Trilipix

Popis pro Trilipix

Trilipix (kyselina fenofiblová) je a Lipid regulating agent available as delayed release capsules for oral administration. Each delayed release capsule contains choline fenofibrate equivalent to 45 mg or 135 mg of fenofibric acid. The chemical name for choline fenofibrate is ethanaminium 2hydroxy-NNN-trimethyl 2-{4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy] -2-methylpropanoate (1:1) with the following structural formula:

Empirický vzorec je C ₂₂ H ₂₈ Clo ₅ a molekulová hmotnost je 421,91. Fenofibrát cholin je volně rozpustný ve vodě. Bod tání je přibližně 210 ° C. Fenofibrát cholinu je bílý až žlutý prášek, který je stabilní za běžných podmínek.

Každá tobolka zpožděného uvolňování obsahuje enterické potažené mini-tablety složené z cholinového fenofibrátu a následujících neaktivních složek: hydroxypropyllulóza hydroxypropyllulózy hydroxypropyllulózy hydroxypropyl-celulózy s oxidem sodíkem na vodu. Shell kapsle 45 mg tobolky obsahuje následující neaktivní ingredience: želatin titaničitý oxid oxid oxidu železa černého železa a oxid železa. Shell kapsle 135 mg tobolky obsahuje následující neaktivní ingredience: želatin titaničitý oxid žlutý oxid železa a FD

Použití pro Trilipix

Léčba těžké hypertriglyceridémie

Trilipix je indikován jako doplňková terapie pro stravu za účelem snížení triglyceridů (TG) u pacientů s těžkou hypertriglyceridemií. Zlepšení glykemické kontroly u diabetických pacientů vykazujících chylomikronemii nalačno bude obvykle vyloučit potřebu farmakologického zásahu. Výrazně zvýšené hladiny triglyceridů v séru (např.> 2000 mg/dl) mohou zvýšit riziko vzniku pankreatitidy. Účinek terapie Trilipix na snížení tohoto rizika nebyl dostatečně studován.

Léčba primární hypercholesterolémie nebo smíšené dyslipidemie

Trilipix je indikován jako doplňková terapie pro stravu, aby se snížil zvýšený cholesterol lipoproteinů s nízkou hustotou celkového cholesterolu (celkem C) (TG) a apolipoprotein B) a pro zvýšení cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C) u pacientů s primární hypercholesteremií nebo míchanou dyslipidemií.

Omezení použití

Fenofibrát v dávce ekvivalentní 135 mg Trilipixu nesnížil morbiditu a úmrtnost na srdeční choroby ve 2 velkých randomizovaných kontrolovaných studiích u pacientů s diabetes mellitus 2. typu [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Obecné úvahy o léčbě

Měly by být provedeny laboratorní studie, aby se zjistilo, že hladiny lipidů jsou před zavedením terapie Trilipix abnormální.

Měl by být učiněn každý přiměřený pokus o kontrolu sérových lipidů s metodami bez léčiva, včetně vhodných úbytek hmotnosti stravy u obézních pacientů a kontroly nad jakýmikoli zdravotními problémy, jako je diabetes mellitus a hypotyreóza, které mohou přispívat k lipidovým abnormalitám. Léky, o nichž je známo, že zhoršují hypertriglyceridemii (beta-blokátory thiazidy estrogeny), by měly být, pokud je to možné, ukončeny nebo změněny a před zohledněním triglyceridové lékové terapie by se měl zabývat nadměrným příjmem alkoholu. Pokud je rozhodnuto o použití léků měnících lipidy, měl by být pacient pokyn, aby to nesnížilo důležitost dodržování stravy.

Lékařská terapie není indikována u pacientů, kteří mají zvýšení chylomikronů a triglyceridů v plazmě, ale kteří mají normální hladinu VLDL.

Dávkování pro Trilipix

Obecné úvahy

Pacienti by měli být před přijetím Trilipixu umístěni na vhodnou dietu snižující lipidy a měli by tuto stravu pokračovat během léčby. Trilipix zpožděné uvolnění tobolek lze vzít bez ohledu na jídlo. Pacienti by měli být doporučeni, aby spolkli tobolky Trilipix celé. Neotevřete rozpuštění rozpuštění nebo žvýkání tobolek. Sérové ​​lipidy by měly být pravidelně sledovány.

Těžká hypertriglyceridemie

Počáteční dávka trilipixu je 45 až 135 mg jednou denně. Dávkování by mělo být individualizováno podle odpovědi pacienta a mělo by být v případě potřeby upraveno po opakovaném stanovení lipidů ve 4 až 8 týdnech. Maximální dávka je 135 mg jednou denně.

Primární hypercholesterolémie nebo smíšená dyslipidemie

Dávka Trilipixu je 135 mg jednou denně.

Zhoršená funkce ledvin

Léčba Trilipix by měla být zahájena v dávce 45 mg jednou denně u pacientů s mírným až středním poškozením ledvin a měla by být zvýšena až po vyhodnocení účinků na funkci ledvin a hladiny lipidů v této dávce. U pacientů s těžce narušenou funkcí ledvin by se mělo vyhnout použití Trilipixu [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

fentanyl transdermální systém 100 mcg hr

Geriatričtí pacienti

Výběr dávky pro seniory by měl být proveden na základě funkce ledvin [viz Použití v konkrétních populacích ].

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

• 45 mg tobolek s červenohnědou až oranžově hnědým uzávěrem a žlutým tělem potištěným černým inkoustem číslo 45.
• 45 mg tobolek s červenohnědou až oranžově hnědou čepicí potištěno bílým inkoustem a logem a žluté tělo potištěné černým inkoustem číslo 45.
• 135 mg tobolek s modrým uzávěrem a žlutým tělem potištěným černým inkoustem číslo 135.
• 135 mg tobolek s modrou víčkem potištěným bílým inkoustem a logem a žluté tělo potištěné černým inkoustem číslo 135.

