Tribenův

VAROVÁNÍ

Fetální toxicita

• Když je těhotenství detekováno co nejdříve ukončené kmeny.
• Drogy, které působí přímo v systému renin-angiotensinu, mohou způsobit vývojový plod zranění a smrt.

Popis pro Tribenzor

Tribenzor poskytnutý jako tablet pro perorální podání je pevná kombinace amlodipinu olmesartan medoxomil (ARB) (CCB) a hydrochlorothiazidu (diuretikum thiazidu).

Olmesartan medoxomil Proléčivo je hydrolyzováno na Olmesartan během absorpce z gastrointestinálního traktu.

Olmesartan medoxomil složka kmenezoru je chemicky popisována jako 23-dihydroxy-2-butenyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- [P- (O-1H-tetrazol-5ylfenyl) benzyl] imidazol-5-karbojonát 23-karbon. Jeho empirický vzorec je C ₂₉ H ₃₀ N ₆ O ₆ .

Amlodipin besylátová složka kmene je chemicky popisována jako 3-ethyl-5methyl (±) -2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (2-chlorfenyl) -14-dihydro-6-methyl-35pyridinedidarboxylát monobenzenulfonát. Jeho empirický vzorec je C ₂₀ H ₂₅ Stravování ₂ O ₅ • C. ₆ H ₆ O ₃ S.

Hydrochlorothiazidová složka Tribenzoru je chemicky popisována jako 6-chlor-34-dihydro-2H-124-benzo-thiazidiazin-7-sulfonamid 11-dioxid. Jeho ₇ H ₈ Stravování ₃ O ₄ S ₂ .

Strukturální vzorec pro olmesartan medoxomil je:

Strukturální vzorec pro amlodipin besylát je:

Strukturální vzorec pro hydrochlorothiazid je:

Tribenův obsahuje olmesartan medoxomil bílý až světle nažloutlý bílý prášek nebo krystalický prášek amlodipin besylát bílou až po bílý krystalický prášek a hydrochlorothiazid bílý nebo prakticky bílý krystalický prášek. Molekulární hmotnosti olmesartanu medoxomil amlodipin besylát a hydrochlorothiazidu jsou 558,6 567,1 a 297,7. Olmesartan medoxomil je prakticky nerozpustný ve vodě a střídmě rozpustný v methanolu. Amlodipin besylát je mírně rozpustný ve vodě a střídmě rozpustný v ethanolu. Hydrochlorothiazid je mírně rozpustný ve vodě, ale volně rozpustný v roztoku hydroxidu sodného.

Každá tableta Tribenzoru také obsahuje následující neaktivní složky: silicifikovaná mikrokrystalická celulóza pregelatinizovaná škrob škrob croscarmellose sodík a hořčík. The color coating contains polyvinyl alcohol macrogol/polyethylene glycol 3350 titanium dioxide talc iron oxide yellow (20 /5 /12.5 mg 40 /5 /12.5 mg 40 /5 /25 mg 40 /10 /12.5 mg and 40 /10 /25 mg tablets) iron oxide red (20 /5 /12.5 mg 40 /10 /12.5 mg and 40 /10 /25 mg tablety) a oxid železo černé (20/5 /12,5 mg tablet).

Použití pro Tribenzor

Tribenzor is indicated for the treatment of hypertension alone or with other antihypertensive agents to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the riskof fatal and nonfatal cardiovascular (CV) events primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including the class to which this drug principally belongs. There are no controlled trials demonstrating riskreduction with Tribenzor.

Kontrola vysokého krevního tlaku by měla být součástí komplexního léčby kardiovaskulárních rizik, včetně vhodné kontroly lipidů Diabetes Management Antitrombotic Therapy Cvičení kouření a omezeného příjmu sodíku. Mnoho pacientů bude vyžadovat více než jeden lék k dosažení cílů krevního tlaku. Forspecific rady týkající se cílů a managementu Viz zveřejněné pokyny, jako jsou pokyny, jako jsou národní hodnocení detekce detekce prevence národního výboru pro vysoký krevní tlak a léčbu vysokého krevního tlaku (JNC).

Četné antihypertenzivní léky z různých farmakologických tříd as různými mechanismy účinku byly prokázány v randomizovaných kontrolovaných studiích toduce kardiovaskulární morbidity a úmrtnosti a lze dojít k závěru, že se jedná o redukci krevního tlaku a nikoli v jiných farmakologických vlastnostech léků, které jsou do značné míry odpovědné za tyto přínosy. Největším a nejkonzistentnějším přínosem pro kardiovaskulární výsledky bylo snížení rizika mrtvice, ale pravidelně bylo také pozorováno snížení mrtvice, ale také infarkt infartality a kardiovaskulární úmrtnost.

Zvýšený systolický nebo diastolický tlak způsobuje zvýšené kardiovaskulární riziko a absolutní zvýšení rizika na MMHG je vyšší při vyšších krevních tlacích, takže rovnoměrné snížení těžké hypertenze může poskytnout značné přínosy. Relativní snížení rizika ze snižování krevního tlaku je podobné napříč populacemi, které zvyšují absolutní riziko, takže absolutní přínos je větší u pacientů, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku nezávisle na jejich hypertenzi (například pacienti s diabetes orhyperlipidemia) a očekává se, že tito pacienti budou mít prospěch z agresivní léčby k nižšímu krevnímu tlaku.

Některá antihypertenzivní léčiva mají menší účinky na krevní tlak (jako monoterapie) u černých pacientů a mnoho antihypertenziv má další schválené indikace a účinky (např. Na srdeční selhání anginy nebo diabetické onemocnění ledvin). Tyto úvahy mohou vést výběr terapie.

Omezení použití

Tento lék s pevným kombinacím není indikován pro počáteční terapii hypertenze.

Dávkování pro Tribenzor

Dávka jednou denně. Dávkování může být podle potřeby zvýšeno ve 2týdenních intervalech. Maximální doporučená dávka kmene je 40/10/25 mg.

Výběr dávky by měl být individualizován na základě předchozí terapie.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Tablety Tribenů jsou k dispozici v následujících kombinacích síly:

Skladování a manipulace

Tablety TriBenzor obsahují olmesartan medoxomil amlodipin besylát v dávce ekvivalentní 5 nebo 10 mg amlodipinu a hydrochlorothiazidu v popisovaných stránkách.

Tribenův Tablety jsou diferencovány podle barvy/velikosti tablety a jsou na jedné straně odlibovány jednotlivým kódem tabletu produktu. Tablety Tribenů jsou dodávány pro peroladminizaci v následující konfiguraci síly a balíků:

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze povolené na 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Market by Cosette Pharmaceuticals Inc. South Plainfield NJ 07080. Revidováno: únor 2022

Vedlejší účinky for Tribenův

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za značně měnících se podmínek, které nejsou nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Tribenův

In the controlled trial of Tribenzor patients were randomized to Tribenzor (olmesartan medoxomil/amlodipine/hydrochlorothiazide 40/10/25 mg) olmesartanmedoxomil/amlodipine 40/10 mg olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide 40/25 mg or amlodipine/hydrochlorothiazide 10/25 mg. Subjekty, které podstoupily triplekombinační terapii, byly léčeny mezi dvěma a čtyřmi týdny jednou ze tří duálních kombinovaných terapií. Bezpečnostní údaje z této studie byly získány u 574Pantientů s hypertenzí, kteří dostávali Tribenzor po dobu 8 týdnů.

Frekvence nežádoucích účinků byla podobná mezi pacienty s muži a ženami <65 years of age a patients ≥65 years of age patients with a without diabetesa Black a non-Black patients. Discontinuations because of adverse events occurred in 4% of patients treated with Tribenův 40/10/25 mg compared to 1% ofpatients treated with olmesartan medoxomil/amlodipine 40/10 mg 2% of patients treated with olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide 40/25 mg a 2% of patientstreated with amlodipine/hydrochlorothiazide 10/25 mg. The most common reason for discontinuation with Tribenův was závrať (1%).

