Stendra

Popis pro stendru

Stendra (avanafil) je selektivním inhibitorem PDE5 specifického pro CGMP.

Avanafil je chemicky označen jako (S) -4-[(3-chlor-4-methoxybenzyl) amino] -2- [2- (hydroxymethyl) -1-pyrrolidinyl]---Pyrrolidinyl]- N (2-pyrimidinylmethyl) -5-pyrimidinekamid a má následující strukturální vzorec:

Avanafil se vyskytuje jako bílý krystalický prášek molekulární vzorec C ₂₃ H ₂₆ CLN ₇ O ₃ a molekulová hmotnost 483,95 a je mírně rozpustná v ethanolu prakticky nerozpustné ve vodě rozpustné v 0,1 mol/l kyseliny chlorovodíkové. Stendra pro perorální podávání se dodává jako oválné bledě žluté tablety obsahující 50 mg 100 mg nebo 200 mg avanafil odlibovány s pevností dávkování. Kromě aktivní složky avanafil každá tableta obsahuje následující neaktivní složky: hydroxypropylcelulóza s nízkým substituovaným hydroxypropylcellulózou hydroxypropylcelulózy hydroxypropylcelulózy uhličitanu vápenatého magnézia a žlutá žlutá.

Použití pro stendru

Stendra je inhibitor fosfodiesterázy 5 (PDE5) indikovaný pro léčbu erektilní dysfunkce u dospělých mužů.

Dávkování pro stendru

Erektilní dysfunkce

Doporučená počáteční dávka je 100 mg. Stendra by měla být užívána orálně podle potřeby již přibližně 15 minut před sexuální aktivitou.

Na základě individuální účinnosti a snášenlivosti může být dávka zvýšena na 200 mg již přibližně 15 minut před sexuální aktivitou nebo snížena na 50 mg přibližně 30 minut před sexuální aktivitou. Měla by být použita nejnižší dávka, která poskytuje výhodu.

Maximální doporučená frekvence dávkování je jednou denně. Pro reakci na léčbu je nutná sexuální stimulace.

Používejte s jídlem

Stendra může být užívána s jídlem nebo bez něj.

Současné léky

Dusičnany

Kontraindikováno je doprovodné použití dusičnanů v jakékoli formě [viz Kontraindikace ].

Alfa-blokátory

Pokud je stendra podána spolu s pacienty s alfa-blokátorem, měla by být před zahájením léčby stendra a stendra zahájena v dávce 50 mg [viz viz viz [viz viz stendra [viz viz [viz [viz Varování a preventivní opatření Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Inhibitory CYP3A4

• U pacientů užívajících doprovodné silné inhibitory CYP3A4 (včetně ketoconazol ritonavir atazanavir klaritromycin indinavir itraconazol nefinavir saquinavir a telithromycin) nepoužívají stendru [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz stendra [viz Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ].
• U pacientů užívajících doprovodný mírný inhibitory CYP3A4 (včetně erythromycinu amprenaviru aprapitant diltiazem fluconazol fosamprenavir a verapamil) je maximální doporučená dávka stendry 50 mg nepřekračovat jednou za 24 hodin [viz viz jednou za 24 hodin [viz viz jednou za 24 hodin [viz viz jednou za 24 hodin [viz viz jednou za 24 hodin [viz vidět jednou za 24 hodin [viz viz jednou za 24 hodin [viz jednou za 24 hodin [Viz jednou za 24 hodin [viz jednou za 24 hodin [viz jednou za 24 hodin [viz jednou za 24 hodin [viz jednou za 24 hodin [ Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Stendra (Avanafil) je dodáván jako oválné bledě žluté tablety obsahující 50 mg 100 mg nebo 200 mg avanafil odlibovány s pevností dávkování.

Skladování a manipulace

Stendra (Avanafil) je dodáván jako oválné bledě žluté tablety obsahující 50 mg 100 mg nebo 200 mg avanafil odlibovány s pevností dávkování.

Doporučené úložiště: Uložte při 20-25 ° C (68-77 ° F); Výlety povoleny 15-30 ° C (59-86 ° F) [viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Chránit před světlem.

Vyrobeno pro: Metuchen Pharmaceuticals LLC Freehold NJ 07728. Autor: Sanofi Winthrope Industrie Ambares France. Revidováno: říjen 2022

Vedlejší účinky for Stendra

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Stendra was administered to 2215 men during clinical trials. In trials of Stendra for use as needed a total of 493 patients were exposed for greater than or equal to 6 months a 153 patients were treated for greater than or equal to 12 months.

