Volidonen

VAROVÁNÍ

Úmrtnost
Renální substituční terapie

• U kriticky nemocných dospělých pacientů včetně pacientů s použitím produktů hydroxyethyl škrobu (HES) včetně Voluven® zvyšuje riziko
  • Úmrtnost
  • Renální substituční terapie
• Nepoužívejte produkty HES včetně Voluven® u kriticky nemocných dospělých pacientů včetně pacientů se sepsou.

Popis pro Voluven

Voluven® (6% hydroxyethyl škrob 130/0,4 v 0,9% injekci chloridu sodného) je čistý až mírně opalescentní bezbarvý až mírně žlutý sterilní izotonický roztok pro intravenózní podávání pomocí sterilního vybavení.

Každých 100 ml roztoku obsahuje: 6 g hydroxyethylového škrobu 130/0,4 a 900 mg chloridu sodného USP ve vodě pro injekční USP.

Kromě toho byl přidán přidán hydroxid sodný hydroxid USP nebo kyselina hydrochlorová, aby se upravil konečné pH, takže konečné pH roztoku je 4,0 až 5,5.

Složení elektrolytu je následující (MEQ/L): sodík 154 chlorid 154.

Vypočítaná osmolarita je 308 mosmol/l.

Hydroxyethylový škrob obsažený v Voluven® je syntetický koloid pro použití při náhradě objemu plazmy. Chemický název hydroxyethylového škrobu je poly (O-2-hydroxyethyl) škrob. Strukturální vzorec hydroxyethylového škrobu je

R = -h -ch ₂ Ch ₂ Ó
R1 = -h -ch ₂ Ch ₂ Ó or glucose units

Voluven® je zabalen do 500 ml flexibilních plastových nádob ( uvolnit flex ^® ). Uvolnit flex ^® je flexibilní nádoba vyrobená z koextrudovaného polyolefinu a je bez lepidel PVC Falicíry nebo latexu (bez dehp latexu). The uvolnit flex ^® Kontejner nabízí systém uzavřený vzduch a lze jej použít s nevázanými IV sadami, které zabraňují vnější kontaminaci vzduchu. Uvolnit flex ^® je skládací a lze jej použít v nouzových případech pro infuzi tlaku.

Použití pro Voluven

Pro léčbu a profylaxi hypovolémie u dospělých a dětí je indikován Voluven® (6% hydroxyethyl škrob 130/0,4 v 0,9% injekci chloridu sodného). Nejedná se o náhradu za červené krvinky nebo koagulační faktory v plazmě.

Dávkování pro Voluven

Voluven® je podáván pouze intravenózní infuzí. Denní dávka a rychlost infuze závisí na ztrátě krve pacienta při udržování nebo obnově hemodynamiky a na hemodiluci (účinek ředění). Voluven® lze po dobu několika dnů opakovat. [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Počáteční 10 až 20 ml by mělo být infundováno pomalu udržovat pacienta pod pečlivým pozorováním kvůli možným anafylaktoidním reakcím. [Viz generál VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Dávka dospělých

Až 50 ml Voluven® na kg tělesné hmotnosti denně (ekvivalentní 3 g hydroxyethyl škrobu a 7,7 meq sodíku na kg tělesné hmotnosti). Tato dávka odpovídá 3500 ml Voluven® pro 70 kg pacienta.

Pediatrická dávka

Dávka u dětí by měla být přizpůsobena jednotlivým potřebám pacienta, který je třeba vzít v úvahu stav onemocnění, jakož i hemodynamický a hydratační stav.

U 41 novorozenců pro kojence ( <2 years) a mean dose of 16 ± 9 mL/kg was administered. In 31 children from 2 – 12 years of age a mean dose of 36 ± 11 mL/kg was administered. The dose in adolescents> 12 je stejná jako dávka dospělých. [vidět Dětské použití ]

Pokyny k použití pro Voluven®

• Zkontrolujte číslo šarže pro složení řešení a datum vypršení platnosti Zkontrolujte, zda kontejner pro poškození nebo únik, pokud nepoužívejte.
• Identifikujte port Blue Infusion (Administration).
• Použijte pomůcku s otevřením k odstranění přehnaného.
• Přerušit modrý manipulační kryt z uvolnit flex ^® Infuzní port.
• Zavřete válečkovou svorku. Vložte špičku, dokud se čistý plastový límec přístavu nesplní rameno hrotu.
• Použijte nevázanou standardní infuzní sadu.
• Vstup na vzduch.
• Zavěste sáček na stojanu na infuzi. Stisknutím komory odkapávání získejte úroveň tekutiny. Prime Infusion Set. Připojte a upravte průtok.

1. Neodstraňujte uvolnit flex ^® IV kontejner ze svého přerostením až bezprostředně před použitím.
2. Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to roztok a nádoby povolí.
3. Nedávejte podávání, pokud řešení není jasné bez částic a uvolnit flex ^® IV kontejner je nepoškozený.
4. Voluven® by měl být použit okamžitě po zavedení administrativní sady.
5. Nevzdušte.
6. Pokud je podáván vzduchem tlakového infuze, měl by být před infuzí stažen nebo vyloučen z vaku přes port léčby/podávání.
7. Pokud dojde k nežádoucí reakci, přerušte infuzi.
8. Doporučuje se, aby se správní sady změnily nejméně jednou za 24 hodin.
9. Pouze pro jedno použití. Vyhodit nevyužitou část.