Závratě byla jednou z nejčastěji hlášených nežádoucích účinků s výskytem 1,4% až 3,6% u subjektů pokračujících při dvojí kombinované terapii ve srovnání s 5,8% až 8,9% u subjektů, které přešly na Tribenzor.

Další nejčastější nežádoucí účinky, ke kterým došlo u nejméně 2% subjektů, jsou uvedeny v níže uvedené tabulce:

Tabulka 1

Syncop byl hlášen 1% subjektů Tribenzoru ve srovnání s 0,5% nebo méně u ostatních léčených skupin.

Olmesartan medoxomil

Olmesartan medoxomil byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u více než 3825 pacientů/subjektů včetně více než 3275 pacientů léčených na hypertenzi v kontrolovaných studiích. Léčba olmesartanem medoxomilem byla dobřetolerována s incidencí nežádoucích účinků podobných tomu, který byl pozorován u placeba. Nežádoucí účinky byly obecně mírné přechodné a bez vztahu k dávce olmesartan medoxomil.

Amlodipin

Amlodipin has been evaluated for safety in more than 11000 patients in U.S. a foreign clinical trials.

Post-Marketing Experience

Během použití jednotlivých složek Tribezoru byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny voluntně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Olmesartan medoxomil . Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v zážitku po trhu:

Tělo jako celek : Astenia Angioedema Anafylaktické reakce Periferní edém

Dexilant 30 mg vs 60 mg

Gastrointestinal : zvracení průjmové enteropatie podobné VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Metabolické a nutriční poruchy : hyperkalémie

Muskuloskeletální : rabdomyolýza

Urogenitální systém : Akutní selhání ledvin zvýšilo kreatinin krve

Kůže a přívěsky : Alopecia Pruritus Urticaria

Údaje z jedné kontrolované studie a epidemiologické studie naznačují, že vysokodávkový olmesartan může zvýšit kardiovaskulární (CV) riziko u diabetických pacientů, ale údaje o teorelall nejsou přesvědčivé. Randomizovaná studie s dvojitě zaslepeným plánem kontrolovanou placebem (randomizovaná olmesartan a diabetes mikroalbuminuminuriapvenční studie n = 4447) zkoumala použití olmesartanu 40 mg denního vs. placeba u pacientů s diabetes mellitus mellitus normoalbuminurií. Studie splnila svůj primární koncový bod zpožděný nástup mikroalbuminurie, ale Olmesartan neměl žádný prospěšný účinek na míru poklesu inglomerulární filtrace (GFR). Došlo k zjištění zvýšené úmrtnosti na CV (rozhodnutá náhlá srdeční smrt fatální infarkt myokardu Fatal Strokerevaskularizace Smrt) ve skupině Olmesartan ve srovnání se skupinou placeba (15 olmesartan vs. 3 placebo HR 4,9 95% interval spolehlivosti [CI] 1,4 17), ale therisk neatiocardial (HR CII. 0,35 1,18).

Epidemiologická studie zahrnovala pacienty 65 let a starší s celkovou expozicí> 300 000 pacientů. U podskupiny diabetických pacientů, kteří dostávali vysoko-doseolmasartan (40 mg/d), po dobu> 6 měsíců se zdálo, že existuje zvýšené riziko úmrtí (HR 2,0 95% CI 1,1 3,8) ve srovnání s podobnými pacienty, kteří užívají jiné blokátory angiotensinreceptoru. Naproti tomu se zdálo, že použití olmesartanu olmesartanu olmesartanu u nediabetických pacientů je spojeno se sníženým rizikem úmrtí (NULL,46 95% CI 0,24 0,86) ve srovnání s podobnými pacienty, kteří užívají jiné blokátory angiotensinu. Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami, které dostávaly nižší dávky OlmesArtancompad na jiné blokátory angiotensinu nebo těmi, kteří dostávají terapii pro terapii <6 months.

Celkově tato data vyvolávají obavy z možného zvýšeného rizika CV spojené s použitím vysoce dávkového olmesartanu u diabetických pacientů. Existují však důvěryhodnost zjištění zvýšeného rizika CV zejména pozorování ve velké epidemiologické studii pro přínos pro přežití u nediabetik velikosti podobného nepříznivému nálezu u diabetiků.

Amlodipin . Následující událost po trhu byla hlášena zřídka, kde je kauzální vztah nejistý: gynekomastia. V post-trhu zážitku jAundice a jaterní enzymové zvýšení enzymu (většinou v souladu s cholestázou nebo hepatitidou) v některých případech bylo natolik závažné, že vyžaduje hospitalizaci s použitím amlodipinu. Zpráva o postmarketingu také odhalilo možnou souvislost mezi extrapyramidální poruchou a amlodipinem.

Hydrochlorothiazid

Rakovina kůže nemelanomu

Hydrochlorothiazid is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System increased risk was predominantlyfor squamous cell carcinoma (SCC) a in white patients taking large cumulative doses. The increased risk for SCC in the overall population was approximately 1additional case per 16000 patients per year a for white patients taking a cumulative dose of ≥50000 mg the risk increase was approximately 1 additional SCC casefor every 6700 patients per year.

Lékové interakce for Tribenův

Lékové interakce With Olmesartan medoxomil

Nesteroidní protizánětlivá činidla včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (inhibitory COX-2)

U pacientů, kteří jsou objem seniory, ochutnání objemu (včetně, včetně diuretické terapie) nebo s kompromitovanou ko-podáváním renálních funkcí, může vést k zhoršení NSAID, včetně receptorantagonistů Angiotentensinu II, včetně olmesartanového medaxomilu, včetně možného akutního renálního selhání. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Renální funkce ledvin pravidelně u pacientů, kteří dostávají olmesartan medoxomil a NSAID terapii.

Antihypertenzivní účinek antagonistů receptoru angiotensinu II, včetně Olmesartan medoxomil, může být oslaben NSAID, včetně selektivních Cox-2inhibitors.

Duální blokáda systému renin-angiotensin (RAS)

Duální blokáda RAS s blokátory angiotensinových receptorů ACE inhibitory nebo aliskiren je spojena v rámci zvýšené rizika hypotenze hyperkalémie a změny ve funkci ledvin (včetně akutního selhání ledvin) ve srovnání s monoterapií. Většina pacientů, kteří dostávají themombinaci dvou inhibitorů RAS, nezískává ve srovnání s monoterapií žádný další přínos. Obecně se vyhněte kombinovanému používání inhibitorů RAS. Funkce ledvin a elektrolytů krevního tlaku v těsném monitoru u pacientů na kmeni a dalších činidlech, které ovlivňují RAS.

Nepovazujte aliskiren s Tribenem u pacientů s diabetem [viz Kontraindikace ]. Avoid use of aliskiren with Tribenův in patients with renalimpairment (GFR <60 ml/min).

Používejte s hydrochloridem colesevelam

Souběžné podávání sekvestrujícího činidla pro sekvenování žlučových kyselin Colesevelam hydrochlorid snižuje systémovou expozici a koncentraci olmesartanu na vrcholku. Podávání Olmesartanu nejméně 4 hodiny před Colesevelam hydrochloridem snížilo účinek interakce léčiva. Zvažte podávání olmesartanu nejméně 4 hodiny před dávkováním hydrochloridu Colesevelam [viz viz Klinická farmakologie ].

Lithium

Při současném použití diuretiky olmesartanu nebo thiazidu bylo hlášeno zvýšení koncentrací lithia v séru a lithiové toxicitě. Monitorujte lithialevy u pacientů, kteří dostávají Tribenzor a lithium.

Lékové interakce With Amlodipin

Simvastatin

Společné podávání simvastatinu s amlodipinem zvyšuje systémovou expozici simvastatinu. Omezte dávku simvastatinu u pacientů na amlodipineto 20 mg denně. [vidět Klinická farmakologie ].

