Welchol

Popis pro Welchol

Welchol (Colesevelam hydrochlorid) je neabsorbovaný polymerní polymerní lipid snižující a glukoseloweringové činidlo určené pro perorální podání. Colesevelam Hydrochlorid je vysoce kapacita dokonce Molekula vázající kyselinu.

Colesevelam hydrochlorid je poly (allylamin hydrochlorid) zesítěný epichlorohydrinem a alkylovaný 1-bromodekanem a (6-bromohexyl) -trimethylamonium bromidem. Chemický název (IUPAC) hydrochloridu Colesevelam je allylaminový polymer s 1-chlor-23-epoxypropanem [6- (allylamino) -hexyl] trimethylamoniumchlorid a n-alyldecylamin hydrochlorid. Chemická struktura hydrochloridu Colesevelam je reprezentována následujícím vzorcem:

kde (a) představuje jednotky allyl aminu, které nebyly alkylovány ani z 1-bromodekanu nebo (6-bromohexyl) -trimethylamonium bromidové alkylační látky nebo zkřížený epichlorhydrin; (b) představuje allyl aminové jednotky, které podstoupily zesíťování s epichlorohydrinem; (c) představuje allyl aminové jednotky, které byly alkylovány s detovou skupinou; (d) představuje allyl aminové jednotky, které byly alkylovány hexylovou skupinou (6-trimethylamonium) a M představuje číslo ≥ 100 pro označení rozšířené polymerní sítě. Malé množství aminů je dialkylované a není znázorněno ve výše uvedeném vzorci. Struktura neznamená žádné pravidelné řád skupin; Očekává se, že se zesítění a alkylací dojde náhodně podél polymerních řetězců. Velké množství aminů je protonováno. Polymer je znázorněn ve formě hydrochloridu; Malé množství halogenidů je bromid. Colesevelam hydrochlorid je hydrofilní a nerozpustný ve vodě.

Tablety Welchol jsou off-bílé oválné filmové pevné tablety obsahující 625 mg colesevelam hydrochlorid. Kromě toho každá tableta obsahuje následující neaktivní složky: mikrokrystalický mikrokrystalický siličitý oxid celulózy HPMC (hydroxypropylmethylcelulóza) a acetylovaný monoglycerid. Tablety jsou potištěny pomocí černého černého inkoustu rozpustného ve vodě.

Welchol pro perorální suspenzi je citrusová příchuť bílá až světle žlutý prášek obsahující žluté granule zabalené v jednodávkách obsahujících buď 1,875 gram nebo 3,75 gram Colesevelam hydrochlorid. Kromě toho každý paket obsahuje následující neaktivní složky: Citronová příchuť oranžové příchutě propylenglykol alginát simethicon aspartame střední řetězy kyseliny citronové kyseliny a trisilikát hořčíku.

Fenylketonurics

Welchol pro perorální suspenzi obsahuje 13,5 mg fenylalaninu na 1,875 gramu a 27 mg fenylalaninu na 3,75 gramu.

Použití pro Welchol

Primární hyperlipidémie

Welchol je indikován jako doplněk k stravě a cvičení ke snížení zvýšeného cholesterolu lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL-C) u dospělých s primární hyperlipidemií.

Uvádí se, že Welchol snižuje hladiny LDL-C u chlapců a postmenarchálních dívek ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (HEFH), kteří nejsou schopni dosáhnout cílové úrovně LDL-C, a to i přes přiměřenou zkoušku dietní terapie a modifikace životního stylu.

Diabetes mellitus typu 2

Welchol je označen jako doplněk k stravě a cvičení ke zlepšení glykemické kontroly u dospělých s diabetes mellitus 2. typu.

Omezení použití

• Welchol by neměl být používán pro léčbu diabetu 1. typu nebo pro léčbu diabetické ketoacidózy.
• Welchol nebyl studován u fredrickson typu I III IV a v dyslipidemií.

Dávkování pro Welchol

Testování před zahájením Welcholu

Před zahájením welcholu získejte parametry lipidů včetně hladin triglyceridů (TG). Welchol je kontraindikován u pacientů s hladinami TG> 500 mg/dl [viz Kontraindikace a Varování a preventivní opatření ].

Doporučená dávka v primární hyperlipidémii a diabetes 2. typu mellitus

Doporučená dávka Welcholu pro dospělé a pro chlapce a postmenarchální dívky ve věku 10 až 17 let s primární hyperlipidemií je 3,75 gramů denně. Doporučená dávka Welcholu pro dospělé s diabetes mellitus 2. typu je 3,75 gramů denně. Welchol by měl být užíván následovně:

Tablety

Vezměte 6 tabletů jednou denně nebo 3 tablety dvakrát denně. V důsledku velikosti tablety se pro použití v pediatrické populaci doporučuje welchol pro perorální suspenzi.

Pro perorální pozastavení

Vezměte jeden paket jednou jednou denně.

Důležité informace o dávkování pro primární hyperlipidémie

Welchol může být dávkováno současně se stanem nebo welcholem a statin může být dávkováno od sebe. Monitorujte hladiny lipidů do 4 až 6 týdnů po zahájení welcholu.

Pokyny pro správu

Tablety

Vezměte tablety Welcholu s jídlem a tekutinou. U pacientů s difculty polykání tablet používejte welchol pro perorální pozastavení [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Pro perorální pozastavení

Připravte prázdný obsah jednoho paketu do sklenice nebo šálku. Přidejte 1 šálek (8 uncí) vodní ovocné šťávy nebo nealkoholických nápojů. Dobře promíchejte a pijte. Vezměte perorální odpružení welcholu s jídlem. V suché podobě neberejte perorální suspenzi welcholu. V důsledku velikosti tablety se pro použití v pediatrické populaci doporučuje welchol pro perorální suspenzi.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety

625 mg tablet jsou mimo bílé oválné filmové a potištěné sankyo a C01 na jedné straně.