Jak dodáno

Doage formy a silné stránky

500 ml uvolnit flex ^® flexible plastic vtravenous solution contaver are available. Each 100 mL contavs 6 g hydroxyethyl starch 130/0.4 v isotonic sodium chloride vjection.

Skladování a manipulace

Voluven® (6% hydroxyethyl škrob 130/0,4 v 0,9% injekci chloridu sodného) pro intravenózní infuzi je dodáván v následující primární nádobě a velikosti kartonu:

Polyolefin Bag ( uvolnit flex ^® ) s overwrap: 500 ml

Karton 15 x 500 ml NDC 0409-1029-01
Karton 20 x 500 ml NDC 0409-1029-02

Skladování

Ukládat při 15 ° až 25 ° C (59 ° až 77 ° F). Ne zmrazení.

Reference

1. Neff Ta Doelberg M Jungheinrich C et al. Opakující se rozsáhlá infuze nového hydroxyethylového škrobu HES 130/0,4 u pacientů s těžkým poškozením hlavy. Anest Analg 2003; 96 (5): 1453–9.
2. Účinky roztoků hydroxyethyl škrobu na hemostázu Kozek-Langenecker S. Anesteziologie 2005; 103 (3): 654-60.
3. Standl t Lochbuehler H Galli C et al. HES 130/0,4 (Voluven®) nebo lidský albumin u dětí mladších než 2 roky podstupující nekardiální chirurgii. Prospektivní randomizovaná otevřená značka multicentrická studie. EUR J ANESTESHIOL 2008; 25 (6): 437-45.
4. Jungheinrich C Neff T. Pharmakokinetika hydroxyethylového škrobu. Clin Pharmacokinetik 2005; 44 (7): 681-99.
5. Jungheinrich C Scharpf r Wargenau M et al. Farmakokinetika a snášenlivost intravenózní infuze nového hydroxyethylového škrobu 130/0,4 (6% 500 ml) v mírném až silném poškození ledvin. Anesteh Analg 2002; 95 (3): 544 - 51.
6. Leuschner J Opitz J Winkler A Scharpf r Bepphering F. Skladování tkáně ¹⁴ Hydroxyethyl škrobový škrob (HES) 130/0,4 a HES 200/0,5 po opakovaném intravenózním podání potkanů. Drogy R D 2003; 4 (6): 331-8.
7. Gándhí SD Weiskopf RB Jungheinrich C et al. Substituční terapie objemem během hlavní ortopedické chirurgie pomocí Voluven® (Hydroxyethyl Starch 130/0,4) nebo Hetastarch. Anesteziologie 2007; 106 (6): 1120-7.
8. Perner a haase n guttormsen ab et al. Hydroxyethyl škrob 130/0,4 versus Ringerův acetát při těžké sepse. N Eng J s rokem 2012; 367 (2): 124-34.
9. Guidet B Martinet O Boulain T et al. Hodnocení hemodynamické účinnosti a bezpečnosti 6% hydroxyethylstarch 130/0,4 oproti 0,9% náhradu tekutiny NaCl u pacientů se závažnou sepsou: studie Crystmas. Crit Care 2012; 16 (3): R94.
10. Myburgh JA Finfer S Bellomo R et al. Hydroxyethyl škrob nebo fyziologický roztok pro resuscitaci tekutin v intenzivní péči. N Engl J Med 2012; 367 (20): 1901-11.

Vyrobeno: Okres od: Fresenius Kabi Norge jako P.O. Box 430 NO-1753 Hanzen Norsko. Revidováno: Říjen 2013

Vedlejší účinky pro Voluven

Celkový profil nežádoucí reakce

Vážné nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích byly zvýšenou úmrtností a potřeba renální substituční terapie u kriticky nemocných pacientů včetně sepse.

Nejběžnější nežádoucí účinky po podání Voluven® vyskytující se u více než 1% pacientů jsou: svědění (svědění; ≥1% na <10%) elevation of serum amylase (≥1% až <10%; can vterfere with the diagnosis of pancreatitis) and dilutional effects that may result v decreased levels of coagulation factors and other plasma protevs and v a decrease of hematokrit (≥1% až <10%).

Anafylaktoidní reakce se vyskytují jen zřídka v <0.1% after admvistration of hydroxyethyl starch solutions. Disturbances of blood coagulation beyond dilution effects can occur rarely v <0.1% dependvg on the dosage with the admvistration of hydroxyethyl starch solutions2.

Nežádoucí účinky v klinických studiích

Protože klinické studie se provádějí za velmi proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem nebo jinou populací pacientů a nemusí odrážet míry pozorované v klinické praxi.

má Percocet v sobě aspirin

Během klinického vývoje dostalo celkem 899 subjektů hydroxyethyl škrob 130/0,4 látku obsaženou v Voluven® v různých koncentracích (2% 4% 6% nebo 10%) a při kumulativních dávkách několika ml až 66 l ¹ . Z těchto 899 subjektů 602 bylo vystaveno Voluven® (tj. 6% hydroxyethyl škrobu 130/0,4). Průměrné trvání léčby hydroxyethyl škrobem 130/0,4 bylo 3,7 ± 3,1 dnů průměrné kumulativní dávky 3185 ± 3498 ml a nejdelší období sledování bylo 90 dní.