Skladování a manipulace

Trilipix (kyselina fenofiblová) Zpožděné uvolnění tobolek 45 mg :

• Červenohnědá až oranžově hnědá čepice a žluté tělo potištěné černým inkoustem číslo 45 dostupné v lahvích 90 ( NDC 0074-3161-90).
• Červenohnědá až oranžově hnědá čepice potištěná bílým inkoustem Logo a žluté tělo potištěné černým inkoustem číslo 45 dostupné v lahvích 90 ( NDC 0074-9642-90).

Trilipix (kyselina fenofibrová) Zpožděné uvolnění tobolek 135 mg :

• Modrá čepice a žluté tělo potištěné černým inkoustem číslo 135 dostupné v lahvích 90 ( NDC 0074-3162-90).
• Modrá čepice potištěná bílým inkoustem Logo a žluté tělo potištěné černým inkoustem číslo 135 dostupné v lahvích 90 ( NDC 0074-9189-90).

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Výlety povoleny na 15 ° -30 ° C (59 ° až 86 ° F) [viz USP kontrolovaná pokojová teplota]. Držte se mimo dosah dětí. Chránit před vlhkostí.

Vyrobeno: Fournier Laboratories Ireland Limited Anngrove Carrigtwohill Co. Cork Ireland nebo Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617. Revidováno: červen 2021

Vedlejší účinky for Trilipix

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány níže a jinde při označování:

• Morbidita úmrtnosti a koronárních srdečních chorob [viz Varování a preventivní opatření ]
• Hepatoxicita [viz Varování a preventivní opatření ]
• Pankreatitida [viz Varování a preventivní opatření ]
• Reakce přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatření ]
• Venothromboembolická onemocnění [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Kyselina fenofiblová je aktivní metabolit fenofibrátu. Nežádoucí účinky hlášené 2% nebo více pacientů léčených fenofibrátem a větší než placebem během dvojitě slepých placebokontrolních pokusů jsou uvedeny v Tabulka 1 . Nežádoucí účinky vedly k přerušení léčby u 5,0% pacientů léčených fenofibrátem a v 3,0% léčených placebem. Zvýšení testů jater bylo nejčastějšími událostmi způsobujícími přerušení léčby fenofibrát u 1,6% pacientů v dvojitě slepých studiích.

Tabulka 1. Nežádoucí událosts Reported by 2% or More of Patients Treated with Fenofibrát a Greater than Placebo During the Double-Blind Placebo-Controlled Trials

Urticaria byla pozorována v 1,1% vs. 0% a vyrážky u 1,4% vs. 0,8% pacientů s fenofibrátem a placebem v kontrolovaných studiích.

Klinické studie s Trilipixem nezahrnovaly rameno placebem. Profil nežádoucích událostí Trilipixu byl však obecně v souladu s profilem fenofibrátu. Následující nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny výše, byly hlášeny u ≥ 3% pacientů, kteří užívají Trilipix pouze:

Gastrointestinální poruchy: Dyspepsie průjmu

Obecné poruchy a podmínky správy na místě: Bolest

Infekce a zamoření: Infekce horní cesty s horní cesty nasopharyngitis sinusitida

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Artralgia Myalgia bolest v končetině

Poruchy nervového systému: Závrať

Zvýšení jaterních enzymů

Při sdružené analýze tří 12-týdenních dvojitě zaslepených kontrolovaných studií Trilipixu zvýšení Trilipixu v ALT a AST> 3násobek horní hranice normálního při dvou po sobě jdoucích příležitostech došlo u 1,9% a 0,2% u pacientů, kteří dostávali Trilipix 135 mg denně a placebo bez jiných léků na mění lipidy. Při sdružené analýze 10 placebem kontrolovaných studií se zvyšuje na> 3krát vyšší hranice normální u ALT u 5,3% pacientů, kteří užívají fenofibrát oproti 1,1% pacientů léčených placebem. V 8týdenní studii byl výskyt zvýšení ALT nebo AST ≥ 3krát vyšší hranice normálu 13% u pacientů, kteří dostávali dávky ekvivalentní 90 mg až 135 mg trilipixu denně a byly 0% u pacientů, kteří dostávali dávky ekvivalentní 45 mg nebo méně trilipixu denně nebo placebo.

Zážitek z postmarketingu

Během používání fenofibrátu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva: rhabdomyolýza pankreatitida selhání svalových křeče akutní renálové selhání hepatitidy hepatitidy cirhóza cirhóza cirhózy astenia astenia asthenia astenia hladiny hdlcholesterolu a průmyslovou junganu a průmyslovou astenia. Reakce fotosenzitivity na fenofibrát se vyskytly dny až měsíce po zahájení; V některých z těchto případů pacienti hlásili předchozí reakci fotosenzitivity na ketoprofen.

Lékové interakce for Trilipix

Coumarin antikoagulanty

Po prodloužení PT/INR bylo pozorováno potenciace antikoagulačního účinku typu coumarin.

Upozornění by mělo být posouzeno, když jsou antikoagulanty orálního kumarinu podávány ve spojení s Trilipix. Dávka antikoagulance by měla být snížena, aby se udržovala PT/INR na požadované úrovni, aby se zabránilo komplikacím krvácení. Časté stanovení PT/INR jsou vhodné, dokud nebude určitě stanoveno, že PT/INR se stabilizoval [Viz Varování a preventivní opatření ].

Pryskyřice vázající žlučovou kyselinu

Protože pryskyřice vázající žlučovou kyselinu mohou vázat jiné léky, které byly zavedeny souběžně pacienti, měli by vzít Trilipix alespoň 1 hodinu před nebo 4 až 6 hodinami po pryskyřici žlučové kyseliny, aby se zabránilo jeho absorpci.