Pro perorální pozastavení

3,75 gramový paket obsahující bílý až světle žlutý prášek se žlutými granulemi.

Skladování a manipulace

Welchol 625 mg Tablety jsou dodávány jako off-bílé pevné tablety potištěné slovem Sankyo a C01 na jedné straně a jsou k dispozici následovně:

• Lahve 180 - NDC 0713-0879-81

Welchol 3,75 gramů Pakety pro perorální suspenzi obsahují bílý až světle žlutý prášek obsahující žluté granule a jsou k dispozici následovně:

• Kartony 30 paketů - NDC 0713-0880-30

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze povolené na 15-30 ° C (59-86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolou USP].

Kdy mám vzít citrát hořčíku

Chránit před vlhkostí. Krátká expozice 40 ° C (104 ° F) neovlivňuje tablety welcholu nepříznivě.

Market by: Cosette Pharmaceuticals Inc. South Plainfield NJ 07080. Revidováno: únor 2022

Vedlejší účinky fnebo Welchol

Následující důležité nežádoucí účinky jsou popsány níže a jinde při označování:

• Hypertriglyceridemie a pankreatitida [viz Varování a preventivní opatření ]
• Gastrointestinální obstrukce [viz Varování a preventivní opatření ]
• Vitamin K nebo tukové rozpustné decience vitaminu [viz viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za značně měnících se podmínek, které nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Primární hyperlipidémie

U 7 dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií 807 pacientů s primární hyperlipidemií (věkový rozsah 18-86 let 50% žen 90% Kavkazanů 7% černochů 2% hispánců 1% Asiatů) a zvýšené LDL-C bylo léčeno welcholem 1,5 g/den do 4,5 g/den od 4 do 24 týdnů).

Tabulka 1 Klinické studie welcholu pro primární hyperlipidemii: nežádoucí účinky hlášené u ≥ 2% pacientů a častěji než v placebu

Pediatričtí pacienti ve věku 10 až 17 let

U 8týdenních dvojitých slepých placebem kontrolovaných studijních chlapců a post-menarchálních dívek ve věku 10 až 17 let s HEFH (n = 194) byly ošetřeny tabletami welcholu (NULL,9-3,8 g denně) nebo placebem.

Tabulka 2 Klinická studie welcholu pro primární hyperlipidemii u pediatrických pacientů HefH: nežádoucí účinky hlášené u ≥ 2% pacientů a častěji než v placebu

Hlášené nežádoucí účinky během dalšího 18týdenního období ošetření otevřené štítky s welcholem 3,8 g za den byly podobné těm, které během dvojitě slepého období a zahrnovaly infekci horní respirační cesty (NULL,8%) (NULL,8%) (NULL,8%) (NULL,8%).

Diabetes mellitus typu 2

V 5 doplňkové kombinaci a 1 monoterapii dvojitě zaslepené 12 až 26týdenní placebem kontrolované klinické studie u pacientů s diabetes mellitus 1022 pacientů byly léčeny welcholem. Průměrná doba expozice byla 20 týdnů (celková expozice 393 pacientů). Pacienti měli dostávat 3,8 gramů welcholu denně. Průměrný věk pacientů byl 55,7 let 52,8 procent populace byl muž a 61,9% bylo Kavkazských 4,8% Asie a 15,9% bylo černých nebo afrických Američanů. Na začátku měla populace průměrný hemoglobin A1C (HbA1c) 8,2% a 26% mělo minulou anamnézu naznačující mikrovaskulární komplikace diabetu.

Tabulka 3 ukazuje nežádoucí účinky spojené s použitím welcholu u pacientů s diabetem 2. typu. Tyto nežádoucí účinky nebyly přítomny na začátku studie, došlo k běžněji na welcholu než na placebu a vyskytovaly se u alespoň 2% pacientů léčených welcholem.

Tabulka 3 Klinické studie Welcholu pro diabetes 2. typu: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 2% pacientů a častěji než v placebu

Celkem 5,3% pacientů ošetřených welcholem a 3,6% pacientů ošetřených placebem bylo z důvodu nežádoucích účinků přerušeno z diabetes studií. Tento rozdíl byl poháněn většinou gastrointestinálními nežádoucími účinky, jako je bolest břicha a zácpa.

Jeden pacient při doplňování studie v sulfonylurea ukončil kvůli tělesné vyrážce a puchýřům v ústech, ke kterému došlo v první den dávkování welcholu, což může představovat reakci přecitlivělosti na Welchol.

Hypertriglyceceridemie

Pacienti s hladinami TG v séru nalačno nad 500 mg/dl byli vyloučeni z klinických studií diabetu. Ve studiích diabetes mělo 1292 (NULL,7%) pacientů výchozí hladiny TG v séru nalačno menší než 200 mg/dl 426 (NULL,3%) mělo hladiny Tg nalačno v séru mezi 200 a méně než 300 mg/dl 175 (NULL,2%) mělo základní hladinu sérového séra Tg a rovnající se sérovou hladinou Tg vyšší než sérovou hladinou než sérovou hladinou), než se rovným sérovým hladinům), než se rovnými hladinami sérového séra). 500 mg/dl. Střední koncentrace TG na půstu pro populaci studie byla 160 mg/dl; Střední TG po léčbě nalačno byl 180 mg/dl ve skupině Welchol a 162 mg/dl ve skupině s placebem. Terapie Welchol vedla ke střednímu nárůstu sérového TG s korigovanou placebem o 9,7% (p = 0,03) ve studii monoterapie a 5% (p = 0,22) 11% (P <0.001) 18% (p <0.001) a 22% (p <0.001) when added to metfnebomin pioglitazone sulfonylureas a insulin respectively. In comparison Welchol resulted in a median increase in serum TG of 5% compared to placebo (p=0.42) in a 24-week monotherapy Lipid-lowering trial.