U 100 subjektů podstupujících volitelnou ortopedickou chirurgii Voluven® byl podáván u 49 subjektů a Hetastarch (6% hydroxyethylového škrobu v 0,9% injekci chloridu sodného) u 51 subjektů pro náhradu intraoperačního objemu nahrazení objemu ⁷ . Průměrné objemy infuze byly 1613 ± 778 ml pro Voluven® a 1584 ± 958 ml pro Hetastarch.

Nežádoucí účinky pozorované u alespoň 1% subjektů: v ortopedické chirurgické studii provedené v USA nebyly celkově zaznamenány žádné významné rozdíly ve závažných nežádoucích účincích mezi dvěma léčebnými rameny. Možný vztah k Voluven® byl zaznamenán v pěti případech mezi třemi subjekty (APTT zvýšená PT prodloužená anémie krvácení z rány). Možný vztah k Hetastarchu byl hlášen u pěti subjektů (tři případy koagulopatie; dva případy svědění). Tři případy koagulopatie ve skupině Hetastarch byly vážné a vyskytly se u subjektů, které dostávaly více než značená dávka stropu (20 ml/kg), o které je známo, že zvyšuje riziko krvácení, zatímco ve skupině Voluven® nedošlo k žádné vážné koagulopatii. Protože EBL pro dvě léčebné ramena nebyl statisticky odlišný (95% interval spolehlivosti zahrnoval jednotu), musí být rozdíl pozorovaný pro faktor VIII (viz tabulka 1 níže) interpretován s opatrností. Průzkumná analýza celkového objemu erytrocytů (NULL,0 ml/kg vs. 13,8 ml/kg Voluven® vs. Hetastarch) musí být také pozorována s opatrností.

Tabulka 1: Bezpečnostní proměnné pro studii ortopedické chirurgie provedené v USA

Bezpečnostní profil Voluven® přinejmenším tak příznivý jako u Pentastarch byl také prokázán ve studiích, kde byl Voluven® podáván při vyšších dávkách (až 50 ml/kg nebo 3 g/kg) než pro Pentastarch (až 33 ml/kg nebo 2 g/kg), kde se podávaly velké nebo opakující se dávky.

Tři randomizované kontrolované studie (RCT) následovaly kriticky nemocné dospělé pacienty léčené různými produkty HES po dobu 90 dnů.

Jedna studie (n = 804) u těžkých pacientů se sepsou s použitím produktu HES, který není licencovaný v USA, vykázala zvýšenou úmrtnost (relativní riziko 1,17; 95% CI 1,01 až 1,36; P = 0,03) a RRT (relativní riziko 1,35; 95% CI 1,01 až 1,80; P = 0,04) v léčbě HES HES HES HES HES HES Léčč ⁸ .

Další studie (n = 196) s použitím Voluven® u pacientů s těžkou sepsou nehlásila žádný rozdíl v úmrtnosti (relativní riziko 1,20; 95% CI 0,83 až 1,74; P = 0,33) a trend pro RRT (relativní riziko 1,83; 95% CI 0,93 až 3,59; P = 0,06) u pacientů ⁹ .

Třetí studie (n = 7000) používající Voluven® v heterogenní populaci kriticky nemocných pacientů přijato na JIP neřešilo žádný rozdíl v úmrtnosti (relativní riziko 1,06; 95% CI 0,96 až 1,18; P = 0,26), ale zvýšené využití RRT (relativní riziko 1,21; 95% CI 1,00 až 1,45; p = 0,04) u pacientů ¹⁰ .

Zážitek z postmarketingu

Vzhledem k tomu, že nežádoucí účinky jsou uváděny dobrovolně po schválení z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici produktu.

Mezi velmi zřídka se vyskytující vážné nepříznivé reakce léčiva u pacientů léčených anafylaktickou/anafylaktoidními/hypersenzitivními reakcemi Voluven® byly nejčastěji hlášeny.

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány a hlášeny během použití různých produktů HES u kriticky nemocných dospělých pacientů včetně pacientů se sepsou:

Úmrtnost

Renal: Potřeba renální substituční terapie.

Interakce drog pro Voluven

Bezpečnost a kompatibilita jiných přísad nebyla stanovena.

Varování pro Voluven

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Voluven

Anafylaktoidní reakce

Anafylaktoidní reakce (mírné příznaky podobné chřipce bradycardia tachykardie bronchospasm nekardiální plicní edém) byly hlášeny s roztoky obsahujícími hydroxyethyl škrob. Pokud dojde k reakci přecitlivělosti, mělo by být okamžitě přerušeno podávání léčiva a pokud by příznaky nevyřešily příznaky, měly by být provedeny příslušná léčba a podpůrná opatření. [vidět Nežádoucí účinky ]

Renální dysfunkce

Vyvarujte se používání u pacientů s již existující dysfunkcí ledvin.

Přerušte použití Voluven® při prvním známce poškození ledvin.