Ve třech randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích trvajících až 3 měsíce byl průměrný věk pacientů 56,4 let (v rozmezí od 23 do 88 let). 83,9% pacientů bylo bílé 13,8% bylo černé 1,4% asijské a <1% Hispanic. 41,1% were current or previous smokers. 30.6% had diabetes mellitus.

Míra přerušení v důsledku nežádoucích účinků u pacientů léčených stendra 50 mg 100 mg nebo 200 mg byla 1,4% 2,0% a 2,0% ve srovnání s 1,7% u pacientů ošetřených placebem.

Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky uváděné, když byl Stendra odebrán podle doporučení (podle potřeby) z těchto 3 klinických studií.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené větší nebo rovnou 2% pacientů léčených stendrou ze 3 placebem kontrolovaných klinických studií trvající 3 měsíce pro použití stendry podle potřeby

Nežádoucí účinky hlášené větší nebo rovna 1%, ale méně než 2% pacientů v jakékoli skupině dávkování stendra a větší než placebo zahrnují: Hypertenze hypertenze hypertenze a vyrážky v horní respirační infekci (URI).

V otevřené dlouhodobé prodloužené studii dvou z těchto randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií bylo celkové trvání léčby až 52 týdnů. Mezi 712 pacienty, kteří se zúčastnili této studie prodloužení s otevřenou značkou, byl průměrný věk populace 56,4 let (v rozmezí od 23 do 88 let). Míra přerušení v důsledku nežádoucích účinků u pacientů léčených stendra (50 mg 100 mg nebo 200 mg) byla 2,8%.

V této zkoušce prodloužení byli všichni způsobilí pacienti původně přiřazeni ke stendře 100 mg. V každém okamžiku během pokusů mohli pacienti požádat o zvýšení dávky stendry na 200 mg nebo snížit na 50 mg na základě jejich individuální reakce na léčbu. Celkem 536 (přibližně 75%) pacientů zvýšilo jejich dávku na 200 mg a 5 (méně než 1%) pacientů snížilo jejich dávku na 50 mg.

Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky uváděné, když byl v této zkoušce otevřeného prodloužení podroben Stendra podle doporučení (podle potřeby).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené větší nebo rovnou 2% pacientů léčených stendrou v otevřené zkoušce prodloužení štítků

k čemu se používá krém Zovirax

Nežádoucí účinky hlášené větší nebo rovna 1%, ale méně než 2% pacientů ve studii s otevřenou značkou zahrnovaly: Hypertenze a průjem s chřipkovou sinusitidou v chřipce v horní respirační infekci (URI) chřipkovou sinusitidu Bronchitiness.

Následující události se vyskytly u méně než 1% pacientů ve třech placebem kontrolovaných 3měsíčních klinických studiích a/nebo otevřené dlouhodobé prodloužené studii trvající 12 měsíců. Kauzální vztah ke stendře je nejistý. Z tohoto seznamu jsou vyloučeny události, které byly menšími ty, které nemají věrohodný vztah k užívání drog a zprávy jsou příliš nepřesné na to, aby byly smysluplné.

Tělo jako celek - Edém Periferní únava

Kardiovaskulární Angina nestabilní angina hluboká žíla trombóza palpitace

Zažívací - Gastritida Gastroezofageální refluxní onemocnění Hypoglykémie v krvi Glukóza Zvýšená alanin aminotransferáza zvýšila orofaryngeální bolest žaludeční nepohodlí zvracení

Muskuloskeletální - Svalské křeče muskuloskeletální bolest myalgie bolest v končetině

Nervózní - deprese nespavost somnolence závratě

Respirační - kašel dyspondářská epistaxe síť

Kůže a přílohy - Pruritus

Urogenitální - Erekce balanitidy zvýšila hematurie nefrolitiáza pollakiuria močová infekce močových cest

V další randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studii trvající až 3 měsíce u 298 mužů, kteří podstoupili bilaterální nervovou radikální prostatektomii pro rakovinu prostaty, byl průměrný věk pacientů 58,4 let (rozmezí 40-70). Tabulka 3 uvádí nežádoucí účinky uvedené v této další studii.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené větší nebo rovnou 2% pacientů léčených stendra v placebem kontrolované klinické studii trvající 3 měsíce u pacientů, kteří podstoupili bilaterální nervovou radikální prostatektomii (studie 3)