Koncentrace TG nalačno ≥ 500 mg/dl se vyskytly u 0,9% pacientů léčených v welcholu ve srovnání s 0,7% pacientů ošetřených placebem v diabetes studiích. Mezi těmito pacienty byly koncentrace TG s welcholem (střední 606 mg/dl; mezikvartilní rozsah 570-794 mg/dl) podobné jako koncentrace pozorované u placeba (medián 663 mg/dl; mezikvartilní rozmezí 542-984 mg/dl). Pět (NULL,6%) pacientů na welcholu a 3 (NULL,3%) pacientů na placebu se vyvinula zvýšení TG ≥1000 mg/dl.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

Během studií diabetes byl výskyt pacientů s vážnými nežádoucími reakcemi zahrnujícími kardiovaskulární systém 2,2% (22/1022) ve skupině Welchol a 1% (10/1010) ve skupině s placebem. Tyto celkové míry zahrnovaly nesourodé události (např. Aortální stenóza infarktu myokardu a bradykardie); Význam této nerovnováhy je proto neznámý.

Post-Marketing Experience

Během použití welcholu byly identifikovány následující další nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, obecně není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Nežádoucí účinky vyplývající z lékových interakcí [viz interakce léčiva]

Zvýšená aktivita záchvatů nebo snížená hladiny fenytoinu u pacientů, kteří dostávají fenytoin, snížil mezinárodní normalizovaný poměr (INR) u pacientů, kteří dostávali terapii warfarinu a zvýšili hormony stimulující štítnou žlázu (TSH) u pacientů, kteří dostávali substituční terapii hormonu štítné žlázy

Gastrointestinal: Obstrukce střev (u pacientů s anamnézou obstrukce nebo resekce střeva) Dysfagie nebo obstrukce jícnu (příležitostně vyžadující lékařskou intervenci) Fekální impakci pankreatitida břišní exacerbace hemoroidů a zvýšené transaminázy a zvýšenou transaminázy a zvýšenou transaminázy

Laboratorní abnormality: Hypertriglyceceridemie

Lékové interakce fnebo Welchol

Welchol Lékové interakce That Decrease The Exposure Of The Concomitant Medication

Tabulka 4 obsahuje seznam léků, které snižují expozici souběžného léku, když jsou podávány souběžně s Welcholem a pokyny pro jejich prevenci nebo řízení.

Tabulka 4 Interakce léčiva welcholu, které snižují expozici souběžného léku

Welchol Lékové interakce That Increase The Exposure Of The Concomitant Medication

Tabulka 5 Interakce léčiva Welcholu, které zvyšují expozici doprovodných léků

Varování pro Welchol

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Welchol

Hypertriglyceceridemie And Pancreatitis

Welchol like other dokonce acid sequestrants can increase serum TG concentrations. Hypertriglyceceridemie can cause acute pancreatitis .

Welchol had effects on serum TG (median increase 5% compared to placebo) in trials of patients with primary Hyperlipidemie.

Ve studiích u pacientů s Diabetes 2. typu greater increases in TG levels occurred when WELCHOL was used as monotherapy (median increase 9.7% compared to placebo) and when WELCHOL was used in combination with pioglitazone (median increase 11% compared to placebo in combination with pioglitazone) sulfonylureas (median increase 18% compared to placebo in combination with sulfonylureas) and insulin (median increase 22% compared to placebo in combination with insulin) [Viz Nežádoucí účinky ].

Získejte parametry lipidů včetně hladin TG před zahájením welcholu a poté pravidelně. Welchol je kontraindikován u pacientů s hladinami TG> 500 mg/dl nebo pacientů s anamnézou hypertriglyceridemiidu indukované pankreatitidy [viz viz Kontraindikace ]. Patients with TG levels greater than 300 mg/dL could have greater increases in serum TG levels with Welchol a may require additional TG monitneboing. Instruct patients to discontinue Welchol a seek prompt medical attention if the symptoms of acute pancreatitis occur (e.g. severe abdominal pain with nebo without nevolnost a zvracení). Discontinue Welchol if TG levels exceed 500 mg/dL [see Nežádoucí účinky ].

Gastrointestinální obstrukce

U welcholu došlo k ponorkovým případům obstrukce střev [viz Nežádoucí účinky ]. Because of its constipating effects Welchol is not recommended in patients with plyntroparesis other plyntrointestinal motility disneboders a in those who have had majnebo plyntrointestinal tract surgery a who may be at risk fnebo bowel obstruction. Welchol is contraindicated in patients with a histneboy of bowel obstruction [see Kontraindikace ]. Instruct patients to promptly discontinue Welchol a seek medical attention if severe abdominal pain nebo Těžká zácpa occurs.

Kvůli tabletům velikosti tablety může welchol způsobit dysfagii nebo obstrukci jícnu. U pacientů s tabletami s polykání difculty používejte Welchol pro perorální suspenzi.

Vitamin K nebo tukové rozpustné decience vitamínů

Welchol may decrease the absneboption of fat-soluble vitamins A D E a K. Patients with a susceptibility to deciencies of vitamin K (např. Pacienti s pacienty s warfarinem se syndromy malabsorpce) nebo jiných tukových vitamínů mohou být při přijímání welcholu vystaveny zvýšenému riziku.

Pacienti o perorální suplementaci vitamínu by měli brát své vitamíny nejméně 4 hodiny před Welcholem [viz Lékové interakce ].

Lékové interakce

Welchol reduces plyntrointestinal absneboption of some drugs. Administer drugs with a known interaction at least 4 hours prinebo to Welchol [see Lékové interakce ].

Vzhledem k potenciálu pro sníženou absorpci jiných léků, které nebyly testovány na interakci, zejména u těch s úzkým terapeutickým indexem zvažte podávání nejméně 4 hodin před Welcholem [viz viz Klinická farmakologie ].