Pokračujte ve sledování funkce ledvin u hospitalizovaných pacientů po dobu nejméně 90 dnů, protože použití RRT bylo hlášeno až 90 dnů po podání produktů HES.

Koagulopatie

Sledujte koagulační stav pacientů podstupujících operaci otevřeného srdce ve spojení s kardiopulmonálním bypassem, protože nadbytečné krvácení bylo hlášeno s roztoky HES v této populaci. Přerušte použití Voluven® při prvním znamení koagulopatie.

Rovnováha tekutin

Vyvarujte se přetížení tekutin; Upravte dávkování u pacientů se srdeční nebo renální dysfunkcí.

Stav tekutin a rychlost infuze by měl být pravidelně hodnocen během léčby, zejména u pacientů se srdeční nedostatečností nebo těžkou dysfunkcí ledvin.

V případě těžké dehydratace by měl být nejprve podán krystaloidní roztok. Obecně by měla být podávána dostatečná tekutina, aby se zabránilo dehydrataci.

Monitorování: Laboratorní testy

Klinické hodnocení a stanovení periodické laboratoře jsou nezbytné ke sledování koncentrací elektrolytů v séru tekutiny Funkce Kyselina-základna a koagulační parametry během prodloužené parenterální terapie nebo kdykoli stav pacienta takové hodnocení zaručuje. Monitorujte funkci jater u pacientů, kteří dostávají produkty HES, včetně Voluven®.

Rušení laboratorních testů

Zvýšené hladiny amylázy v séru mohou být dočasně pozorovány po podání produktu a mohou narušit diagnózu pankreatitidy.

Při vysokých dávkách mohou ředěné účinky vést ke snížení hladin koagulačních faktorů a dalších plazmatických proteinů a snížení hematokritu.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Dlouhodobé studie u zvířat k vyhodnocení karcinogenního potenciálu Voluven® nebyly provedeny. U následujících testů mutagenní aktivity nebyly pozorovány žádné mutagenní účinky: Salmonella typhimurium test reverzní mutace ( in vitro ) savčí buňky v in vitro Hodnocení testu genové mutace clastogenní aktivity u kultivovaných lidských periferních lymfocytů ( in vitro ) Cytogenetický test kostní dřeně u potkanů ​​Sprague-Dawley.

Studie plodnosti na přímo vystavených zvířatech nebyly provedeny.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Category C. Volidonen® has been shown to cause embryocidal or other adverse effects v rats and rabbits when given v doses 1.7 times the human dose.

Typ hydroxyethylového škrobu přítomného ve Voluven® neměl teratogenní vlastnosti u potkanů ​​nebo králíků. Při 5 g/kg tělesné hmotnosti denně podávané jako bolusová injekční retardace plodu a embryoletální účinky byly pozorovány u potkanů ​​a králíků. U potkanů ​​bolusová injekce této dávky během těhotenství a laktace snížila tělesnou hmotnost potomků a vyvolala vývojové zpoždění. Všechny nepříznivé účinky byly pozorovány výhradně při toxických dávkách matek v důsledku přetížení tekutin. [vidět Farmakologie a/nebo toxikologie zvířat Toxikologie ]

Studie plodnosti na přímo vystavených zvířatech nebyly provedeny.

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Voluven® by měl být používán během těhotenství, pouze pokud potenciální výhoda ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Práce a dodávka

Informace o používání Voluven® během porodu nebo dodání nejsou známy. Použijte, pokud je to jasně potřeba.

Výhody a vedlejší účinky Sarsaparilla

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je tento lék vylučován lidským mlékem. Protože mnoho drog je vylučováno v oblasti lidského mléka, by mělo být posíleno, když je Voluven® podáván ošetřovatelské ženě.

Dětské použití

V jednom pokusu novorozenci a kojenci <2 years of age undergovg elective surgery were randomized to receive Volidonen® (N=41) or 5% albumv (N=41). Průměr dose of Volidonen® admvistered was 16 ± 9 mL/kg.

V další studii byly děti od 2 do 12 let podstupující srdeční chirurgii randomizovány, aby dostávaly Voluven® (n = 31) nebo 5% albumin (n = 30). Průměrná podávaná dávka byla 36 ± 11 ml/kg.

Použití Voluven® u adolescentů> 12 let je podporováno důkazy z přiměřených a dobře kontrolovaných studií Voluven® u dospělých.

Dávka u dětí by měla být přizpůsobena potřebám jednotlivých pacientů s koloidem s přihlédnutím k základnímu onemocnění hemodynamiky a stavu hydratace. [vidět Pediatrická dávka ]

Geriatrické použití

Z celkového počtu subjektů v klinických studiích Voluven® (n = 471) 32% bylo staré ≥ 65 let, zatímco 7% bylo staré ≥ 75 let. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v oblasti bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito subjekty a mladšími subjekty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Poškození ledvin

Voluven® je vylučován hlavně ledvinami a riziko nežádoucích účinků na tento lék může být větší u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Míra infuze objemu a výstup moči by měla být pečlivě sledována. Vzhledem k tomu, že starší pacienti s větší pravděpodobností mají sníženou péči o renální funkci, by měla být prováděna při výběru dávky. [vidět Farmakokinetika ]