U 435 subjektů s průměrným věkem 58,2 let (rozmezí 24 až 86 let) byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná 2 měsíce, aby se určila doba na nástup účinku stendry definované jako čas k prvnímu výskytu erekce dostatečné pro sexuální styk. Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 2% subjektů léčených stendrou.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené ≥ 2% pacientů léčených stendrou v placebem kontrolované klinické studii trvající 2 měsíce, aby se určil čas na nástup účinku (studie 4)

Ve všech pokusech s jakoukoli dávkou stendra 1 subjekt hlásil změnu barevného vidění.

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během používání stendry po schválení. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva. Tyto události byly vybrány pro začlenění buď kvůli jejich vážnosti, která vykazuje frekvenci, která není nedostatek jasné alternativní příčinné souvislosti nebo kombinaci těchto faktorů.

k čemu se používá chloral hydrát

Kardiovaskulární a cerebrovaskulární

Vážné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody včetně infarktu myokardu Náhlé srdeční smrt cerebrovaskulární nehody a subarachnoidálního krvácení byly popsány po trhu v časovém asociaci s použitím stendry. Všichni tito pacienti měli již existující kardiovaskulární rizikové faktory. Výskyt sexuální aktivity nebyl ve většině zpráv uveden, ačkoli se uvádí, že události se vyskytují jak sexuální aktivitou, tak bez nich. Není možné určit, zda tyto události souvisejí přímo se stendrou se sexuální aktivitou s základní kardiovaskulární onemocnění pacienta s kombinací těchto faktorů nebo s jinými faktory [Viz [Viz Varování a preventivní opatření a Informace o poradenství pro pacienta ].

Nervový: Přechodná globální amnézie

Speciální smysly:

Ophthalmolongic: Zrušení vizuálního odloučení skrz

Nearteritická přední ischemická optická neuropatie (Naion) Příčina snížené vize včetně trvalé ztráty zraku byla hlášena zřídka po marketingu v časové asociaci s použitím inhibitorů fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), jako je Stendra. Většina, ale ne všichni tito pacienti měli základní anatomické nebo cévní rizikové faktory pro rozvoj Naion, včetně, ale ne nutně omezeno na: nízký poměr pohárku k disku (přeplněný disk) věk nad 50 diabetes hypertenze koronární onemocnění tepen a kouření [viz viz viz [viz kouření Varování a preventivní opatření ].

Otologické : Případy náhlého snížení nebo ztráty sluchu byly hlášeny postmarketingové v časovém asociaci s použitím inhibitorů PDE5, jako je stendra. V některých případech byly hlášeny zdravotní stavy a další faktory, které mohly také hrát roli v otologických nežádoucích účincích. V mnoha případech byly lékařské následné informace omezené. Není možné určit, zda tyto hlášené události souvisejí přímo s používáním inhibitorů PDE5, jako je stendra, s základními rizikovými faktory pacienta pro ztrátu sluchu kombinace těchto faktorů nebo jiných faktorů [viz viz Varování a preventivní opatření a Informace o poradenství pro pacienta ].

Lékové interakce for Stendra

Potenciál pro farmakodynamické interakce se stendrou

Dusičnany

Podávání stendry pacientům, kteří používají jakoukoli formu organického dusičnanu, je kontraindikováno. V klinické farmakologické studii se ukázalo, že stendra zesiluje hypotenzní účinek dusičnanů. U pacienta, který vzal stendru, kde je podávání dusičnanů považováno za nezbytné v situaci ohrožující životem, by mělo po poslední dávce stendry před zvažovaným podáním dusičnanů uplynout nejméně 12 hodin. Za takových okolností by se dusičnany měly podávat pouze pod úzkým lékařským dohledem s příslušným hemodynamickým monitorováním [viz Kontraindikace Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Alfa-blokátory

Upozornění se doporučuje, když jsou inhibitory PDE5 spolupracovány s alfa-blokátory. Inhibitory PDE5 včetně stendra a alfa-adrenergních blokovacích látek jsou vazodilatátory s účinky snižujícím krevní tlak. Pokud jsou vazodilatátory používány v kombinaci, lze očekávat aditivní účinek na krevní tlak. U některých pacientů může souběžné používání těchto dvou tříd léčiva výrazně snížit krevní tlak, což vede k symptomatické hypotenzi (např. Závratě slabost mdloby) [Viz viz Varování a preventivní opatření Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Antihypertensives

