost. Pacienti byli sledováni po dobu 24 měsíců terapie nebo dokud nezmizeli studium. Střední doba sledování byla 13 měsíců u pacientů, kteří dostávali chemoterapii a 17 měsíců u pacientů, kteří dostávali hormonální terapii. Dvacet pět procent pacientů ve studii chemoterapie a 37% pacientů ve studii hormonální terapie obdrželo Aredia po dobu 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže:

Reakce kostní léze byla radiograficky hodnocena na začátku a po 3 6 a 12 měsících. Úplná míra částečné odpovědi byla 33% u pacientů s Aredia a 18% u pacientů s placebem léčených chemoterapií (P = 0,001). U pacientů s hormonálně ošetřenými pacienty nebyl pozorován žádný rozdíl.

Bolest a analgetické skóre výkon výkonnosti ECOG a index kvality života spitzer byly měřeny na začátku a pravidelně během pokusů. Změny z výchozí hodnoty na poslední měření převedené jsou uvedeny v následující tabulce:

Průměrná změna (δ) od základní linie při posledním měření

Toxikologie zvířat

U potkanů ​​i psů byla nefropatie spojena s intravenózní (bolus a infuzí) podávání pamidronátu.

Vedlejší účinky buspiron 15 mg

U psa byly provedeny dvě sedmidenní intravenózní infuzní studie, kde byl pamidronát podáván po dobu 1 4 nebo 24 hodin v dávkách 1-20 mg/kg po dobu až 7 dnů. V první studii byla sloučenina dobře tolerována při 3 mg/kg (NULL,7 x nejvyšší doporučená lidská dávka [HRHD] pro jednu intravenózní infuzi), když byla podána po dobu 4 nebo 24 hodin, ale nálezy ledvin, jako je zvýšená hladina buchty a kreatininu a renální tubulární nekróza, došlo k infuzi po dobu 1 hodiny a při ≥ 10 mg/kg. Ve druhé studii byla pozorována mírná renální tubulární nekróza u 1 samce při 1 mg/kg, když byla infundována po dobu 4 hodin. Další nálezy zahrnovaly zvýšené hladiny BUN u několika ošetřených zvířat a renální tubulární dilataci a/nebo zánět při ≥ 1 mg/kg po každé době infuze.

Pamidronát byl podáván potkanům v dávkách 2 6 a 20 mg/kg a psům v dávkách 2 4 6 a 20 mg/kg jako 1 hodinovou infuzi jednou týdně po dobu 3 měsíců následované dobou 1 měsíce. U potkanů ​​byla nefrotoxicita pozorována při ≥ 6 mg/kg a zahrnovala zvýšenou hladinu buchty a kreatininu a tubulární degeneraci a nekrózu. Tato zjištění byla na konci období zotavení stále přítomna při 20 mg/kg. U psů se moribundita/úmrtí a toxicita ledvin vyskytly při 20 mg/kg, stejně jako nálezy ledvin zvýšené hladiny buchty a kreatininu při ≥ 6 mg/kg a degeneraci renálních tubulárních při ≥ 4 mg/kg. Změny ledvin byly částečně reverzibilní při 6 mg/kg. V obou studiích byla hladina dávky, která nevytvořila žádné nežádoucí účinky ledvin, považována za 2 mg/kg (NULL,1 x HRHD pro jednu intravenózní infuzi).

Informace o pacientovi pro Aredii

Žádné informace. Viz prosím Varování a OPATŘENÍ sekces.