Imunosupresivy

Amlodipin may increase the systemic exposure of cyclosporine or tacrolimus when co-administered. Frequent monitoring of trough blood levelsof cyclosporine a tacrolimus is recommended a adjust the dose when appropriate [vidět Klinická farmakologie ].

Inhibitory CYP3A

Společné podávání amlodipinu s inhibitory CYP3A (střední a silné) vede ke zvýšené systémové expozici amlodipinu a může snižování požadované. Monitorujte příznaky hypotenze a otoku, když je amlodipin společně s inhibitory CYP3A, aby se určila potřeba dávkování.

Induktory CYP3A

O kvantitativních účincích induktorů CYP3A na amlodipin nejsou k dispozici žádné informace. Krevní tlak by měl být pečlivě monitorován, když se kdykoli podává induktory CYP3A společně.

Lékové interakce With Hydrochlorothiazid

Při souběžném podávání mohou následující léky interagovat s diuretikou thiazidu:

Antidiabetická léčiva (ústní činidla a inzulín)

Dávkování adjustment of the antidiabetic drug may be required.

Pryskyřice cholestyraminu a colestipolu

Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti aniontových výměnných pryskyřic. Jedna dávka buď cholestyramineor colestipol pryskyřice vážou hydrochlorothiazid a snižuje jeho absorpci z gastrointestinálního traktu až o 85%, respektive 43%.

Kortikosteroidy ACTH

Intenzifikovaná deplece elektrolytů zejména hypokalémie.

Nesteroidní protizánětlivé léky

U některých pacientů může podávání nesteroidního protizánětlivého činidla snížit diuretické natriuretické andantihypertenzivní účinky smyčky šetřících draselných a thiazidových diuretik. Proto, když se hydrochlorothiazidové tablety a nesteroidní protizánětlivá látka používají současně, měli by být pacienti úzce pozorováni, aby se zjistilo, zda je získán požadovaný účinek diuretiku.

Varování pro Tribenzor

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Tribenzor

Fetální toxicita

Olmesartan medoxomil

Tribenův can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during thesecond a third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function a increases fetal a neonatal morbidity a death. Resulting oligohydramnios can be associatedwith fetal lung hypoplasia a skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia anuria hypotension renal failure a death. Whenpregnancy is detected discontinue Tribenův as soon as possible [vidět Použití v konkrétních populacích ].

Hydrochlorothiazid

Thiazidy překračují placentární bariéru a objevují se v pupečníkové krvi.

Mezi nepříznivé reakce patří fetální nebo novorozenecká žloutenka a trombocytopenie [viz Použití v konkrétních populacích ].

Hypotenze u pacientů odolných k objemu nebo soli

Olmesartan medoxomil

U pacientů s aktivovaným systémem renin-angiotensinu, jako jsou pacienti odolněné objemem a/nebo sůl (např. Pacienti léčeni vysokými dávkami diuretik), může být očekávána symptomatická hypotenze po zahájení léčby olmesartanem medoxomilem. Zahajte léčbu Tribenem pod blízkým dohledem. Pokud dojde k hypotenzi, umístěte pacienta do polohy na zádech a v případě potřeby poskytne intravenózní infuzi normálního fyziologického roztoku. Přechodnátypotenzní odpověď není kontraindikací na další léčbu, která může obvykle pokračovat bez obtíží, jakmile se krevní tlak stabilizuje.

Amlodipin

Symptomatická hypotenze je možná zejména u pacientů se závažnou aortální stenózou. Kvůli postupnému nástupu akcí akutní hypotenze isunlikely.

Zvýšená angina a/nebo infarkt myokardu

Amlodipin

Pacienti, zejména pacienti se závažným obstrukčním onemocněním koronárních tepen, se mohou vyvinout prodlouženou frekvenční dobu nebo závažnost anginy nebo akutyokardiálního infarktu po zahájení blokování kanálu vápníkových kanálů nebo v době zvýšení dávky. Mechanismus tohoto účinku nebyl objasněn.

Zhoršená funkce ledvin

Tribenův

Zhoršená funkce ledvin byla hlášena u 2,1% subjektů, kteří dostávali Tribenzor ve srovnání s 0,2% až 1,3% subjektů, kteří dostávali duální kombinované terapii olmesartanmedoxomilu a amlodipinu olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid nebo amlodipin a hydrochlothothiazid.

Pokud je progresivní poškození ledvin zřejmé, zvažte zadržení nebo přerušení kmene.

Olmesartan medoxomil

Změny ve funkci ledvin se vyskytují u některých jedinců léčených Olmesartanem medoxomilem v důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteronu. U pacientů, jejichž funkce ledvin může záviset na aktivitě systému renin-angiotensin-aldosteronu (např. Pacienti se závažným selháním kongesivního srdce), byla léčba inhibitory ACE a angiotensin receptory spojena s oligurií nebo progresivní azotemií a (zřetelně) selháním a/nebo/nebo/nebo smrt. Podobné účinky se mohou objevit u pacientů léčených Tribenem kvůli složce Olmesartan Medoxomil [viz viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Ve studiích inhibitorů ACE u pacientů s nejelaterálním nebo bilaterálním zvýšením stenózy renální tepny v sérovém kreatininu nebo krevní močovinové dusíku (BUN) byly hlášeny. Neočekávalo by se dlouhodobé použití olmesartanové medoxomilu u pacientů s jednostrannou konstrukcí renální tepnu, ale podobné účinky by se měly s podobou medicemil s olmisomickou konstrukcí.

Hydrochlorothiazid

Thiazidy mohou u pacientů s onemocněním ledvin vyvolat azotemii. Kumulativní účinky léčiva se mohou vyvinout u pacientů se zhoršenou renální funkce.

Pacienti s poškozením jater

Amlodipin

Protože amlodipin je rozsáhle metabolizován játry a poločas eliminace plazmy (T) je 56 hodin u pacientů s těžce narušenou jaterní funkcí pomalu, když se podávají pacientům s těžkým poškozením jater.

Elektrolyt a metabolická nerovnováha

Tribenův contains hydrochlorothiazide which can cause hypokalemia hyponatremia a hypomagnesemia. Hypomagnesemia can result in hypokalemia which may bedifficult to treat despite draslík repletion. Tribenův also contains olmesartan a drug that affects the RAS. Drugs that inhibit the RAS can also cause hyperkalemia.

Hydrochlorothiazid may alter glucose tolerance a raise serum levels of cholesterol a triglycerides.

Může dojít k hyperurikémii nebo může být u pacientů dostávajících thiazidová terapii vysrážena.

Hydrochlorothiazid decreases urinary calcium excretion a may cause elevations of serum calcium. Monitor calcium levels.

Pacienti s posympatherektomií

Antihypertenzivní účinky léčiva mohou být zvýšeny u pacienta po sympathetektomii.

Systémový lupus erythematosus

Hydrochlorothiazid

Bylo hlášeno, že diuretika thiazidu způsobuje exacerbaci nebo aktivaci systémového lupus erythematosus.

Glaukom akutní krátkozrakosti a sekundárního úhlu

Hydrochlorothiazid a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute transient myopia a acute angle-closure glaukom. Symptoms include acuteonset of decreased visual acuity or ocular pain a typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated acute angle-closure glaukom can lead topermanent vision loss. The primary treatment is to discontinue hydrochlorothiazide as rapidly as possible. Prompt medical or surgical treatments may need to beconsidered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factors for developing acute angle-closure glaukom may include a history of sulfonamide or penicillinallergy.

Sprue podobná enteropatie

Olmesartan medoxomil . U pacientů užívajících olmesartan měsíce až roky po zahájení léčiva byla hlášena těžká chronická průjem s podstatným úbytkem hmotnosti. Interestinální biopsie u pacientů často prokázala atrofii vilus. Pokud pacient tyto příznaky vyvine během léčby Olmesartanem, vylučuje jiné etiologie. Považujte přerušení Tribenů v případech, kdy není identifikována žádná jiná etiologie.