Inhibitory PDE5 včetně stendra jsou mírné systémové vazodilatátory. Byla provedena klinická farmakologická studie za účelem posouzení účinku stendry na zesílení účinků vybraných antihypertenzivních léků snižujících krevní tlak (amlodipin a enalapril). Další snížení krevního tlaku 3 až 5 mmHg došlo po společné podávání jedné 200 mg dávky stendry s těmito činidly ve srovnání s placebem [viz viz Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Alkohol

Inhibitory alkoholu i PDE5 včetně stendra působí jako vazodilatátory. Pokud jsou vazodilatátory užívány v kombinované účinky snižující se krevní tlak každé jednotlivé sloučeniny. Podstatná spotřeba alkoholu (např. Více než 3 jednotky) v kombinaci se stendrou může zvýšit potenciál ortostatických příznaků a příznaků, včetně zvýšení snížení srdeční frekvence v závratě a bolesti hlavy [viz viz Klinická farmakologie ].

Potenciál pro další léky ovlivňující stendru

Stendra is a substrate of a predominantly metabolized by CYP3A4. Studies have shown that drugs that inhibit CYP3A4 can increase avanafil exposure.

Silné inhibitory CYP3A4

Ketoconazol (400 mg denně) Selektivní a silný inhibitor CYP3A4 zvýšil stendra 50 mg jednodávkovou systémovou expozici (AUC) a maximální koncentraci (CMAX) rovnající se 13krát a 3krát a prodloužil poločas avanafilu na přibližně 9 hodin. Očekává se, že další účinky mají podobné účinky, které mají podobné účinky, jiné účinné inhibitory CYP3A4 (např. Itrakonazol klaritromycin nefazadon ritonavir saquinavir nelfinavir neelfinavir nelfinavir indinavir atanazavir a telithromycin). Nepoužívejte stendru u pacientů, kteří užívají silné inhibitory CYP3A4 [viz viz Varování a preventivní opatření a Dávkování a podávání ].

Inhibitor HIV proteázy

Ritonavir (600 mg dvakrát denně) Silný inhibitor CYP3A4, který také inhibuje CYP2C9, zvýšil stendra 50 mg jednodávkové CMAX a AUC přibližně 2krát a 13krát a prodloužil poločas avanafilu na přibližně 9 hodin u zdravých dobrovolníků. Nepoužívejte stendru u pacientů užívajících ritonavir.

Mírné inhibitory CYP 3A4

Erythromycin (500 mg dvakrát denně) zvýšil stendra 200 mg jednodávkové CMAX a AUC rovnající se přibližně 2krát a 3krát a prodloužil poločas avanafilu na přibližně 8 hodin u zdravých dobrovolníků. Mírné inhibitory CYP3A4 (např. Erythromycin amprenavir aprepitant Diltiazem flukonazol fosamprenavir a verapamil) by se očekávalo, že budou mít podobné účinky. V důsledku toho je maximální doporučená dávka stendry 50 mg nepřesahující jednou za 24 hodin u pacientů, kteří užívají doprovodné mírné inhibitory CYP3A4 [viz viz Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ].

Ačkoli specifické interakce nebyly studovány, jiné inhibitory CYP3A4 včetně grapefruitové šťávy pravděpodobně zvýší expozici avanafilu.

Slabé inhibitory CYP3A4

Nebyly provedeny žádné studie interakce léčiva Drug-léčiva se slabými inhibitory CYP3A4.

Substrát CYP3A4

Při podání s stendra 200 mg amlodipinu (5 mg denně) zvýšil CMAX a AUC Avanafilu přibližně o 22% a 70%. Poločas stendry byl prodloužen přibližně 10 hodin. C a AUC amlodipinu se snížily přibližně o 9% a 4% [viz Dávkování a podávání ].

Induktory cytochromu P450

Potenciální účinek induktorů CYP na farmakokinetiku avanafilu nebyl vyhodnocen. Současné použití induktorů stendra a CYP se nedoporučuje.

Varování pro Stendru

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Stendra

Hodnocení erektilní dysfunkce (ED) by mělo zahrnovat vhodné lékařské posouzení k identifikaci potenciálních základních příčin a možností léčby.