Informace o předávkování Voluven

Předávkování může vést k přetížení oběhového systému (např. Plicní edém). V tomto případě by měla být infuze okamžitě zastavena a v případě potřeby by měla být podána diuretikum. [Viz generál VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Kontraindikace pro Voluven

• Nepoužívejte produkty hydroxyethylového škrobu (HES) včetně Voluven® u kriticky nemocných dospělých pacientů včetně pacientů se sepsou z důvodu zvýšeného rizika úmrtnosti a renální substituční terapie.
• Nepoužívejte produkty HES včetně Voluven® u pacientů s těžkým onemocněním jater.
• Nepoužívejte produkty HES včetně Voluven® u pacientů se známou přecitlivělostí na hydroxyethyl škrob. [Viz generál VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Nepoužívejte produkty HES v klinických podmínkách s přetížením objemu.
• Nepoužívejte produkty HES u pacientů s již existujícími koagulací nebo krvácejícími poruchami.
• Nepoužívejte produkty HES u pacientů s selháním ledvin s oligurií nebo anurií, které nesouvisejí s hypovolémií.
• Nepoužívejte produkty HES u pacientů s léčbou dialýzou.
• Nepoužívejte produkty HES u pacientů s těžkou hypernatrémií nebo těžkou hyperchloremií.
• Nepoužívejte produkty HES u pacientů s intrakraniálním krvácením.

Klinická farmakologie for Volidonen

Mechanismus působení

Voluven® obsahuje hydroxyethylový škrob v koloidním roztoku, který při intravenózně rozšiřuje objem plazmy. Tento účinek závisí na průměrné molekulové hmotnosti (130000 Daltons; rozsah 110000 - 150000 daltonů) molární substituce hydroxyethylovými skupinami (NULL,4; rozmezí 0,38 - 0,45) na glukózových jednotkách škrobu vzoru hydroxyethylové substituce (c ₂ /C ₆ poměr) přibližně 9: 1 a koncentrace (6%), jakož i rychlost dávkování a infuze.

Hydroxyethyl škrob je derivát tenkého vroucího voskového kukuřičného škrobu, který se skládá hlavně z glukózového polymeru (amylopektinu) převážně složeného z glukózových jednotek spojených s a-1-4 s několika a-1-6- větvemi. Substituce hydroxyethylových skupin na glukózových jednotkách polymeru snižuje normální degradaci amylopektinu a-amylázou v těle. Nízká molární substituce (NULL,4) je hlavním farmakologickým determinantem pro prospěšné účinky Voluven® na farmakokinetiku intravaskulární objem a hemodiluce ⁴ . Pro popsání molekulové hmotnosti a molární substituční charakteristiky hydroxyethylového škrobu v Voluven® je sloučenina označena jako hydroxyethyl škrob 130/0,4.

Farmakodynamika

Po isovolemické výměně krve s 500 ml Voluven® ve zdravých dobrovolnících je objem krve udržován po dobu nejméně 6 hodin.

Farmakokinetika

Farmakokinetický profil hydroxyethylového škrobu je složitý a do značné míry závislý na jeho molární substituci a na molekulové hmotnosti ⁴ . Při podávání intravenózných molekul menších než prahová hodnota ledvin (60000-70000 daltonů) se snadno a rychle vylučují v moči, zatímco molekuly s vyšší molekulovou hmotností jsou metabolizovány plazmatickou amylázu před vylučováním renální cestou.

Průměr nadarmo Molekulová hmotnost Voluven® v plazmě je 70000 - 80000 daltonů bezprostředně po infuzi a zůstává nad prahem ledvin po celou dobu léčby.

Po intravenózním podání 500 ml Voluven® na zdravé dobrovolníky plazmatické hladiny Voluven® zůstávají na 75% maximální koncentrace po 30 minutách po infuzi a sníží se na 14% po infuzi 6 hodin. Plazmatické hladiny Voluven® se vracejí na základní hladiny 24 hodin po infuzi. Plazmový objem distribuce a eliminace poločas Voluven® u zdravých dobrovolníků po podání IV 500 ml byl 31,4 ml/min 5,9 litru a 12 hodin. Přibližně 62 % Voluven® bylo během 72 hodin vylučováno jako molekuly hydroxyethyl škrobu v moči.

Farmakokinetika Voluven® je podobná po podávání jedné a více dávek. Po denním podání 500 ml 10% roztoku obsahujícího hydroxyethyl škrobová 130/0,4 po dobu 10 dnů nedošlo k žádné významné akumulaci plazmy. Přibližně 70% Voluven® bylo vylučováno jako molekuly hydroxyethyl škrobu v moči během 72 hodin.

Poškození ledvin

Po jediném intravenózním podání Voluven® (500 ml) u subjektů s různým stupněm ledvinové dysfunkce se AUC a clearance Voluven® zvýšila o 73% a snížila se o 42% u subjektů s clearance <50 mL/min as compared to subjects with creatinine clearance> 50 ml/min. Koncentrace terminálu poločasu a vrcholu hydroxyethyl škrobu však nebyla ovlivněna poškozením ledvin. Plazmatické hladiny Voluven® se vrátily na základní hladiny 24 hodin po infuzi. Přibližně 59 % a 51 % Voluven® bylo vylučováno jako molekuly hydroxyethyl škrobu v moči do 72 hodin u subjektů s clearance kreatininu ≥ 30 ml/min a a <30 mL/mv respectively ⁵ .