Neklinická toxikologie

Důvody pro NO nebo omezenou novou toxicitu z trojité kombinace Olmesartan medoxomil amlodipinu a hydrochlorothiazidu již byly stanoveny na základě bezpečnostního profilu jednotlivých sloučenin nebo duálních kombinací. Pro objasnění toxikologického profilu pro Tribenzor byl u potkanů ​​prováděn 3měsíční opakovaná toxicita dávky a výsledky prokázaly, že kombinované podávání olmesartanového medoxomilu amlodipinu a hydrochlorothiazidu, které neexistovaly žádné nové toxické účinky a nebyly žádné toxické účinky a nebyly pozorovány žádné toxické studie.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Nebyly provedeny žádné studie mutagenity karcinogenity nebo plodnosti s kombinací olmesartanového medoxomil amlodipinu a hydrochlorothiazidu.

Olmesartan medoxomil

Olmesartan nebyl karcinogenní, když byl podáván podáváním potravy potkanům po dobu až 2 let. Nejvyšší testovaná dávka (2000 mg/kg/den) byla na základě mg/m² asi 480krát větší než MRHD 40 mg/den. Dvě studie karcinogenity prováděné u myší 6měsíční studie sonda v thep53 knockout myši a šestiměsíční studie dietního podání v HRAS2 transgenní myš v dávkách až 1000 mg/kg/den (na základě Mg/m² asi 120 časových mRHD o 40 mg/den) neodhalily žádné účinky karcinogenního účinku o olMinogenu.

Jak Olmesartan medoxomil, tak Olmesartan testovali negativní v testu transformace embryových buněk in vitro a neprokázali žádný důkaz genetické toxicity testu Ames (bakteriální mutagenita). Ukázalo se však, že oba indukují chromozomální aberace v kultivovaných buňkách in vitro (čínský křeček plic) a testovány na mutace thymidin kinázy v testu in vitro myši lymfomu. Olmesartan medoxomil testoval negativní in vivo na mutace v ledvině mutamouse intestineand a na klastogenitu v myší kostní dřeně (mikronukleus test) při perorálních dávkách až 2000 mg/kg (olmesmartan nebyl testován).

Úrodnost potkanů ​​nebyla podáváním olmesartanu ovlivněna v hladinách dávky až 1000 mg/kg/den (240krát více než MRHD 40 mg/den na bázi mg/m²) v atudii, při kterém se dávkování začalo 2 (ženy) nebo 9 (samce) týdnů před pářením. (Výpočty založené na 60 kg pacientovi.)

Amlodipin

Krysy a myši ošetřené maleátem amlodipinu ve stravě po dobu až 2 let při koncentracích vypočtených za účelem poskytnutí denního dávkování amlodipinu 0,51,25 a 2,5 mg/kg/den neprokázal žádný důkaz karcinogenního účinku léčiva. U myši byla nejvyšší dávka na bázi mg/m² podobná jako MRHD OFamlodipin 10 mg/den. Pro krysu byla nejvyšší dávka na bázi mg/m² přibližně dvakrát MRHD (výpočty založené na 60 kg pacientovi).

Studie mutagenity prováděné s amlodipinem maleátem neodhalily žádné účinky související s léčivem na úrovni genu ani chromozomu.

Nebyl žádný účinek na plodnost potkanů ​​léčených perorálně amlodipinovým maleatem (muži po dobu 64 dnů a samice po dobu 14 dnů před pářením) v dávkách amlodipinu až do 10 mg/kg/den (asi 10násobek MRHD 10 mg/den na bázi Mg/m²).

Hydrochlorothiazid

Dvouleté studie krmení u myší a potkanů ​​prováděných pod záštitou Národního toxikologického programu (NTP) neodhalily žádný důkaz akarcinogenního potenciálu hydrochlorothiazidu u samic myší (v dávkách až 600 mg/kg/den) nebo u mužů a ženských potkanů ​​(do až 100 mg/den). Tyto dávky u myší a potkanů ​​jsou asi 117 a 39krát MRHD 25 mg/den na základě mg/m². (Výpočty založené na 60 kg pacientovi.) NTP však zjistil nejasný důkaz pro hepatokarcinogenitu u samců myší.

Hydrochlorothiazid was not genotoxic in vitro in the Ames mutagenicity assay of Salmonella typhimurium kmeny TA 98 TA 100 TA 1535 TA 1537 a TA 1538 Orin On The Chinese křeček vaječníky (CHO) test na chromozomální aberace. Nebylo to také genotoxické in vivo v testech pomocí chromozomů chromozomů zárodečných buněk chromozomů čínského kostní dřeně nebo v Drosophila Gen recesivní letální vlastnosti vázaný na pohlaví. Pozitivní výsledky testů byly získány v in vitro sesterské výměně chromatidů (klastogenita) testuje test myší lymfomové buňky (mutagenita) a testu a Aspergillus Nidulans Assay nondisjunction.

Hydrochlorothiazid had no adverse effects on the fertility of mice a rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to100 a 4 mg/kg respectively prior to mating a throughout gestation. These doses in mice a rats are about 19 a 1.5 times respectively the MRHD of 25 mg/dayon a mg/m² basis. (Calculations based on a 60 kg patient.)

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Tribenův can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second a third trimesters ofpregnancy reduces fetal renal function a increases fetal a neonatal morbidity a death [vidět Klinické úvahy ].Most epidemiologic studies examining fetalabnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from otherantihypertensive agents.

Když je těhotenství detekováno co nejdříve ukončené kmeny. Consider alternative antihypertensive therapy during pregnancy.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají riziko na pozadí vrozeného vady nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných výhod 2% 4% a 15% - 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Hypertenze v těhotenství zvyšuje riziko mateřského rizika preeklampsie gestační diabetes předčasné doručování a doručovací komplikace (např. Potřeba cesareankce a krvácení po porodu). Hypertenze zvyšuje riziko plodu pro omezení růstu intrauterinního růstu a intrauterinní smrti. Těhotné ženy s hypertenzí by měly být pečlivě monitorovány a zvládnuto odpovídajícím způsobem.

Fetální/novorozenecké nežádoucí účinky

Olmesartan medoxomil

Oligohydramnios u těhotných žen, které užívají drogy ovlivňující systém renin-angiotensin ve druhém a třetím trimestru těhotenství, může vést k následujícímu: snížená funkce ledviny fetálního ledviny vedoucí k anurii a selhání renálních plicních plicních hypoplázií kosterních deformací a smrti.

Proveďte sériové ultrazvukové zkoušky k posouzení intra-amniotického prostředí. Testování plodu může být vhodné na základě týdne těhotenství. Pacienti a physici by si však měli být vědomi toho, že oligohydramnios se nemusí objevit, dokud plod utrpěl nevratné zranění.

Pečlivě pozorujte kojence s historií v expozici utero olmesartanu pro hypotenzi oligurie a hyperkalémii. U novorozenců s anamnézou in -expozice nástroje utero, pokud dojde k oligurii nebo hypotenzi, využívají opatření k udržení přiměřeného krevního tlaku a perfuze ledvin. Výměnné transfuze nebo dialýza se mohou budičit jako prostředek k obrácení hypotenze a podpory renálních funkcí [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Hydrochlorothiazid

Thiazidy mohou překročit placentu a koncentrace dosažené v umbilikální žíle přistupují k koncentám v mateřské plazmě. Hydrochlorothiazid jako jiná diuretika, která se ukládá placentární hypoperfúze. Hrobuje se v amniotské tekutině s hlášenými koncentracemi až 19krát, že v plazmě pupeční žíly. Použití thiazidů během výjimky je spojeno s rizikem fetálního nebo novorozence žloutenky nebo trombocytopenie. Protože nebrání ani nezmění průběhu preeklampsie, tyto léky by neměly být použity k léčbě hypertenze u těhotných žen. Použití HCTZ pro jiné indikace (např. Srdeční choroby) by se v těhotenství mělo zabránit.