Imunosupresivy

Imunosupresivy such as cyclosporine a tacrolimus can produce nephrotoxicity with decreases in creatinine clearance a rises in serum creatinine a because renal excretion is the primary elimination route of drugs of the fibrate class including Trilipix there is a risk that an interaction will lead to deterioration of renal function. The benefits a risks of using Trilipix with immunosuppressants a other potentially nephrotoxic agents should be carefully considered a the lowest effective dose employed.

Colchicine

Byly hlášeny případy myopatie včetně rabdomyolýzy s fenofibráty, které jsou podávány s kolchicinem a při předepisování fenofibrátu s kolchicinem by měly být opatrnosti.

Varování pro Trilipix

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Trilipix

Morbidita úmrtnosti a koronárních srdečních chorob

Účinek Trilipixu na morbiditu a mortalitu a nekardiovaskulární úmrtnosti na koronární srdeční choroby nebyl stanoven. Kvůli podobnosti mezi Trilipixem a fenofibrátem clofibrátu a gemfibrozilem se zjištění v následujících velkých randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích s těmito fibrátovými léky mohou také vztahovat na Trilipix.

Úkolem kontroly kardiovaskulárního rizika u studie diabetes lipid (Accord lipid) byla randomizovaná studie placebem s 5518 pacienty s diabetes mellitus typu 2 na pozadí statinové terapie léčené fenofibrát. Průměrná doba sledování byla 4,7 let. Fenofibrát plus kombinovaná terapie statinu ukázala nevýznamné 8% relativní snížení rizika v primárním výsledku hlavních nežádoucích kardiovaskulárních událostí (Mace) kompozitu z nefatálního infarktu myokardu nefatální mrtvice a kardiovaskulární onemocnění smrt (HR] 0,92 95% CI 0,79-1.08) (P = 0,32) ve srovnání se statinovou monoterapií. V analýze pohlaví podskupiny byl poměr nebezpečí u MACE u mužů, kteří dostávali kombinovanou terapii, oproti monoterapii statinu, 0,82 (95% CI 0,69-0,99) a poměr nebezpečí u MACE u žen, které dostávaly kombinované terapii oproti monoterapii statinu, byla 1,38 (95% CI 0,98-1,94) (interakce p = 0,01). Klinický význam tohoto zjištění podskupiny je nejasný.

Fenofibrát intervence a snížení událostí ve studii diabetu (pole) byla pětiletá randomizovaná placebem kontrolovaná studie 9795 pacientů s diabetes mellitus typu 2 léčené fenofibrátem. Fenofibrát prokázal nevýznamné 11% relativní snížení primárního výsledku událostí koronárních srdečních chorob (poměr rizika [HR] 0,89 95% CI 0,75-1,05 p = 0,16) a významné 11% snížení sekundárního výsledku v celkovém kardiovaskulárním onemocnění (HR 0,89 [0,80-0,99] P = 0,04). Došlo k nevýznamnému 11% (HR 1,11 [0,95 1,29] p = 0,18) a 19% (HR 1,19 [0,90 1,57] p = 0,22) zvýšení celkového a úmrtnosti na srdeční onemocnění s fenofibrát ve srovnání s placebem.

V projektu koronárního léčiva byla velká studie u pacientů s infarktem po myokardu léčených po dobu 5 let clofibrátem, že mezi skupinou clofibrátů a skupinou placeba nebyl žádný rozdíl v úmrtnosti. Byl však rozdíl v míře cholelitiázy a cholecystitidy vyžadující chirurgický zákrok mezi oběma skupinami (NULL,0% vs. 1,8%).

Ve studii prováděné Světovou zdravotnickou organizací (WHO) bylo 5 000 subjektů bez známého onemocnění koronárních tepen léčeno placebem nebo clofibrátem po dobu 5 let a následovalo další rok. Ve skupině clofibrátů byla ve srovnání se skupinou placeba statisticky významná vyšší úmrtnost na věk ve skupině clofibrátů (NULL,70% vs. 3,96% P = <0.01). Excess mortality was due to a 33% increase in non-cardiovascular causes including malignancy postcholecystectomy complications a pancreatitis. This appeared to confirm the higher risk of gallbladder disease seen in clofibrate-treated patients studied in the Coronary Drug Project.

Studie srdce Helsinky byla velká (n = 4081) studie u mužů středního věku bez anamnézy onemocnění koronárních tepen. Subjekty obdržely buď placebo nebo gemfibrozil po dobu 5 let s 3,5letým otevřeným prodloužením poté. Celková úmrtnost byla numericky vyšší ve skupině Gemfibrozil randomization, ale nedosáhla statistické významnosti (p = 0,19 95% interval spolehlivosti pro relativní riziko G: P = 0,91-1,64). Ačkoli úmrtí na rakovinu trendovalo vyšší ve skupině Gemfibrozil (p = 0,11) rakoviny (s výjimkou karcinomu bazálních buněk), v obou studijních skupinách byla diagnostikována stejná frekvence. Vzhledem k omezené velikosti studie se nezobrazovalo relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny odlišné než riziko, které bylo pozorováno v 9letých sledovacích údajích z studia WHO (RR = 1,29). Sekundární preventivní složka studie Helsinek Heart, která byla přihlášena muži středního věku vyloučené ze studie primární prevence z důvodu známé nebo podezření na srdeční choroby. Subjekty obdržely Gemfibrozil nebo placebo po dobu 5 let. Ačkoli srdeční úmrtí směřuje vyšší ve skupině Gemfibrozil, nebylo to statisticky významné (poměr rizika 2,2 95% interval spolehlivosti: 0,94-5,05).