Červená kvasinková rýže nižší krevní tlak

Rizika u pacientů s fenylketonurií (PKU)

Fenylalanin může být škodlivý pro pacienty s PKU. Welchol pro perorální suspenzi obsahuje fenylalanin složku aspartamu. Každý 3,75 gramový paket obsahuje 27 mg fenylalaninu. Před předepisováním welcholu pro perorální suspenzi pacientovi s PKU zvažte kombinované denní množství fenylalaninu ze všech zdrojů včetně Welcholu pro perorální suspenzi.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

U myší CD-1 při perorálních stravovacích dávkách až 3 g/kg/den byla prováděna 104týdenní studie karcinogenity. Tato dávka byla přibližně 50násobek maximální doporučené dávky lidské 4,5 g/den na základě tělesné hmotnosti Mg/kg. U myší samců nebo samic myší nebyly zjištěny žádné významné nálezy nádoru. Ve 104týdenní studii karcinogenity s Colesevelam hydrochloridem u potkanů ​​Harlan Sprague-Dawley statisticky významné zvýšení výskytu adenomu pankreatických acinárních buněk bylo pozorováno pouze u samců potkanů ​​v dávkách> 1,2 g/kg/den (přibližně 20krát větší než na tělesné hmotnosti/kg) (trend testu). Statisticky významné zvýšení adenomu C-buněk štítné žlázy bylo pozorováno u potkanů ​​s 2,4 g/kg/den (přibližně 40krát vyšší než maximální lidská dávka na základě tělesné hmotnosti Mg/kg).

Mutageneze

Colesevelam hydrochlorid a 4 degradanty přítomné v léčivé látce byly hodnoceny na mutagenitu v testu Ames a testu savčí chromozomální aberace. 4 degradanty a extrakt z rodičovské sloučeniny nevykazovali genetickou toxicitu v in vitro Test bakteriální mutageneze v S. typhimurium a E. coli (AMES test) s nebo bez metabolické aktivace krysí jater. Extrakt z rodičovské sloučeniny byl pozitivní u chromozomálního aberačního testu čínského křečka (CHO) v přítomnosti metabolické aktivace a negativní v nepřítomnosti metabolické aktivace. Výsledky testu chromozomální aberace CHO buněk s 2 ze 4 degradantů decylamin HC1 a aminohexyltrimethyl amonium chloridu HC1 byly nejednoznačné v nepřítomnosti metabolické aktivace a negativní v přítomnosti metabolické aktivace. Další 2 degradanty didecylamin HC1 a 6-decylamino-hexyltrimethylchlorid chlorid HC1 byly negativní v přítomnosti a nepřítomnosti metabolické aktivace.

Poškození plodnosti

Colesevelam hydrochlorid nezhoršil plodnost u potkanů ​​v dávkách až do 3 g/kg/den (přibližně 50krát vyšší než maximální lidská dávka na základě tělesné hmotnosti Mg/kg).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Welchol is not absnebobed systemically following neboal administration a maternal use is not expected to result in fetal exposure to the drug. Limited available data on the use of Welchol are insufficient to determine a drug-associated risk of majnebo congenital malfnebomations nebo miscarriage. In animal reproduction studies no evidence of either maternal nebo fetal toxicity was found in rats nebo rabbits exposed to colesevelam hydrochlneboide during the period of fetal neboganogenesis at 8 a 5 times respectively the maximum 2 recommended human dose (MRHD) of 3.75 g/day based on body surface area (mg/m ² ). U potkanů ​​podávaných 5krát MRHD nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na přežití a vývoj potomků (viz viz (viz Data ). Welchol může snížit absorpci vitamínů rozpustných v tucích [viz Varování a preventivní opatření ]. There are no data available on the effect of colesevelam hydrochlneboide on the absneboption of fat-soluble vitamins in pregnant women. If the patient becomes pregnant while taking Welchol the patient should be advised of the lack of known clinical benefit with continued use during pregnancy.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Data

Lidská data

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie užívání hydrochloridu Colesevelam u těhotných žen. V postmarketingovém prostředí došlo k občasným zprávám o těhotenství s použitím Welcholu a příčinné souvislosti s vrozenými anomáliemi nebyly stanoveny.

Údaje o zvířatech

U těhotných potkanů ​​vzhledem k dávkám stravování 0,3 1,0 g/kg/den colesevelam hydrochlorid z gestačních dnů 7 až 17 nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Expozice při 3,0 g/kg/den byla 8krát větší expozice lidského 2 při 3,75 g/den MRHD na základě plochy povrchu těla (mg/m ² ).

U těhotných králíků podávané perorální dávky sonda 0,1 0,5 1,0 g/kg/den colesevelam hydrochlorid z gestačních dnů 6 až 18 nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Expozice při 1,0 g/kg/den byly 5krát 2 lidské expozice při 3,75 g/den Mrhd na základě plochy povrchu těla (mg/m ² ).

U těhotných potkanů ​​podávaných dávky ústní sonda 0,1 0,3 1,0 g/kg/den colesevelam hydrochlorid od den těhotenství 6 do dne do 21. dne (odstavení) nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na přežití a vývoj. Expozice při 1,0 g/kg/den byly pětinásobkem lidské expozice při 3,75 g/den MRHD na základě plochy těla 2 (mg/m ² ).

Laktace

Shrnutí rizika

Welchol is not absnebobed systemically by the mother following neboal administration a breastfeeding is not expected to result in exposure of the child to Welchol.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Antikoncepce

Použití welcholu může snížit účinnost perorální antikoncepce. Doporučujte pacientům, aby si užívali perorální antikoncepční prostředky nejméně 4 hodiny před přijetím welcholu [viz viz Lékové interakce ].