O použití Voluven® v subjektech podstupujících hemodialýzu nejsou k dispozici žádná data.

Farmakokinetická data u pacientů s jaterní nedostatečností nebo u pediatrických nebo geriatrických pacientů nejsou k dispozici. Účinky pohlaví nebo rasy na farmakokinetiku Voluven® nebyly studovány.

Jaký je protijed pro overse

Farmakologie a/nebo toxikologie zvířat

Toxikologie

U potkanů ​​a psů byly provedeny tříměsíční studie toxikologické infuze, u nichž byly tři skupiny zvířat podávány denně intravenózní infuzi po dobu tří hodin. Byly studovány objemy dávkování 60 nebo 90 ml/kg tělesné hmotnosti hydroxyethylového škrobu 130/0,4 (10% roztoku) nebo 90 ml/kg 0,9% injekce chloridu sodného. Pozorovaná toxicita po opakované infuzi hydroxyethylového škrobu je konzistentní s onkotickými vlastnostmi roztoku, což u zvířat má za následek hypervolemii. Po opakovaném podávání hydroxyethyl škrobu 130/0,4 u potkanů ​​nebo psů nebyly žádné účinky související s genderem.

V reprodukčních studiích u potkanů ​​a králíků hydroxyethyl škrob 130/0,4 (10% roztok) neměly teratogenní vlastnosti. Embryoletální účinky byly pozorovány u králíků při 5 g/kg tělesné hmotnosti/den. U potkanů ​​bolus injekce této dávky během těhotenství a laktace snížila tělesná hmotnost potomků a vyvolala vývojové zpoždění. V přehradách byly pozorovány známky přetížení tekutin. Hydroxyethyl škrob 130/0,4 (10% roztok) neměl žádný účinek ve studiích hodnotících antigenicitu senzibilizace kůže a kompatibilitu krve.

Farmakologie

Farmakodynamický účinek Voluven® byl zkoumán v hemoragickém šokovat Model u vědomých potkanů ​​a hemodiluční model u psů. V obou studiích obdržela kontrolní skupina Pentastarch (6% hydroxyethyl škrob 200/0,5).

Voluven® byl stejně účinný jako Pentastarch při udržování kardiopulmonální funkce během isovolemické hemodiluce u Beagle Dogs. Ve tříhodinovém období sledování nebylo nutné žádné další podávání koloidu.

Po jediném podávání roztoků Voluven® a Pentastarch po indukovaném hemoragickém šoku (67% a 50% ztráta krve) nebyly žádné rozdíly v dlouhodobém přežití potkanů. V 67% vyvolané skupině krvácení přijímající Voluven® (n = 6) byla míra přežití 83%, což je pro tento typ experimentu v normálním rozmezí. V odpovídajícím přežití skupiny Pentastarch bylo 100%. Infuze Ringerova laktátu vedla k míře přežití 50% po 50% ztrátě krve a 0% přežití po 67% ztrátě krve.

Po několika intravenózních infuzích 0,7 g na kg tělesné hmotnosti za den 10% hydroxyethyl škrobu 130/0,4 nebo 10% hydroxyethyl škrobu 200/0,5 roztoku během 18 po sobě jdoucích dnů byl s nižším po sobě jdoucím dnem s nižším koncentrací Hydroxyl/0,4 s hydroxylovou hvězdnou koncentrací s hydroxyethyl škrorem. Hydroxyethyl škrob 130/0,4 byl eliminován rychleji než hydroxyethylový škrob 200/0,5. V obou skupinách byly v lymfatických uzlinách detekovány jasné známky skladování tkáně hydroxyethyl škrobu. Bylo pozorováno mnoho prázdných vakuolů v makrofázích. V játrech a ledvinách byla nalezena pouze minimální buněčná vakuolizace. Histochemické rozdíly mezi skupinami nebyly pozorovány.

Studie s 10% radioaktivně značkou ¹⁴ C-hydroxyethyl škrob 130/0,4 a 10% ¹⁴ Byla provedena řešení C- Hydroxyethyl Starch 200/0,5 ⁶ . U zvířat ošetřených hydroxyethylovým škrobem 130/0,4 radioaktivita se snížila z 4,3% z celkové podávané dávky (NULL,6 g hydroxyethyl škrobu 130/0,4 na zvíře) v den 3 až 0,65% v den 52. u zvířat ošetřených hydroxyethylem 200/0,5 ¹⁴ C-aktivita C se snížila z 7,7% z celkové podávané dávky (NULL,7 g hydroxyethyl škrobu 200/0,5 na zvíře) v den 3 až 2,45% v den 52. Tyto výsledky potvrzují rychlejší eliminaci a nižší přetrvávání hydroxyethyl škrobu 130/0,4 v tkáni.