Hepatotoxicita

Vážné poškození jater vyvolané lékem (DILI) včetně transplantace jater a smrti bylo hlášeno postmarketingu s Trilipix. Dili byla hlášena během prvních několika týdnů léčby nebo po několika měsících terapie a v některých případech se zvrátila s přerušením léčby Trilipix. Pacienti s DILI mají zažili příznaky a příznaky včetně tmavé moči Abnormální stolice žloutenka malátností břišní bolesti myalgie na hmotnosti pruritu a nevolnosti. Mnoho pacientů mělo souběžné zvýšení celkové bilirubinové sérové ​​alanin transaminázy (ALT) a aspartát transaminázy (AST). Dili byla charakterizována jako hepatocelulární chronická aktivní a cholestatická hepatitida a cirhóza se vyskytla ve spojení s chronickou aktivní hepatitidou.

V klinických studiích byl Trilipix v dávce 135 mg denně spojen se zvýšením sérového AST nebo ALT. Výskyt zvýšení transamináz pozorovaných při terapii fenofibrát může být související s dávkou [viz viz Nežádoucí účinky ].

Trilipix je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater, včetně pacientů s primární biliární cirhózou a nevysvětlitelnou přetrvávající abnormalitami jater [viz viz Kontraindikace ]. Monitorujte funkci jater pacienta, včetně sérového alt AST a celkového bilirubinu na začátku a pravidelně po dobu trvání terapie pomocí Trilipixu. Přerušte Trilipix, pokud se přetrvávají příznaky nebo příznaky poškození jater nebo pokud přetrvávají zvýšené hladiny enzymu (ALT nebo AST> 3krát horní hranice normálního nebo pokud je doprovázena zvýšením bilirubinu). Pokud neexistuje alternativní vysvětlení pro poškození jater.

Myopatie a rhabdomyolýza

Fibráty zvyšují riziko myositis nebo myopatie a byly spojeny s rabdomyolýzou. Zdá se, že riziko vážné toxicity svalové toxicity se zvyšuje u starších pacientů a u pacientů s poruchou renálního renálního selhání nebo hypotyreózou.

Myopatii by měla být zvažována u kteréhokoli pacienta s difúzní citlivostí svalů myalgií nebo slabostí a/nebo výrazným zvýšením hladin CPK. Pacienti by měli okamžitě hlásit nevysvětlitelnou něhu bolesti svalů nebo slabosti, zejména pokud jsou doprovázeni malátností nebo horečkou. Hladiny CPK by měly být posouzeny u pacientů, kteří uvádějí tyto příznaky a Trilipix by měl být přerušen, pokud dojde k výrazně zvýšené hladině CPK nebo je podezřelá nebo diagnostikována myositida.

Jaký typ drogy je Advair

Data z observačních studií naznačují, že riziko rabdomyolýzy se zvyšuje, když jsou fibráty společně podávány statinem.

Byly hlášeny případy myopatie včetně rabdomyolýzy s fenofibráty, které jsou podávány s kolchicinem a při předepisování fenofibrátu s kolchicinem by měla být opatrná opatrnost [viz viz [viz Lékové interakce ].

Sérový kreatinin

U pacientů dostávajících Trilipix a pacientů, kteří dostávali fenofibrát, byly hlášeny reverzibilní zvýšení kreatininu v séru. Při sdružené analýze tří 12-týdenních dvojitě zaslepených kontrolovaných studií Trilipix zvýšení kreatininu na> 2 mg/dl došlo u 0,8% pacientů léčených Trilipix bez jiných léků měnících lipidy. Zvýšení kreatininu v séru bylo v průběhu času obecně stabilní bez důkazů o pokračujícím zvýšení kreatininu v séru s dlouhodobou terapií a mělo tendenci se vrátit k výchozí linii po přerušení léčby. Klinický význam těchto pozorování není znám. Navrhuje se monitorování funkce ledvin u pacientů s poškozením ledvin, kteří s Trilipixem snižují. U pacientů s rizikem nedostatečnosti ledvin, jako jsou starší lidé a pacienty s diabetem, by mělo být zvažováno monitorování ledvin.

Cholelithiasis

Trilipix jako fenofibrát clofibrát a gemfibrozil může zvýšit vylučování cholesterolu do žluči potenciálně vedoucí k cholelithiázě. Pokud je podezření na cholelithiasis, jsou uvedeny studie žlučníku. Trilipix terapie by měla být přerušena, pokud jsou nalezeny žlučové kameny.

Coumarin antikoagulanty

Pokud je Trilipix podáván ve spojení s antikoagulanty perorálního kumarinu, by mělo být opatrnosti. Trilipix může zesílit antikoagulační účinky těchto látek, což má za následek prodloužení protrombinového času/mezinárodního normalizovaného poměru (PT/INR). Časté monitorování úpravy PT/INR a dávky perorálního antikoagulance se doporučuje, dokud se PT/INR stabilizuje, aby se zabránilo krvácení komplikací [viz viz Lékové interakce ].

Pankreatitida

Pankreatitida has been reported in patients taking drugs of the fibrate class including Trilipix. This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia a direct drug effect or a secondary phenomenon mediated through biliary tract stone or sludge formation with obstruction of the common bile duct.

Hematologické změny

U pacientů po zahájení terapie Trilipix a fenofibrát terapie bylo pozorováno mírné až střední hemoglobinové hematokrit a bílé krvinky. Tyto úrovně se však stabilizují během dlouhodobého podání. Trombocytopenie a agranulocytóza byla hlášena u jedinců léčených fenofibráty. Během prvních 12 měsíců podávání Trilipixu se doporučuje pravidelné sledování počtu červených a bílých krvinek.