Dětské použití

Primární hyperlipidémie

Byla stanovena bezpečnost a účinnost Welcholu ke snížení hladin LDL-C u chlapců a postmenarchálních dívek ve věku 10 až 17 let, které nejsou schopny dosáhnout cílové úrovně LDL-C, navzdory přiměřené zkoušce dietní terapie a modifikace životního stylu. Použití welcholu pro tuto indikaci je podporováno studií u 129 pediatrických pacientů ošetřených welcholem ve věku 10 až 17 let s HEFH [viz viz Klinické studie ]. Adverse reactions commonly observed in pediatric patients compared to placebo but not in adults included bolest hlavy (NULL,9%) creatine phosphokinase increase (NULL,3%) a zvracení (NULL,3%) [see Nežádoucí účinky ]. There were no significant effects on fat-soluble vitamin levels nebo clotting factnebos in the adolescent boys nebo girls relative to placebo. Due to Welchol tablet size Welchol fnebo neboal suspension is recommended fnebo use in the pediatric population [see Dávkování a podávání ]. The safety a effectiveness of Welchol in pediatric patients with HeFH less than 10 years of age nebo in premenarchal females have not been established.

Diabetes mellitus typu 2

Bezpečnost a účinnost welcholu ke zlepšení kontroly glykémie u pediatrických pacientů s typem 2 Diabetes mellitus nebyly zavedeny. Účinnost nebyla prokázána v 6měsíční adekvátní a dobře kontrolované studii provedené u 141 pediatrických pacientů ošetřených welcholem ve věku 10 až 17 let s diabetes mellitus 2. typu.

Geriatrické použití

Primární hyperlipidémie

Ze 1350 pacientů zařazených do klinických studií hyperlipidemie 349 (26%) bylo staré ≥ 65 let a 58 (4%) bylo staré ≥ 75 let. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v oblasti bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito subjekty a mladšími subjekty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Diabetes mellitus typu 2

Z 2048 pacientů zapsaných do šesti studií diabetu 397 (19%) bylo ≥65 let a 36 (2%) bylo staré ≥ 75 let. V těchto studiích byl na pozadí antidiabetickou terapii přidán Welchol 3,8 g/den nebo placeba. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Poškození ledvin

Diabetes mellitus typu 2

Z 2048 pacientů zapsaných do šesti diabetes studií 807 (39%) mělo mírnou renální nedostatečnost (clearance kreatininu [crcl] 50- <80 mL/min) 61 (3%) had moderate renal insufficiency (CrCl 30- <50 mL/min) a none had severe renal insufficiency (CrCl <30 mL/min) as estimated from baseline serum creatinine using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation. No overall differences in safety nebo effectiveness were observed between patients with CrCl <50 mL/min (n=53) a those with a CrCl ≥50 mL/min (n=1075) in the add-on to metfnebomin sulfonylureas a insulin diabetes studie. In the monotherapy study a add-on to pioglitazone study only 3 a 5 patients respectively had moderate renal insufficiency.

Informace o předávkování pro Welchol

Welchol is not absnebobed a the risk of systemic toxicity is low. Excessive doses of Welchol may cause mneboe severe local plyntrointestinal effects (e.g. zácpa).

Kontraindikace pro Welchol

Welchol is contraindicated in patients with:

• Koncentrace TG v séru> 500 mg/dl [viz Varování a preventivní opatření ]
• Historie pankreatitidy vyvolané hypertriglyceridemií [viz Varování a preventivní opatření ]
• Historie obstrukce střev [viz Varování a preventivní opatření ]

Klinická farmakologie fnebo Welchol

Mechanismus působení

Primární hyperlipidémie

Colesevelam hydrochlorid Aktivní farmaceutická složka ve Welcholu je neabsorbovaný polymer snižující lipid, který váže žlučové kyseliny ve střevě a brání jejich reabsorpci. Jak se bazén žlučových kyselin vyčerpá, je jaterní enzym cholesterol 7-a-hydroxyláza upregulován, což zvyšuje přeměnu cholesterolu na žlučové kyseliny. To způsobuje zvýšenou poptávku po cholesterolu v jaterních buňkách, což má za následek duální účinek zvyšování transkripce a aktivity biosyntetického enzymu HMG-CoA reduktázy cholesterolu a zvyšuje počet receptorů LDL v játrech. Tyto kompenzační účinky mají za následek zvýšenou clearance LDL-C z krve, což má za následek snížené hladiny LDL-C v séru.

Hladiny TG v séru se mohou zvýšit nebo zůstat nezměněny.

Diabetes mellitus typu 2

Mechanismus, kterým Welchol zlepšuje kontrolu glykémie, není znám.

Farmakodynamika

Maximální terapeutická reakce na účinky welcholu snižující lipidy bylo dosaženo do 2 týdnů a byla udržována během dlouhodobé terapie. V klinických studiích diabetu byla terapeutická odpověď na welchol, jak se odráží snížením HbA1c, původně po 4-6 týdnech léčby a dosáhla maximálního nebo téměř maximálního účinku po 12-18 týdnech léčby.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Colesevelam Hydrochlorid je hydrofilní polymer nerozpustný ve vodě, který není hydrolyzován trávicími enzymy a není absorbován.

Rozdělení

Colesevelam hydrochlorid není absorbován, a proto je jeho distribuce omezena na gastrointestinální trakt.

Odstranění

Metabolismus

ColeSevelam hydrochlorid není metabolizován systematicky a neinterferuje se systémovými enzymy, jako je cytochrom P450.

Vylučování

U 16 zdravých dobrovolníků byla v moči vylučována průměrně 0,05% podávané radioaktivity z jediné dávky COLESEVEVAM s hydrochloridem COLESEVELAM.