Data

Údaje o zvířatech

Nebyly provedeny žádné reprodukční studie s kombinací olmesartanu medoxomil amlodipinu a hydrochlorothiazidu. Tyto studie se však podvodily pro olmesartan medoxomil amlodipin a hydrochlorothiazid samotné a olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid společně.

Olmesartan medoxomil

Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky, když byl olmesartan medoxomil podáván těhotným potkanům v perorálních dávkách až do 1000 mg/kg/den (240krát větší než maximální lidská dávka [mrhd] [mrhd] na mg/m 2basis) nebo těhotné králíci při perorálních dávkách až do 1 mg/kg/kg/kg/kg/kg/den na mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg) mohla na mg/m 2 basis; notbe vyhodnoceno na účinky na vývoj plodu, protože byly smrtelné k DO). U potkanů ​​bylo pozorováno významné snížení porodní hmotnosti štěrbiny a přírůstku hmotnosti v dávkách 1,6 mg/kg/den a zpoždění ve vývojových milnících (zpožděná separace ušního aurikulárního erupce nižších řezáků vzhledu břišních vlasů a separaci očních víček/desetios-depended inscresed ins the yetes-8-depended. NO pozorovaný účinek pro vývojovou toxicitu u potkanů ​​je 0,3 mg/kg/den asi jednou desetinou MRHD 40 mg/den.

Olmesartan medoxomil And Hydrochlorothiazid

Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky, když kombinace 1,6: 1 olmesartanu medoxomilu a hydrochlorothiazidu nebyly podávány těhotným myším v perorálních dávkách až do 1625 mg/kg/den (122krát Mrhd na mg/m 2Bass) nebo těhotenství na Mg/Mg/Mgs na Mrhd na mgs) na mg/mg na Mrhd na mgs) na mg/mg) na Mg/M) nebo těhotné potkany (243 mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg. 2Basis) nebo těhotné králíci atorální dávky až 1 mg/kg/den (NULL,3násobek MRHD na mg/m 2Basis). U potkanů ​​však byla tělesná hmotnost plodu při 1625 mg/kg/den (toxická někdy smrtelná dávka v thedams) významně nižší než kontrola. Dávka NO pozorovaná účinek pro vývojovou toxicitu u potkanů ​​je 162,5 mg/kg/den asi 24krát na mg/m 2Basis TEMRHD 40 mg olmesartan medoxomil/25 mg hydrochlorothiazidu/den. (Výpočty založené na 60 kg pacientovi.)

Amlodipin

Nebyl nalezen žádný důkaz teratogenity nebo jiné toxicity embrya/plodu, když těhotné potkani a králíci byli orálně léčeni amlodipinem maleatem v dávkách až 10 mg amlodipinu/kg/den (respektive 20 a 20krát na základě jejich amlodipinu (resp. Hmotnost pacienta 60 kg). Velikost vrhu však byla významně snížena (asi o 50%) a počet úmrtí na vnitřní výskyt byl významně zvýšen (přibližně 5krát) u potkanů, kteří dostávali amlodipin maleate v dávce ekvivalentní 10 mg amlodipinu/kg/den po dobu 14 dnů před a během páření a gestativa. Bylo prokázáno, že maleát amlodipinu prodlužuje jak gestační období, tak trvání porodu u potkanů ​​v této dávce.

Hydrochlorothiazid

Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky, když byl hydrochlorothiazid podáván myším a potkanům prostřednictvím sondu v dávkách až 3000 a 1000 mg/kg/den (asi 600 a 400krát MRHD) v den těhotenství 6 až 15.

Laktace

Shrnutí rizika

Existují omezené informace týkající se přítomnosti kmene v lidském mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Amlodipin ahydrochlorothiazid je přítomen v lidském mléce. Olmesartan je přítomen v mléce potkana [viz Data ]. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant advise anursing woman that breastfeeding is not recommended during treatment with Tribenův.

Data

Přítomnost olmesartanu v mléce byla pozorována po jediném perorálním podávání 5 mg/kg [14C] olmesartan medoxomil na kojící potkany.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost kmenezoru u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Tribenův

V kontrolované klinické studii bylo 123 hypertenzních pacientů léčených kmenem ≥ 65 let a 18 pacientů ve věku ≥ 75 let. V těchto populacích pacientů nebyly pozorovány žádné celkové divizi v účinnosti nebo bezpečnosti kmene; Větší citlivost některých starších jedinců však nelze vyloučit. Doporučená počáteční dávka amlodipinu u pacientů ≥ 75 let je 2,5 mg dávka, která není k dispozici s kmenem.

Poškození jater

U pacientů s jaterní nedostatečností neexistují žádné studie kmene, ale amlodipin i olmesartan medoxomil vykazují mírné zvýšení expozice u pacientů s těžkým jaterním poškozením. Doporučená počáteční dávka amlodipinu u pacientů s těžkým jaterním poškozením je 2,5 mg dávka není k dispozici s kmenem [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Amlodipin

Amlodipin is extensively metabolized by the liver a the plasma elimination half-life (t½) is 56 hours in patients with severely impaired hepaticfunction.

Olmesartan medoxomil

Zvýšení koncentrace AUC 0-∞ a maximální plazmy (CMAX) pro olmesartan bylo pozorováno s mírným poškozením jater ve srovnání s totósem u odpovídajících kontrol se zvýšením AUC asi 60%.

Hydrochlorothiazid

U pacientů se zhoršenou funkcí jater nebo progresivním onemocněním jater může drobné změny rovnováhy tekutin a elektrolytů vyvolat jaterník.

Poškození ledvin

U pacientů s poškozením ledvin neexistují žádné studie kmene. Vyvarujte se používání u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <30 mL/min).

Olmesartan medoxomil

Pacienti s renální nedostatečností mají zvýšené sérové ​​koncentrace Olmesartanu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Poté, co se objevilo dávkování AUC, bylo přibližně ztrojnásobeno u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <20 mL/min). No initial dosage adjustment isrecommended for patients with moderate to marked renal impairment (creatinine clearance <40 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartan in patients undergoinghemodialysis has not been studied.

Amlodipin

Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poškozením ledvin.

Hydrochlorothiazid

Thiazid by měl být používán s opatrností u pacientů se závažným onemocněním ledvin. U pacientů s onemocněním ledvin může thiazidy vyvolat azotemii. U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin se mohou vyvinout azomulativní účinky léčiva.

Černí pacienti

Z celkového počtu pacientů, kteří dostávali Tribenzor v randomizované studii, 29% (184/627) byli černí. Tribenzor byl účinný při snižování systolického i diastolicloodového tlaku u černých pacientů (obvykle populace s nízkým obsahem reminů) ve stejném rozsahu jako u pacientů s ne černým.

Informace o předávkování Tribenzor

Neexistují žádné informace o předávkách s Tribenem u lidí.

Olmesartan medoxomil

K dispozici jsou omezené údaje týkající se předávkování u lidí. Nejpravděpodobnějším projevem předávkování by byla hypotenze atachykardie; Bradycardia by se mohla setkat, pokud dojde k parasympatické (vagální) stimulaci. Pokud by měla dojít k symptomatické hypotenzi podpůrná léčba. Dialyzabilita Olmesartanu není známa.

Amlodipin

Jednotlivé perorální dávky amlodipinu maleáta ekvivalentní 40 mg amlodipinu/kg a 100 mg amlodipinu/kg u myší a potkanů ​​způsobily úmrtí. Dávky maleate amlodipinu amlodipinu odpovídají 4 nebo více mg amlodipinu/kg nebo vyšší u psů (11 nebo vícekrát maximální doporučená lidská dávka na základě mg/m²) způsobily výraznou periferní vazodilataci a hypotenzi.