Klinické studie

Voluven® byl studován v kontrolovaných klinických studiích u dospělých a dětských subjektů podstupujících různé typy chirurgického zákroku (ortopedický urologický srdeční), u nichž je hypovolémie léčena (pre-intra- a pooperační) nebo zabráněno (autologní dárcovství krve akutní normovolemické hemodilurace). Byly také studovány dospělé subjekty v jednotkách intenzivní péče. Bezpečnost a účinnost Voluven® byla porovnána s jinými koloidními plazmatickými náhradami [pentastarch (6% hydroxyethyl škrob 200/0,5) Hetastarch (6% hydroxyethyl škrob 450/0,7) gelatinovým roztokem nebo lidským sérovým albuminem]. Perioperační podávání tekutin Voluven® se pohybovalo od 500 do 4500 ml/den u chirurgických subjektů a kumulativně od 6 do 66 l u subjektů intenzivní péče po traumatickém poškození mozku.

Orthopedická chirurgie

Prospektivní kontrolovaná randomizovaná dvojitě slepá multicentrická studie se 100 subjekty podstupujícími volitelnou ortopedickou chirurgii byla provedena v USA, která hodnotila Voluven® (n = 49) ve srovnání s hetastarchem (6% hydroxyethylového škrobu v 0,9% injekci chloridu sodíku)) (n = 51) pro intraoperační nahrazení objemového objemu7. Primární proměnná účinnost Celkový objem koloidního roztoku požadovaného pro substituční terapii intraoperativního objemu byl pro obě léčebné skupiny ekvivalentní. Průměrný objemový infuze byl 1613 ± 778 ml pro Voluven® a 1584 ± 958,4 ml pro Hetastarch. Poměr Voluven®/Hetastarch byl odhadnut jako 1,024 s 95% intervalem spolehlivosti (NULL,84 1,25), který byl zahrnut do rozsahu ekvivalence (NULL,55 1,82) předem specifikovaného ve studijním protokolu. To naznačilo, že Voluven® a Hetastarch mají podobnou účinnost jako intraoperační substituční terapie objemem při velké ortopedické chirurgii.

Druhým cílem pokusu bylo prokázat nadřazenost pro bezpečnost mezi Voluven® a Hetastarch. Čtyři koncové body bezpečnosti byly prospektivně definovány a porovnány postupným způsobem (za účelem zachování míry chyb typu-1, tj. Pozorování rozdílu, kde žádný ve skutečnosti neexistuje). Na protokol, pokud nebyl nalezen žádný rozdíl mezi léčebnými rameny pro první koncový bod bezpečnosti (EBL), zbývající koncové body měly být považovány za průzkumné analýzy vyžadující další studie pro potvrzení. [vidět Nežádoucí účinky v Klinické studie ]

Nebyl statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými skupinami s ohledem na sekundární účinnost koncových bodů hemodynamické stability tělesné teploty hemodynamické parametry krevní tlak centrální žilní tlak srdeční frekvence a počet destiček.

Kromě amerického pokusu byly provedeny tři studie mimo USA s primárním cílem prokázat ekvivalenci (na základě průměrného rozdílu spíše než průměrného poměru jako v americké studii) mezi Voluven® a Pentastarch při udržování nebo obnovení hemodynamických parametrů. Největší ze tří pokusů (n = 100) splnila předem specifikovanou hranici (-500 ml 500 ml), ale dvě menší studie (n = 52 a n = 59) ne.

V průzkumných analýzách se ukázal, že účinek Voluven® na koagulační parametry (faktor Von Willebrand faktor VIII a ristocetin) je výrazně nižší než Pentastarch v jednom nebo více časových bodech (americké a ne-USA). Tato zjištění jsou v souladu s nižší molární substitucí nižší průměrnou molekulovou hmotností a užší distribucí molekulové hmotnosti Voluven® ve srovnání s Pentastarchem, což má za následek nižší nadarmo Molekulová hmotnost a zvýšená eliminace z oběhu.

Těžká zkouška sepse

Randomizovaná dvojitě slepá multicentrická studie subjektů s těžkou sepsou ≥ 18 let ve věku Voluven® (n = 100) vs. normální fyziologický roztok (n = 96) infundoval po maximálně 4 dny při léčbě hypovolemií9. Primárním koncovým bodem byl objem studovaného léčiva (ML) potřebného k dosažení počáteční hemodynamické stabilizace (HDS) definované jako mapa ≥ 65 mmHg CVP 8-12 mmHg Výstup moči ≥ 2 ml/kg po 4 hodinách a centrální žilní kyslík nasycena a nasycena na další studium a nasyceno na další studium a nasyceno na další studium a nadále a nasyceno a nadále a nasyceno a nadací a nasyceno a nasycené a nasycené a nasycené a nasyceno a nasyceno a 1 l l l l l l l l l l ≥ 70%. Bezpečnostní parametry zahrnovaly výskyt Akutní selhání ledvin Prospektivně definovaný jako potřeba renální substituční terapie (RRT) nebo zdvojnásobení základního sérového kreatininu v určitém okamžiku během 90denního pozorovacího období. Byla také vyhodnocena kritéria AKIN a pušky.

Základní charakteristiky pro dvě léčebné ramena byly 24,0% vs. 18,8% pro intraabdominální sepse 53,0% vs. 60,4% pro plicní sepsu a 8,0% vs. 14,6% pro urogenitální sepsis Voluven® vs. normální solný roztok.