Studie interakce léčiva

Interakce léčiva mezi Colesevelamem a souběžně podávanými drogami byly prověřeny in vitro studie a potvrzeny v nadarmo studie. In vitro Studie prokázaly, že metformin cefalexinu a ciprofloxacin měly zanedbatelnou vazbu na hydrochlorid colesevelam. Proto nadarmo Farmakokinetická interakce Welcholu s těmito léky je nepravděpodobná. Bylo zjištěno, že Welchol nemá žádný významný účinek na biologickou dostupnost aspirinu atenolol digoxinu enalapril fenofibrát lovastatin metoprolol fenytoin pioglitazon chinidin rosiglitazon sitagliptin valproolové kyseliny a warfarin. Výsledky dalších nadarmo Drogové interakce Welcholu jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Průměrná změna expozice léčiva (AUC a C) při podání s Welcholem (NULL,75 g)* 0-

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Reprodukční toxikologické studie

Reprodukční studie byly provedeny u potkanů ​​a králíků v dávkách až do 3 g/kg/den a 1 g/kg/den (přibližně 50 a 17krát vyšší než maximální dávka lidské hmotnosti založené na tělesné hmotnosti Mg/kg) a neodhalily žádné důkazy o poškození plodu v důsledku hydrochloridu Colesevelam.

levná místa k pobytu v Seattlu

Klinické studie

Primární hyperlipidémie

Welchol reduces total Cholesterol (TC) LDL-C apolipoprotein B (Apo b) a non-high-density lipoprotein Cholesterol (non-HDL-C) when administered alone nebo in combination with a statin in patients with primary Hyperlipidemie.

Přibližně 1600 pacientů bylo studováno v 9 klinických studiích s trváním léčby v rozmezí 4 až 50 týdnů. S výjimkou jedné nekontrolované dlouhodobé prodlužovací studie s otevřenou značkou byly všechny studie multicentrické randomizované dvojitě slepé a placebem kontrolované. Maximální terapeutická odpověď na Welchol byla dosažena do 2 týdnů a byla udržována během dlouhodobé terapie.

Monoterapie

Ve studii u pacientů s LDL-C mezi 130 mg/dl a 220 mg/dl (průměr 158 mg/dl) byl podáván po dobu 24 týdnů v rozdělených dávkách s ranním a večerním jídlem.

Jak je uvedeno v tabulce 7, průměrné snížení LDL-C bylo 15% a 18% při dávkách 3,8 g a 4,5 g. Příslušné průměrné snížení TC bylo 7% a 10%. Průměrné snížení APO B bylo v obou léčených skupinách 12%. Welchol v obou dávkách zvýšil HDL-C o 3%. V obou dávkách welcholu bylo pozorováno zvýšení TG o 9-10%, ale změny se statisticky nelišily od placeba.

Tabulka 7 Reakce na monoterapii Welchol v 24týdenní pokus - procento změn v parametrech lipidů z výchozí hodnoty

Ve studii u 98 pacientů s LDL-C mezi 145 mg/dl a 250 mg/dl (průměr 169 mg/dl) Welchol 3,8 g byl podáván po dobu 6 týdnů jako jediná dávka se snídaní jako jediná dávka s večeří nebo jako rozdělené dávky se snídaní a večeří. Průměrné snížení LDL-C bylo 18% 15% a 18% pro 3 režimy dávkování. Snížení s těmito 3 režimy se od sebe statisticky nelišilo.

Kombinovaná terapie

Společné podávání welcholu a statinu (atorvastatin lovastatin nebo simvastatin) ve 3 klinických studiích prokázalo aditivní snížení LDL-C. Průměrná základní linie LDL-C byla 184 mg/dl ve studii atorvastatinu (rozmezí 156-236 mg/dl) 171 mg/dl ve studii lovastatinu (rozmezí 115-247 mg/dl) a 188 mg/dl ve studii Simvastatinu (rozsah 148-352 mg/dl). Jak je ukázáno v tabulce 8 dávky welcholu 2,3 ​​g až 3,8 g, vedly k dalšímu 8% až 16% snížení LDL-C nad snížením pouze se statinem.

Tabulka 8 Reakce na Welchol v kombinaci s atorvastatin simvastatin nebo lovastatin - procento změny parametrů lipidů

Ve všech 3 studiích bylo snížení LDL-C dosaženo kombinací welcholu a jakékoli dané dávky statinové terapie bylo statisticky lepší než dávka dosažená welcholem nebo dávkou samotného statinu. Snížení LDL-C s atorvastatinem 80 mg se statisticky významně nelišila od kombinace welcholu 3,8 g a atorvastatin 10 mg.

Pediatrická terapie

Bezpečnost a účinnost welcholu u pediatrických pacientů byla hodnocena v 8týdenní randomizované randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované paralelní skupinové studii následovaná fází s otevřenou značkou v roce 194 chlapců a postmenarchálních dívek 10-17 let (průměrný věk 14,1 let), přičemž HEFH se stala ve věku (s LDL/dl) nebo na na na natu. na terapii snižující lipidy (s LDL-C> 160 mg/dl). Tato studie měla 3 období: jedno slepá období stabilizace placeba; 8týdenní randomizované dvojitě zaslepené paralelní skupinové skupinové placebem kontrolované období léčby; a 18týdenní období ošetření s otevřenou značkou. Čtyřicet sedm (24%) pacientů užívalo statiny a 147 (76%) pacientů bylo při screeningu dosud neléčeno. Průměrná základní linie LDL-C v den 1 byla přibližně 199 mg/dl.

Během dvojitého slepého období léčby byli pacienti náhodně přiřazeni k léčbě: welchol 3,8 g/den (n = 64) welchol 1,9 g/den (n = 65) nebo placebo (n = 65). Celkem 186 pacientů dokončilo období dvojitě slepé léčby. Po 8 týdnech léčby Welchol 3,8 g/den významně snížila plazmatické hladiny LDL-C non-HDL-C TC a Apo B a významně zvýšila HDL-C. Bylo pozorováno mírné nestatisticky významné zvýšení TG versus placebo (tabulka 9).

Tabulka 9 Reakce na Welchol 3,8 g ve srovnání s placebem u pediatrických pacientů ve věku 10-17 let-průměrná procento změn parametrů lipidů z výchozí hodnoty na 8. týden

Během období léčby s otevřenou značkou byli pacienti léčeni welcholem 3,8 g/den. Celkem 173 (89%) pacientů dokončilo 26 týdnů léčby. Výsledky v 26. týdnu byly v souladu s výsledky v 8. týdnu.