Očekává se, že předávkování způsobí nadměrnou periferní vazodilataci s výraznou hypotenzí a možná i reflexní tachykardií. U lidí je zkušenosti s úmyslnou předávkou amlodipinu omezené.

Pokud by mělo dojít k masivnímu předávkování, mělo by být zavedeno aktivní srdeční monitorování a respirační monitorování. Časté měření krevního tlaku jsou nezbytné. Kardiovaskulární podpora, včetně zvýšení končetin a rozumného podávání tekutin, by měla být zahájena kardiovaskulární podpora včetně zvýšení končetin. Pokud by hypotenze zůstala neresponsující pro tyto konzervativní opatření podávání vazopresorů (jako je fenylefrin) s pozorností na cirkulační objem a výstup. Intravenózní glukonát vápníku může pomoci zvrátit účinky blokády vstupu vápníku. Vzhledem k tomu, že amlodipin je vysoce proteinový hemodialýza vázaná na proteiny, pravděpodobně nebude mít prospěch.

Hydrochlorothiazid

Nejběžnějšími příznaky a příznaky předávkování pozorované u lidí jsou příznaky způsobené vyčerpáním elektrolytů (hypokalémie hypochloremiahyponatremie) a dehydratace v důsledku nadměrné diurézy. Pokud byla také podávána digitalis, může hypokalémie zdůraznit srdeční arytmie. Degreeto, který je hydrochlorothiazid odstraněn hemodialýzou, nebyl stanoven. Orální LD50 hydrochlorothiazidu je větší než 10 g/kg u myší i potkanů ​​než 1000krát nejvyšší doporučenou lidskou dávku.

Kontraindikace pro Tribenzor

Kvůli hydrochlorothiazidové složky je kmen kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou anurie na jakoukoli složku nebo přecitlivělost na léky odvozené od ostatních.

Nepovazujte aliskiren s Tribenem u pacientů s diabetem [viz Lékové interakce ].

Klinická farmakologie for Tribenův

Mechanismus působení

Aktivní složky Tribenzoru se zaměřují na tři samostatné mechanismy zapojené do regulace krevního tlaku. Konkrétně amlodipin blokuje kontraktilní účinkyCalcium na buňky srdečního a vaskulárního hladkého svalstva; Olmesartan medoxomil blokuje vazokonstrikci a účinky angiotensinu II na udržení angiotensinu II na srdeční hladké svaly nadledvinky a ledvinové buňky; a hydrochlorothiazid přímo podporuje vylučování sodíku a chloridu v ledvinách, což vede ke snížení inintravaskulárního objemu. Podrobnější popis mechanismů účinku pro každou jednotlivou komponentu viz níže.

Olmesartan medoxomil

Angiotensin II je tvořen angiotensinem I v reakci katalyzované eso Kininázou II. Angiotensin II je hlavním tiskovým činidlem teranin-angiotensinového systému s účinky, které zahrnují vazokonstrikční stimulaci syntézy a uvolňování srdeční stimulace aldosteronu a reabsorpci renálního ledvinu. Olmesartan blokuje vazokonstrikční účinky angiotensinu II selektivně blokováním vazby angiotensinu II na 1receptor AT ve vaskulárním hladkémmuslu. Jeho působení je proto nezávislé na cestách pro syntézu angiotensinu II.

Receptor AT2 se nachází také v mnoha tkáních, ale není známo, že tento receptor je spojen s kardiovaskulární homeostázou. Olmesartan má více než 12500-násobní afinitu pro receptor AT1 než pro AT2 receptor.

Blokáda systému renin-angiotensinu s ACE inhibitory, které inhibují biosyntézu angiotensinu II z angiotensinu I, je mechanismem mnoha léčiv používaných k léčbě hypertenze. Inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin také inhibují degradaci bradykininu A reakce také katalyzovanou ACE. Protože Olmesartan neinhibuje ACE (kinináza II), neovlivňuje reakci na bradykinin. Zda má tento rozdíl klinický význam, dosud není známo.

Blokáda receptoru angiotensinu II inhibuje negativní regulační zpětnou vazbu angiotensinu II na sekreci reninu, ale výsledná zvýšená aktivita reninu v plazmě a hladiny cirkulujícího angiotensinu II nepřekonává účinek olmesartanu na krevní tlak.

Amlodipin

Amlodipin is a dihydropyridine Blokátor vápníkového kanálu that inhibits the transmembrane influx of calcium ions into vascular smooth muscle a cardiacmuscle. Experimental data suggests that amlodipine binds to both dihydropyridine a nonhydropyridine binding sites. The contractile processes of cardiac muscle avascular smooth muscle are dependent upon the movement of extracellular calcium ions into these cells through specific ion channels. Amlodipin inhibits calcium ioninflux across cell membranes selectively with a greater effect on vascular smooth muscle cells than on cardiac muscle cells. Negative inotropic effects can be detectedin vitro but such effects have not been seen in intact animals at therapeutic doses. Serum calcium concentration is not affected by amlodipine. Within the physiologic pHrange amlodipine is an ionized compound (pKa=8.6) a its kinetic interaction with the calcium channel receptor is characterized by a gradual rate of association adissociation with the receptor binding site resulting in a gradual onset of effect.

Amlodipin is a peripheral arterial vasodilator that acts directly on vascular smooth muscle to cause a reduction in peripheral vascular resistance a reduction in bloodpressure.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid is a thiazide diuretic. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption directly increasing excretionof sodium a chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly the diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume with consequent increases inplasma renin activity increases in aldosterone secretion increases in urinary draslík loss a decreases in serum draslík. The renin-aldosterone link is mediatedby angiotensin II so co-administration of an angiotensin II receptor antagonist tends to reverse the draslík loss associated with these diuretics.

Mechanismus antihypertenzivního účinku thiazidů není zcela pochopen.

Farmakodynamika

Tribenův has been shown to be effective in lowering blood pressure. The three components of Tribenův (olmesartan medoxomil amlodipine a hydrochlorothiazide)lower the blood pressure through complementary mechanisms each working at a separate site a blocking different effects or pathways. The pharmacodynamics ofeach individual component is described below.

Olmesartan medoxomil

Dávky olmesartanu medoxomilu 2,5 až 40 mg inhibují účinky infuze angiotensinu I. Doba trvání inhibičního účinku byla reroted na dávku s dávkami olmesartanu medoxomil> 40 mg poskytování> 90% inhibice po 24 hodinách.

Plazmatické koncentrace angiotensinu I a angiotensinu II a plazmatického reninového aktivity (PRA) se zvyšují po jediném a opakovaném podání olmesartan medoxomil matemální subjekty a hypertenzní pacienty. Opakované podávání až 80 mg olmesartan medoxomilu mělo minimální vliv na hladiny aldosteronu a žádný účinek na draslíku naserum.

Amlodipin

Po podání terapeutických dávek pro pacienty s hypertenzí amlodipin způsobuje vazodilataci, což má za následek snížení krevního tlaku na zádech. Tyto snížení krevního tlaku nejsou doprovázeny významnou změnou hladiny srdeční frekvence nebo plazmatické hladiny katecholaminu s chronickoudobou.

S chronickou jednou denně je antihypertenzní účinnost udržována po dobu nejméně 24 hodin. Plazmatické koncentrace korelují s účinkem u starších pacientů s mladými. Velikost snížení krevního tlaku s amlodipinem také koreluje s výškou zvýšení předúpravy; Jednotlivci s provedenou hypertenzí (diastolický tlak 105-114 mmHg) tedy měli asi 50% větší odpověď než pacienti s mírnou hypertenzí (diastolický tlak 90-104 mmHg). Normotenzní pacienti nezažili žádnou klinicky významnou změnu krevních tlaků (1/-2 mmhg).

U hypertenzních pacientů s terapeutickými dávkami amlodipinu normální renální funkce vedla ke snížení renální vaskulární rezistence a zvýšení rychlosti glomerulární filtrace a účinným tokem ledviny plazmy bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.