Reakce přecitlivělosti

Akutní přecitlivělost

Anafylaxe a angioedém byly hlášeny postmarketingu s fenofibrátem. V některých případech byly reakce život ohrožující a vyžadovaly nouzové ošetření. Pokud pacient vyvine příznaky nebo příznaky akutní hypersenzitivní reakce, doporučují jim, aby hledali okamžitou lékařskou pomoc a přerušili fenofibrát.

Zpožděná přecitlivělost

Těžké kožní nepříznivé reakce léčiva (jizva) včetně syndromu Stevens-Johnsona Toxická epidermální nekrolýza a reakce léčiva s eosinofilií a systémové symptomy (šaty) byly hlášeny postmarketingové dny až týdny po zahájení fenofibrátů. Případy šatů byly spojeny s kožními reakcemi (jako je vyrážka nebo exfoliativní dermatitida) a kombinací systémového postižení orgánů Eosinophilia horečky (ledviny jater nebo respirační). Pokud je podezření na jizvu, přestaňte fenofibrát a přiměřeně léčit pacienty.

Venothromboembolická onemocnění

V terénní pokus plicní embolus (PE) a hluboká žilní trombóza (DVT) byla pozorována při vyšších rychlostech ve fenofibrátu- než ve skupině ošetřené placebem. Z 9795 pacientů zapsaných do pole bylo 4900 ve skupině s placebem a 4895 ve skupině fenofibrátů. Pro DVT bylo ve skupině s placebem 48 událostí (1%) ve skupině fenofibrátů (p = 0,074); a pro PE bylo ve skupině s placebem 32 (NULL,7%) událostí ve skupině fenofibrátů (p = 0,022).

V projektu koronárního léčiva vyšším podíl skupiny clofibrátů zažil definitivní nebo podezřelý fatální nebo nefatální PE nebo tromboflebitidu než skupina placeba (NULL,2% vs. 3,3% po pěti letech; P P <0.01).

Paradoxní snížení hladiny HDL cholesterolu

U diabetických a nediabetických pacientů zahájených při fibrátové terapii došlo k postmarketingovým a klinickým studiím. Snížení HDL-C se zrcadlí snížením apolipoproteinu A1. Bylo hlášeno, že k tomuto poklesu dochází do 2 týdnů až let po zahájení fibrátové terapie. Hladiny HDL-C zůstávají depresivní, dokud není fibrátová terapie stažena; Reakce na stažení fibrátové terapie je rychlá a udržovaná. Klinický význam tohoto poklesu HDL-C není znám. Doporučuje se zkontrolovat hladiny HDL-C během prvních několika měsíců po zahájení fibrátové terapie. Pokud je detekována vážně depresivní hladina HDL-C, měla by být terapie fibrátová terapie stažena a hladina HDL-C, dokud se nevrátí na základní linii a fibrátová terapie by neměla být znovu iniciována.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Trilipix (kyselina fenofiblová)

Nebyly provedeny žádné studie karcinogenity a plodnosti s cholinem fenofibrátem nebo kyselinou fenofibtickou. Protože je však fenofibrát rychle přeměněn na aktivní metabolitovou kyselinu fenofibkovou buď během absorpce, nebo po absorpci jak u zvířat, tak u lidí prováděných s fenofibrátem, jsou relevantní pro posouzení profilu toxicity kyseliny fenofibrové. Podobné toxicitní spektrum se očekává po léčbě Trilipix nebo fenofibrátem.

Fenofibrát

U potkanů ​​s fenofibrátem byly provedeny dvě studie karcinogenity v potravě. V první 24měsíční studii byly WISTAR potkany dávnuty fenofibrát při 10 45 a 200 mg/kg/den přibližně 0,3 1 a 6krát vyšší než maximální doporučená dávka lidské (MRHD) 300 mg fenofibrát denně ekvivalentní denně 135 mg tripixu denně. V dávce 200 mg/kg/den (v 6krát MRHD) byl výskyt jaterních karcinomů významně zvýšen u obou pohlaví. Statisticky významný nárůst karcinomů pankreatu bylo pozorováno u mužů při 1 a 6násobku MRHD; Zvýšení adenomů pankreatu a benigních nádorů varlatých intersticiálních buněk bylo pozorováno u šestinásobků MRHD u mužů. Ve druhé 24měsíční studii karcinogenity potkana u jiného kmene potkanů ​​(Sprague-Dawley) dávek 10 a 60 mg/kg/den (NULL,3 a 2násobku MRHD) přinesla významné zvýšení výskytu adenomů pankreatu adenomů u obou pohlaví a zvýšení testikulárních interstitivních buněčných tumor u mužů u mužů u mužů.

A 117-week carcinogenicity study was conducted in rats comparing three drugs: fenofibrate 10 and 60 mg/kg/day (0.3 and 2 times the MRHD based on body surface area comparisons) clofibrate (400 mg/kg/day; 2 times the human dose) and gemfibrozil (250 mg/kg/day; 2 times the human dose based on mg/m ² plocha povrchu). Fenofibrát zvýšené adenomy Acinar pankreatu v obou pohlavích. Clofibrát zvýšený hepatocelulární karcinom a acinar adenomy pankreatu u mužů a jaterních neoplastických uzlů u žen. Gemfibrozil zvýšil jaterní neoplastické uzly u mužů a žen, zatímco všechna tři léčiva zvýšila nádory intersticiálních buněk varlat u mužů.

Ve 21měsíční studii u myší CF-1 fenofibrát 10 45 a 200 mg/kg/den (přibližně 0,2 1 a 3násobek MRHD na základě srovnání plochy těla) významně zvýšil karcinomy jater u obou pohlaví při 3násobek MRHD. Ve druhé 18měsíční studii při 10 60 a 200 mg/kg/den fenofibrát významně zvýšil karcinomy jater u samců myší a jaterní adenomy u ženských myší při 3násobek MRHD.