Diabetes mellitus typu 2

Welchol has been studied as monotherapy a in combination with metfnebomin pioglitazone sulfonylureas a insulin. In these studies Welchol a placebo were administered either as 3 tablets twice daily with lunch a dinner nebo as 6 tablets with dinner alone.

Monoterapie

Účinnost welcholu 3,8 g/den jako anti-diabetes monoterapie byla hodnocena u randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie zahrnující 357 pacientů (176 welchol a 181 placeba) s diabetes mellitus 2. typu, který byl dostán do 3 měsíců před začátkem studie. Užívání statinu na začátku bylo hlášeno u 13% pacientů ošetřených welcholem a 16% pacientů ošetřených placebem.

Welchol resulted in a statistically significant reduction in HbA1c of 0.27% compared to placebo (Table 10).

Průměrná základní linie LDL-C byla v monoterapii 121 mg/dl. Ošetření welcholu mělo za následek snížení LDL-C s korigovanou placebem s placebem. Léčba welcholu také snížila sérové ​​TC APOB a non-HDL-C (tabulka 11). Průměrná změna tělesné hmotnosti byla -0,6 kg pro welchol a -0,7 kg pro skupiny léčených placebem.

Tabulka 10 Glykemická parametry v 24týdenní placebem kontrolované studii monoterapie welchol u pacientů s diabetem 2. typu 2

Tabulka 11 procent Změna lipidových parametrů ve 24týdenní studii placebem kontrolované monoterapii u pacientů s diabetem 2. typu 2

Kombinovaná terapie doplňků

Účinnost welcholu 3,8 g/den u pacientů s diabetes mellitus 2. typu byla hodnocena v 5 dvojitě slepých placebem kontrolovaných doplňkových terapeutických studiích zahrnujících celkem 1691 pacientů s výchozím HbA1c 7,5-9,5%. Pacienti byli zapsáni a udržováni na jejich již existujícím stabilním pozadí antiabetický režim. Použití statinu na začátku bylo hlášeno u 41% pacientů ošetřených welcholem a 48% pacientů ošetřených placebem.

Ve 3 studiích s kombinovaným terapií přidané (metformin sulfonylurea a inzulín) vedla léčba welcholem ke statisticky významnému snížení HbA1c o 0,5% ve srovnání s placebem. Podobné placebem korigované snížení HbA1c se vyskytlo u pacientů, kteří dostávali welchol v kombinaci s metformin sulfonylmočoviny nebo inzulínovou monoterapií nebo kombinací těchto terapií s jinými antidiabetickými látkami. V pokusů o pokus pioglitazonu vedlo ke statisticky významnému snížení HbA1c o 0,32% ve srovnání s placebem. V metforminu pioglitazon a sulfonylmočoviny léčba vedla také ke statisticky významnému snížení FPG nejméně 14 mg/dl ve srovnání s placebem.

Welchol had consistent effects on HbA1c across subgroups of age gender race body mass index a baseline HbA1c. Welchol's effects on HbA1c were also similar fnebo the two dosing regimens (3 tablets with lunch a with dinner nebo 6 tablets with dinner alone).

The mean baseline LDL-C was 104 mg/dL in the metformin study (range 32-214 mg/dL) 107 mg/dL in the pioglitazone study (range 48-263 mg/dL) 106 mg/dL in the sulfonylurea study (range 41-264 mg/dL) 102 mg/dL in the insulin study (range 35-204 mg/dl). V těchto studiích byla léčba welcholu spojena s 12% až 16% snížením hladin LDL-C. Procento snižování LDL-C bylo podobné velikosti jako u pacientů s primární hyperlipidemií. Léčba welcholu byla spojena se statisticky významným zvýšením hladin TG ve studiích pacientů na pacientů s inzulínem na sulfonylreau a pacienty na pioglitazonu, ale ne ve studii pacientů na metforminu. Klinický význam těchto zvýšení není znám. Welchol je kontraindikován u pacientů s hladinami TG> 500 mg/dl [viz Kontraindikace ] a pravidelné sledování parametrů lipidů včetně TG Varování a preventivní opatření a Nežádoucí účinky ].

Tělesná hmotnost se významně nezvýšila oproti základní linii s terapií welcholu ve srovnání s placebem v žádné z doplňkových kombinovaných studií diabetu.

Kombinovaná terapie doplňkem s metforminem

Welchol 3,8 g/den nebo placebo was added to background anti-diabetic therapy in a 26-week trial of 316 patients already receiving treatment with metfnebomin alone (N=159) nebo metfnebomin in combination with other neboal agents (N=157). A total of 60% of these patients were receiving ≥1500 mg/day of metfnebomin. In combination with metfnebomin Welchol resulted in statistically significant placebo-cneborected reductions in HbA1c a FPG (Table 12). Welchol also reduced TC LDL-C Apo b a non-HDL-C (Table 13). The mean percent change in serum LDL-C levels with Welchol compared to placebo was -16% among statin users a statin non-users; the median percent change in serum TG levels with Welchol compared to placebo was -2% among statin users a 10% among statin non-users. The mean change in body weight was -0.5 kg fnebo Welchol a -0.3 kg fnebo placebo.

Tabulka 12 Glykemická parametry v 26týdenní studii Welcholu s kontrolou placebem v kombinaci s metforminem u pacientů s diabetem 2. typu 2

Tabulka 13 procent Změna lipidových parametrů v 26týdenní studii Welcholu s kontrolou placebem v kombinaci s metforminem u pacientů s diabetem 2. typu 2

Kombinovaná terapie s pioglitazonem

Welchol 3,8 g/den nebo placebo was added to background anti-diabetic therapy in a 24-week trial of 562 patients already receiving treatment with pioglitazone alone (N=51) nebo pioglitazone in combination with other neboal agents (N=511). Of these most were on dual therapy with metfnebomin (N=298) nebo triple therapy with metfnebomin a a sulfonylurea (N=139). In combination with pioglitazone-based therapy Welchol resulted in statistically significant reductions in HbA1c a FPG compared to placebo (Table 14). Welchol also reduced TC LDL-C Apo b a non-HDL-C but increased serum TG (Table 15). The mean change in body weight was 0.8 kg fnebo Welchol a 0.4 kg fnebo placebo.