Stejně jako u jiných blokátorů vápníkových kanálů hemodynamická měření srdeční funkce v klidu a během cvičení (nebo stimulace) u pacientů s normální komorovou funkcí léčených amlodipinem obecně prokázaly malé zvýšení srdečního indexu bez významného vlivu na DP/DT nebo na levou komoru na konci nebo objemu nebo objemu. V hemodynamických studiích nebyl amlodipin spojen s negativním inotropním účinku, když byl podáván v rozsahu terapeutické dávky, aby se zvířata a člověka zapojila, i když se společně podána s beta-blokátory na člověka. Podobné nálezy však byly pozorovány u normálního nebo dobře kompenzovaného pacientů se srdečním selháním, přičemž činidla mají významné negativní inotropní účinky.

Amlodipin does not change sinoatrial nodal function or atrioventricular conduction in intact animals or man. In clinical studies in which amlodipine was administeredin combination with beta-blockers to patients with either hypertension or angina no adverse effects on electrocardiographic parameters were observed.

Hydrochlorothiazid

Po perorálním podávání hydrochlorothiazidové diurézy začíná do 2 hodin vrcholů za asi 4 hodiny a trvá asi 6 až 12 hodin.

Lékové interakce

Alkohol barbituráty nebo narkotika

Může dojít k potenciace ortostatické hypotenze.

Kosterní svalové relaxanty nedepolarizace (např. Tubocurarin)

Možná zvýšená citlivost na svalový relaxant.

Farmakokinetika

Tribenův

Po perorálním podávání kmenesoru u normálních zdravých dospělých maximálních plazmatických koncentrací olmesartanu a amlodipinu a hydrochlorothiazidu jsou dosaženy asi 1,5 až 3 hodiny 6 až 8 hodin a 1,5 až 2 hodiny. Rychlost a rozsah absorpce olmesartanu medoxomil amlodipin a hydrochlorothiazide z kmene jsou stejné jako při podávání jako jednotlivé formy dávkování. Jídlo nemá vliv na biologickou dostupnost kmene.

Olmesartan medoxomil

Olmesartan medoxomil is rapidly a completely bioactivated by ester hydrolysis to olmesartan during absorption from the gastrointestinaltract. The absolute bioavailability of olmesartan medoxomil is approximately 26%. After oral administration the C maxof olmesartan is reached after 1 to 2 hours. Fooddoes not affect the bioavailability of olmesartan medoxomil.

Amlodipin

Po perorálním podávání terapeutických dávek absorpce amlodipinu způsobuje koncentrace plazmy maximálních a 12 hodin. Absolutiovorovatelnost se odhaduje mezi 64% a 90%.

Hydrochlorothiazid

Když byly hladiny plazmy sledovány po dobu nejméně 24 hodin, bylo pozorováno, že se plazmatický poločas liší mezi 5,6 a 14,8 hodinami.

Rozdělení

Olmesartan medoxomil

Objem distribuce Olmesartanu je přibližně 17 L. olmesartan je vysoce vázán na plazmatické proteiny (99%) a nepronikne krvinky. Vazba proteinu je konstantní při koncentracích olmesartanu v plazmě výrazně nad rozsahem dosaženým s doporučenými dávkami.

U potkanů ​​Olmesartan překročil bariéru krvavě mrazicího mrazicího překročení špatně, pokud vůbec. Olmesartan prošel přes placentární bariéru u potkanů ​​a byl distribuován na plod. Olmesartan byl distribuován na mléko při nízkých hladinách potkanů.

Amlodipin

Studie ex vivo ukázaly, že přibližně 93% cirkulujícího léčiva je u pacientů s hypertenzí vázáno na plazmatické proteiny. Hladiny plazmy v ustáleném stavu amlodipinu jsou dosaženy po 7 až 8 dnech po sobě jdoucích denních dávkování.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid crosses the placental but not the blood-brain barrier a is excreted in breast milk.

Metabolismus a vylučování

Olmesartan medoxomil

Po rychlé a úplné přeměně olmesartanu medoxomilu na Olmesartan během absorpce neexistuje prakticky žádný navíc olmesartanu. Celková plazmatická clearance olmesartanu je 1,3 l/h s renální vůlí 0,6 l/h. Přibližně 35% až 50% absorbované dávky se zobrazuje v moči, zatímco zbytek je eliminován ve stolici prostřednictvím žluči.

Zdá se, že Olmesartan je eliminován bifázickým způsobem s poločasem eliminace terminálu přibližně 13 hodin. Olmesartan ukazuje lineární farmakokinetiku, které jsou zaváděny jednotlivé perorální dávky až 320 mg a více perorálních dávek až 80 mg. Hladiny Olmesartanu v ustáleném stavu jsou dosaženy do 3 až 5 dnů a v plazmě se při dávkování jednou denně vyskytuje bez aakumulace.

Amlodipin

Amlodipin is extensively (about 90%) converted to inactive metabolites via hepatic metabolism. Elimination from the plasma is biphasic with a terminalelimination half-life of about 30 to 50 hours. Ten percent of the parent compound a 60% of the metabolites are excreted in the urine.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. At least 61% of the oral dose is eliminated unchanged within 24hours.

Konkrétní populace

Geriatričtí pacienti

Olmesartan medoxomil

Farmakokinetika Olmesartan Medoxomil byla studována u starších osob (≥65 let). Celkové maximální plazmatické koncentrace Olmesartanu byly podobné u mladých dospělých a starších osob. U seniorů byla pozorována skromná akumulace olmesartanu s opakovaným dávkováním; AUC SS τws 33% vyšší u starších pacientů odpovídající přibližnému 30% snížení CLR.

Amlodipin

Starší pacienti mají sníženou clearance amlodipinu s výsledným zvýšením AUC přibližně 40% až 60% a nižší počáteční dávka může být požadována.

Pacienti s muži a ženy

Farmakokinetická analýza populace ukázala, že pohlaví nemá žádný účinek na prověrku Olmesartanu a amlodipinu. Pacienti měly přibližně 20%menší vůle hydrochlorothiazidu než pacienti s muži.

Olmesartan medoxomil

Drobné rozdíly byly pozorovány u farmakokinetiky Olmesartan Medoxomil u žen ve srovnání s muži. Plocha pod křivkou a C maxwere o 10% až 15% vyšší u žen než u mužů.

Pacienti s poškozením ledvin

Olmesartan medoxomil

U pacientů s koncentracemi séra renální nedostatečnosti Olmesartanu byly zvýšeny ve srovnání s subjekty s normální funkcí ledvin. Poté, co se objevilo dávkování AUC, bylo přibližně ztrojnásobeno u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <20 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartanmedoxomil in patients undergoing hemodialysis has not been studied.

Amlodipin

Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poškozením ledvin.

Pacienti s poškozením jater

Olmesartan medoxomil

Zvýšení AUC 0-∞and C maxwere pozorované u pacientů se středním poškozením jater ve srovnání s pacienty v odpovídajících kontrolách s ANIncrease v AUC asi 60%.

Amlodipin

Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu s výsledným zvýšením AUC přibližně 40% až 60%.

Selhání srdce

Amlodipin

Pacienti se srdečním selháním mají sníženou clearance amlodipinu s výsledným zvýšením AUC přibližně 40% až 60%.

Studie interakce léčiva

Simvastatin

Společné podávání více dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinem vedlo k 77% zvýšení expozice simvastatinu samotnému tosimvastatinu. [vidět Lékové interakce ].

Inhibitory CYP3A

Společné podávání dávky Diltiazemu o délce 180 mg Diltiazemu s 5 mg amlodipinem u starších pacientů s hypertenzí vedlo k 60% zvýšení inamlodipinové systémové expozice. Spoletá podávání erythromycinu u zdravých dobrovolníků významně nezměnila systémovou expozici amlodipinu. Stronginihibitory CYP3A (např. Itrakonazol klaritromycin) však mohou ve větší míře zvýšit plazmatické koncentrace amlodipinu [viz [viz viz Lékové interakce ].