Electron microscopy studies have demonstrated peroxisomal proliferation following fenofibrate administration to the rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation in humans has not been done but changes in peroxisome morphology and numbers have been observed in humans after treatment with other members of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Fenofibrát has been demonstrated to be devoid of mutagenic potential in the following tests: Ames mouse lymphoma chromosomal aberration a unscheduled DNA synthesis in primary rat hepatocytes.

Ve studiích plodnosti byly potkany podávány perorální stravovací dávky samců fenofibrátů dostávaly 61 dní před pářením a ženy 15 dní před pářením odstavením, což nevedlo k žádnému nepříznivému účinku na plodnost do dávek až 300 mg/kg/den (10násobek MRHD na základě plochy těla).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Omezené dostupné údaje s použitím fenofibrátu u těhotných žen nejsou dostatečné ke stanovení rizika spojeného s drogami při potratu hlavních vrozených vad nebo nepříznivých výsledků matky nebo plodu. Ve studiích reprodukce zvířat nebyl pozorován žádný důkaz embryo-fetální toxicity s perorálním podáváním fenofibrátu u potkanů ​​a králíků během organogeneze v dávkách menších nebo ekvivalentní maximální doporučené klinické dávce denně 135 mg denně na základě povrchu těla (mg/m Mg/m ² ). Nepříznivé reprodukční výsledky se vyskytly při vyšších dávkách v přítomnosti toxicity matky (viz Data ). Trilipix by měl být používán během těhotenství, pouze pokud potenciální výhoda ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Data

Údaje o zvířatech

U těhotných potkanů ​​podávaných perorálními stravovacími dávkami 14 127 a 361 mg/kg/den od den těhotenství 6-15 v období organogeneze nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové nálezy při 14 mg/kg/den (nižší než klinická expozice při maximálním doporučeném lidském dávce [MRHD] 300 mg fenofibrate s 135 mg, na založení, na základě tělesné plochy). Zvýšené malformace fetálních kosterů byly pozorovány při mateřských toxických dávkách (361 mg/kg/den odpovídající 12násobku klinické expozice na MRHD), které významně potlačily přírůstek tělesné hmotnosti matky.

U těhotných králíků podávaných dávky ústní sonda 15 150 a 300 mg/kg/den od den těhotenství 6-18 v období organogeneze a ponechání nedovoleno žádné nepříznivé vývojové nálezy, nebyla pozorována při 15 mg/kg/den (dávka, která se přiblíží klinické expozici v MRHD na základě porovnávání povrchu těla). Abortované vrhy byly pozorovány při toxických dávkách mateřsky (≥ 150 mg/kg/den odpovídající ≥ 10krát klinickou expozici na MRHD), které potlačily přírůstek tělesné hmotnosti matek.

U těhotných potkanů ​​podávaných perorálních stravovacích dávkách 15 75 a 300 mg/kg/den od den těhotenství do 15. dne do 21. dne (odstavení) nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky při 15 mg/kg/den (nižší než klinická expozice na MRHD na základě porovnání povrchu těla) navzdory toxicitě matek). Poimplantační ztráta byla pozorována při ≥ 75 mg/kg/den (≥ 2krát klinická expozice v MRHD) v přítomnosti toxicity mateřského (sníženého přírůstku hmotnosti). Snížené přežití PUP bylo zaznamenáno při 300 mg/kg/den (10násobek klinické expozice na MRHD), která byla spojena se sníženým přírůstkem tělesné hmotnosti matky/zanedbávání matek.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné dostupné informace o přítomnosti fenofibrátu v účincích lidského mléka léku na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Fenofibrát je přítomen v mléce potkanů, a je proto pravděpodobně přítomen v lidském mléce. Kvůli potenciálu vážných nežádoucích účinků u kojených kojenců, jako je narušení kojeneckého metabolismu lipidů Kontraindikace ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Trilipixu u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Trilipix je ledvinou v podstatě vylučován jako kyselina fenofiblová a glukuronid kyseliny fenofibrové a riziko nežádoucích účinků na tento lék může být u pacientů s narušenou funkcí ledvin větší. Expozice kyseliny fenofibrové není ovlivněna věkem. Vzhledem k tomu, že starší pacienti mají vyšší výskyt výběru dávky ledvin pro seniory na základě funkce ledvin [viz viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ]. Elderly patients with normal renal function should require no dose modifications. Consider monitoring renal function in elderly patients taking Trilipix.

Poškození ledvin

U pacientů, kteří mají závažné poškození ledvin, je třeba se vyhnout použití Trilipixu [viz [viz Kontraindikace ]. Dose reduction is required in patients with mild to moderate renal impairment [see Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ]. Monitoring renal function in patients with renal impairment is recommended.

Polyethylenglykol prášek pro perorální roztok

Poškození jater

Použití Trilipixu nebylo hodnoceno u subjektů s poškozením jater [viz Kontraindikace a Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování Trilipix

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování Trilipix. Je uvedena obecná podpůrná péče o pacienta, včetně monitorování vitálních funkcí a pozorování klinického stavu, pokud by došlo k předávkování. Pokud by bylo uvedeno eliminace neabsorbovaného léčiva, by mělo být dosaženo zmrazením nebo žaludeční výplatou; Pro udržení dýchacích cest by měla být pozorována obvyklá opatření. Protože Trilipix je vysoce vázán na plazmatické proteiny hemodialýzu by se neměla brát v úvahu.