Subjekty dosahující HDS (n = 88 vs. 86) vyžadovaly méně Voluven® ve srovnání s kontrolou: 1379 ml ± 886 (Voluven®) vs. 1709 ± 1164 ml (normální fyziologický roztok) představující průměrný rozdíl 331 ml (95% interval spolehlivosti: -640 ml až -21 ml). Od začátku studovaného léčiva po dosažení HD ve skupině Voluven® bylo zapotřebí méně času od začátku studijního léčiva po dosažení HDS ve srovnání s normální fyziologický roztok (NULL,8 hodin ± 10,1 hodin vs. 14,3 hodiny ± 11,1 hodin; průměr ± SD).

A po tomto Byla provedena analýza citlivosti za účelem stanovení počtu subjektů, které nedosahují HDS v důsledku změny provedené v definici protokolu HD po zahájení zápisu, tj. Od vyžadování všech čtyř hemodynamických kritérií až po vyžadování normalizace MAP a dvou ze tří zbývajících hemodynamických kritérií. Přístup 1 použil původní definici HDS pro subjekty zapsané před změnou protokolu a revidovanou definicí HDS pro subjekty zapsané následně; Přístup 2 použil revidovanou definici HDS pro všechny zapsané subjekty. Více subjektů Voluven® než kontrolních subjektů bylo prohlášeno za dosažení HD, ačkoli ne všechny požadavky na HDS byly splněny (viz tabulka 2).

Tabulka 2: Po tomto Analýza citlivosti

Počet léčebných závažných nežádoucích účinků (SAE) a počet vycházející léčebných SAE, které vedou k smrti v Voluven® a normálním fyziologickým úpravou během 90denního pozorovacího období, byly 53 vs. 44 a 38 vs. 32.

Skóre akutního poškození ledvin (klasifikace Akin a pušky) byla srovnatelná mezi skupinami (viz tabulka 3 níže). Počet subjektů podstupujících RRT byl 21 vs. 11 pro 90denní pozorovací období a 17 vs. 8 pro prvních 7 dní léčby. Průměrná doba trvání RRT byla 9,1 dní v rameni Voluven® vs. 4,3 dne v normálním fyziologickém rameni.

Křivky Kaplan-Meiera na čas do RRT (obrázek 1 níže) ukázaly trend proti Voluven® (P = 0,06 LOGRANKE TEST) [Viz viz Nežádoucí účinky ].

Tabulka 3: Hodnocení subjektů podle klasifikace AKIN

Klasifikace AKIN byla založena na hodnotách kreatininu v séru a renální substituční terapii. Kritéria výkonu moči byla ignorována. Procenta je založena na počtu hodnotitelných subjektů (m), tj. Počet subjektů, pro které by bylo možné určit skóre AKIN.

Obrázek 1: Kaplan-Meier křivky na čas na RRT

V randomizované kontrolované studii mezi heterogenní dospělou populací na JIP (n = 7000), která zahrnovala subjekty se sepsou a traumatickými subjekty a pooperační elektivní chirurgické subjekty Voluven® byly porovnány s 0,9% NaCl pro objemovou substituční terapii ¹⁰ . Primárním koncovým bodem byla smrt do 90 dnů. Sekundární koncové body zahrnovaly poranění renálního rizika (pušky-R) (puška-I) a selhání (puška-F) až do 7. dne expozice produktu a používání RRT během 90 dnů. Úmrtnost se celkově významně nelišila [597 z 3315 (18%) subjektů Voluven® vs. 566 z 3336 (17%) kontrolních subjektů; P = 0,26] nebo v šesti předdefinovaných podskupinách včetně pacientů se sepsou. Puška-R se vyskytla u 54% (Voluven®) a 57,3% (NULL,9% NaCl P = 0,007) puška-I se vyskytla u 34,6% a 38,0% subjektů (p = 0,005) a puška-F se vyskytla v 10,4% a 9,2% subjektů (p = 0,12). RRT byl použit u 235 (NULL,0%) subjektů Voluven® ve srovnání s 196 (NULL,8%) normálními subjekty fyziologického roztoku (relativní riziko 1,21; 95%CI 1,00 až 1,45; p = 0,04; p = 0,05 po úpravě pro základní linii). Nebyla hlášena žádná ztráta funkce renálních nebo konečných stadií ledvin (puška-L a puška-E). [vidět Nežádoucí účinky v Klinické studie ]

U dalšího RCT prováděného u 804 pacientů s těžkou sepsou s použitím jiného typu HES HES 130/0,42 v injekci acetátu Ringer (neschváleno v USA) úmrtnost u pacientů s těžkou sepsou léčených hes 130/0,42 byl vyšší (relativní riziko 1,17; 95% CI 1,01 až 1,36; P = 0,03) a také vyšší (relativní riziko 1,35; 95% CI 1,01 až 1,80; ⁸ . [vidět Nežádoucí účinky v Klinické studie ]

Informace o pacientovi pro Voluven

Protože tento produkt nepoužívá přímo poradenstvím pro pacienty s pacienty nebo pokyny pro použití pacienty, není považován za nezbytný.