Cyklosporin

V prospektivní studii u pacientů s transplantací ledvin bylo v přítomnosti amlodipinu pozorováno průměrné 40% zvýšení hladin cyklosporinu. [vidět Lékové interakce ].

Colesevelam

Současné podávání 40 mg olmesartanu medoxomilu a 3750 mg colesevelam hydrochlorid u zdravých subjektů vedlo k 28% redukčnímu incmaxu a 39% snížení AUC Olmesartanu. Menší účinky 4% a 15% Snížení CMAX a AUC byly pozorovány, když Olmesartan medoxomilwas podával 4 hodiny před hydrochloridem Colesevelam [viz viz Lékové interakce ].

Cimetidin

Společné podávání amlodipinu s cimetidinem nezměnilo farmakokinetiku amlodipinu.

Grapefruitový džus

Společné podávání 240 ml grapefruitové šťávy s jednou perorální dávkou amlodipinu 10 mg u 20 zdravých dobrovolníků nemělo žádný významný vliv na pharmakokinetiku amlodipinu.

Maalox ® (antacid)

Společné podávání antacidního MAALOX ® s jedinou dávkou amlodipinu nemělo významný účinek na farmakokinetiku amlodipinu.

Sildenafil

Jedna dávka 100 mg sildenafilu u subjektů s esenciální hypertenzí neměla žádný účinek na farmakokinetické parametry amlodipinu. Když byl amlodipineand a sildenafil použit v kombinaci, každý činidlo nezávisle vyvolalo svůj vlastní účinek na snížení krevního tlaku.

Atorvastatin

Společné podávání více 10 mg dávek amlodipinu s 80 mg atorvastatinu nevedlo k žádné významné změně v ustáleném stavu farmakokineticképarametry atorvastatinu.

Digoxin

Společné podávání amlodipinu s digoxinem nezměnilo hladiny digoxinu v séru ani renální clearance digoxinu u normálních dobrovolníků.

Ve studiích, ve kterých byl olmesartan medoxomil podáván s digoxinem u zdravých dobrovolníků, nebyly hlášeny žádné významné lékové interakce.

Ethanol (alkohol)

Jednotlivé a více 10 mg dávek amlodipinu neměly významný účinek na farmakokinetiku ethanolu.

Warfarin

Společné podávání amlodipinu s warfarinem nezměnilo dobu odezvy warfarinu protrombinu. Nebyly hlášeny žádné významné lékové interakce, ve kterých byl Olmesartan medoxomil podáván s warfarinem u zdravých dobrovolníků.

Antacidy

Biologická dostupnost olmesartanového medoxomilu nebyla významně změněna společnou podáváním antacid [al (OH) 3/mg (OH) 2].

Klinické studie

Tribenův

Antihypertenzivní účinnost kmene byla studována v dvojitě slepé aktivní kontrole u pacientů s hypertenzí. A total of 2492 patients with hypertension(mean baseline blood pressure 169/101 mmHg) received olmesartan medoxomil/amlodipine/hydrochlorothiazide 40/10/25 mg (627 patients) olmesartanmedoxomil/amlodipine 40/10 mg (628 patients) olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide 40/25 mg (637 pacientů) nebo amlodipin/hydrochlorothiazid 10/25 mg (600 pacientů). Každý subjekt byl randomizován do jedné ze tří kombinací duální terapie po dobu dvou až čtyř týdnů. Pacienti byli poté randomizováni, aby pokračovali v dualterapii, kterou dostávali, nebo aby dostávali trojnásobnou terapii. Celkem 53% pacientů bylo mužů 19% 65 let a starší 67% bylo bílé 30% černých a 15% bylo diabetiků.

Po 8 týdnech léčby způsobila trojnásobná kombinovaná terapie větší snížení systolických i diastolických krevních tlaků (P <0.0001) compared to each ofthe 3 dual combination therapies. The full blood pressure lowering effects were attained within 2 weeks after a change in dose.

Snížení krevního tlaku sedícího se přidáním přidání jediného léčiva pro každou vysokodávkovou kombinaci s vysokou dávkou je uvedeno v tabulce 2.

Tabulka 2: Další snižování krevního tlaku na vysokodávkách kmene na vysoké dávky s dvojitými kombinovanými léky

Nebyly zjištěny žádné zjevné rozdíly, pokud jde o sedící diastolický krevní tlak (SEDBP) nebo sedící systolický krevní tlak (SESBP) snížení černé a nebackpatienty ošetřené Tribenem [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Nebyly zjištěny žádné zjevné rozdíly, pokud jde o snížení SEDBP nebo SESBP u diabetických a nediabetických pacientů léčených Tribenem.

Na ambulantní části studie se zúčastnilo celkem 440 pacientů. Během 24 hodin došlo k většímu snížení diastolického a systolického ambulačního krevního tlaku na olmesartan medoxomil/amlodipin/hydrochlorothiazid 40/10/25 mg ve srovnání s každou z duálních kombinovaných terapií (obrázek 1 a obrázek 2).

Obrázek 1: Průměrný ambulantní diastolický krevní tlak v koncovém bodě léčbou a hodinou

Obrázek 2: Střední ambulantní systolický krevní tlak v koncovém bodě léčbou a hodinou

Nebyly studovány účinky snížení krevního tlaku snižující účinky nižší pevnosti dávky kmene (olmesartan medoxomil/amlodipin/hydrochlorothiazid 20/5/12,5 mg 40/5/12,5 mg40/10/12,5 mg a 40/5/25 mg).

Očekává se, že všechny pevnosti dávky trojité kombinace budou poskytovat vynikající účinky na snížení krevního tlaku ve srovnání s jejich příslušnými komponenty mono a dualkombinování. Očekává se, že pořadí snižování krevního tlaku mezi různými pevnosti dávky (Olmesartanmedoxomil /amlodipin /hydrochlorothiazid) bude 20/5/12,5 mg <40/5/12,5 mg < (40/10/12,5 mg ≈ 40/5/25 mg) < 40/10/25 mg.

U pacientů s hypertenzí neexistují žádné studie o Tribenu, které prokazují snížení kardiovaskulárního rizika, ale alespoň jeden farmakologicky podobný lék takové přínosy vyvolal.

Informace o pacientovi pro Tribenzor

Těhotenství

Řekněte pacientům o porodu věku o důsledcích vystavení Tribenovi během těhotenství. Diskutujte o možnostech léčby s plánováním žen, abyste otěhotněli. Řekněte pacientům, aby co nejdříve nahlásili těhotenství svým lékařům VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Doporučujte ošetřovatelství ženám, aby nekojily během léčby Tribenem [viz Použití v konkrétních populacích ].

Symptomatická hypotenze

Poraďte se s pacienty, že s lehkost může dojít zejména během prvních dnů terapie a že by měl být nahlášen předepisováníphysicisovi. Řekněte pacientům, že pokud dojde k synkopě, měl by být kmen, dokud nebude lékař konzultován. Řekněte pacientům, že neadekvátní tekutina sítí potiku nebo zvracení může vést k nadměrnému poklesu krevního tlaku se stejnými důsledky lightheadedness a možné synkopy.

Rakovina kůže nemelanomu

Pokyn pacientům, kteří užívají hydrochlorothiazid, aby chránili pokožku před sluncem a podstoupili pravidelný screening rakoviny kůže.

Doplňky draslíku

Doporučujte pacientům, aby nepoužívali doplňky draselného nebo náhrady soli obsahující draslík, aniž by se poradili s poskytovatelem zdravotní péče.

Glaukom akutní krátkozrakosti a sekundárního úhlu

Doporučujte pacientům, aby přerušili Tribenzor a hledali okamžitou lékařskou pomoc, pokud zažijí příznaky akutní krátkozrakosti nebo sekundární úhel zachycení glaukom [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].