Tabulka 14 Glykemické parametry ve 24týdenní studii Welcholu s kontrolou placebem v kombinaci s terapií na bázi pioglitazonu u pacientů s diabetem 2. typu 2

Tabulka 15 procent Změna parametrů lipidů v 24týdenní studii Welcholu s kontrolou placebem v kombinaci s terapií na bázi pioglitazonu u pacientů s diabetem 2. typu 2

Kombinovaná terapie doplňkem se sulfonylurea

Welchol 3,8 g/den nebo placebo was added to background anti-diabetic therapy in a 26-week trial of 460 patients already treated with sulfonylurea alone (N=156) nebo sulfonylurea in combination with other neboal agents (N=304). A total of 72% of these patients were receiving at least half-maximal doses of sulfonylurea therapy. In combination with a sulfonylurea Welchol resulted in statistically significant placebo-cneborected reductions in HbA1c a FPG (Table 16). Welchol also reduced TC LDL-C Apo b a non-HDL-C but increased serum TG (Table 17). The mean percent change in serum LDL-C levels with Welchol compared to placebo was -18% among statin users a -15% among statin non-users; the median percent increase in serum TG with Welchol compared to placebo was 29% among statin users a 9% among statin nonusers. The mean change in body weight was 0.0 kg fnebo Welchol a -0.4 kg fnebo placebo.

Tabulka 16 Glykemické parametry v 26týdenní studii Welcholu s kontrolou placebem v kombinaci s sulfonylmočovou u pacientů s diabetem 2. typu 2

Tabulka 17 procent Změna lipidových parametrů v 26týdenní studii Welcholu s kontrolou placebem v kombinaci s sulfonylreau u pacientů s diabetem 2. typu 2

Kombinovaná terapie přídavkem s inzulínem

Welchol 3,8 g/den nebo placebo was added to background anti-diabetic therapy in a 16-week trial of 287 patients already treated with insulin alone (N=116) nebo insulin in combination with neboal agents (N=171). At baseline the median daily insulin dose was 70 units in the Welchol group a 65 units in the placebo group. In combination with insulin Welchol resulted in a statistically significant placebo-cneborected reduction in HbA1c (Table 18). Welchol also reduced LDL-C a Apo b but increased serum TG (Table 19). The mean percent change in serum LDL-C levels with Welchol compared to placebo was -13% among statin users a statin non-users; the median percent increase in serum TG levels with Welchol compared to placebo was 24% among statin users a 17% among statin non-users. The mean change in body weight was 0.6 kg fnebo Welchol a 0.2 kg fnebo placebo.

Tabulka 18 Glykemické parametry v 16týdenní studii Welcholu s kontrolou placebem v kombinaci s inzulínem u pacientů s diabetem 2. typu 2

Tabulka 19 procent Změna parametrů lipidů v 16týdenní studii Welcholu s kontrolou placebem v kombinaci s inzulínem u pacientů s diabetem 2. typu 2

Informace o pacientovi pro Welchol

Hypertriglyceceridemie And Pancreatitis

Informujte pacienty, že Welchol může zvýšit své sérum triglyceridy což může vést k hypertriglyceridemii a pankreatitidě. Poskytněte pacientům, aby přerušili welchol a hledali rychlou lékařskou pomoc, pokud dojde k příznakům akutní pankreatitidy (např. Těžká bolest břicha s nevolností a zvratem nebo bez něj) [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Ergotské léky

Gastrointestinal

Informujte pacienty, že welchol může způsobit obstrukci střev. Pokyn pacientům, aby okamžitě přerušili Welchol a vyhledali lékařskou pomoc, pokud dojde k závažné bolesti břicha nebo těžká zácpa [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Lék And Vitamin Interactions

Poraďte se s pacienty, že Welchol má lékové interakce a welchol může snížit absorpci vitamínů s tukem a D e a K. Pokyn pacientům pokyn, aby si vzali perorální vitamíny nejméně 4 hodiny před Welcholem. Poskytněte pacientům, aby informovali svého lékaře o všech drogách a vitamínech, že jsou předepsány nebo převzetí pultu [viz Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ].

Hypertriglyceceridemie And Cardiovascular Disease

Informujte pacienty, že welchol může zvýšit triglyceridy v séru a že dlouhodobý účinek hypertriglyceridemie na riziko onemocnění koronárních tepen je nejistý [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Správa [viz Dávkování a podávání ]:

Tablety

Poraďte pacientům, aby si vzali tablety welcholu s jídlem a tekutinou. Informujte pacienty, že tablety welcholu lze brát jako 6 tabletů jednou denně nebo 3 tablety dvakrát denně.

Pro perorální pozastavení

Poskytněte pacientům, aby vyprázdnili celý obsah jednoho paketu do sklenice nebo šálku a přidali 1 šálek (8 uncí) vodní ovocné šťávy nebo dietní nealkoholické nápoje. Dobře promíchejte a pijte. Poraďte pacientům, aby s jídlem užívali perorální suspenzi welcholu. Doporučujte pacientovi, aby ve své suché formě nebral perorální suspenzi welcholu.

Ženy reprodukčního potenciálu

Poraďte se samicům reprodukčního potenciálu, aby Welchol mohl snížit účinnost perorálních antikoncepčních prostředků a vzít perorální antikoncepční prostředky nejméně 4 hodiny před vezmením welcholu [viz viz Lékové interakce a Použití ve zvláštních populacích ].