Kontraindikace pro Trilipix

Trilipix je kontraindikován v:

• pacienti s těžkým poškozením ledvin včetně pacientů, kteří dostávají dialýzu [viz Klinická farmakologie ].
• Pacienti s aktivním onemocněním jater, včetně pacientů s primární biliární cirhózou a nevysvětlitelnou přetrvávající abnormalitami jater [viz Varování a preventivní opatření ].
• pacienti s již existující chorobou žlučníku [viz Varování a preventivní opatření ].
• Ošetřovatelské matky [viz Použití v konkrétních populacích ].
• Pacienti s přecitlivělostí na kyselinu fenofibrickou nebo fenofibrát [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Trilipix

Mechanismus působení

Aktivní skupina trilipixu je kyselina fenofiblová. Farmakologické účinky kyseliny fenofibrové u zvířat i lidí byly rozsáhle studovány ústním podáváním fenofibrátu.

Byly vysvětleny účinky kyseliny fenofibkové modifikace lipidů, které se objevily v klinické praxi nadarmo u transgenních myší a in vitro V kulturách lidských hepatocytů aktivací proliferátoru peroxisomu aktivovaného receptoru a (PPARa). Tímto mechanismem kyselina fenofiblová zvyšuje lipolýzu a eliminaci částic bohatých na triglyceridy z plazmy aktivací lipoproteinové lipázy a snižováním produkce apo CIII (inhibitor aktivity lipoproteinové lipázy).

Aktivace PPARa také indukuje zvýšení syntézy HDL-C a APO AI a AII.

Farmakokinetika

Trilipix obsahuje kyselinu fenofibsovou, která je jediná cirkulující farmakologicky aktivní skupina v plazmě po perorálním podání Trilipixu. Kyselina fenofiblová je také cirkulující farmakologicky aktivní skupina v plazmě po perorálním podání fenofibrátu esteru kyseliny fenofibrové.

Plazmatické koncentrace kyseliny fenofibrové po podání jedné 135 mg Trilipix Trilipix zpožděné uvolněné kapsle jsou ekvivalentní koncentraci po jedné 200 mg tobolce mikronizovaného fenofibrátu podávané za podmínek FED.

Vstřebávání

Kyselina fenofiblová se dobře absorbuje v gastrointestinálním traktu. Absolutní biologická dostupnost kyseliny fenofibské je přibližně 81%.

Hladiny kyseliny fenofibrové plasmatické plazmy se vyskytují do 4 až 5 hodin po podávání jedné dávky tobolky Trilipix za podmínek nalačno.

Expozice kyseliny fenofibrové v plazmě měřeno pomocí CMAX a AUC se významně neliší, když se za podmínek nalačno nebo nonfastingu podává jediná 135 mg dávka Trilipixu.

Rozdělení

Po vícenásobném dávkování hladin kyseliny Frilipix Fenofibsové dosáhne do 8 dnů ustálený stav. Plazmatické koncentrace kyseliny fenofibrové v ustáleném stavu jsou přibližně mírně více než dvojnásobné koncentrace po jedné dávce. Vazba sérového proteinu je přibližně 99% u normálních a dyslipidemických subjektů.

Metabolismus

Kyselina fenofibrová je primárně konjugována s kyselinou glukuronovou a poté vylučuje moč. Malé množství kyseliny fenofibrové je sníženo v karbonylové skupině na metabolit benzhydrol, který je zase spojen s kyselinou glukuronovou a vylučován močí.

Nadarmo Údaje o metabolismu po podání fenofibrátu naznačují, že kyselina fenofiblová nevztahuje oxidační metabolismus (např. Cytochrom P450) ve významném rozsahu.

Odstranění

Po absorpci se trilipix primárně vylučuje močí ve formě kyseliny fenofibrové a glukuronidu kyseliny fenofibrové.

Kyselina fenofibrová je eliminována poločasem přibližně 20 hodin, což umožňuje jednou denně podávání Trilipixu.

Konkrétní populace

Geriatrie

U pěti starších dobrovolníků ve věku 77 až 87 let byla perorální clearance kyseliny fenofibrové po jedné perorální dávce fenofibrátu 1,2 l/h, což je u mladých dospělých 1,1 l/h. To ukazuje, že ekvivalentní dávka Trilipixu může být použita u starších subjektů s normální funkcí ledvin bez zvýšení akumulace léčiva nebo metabolitů [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Pediatrie

Farmakokinetika Trilipixu nebyla studována v pediatrických populacích.

Pohlaví

Pro Trilipix nebyl pozorován žádný farmakokinetický rozdíl mezi muži a ženami.

Rasa

Vliv rasy na farmakokinetiku Trilipixu nebyl studován; Kyselina fenofibská však není metabolizována enzymy známými pro vykazující mezietnickou variabilitu.

Poškození ledvin

Farmakokinetika kyseliny fenofibrové byla zkoumána u pacientů s mírným středním a těžkým poškozením ledvin. Pacienti se závažným poškozením ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [EGFR] <30 mL/min/1.73m ² ) vykazovaly 2,7násobné zvýšení expozice kyseliny fenofibrové a zvýšenou akumulaci kyseliny fenofibrové během chronického dávkování ve srovnání s zdravými subjekty. Pacienti s mírným až středním poškozením ledvin (EGFR 30-59 ml/min/1,73 m ² ) měl podobnou expozici, ale zvýšení poločasu kyseliny fenofibské ve srovnání s zdravými subjekty. Na základě těchto zjištění by se u pacientů, kteří mají vážné poškození ledvin a snižování dávky, je třeba se vyhnout použití Trilipixu a u pacientů s mírným až středním poškozením ledvin [viz viz Dávkování a podávání ].

Poškození jater

U pacientů s poškozením jater nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie.

Interakce léčiva

In vitro Studie využívající mikrozomy lidských jater naznačují, že kyselina fenofiblová není inhibitorem izoforem CYP3A4 CYP2E1 nebo CYP1A2 inhibitoru cytochromu (CYP) P450. Je to slabý inhibitor CYP2C8 CYP2C19 a CYP2A6 a mírný až středový inhibitor CYP2C9 při terapeutických koncentracích.

Porovnání expozic atorvastatinu, když je atorvastatin (80 mg jednou denně po dobu 10 dnů) podáván v kombinaci s kyselinou fenofibrickou (trilipix 135 mg jednou denně po dobu 10 dnů) a ezetimibe (10 mg jednou denně po dobu 10 dnů) oproti denně po dobu 10 dnů) oproti denně po dobu 10 dnů) oproti aTorvastatinu v kombinaci s ebetimibem (ezetimibe 10 mg a po dobu denně po dobu 10 dnů) a je jednou denně a je jednou denně po dobu 10 dnů) a je jednou denně a je jednou denně a je jednou za 10 mg po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10. 10 dní): CMAX se snížil o 1% u atorvastatinu a ortho-hydroxy-ortovastatinu a zvýšil se o 2% pro parahydroxyatervastatin. AUC se snížila o 6% a 9% pro atorvastatin a orthohydroxy-ortorantvastatin a nezměnila se pro para-hydroxy-etarvastatin.

Porovnání expozic ezetimibe, když je ezetimibe (10 mg jednou denně po dobu 10 dnů) podáván v kombinaci s kyselinou fenofibskou (trilipix 135 mg jednou denně po dobu 10 dnů) a atorvastatin (80 mg jednou denně po dobu 10 dnů) oproti 10 dnem) oproti denně po dobu 10 dnů) oproti ezetimibu je v kombinaci s atorvastatinem a je jednou denně a je jednou denně po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů) a je jednou denně a je jednou denně po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10 dnů po dobu 10. 10 dní): CMAX se zvýšila o 26% a 7% pro celkový a volný ezetimibe. AUC se zvýšila o 27% a 12% pro celkový a volný ezetimibe.

Tabulka 2 Popisuje účinky spolupracovních léků na systémovou expozici kyseliny fenofibrové. Tabulka 3 Popisuje účinky spoluzakladané kyseliny fenofibrové na jiná léčiva.

Tabulka 2. Effects of Co-Administered Drugs on Fenofibric Acid Systemic Exposure from Trilipix or Fenofibrát Administration

Kolik adderall můžete vzít

Tabulka 3. Effects of Trilipix or Fenofibrát Co-Administration on Systemic Exposure of Other Drugs

Klinické studie

Těžká hypertriglyceridemie

Účinky fenofibrátů na triglyceridy v séru byly studovány ve dvou randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných klinických studiích u 147 hypertriglyceridemických pacientů. Pacienti byli léčeni po dobu osmi týdnů pod protokoly, které se lišily pouze v tom, že vstoupili do pacientů s výchozími hladinami TG 500 až 1500 mg/dl a další hladiny TG 350 až 500 mg/dl. U pacientů s hypertriglyceridemií a normální cholesterolemií s léčbou hyperchylomikrony na nebo bez léčby fenofibrát v dávkách ekvivalentním 135 mg jednou denně Trilipix se primárně snížil VLDL-TG a VLDL-C. Léčba pacientů se zvýšeným TG často vede ke zvýšení LDL-C ( Tabulka 4 ).

Tabulka 4. Effects of Fenofibrát in Patients With Těžká hypertriglyceridemie

Primární hypercholesterolemie (heterozygotní familiární a nefamiliální) a smíšená dyslipidemie

Účinky fenofibrátu při dávce ekvivalentní Trilipixu 135 mg jednou denně byly hodnoceny ze čtyř randomizovaných placebem kontrolovaných dvojitě slepých paralelních skupin, včetně pacientů s následujícími průměrnými hodnotami lipidů: celkem C 306,9 mg/dl; LDL-C 213,8 ​​mg/dl; HDL-C 52,3 mg/dl; a triglyceridy 191,0 mg/dl. Fenofibrát terapie snížila poměr LDL-C celkem C a LDL-C/HDL-C. Fenofibrát terapie také snížila triglyceridy a zvýšila HDL-C ( Tabulka 5 ).

Tabulka 5. Mean Percent Change in Lipid Parameters at End of Treatment ^†

V podmnožině subsektů byla provedena měření subjektů APO B. Ošetření fenofibrátem významně snížilo Apo B z výchozí hodnoty na koncový bod ve srovnání s placebem (-25,1% vs. 2,4% P <0.0001 n = 213 a 143 respectively).

Informace o pacientovi pro Trilipix

Pacienti by měli být informováni:

• potenciálních výhod a rizik Trilipixu.
• Nepoužívat Trilipix, pokud existuje známá hypersenzitivita pro fenofibrát nebo kyselinu fenofibovou.
• léků, které by neměly být užívány v kombinaci s Trilipixem.
• To, že pokud berou Coumarin Anticoagulances Trilipix, může zvýšit svůj antikoagulační účinek a může být nutné zvýšit monitorování.
• Pokračovat v poslechu vhodné diety modifikující lipidy při užívání Trilipixu.
• Trilipix užívat jednou denně bez ohledu na jídlo v předepsané dávce polykání každé kapsle celé.
• vrátit se do kanceláře svého lékaře pro rutinní monitorování.
• Informovat svého lékaře o všech doplňcích léků a bylinných přípravků, které berou a jakékoli změny ve svém zdravotním stavu. Pacienti by měli být také doporučeni, aby informovali své lékaře, kteří předepisovali nový lék, že berou Trilipix.
• informovat svého lékaře o příznacích poškození jater (např. žloutenka Nevolnost břicha nevolí malaise tmavá moč abnormální stolice Pruritus); jakákoli citlivost nebo slabost bolesti svalů; nebo jakékoli jiné nové příznaky.
• ne kojit během léčby Trilipix a 5 dní po konečné dávce.