Před předepisováním stendry je důležité si uvědomit následující:

Kardiovaskulární rizika

U pacientů s již existující kardiovaskulární onemocnění existuje potenciál pro srdeční riziko. Proto by léčba pro ED, včetně stendry, neměla být používána u mužů, pro které je sexuální aktivita nedovolitelná kvůli jejich základnímu kardiovaskulárnímu stavu.

Pacienti s obstrukcí odtoku levé komory (např. Aortální stenóza idiopatická hypertrofická subaortální stenóza) a pacienti s těžce narušenou autonomní kontrolou krevního tlaku mohou být zvláště citlivé na působení vazodilatátorů včetně STENDRA.

Následující skupiny pacientů nebyly zahrnuty do pokusů o klinickou bezpečnost a účinnost pro Stendra, a proto, dokud nejsou k dispozici další informace, se Stendra nedoporučuje pro následující skupiny:

• Pacienti, kteří utrpěli infarkt myokardiálního mrtvice, život ohrožující arytmii nebo koronární revaskularizaci během posledních 6 měsíců;
• Pacienti s klidovou hypotenzí (krevní tlak menší než 90/50 mmHg) nebo hypertenzí (krevní tlak větší než 170/100 mmHg);
• Pacienti s nestabilní anginou anginou s pohlavním stykem nebo asociací New York Heart Association třídy 2 nebo větší městnou srdeční selhání.

Stejně jako u jiných inhibitorů PDE5 má Stendra systémové vazodilatační vlastnosti a může zvýšit účinek jiných antihypertenzivních léků snižujících krevní tlak. Stendra 200 mg vedla k přechodnému snížení krevního tlaku sedícího u zdravých dobrovolníků 8,0 mmHg systolického a 3,3 mmHg diastolického [viz viz Klinická farmakologie ] s maximálním poklesem pozorovaným 1 hodinu po podání. I když by se to normálně očekávalo, že u většiny pacientů před předepisováním lékařů Stendra by mělo být pečlivě zvážit, zda by pacienti se základní kardiovaskulární onemocnění mohli být nepříznivě ovlivněni takovými vazodilatačními účinky, zejména v kombinaci se sexuální aktivitou.

Současné použití inhibitorů CYP3A4

Stendra metabolism is principally mediated by the CYP450 isoform 3A4 (CYP3A4). Inhibitors of CYP3A4 may reduce Stendra clearance a increase plasma concentrations of avanafil.

U pacientů užívajících doprovodné silné inhibitory CYP3A4 (včetně ketoconazol ritonavir atazanavir klaritromycin indinavir itraconazol nefinavir saquinavir a telithromycin) nepoužívají stendru [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz stendra [viz Lékové interakce ].

U pacientů užívajících doprovodný mírný inhibitory CYP3A4 (včetně erythromycinu amprenaviru aprapitant diltiazem fluconazol fosamprenavir a verapamil) je maximální doporučená dávka stendry 50 mg nepřekračovat jednou za 24 hodin [viz viz jednou za 24 hodin [viz viz jednou za 24 hodin [viz viz jednou za 24 hodin [viz viz jednou za 24 hodin [viz vidět jednou za 24 hodin [viz viz jednou za 24 hodin [viz jednou za 24 hodin [Viz jednou za 24 hodin [viz jednou za 24 hodin [viz jednou za 24 hodin [viz jednou za 24 hodin [viz jednou za 24 hodin [ Lékové interakce ].

Prodloužená erekce

U jiných inhibitorů PDE5 byla hlášena prodloužená erekce větší než 4 hodiny a priapismus (bolestivé erekce větší než 6 hodin). V případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, by měl pacient hledat okamžitou lékařskou pomoc. Pokud nebude ošetřeno okamžitě poškození penilní tkáně a trvalá ztráta účinnosti by mohla vyústit.

Stendra should be used with caution in patients with anatomical deformation of the penis (such as angulation cavernosal fibrosis or Peyronie’s disease) or in patients who have conditions which may predispose them to priapism (such as sickle cell anemia multiple myeloma or leukemia).

Účinky na oko

Lékaři by měli pacientům doporučit, aby zastavili používání všech inhibitorů PDE5, včetně stendry a vyhledávání lékařské péče v případě náhlé ztráty vidění v jednom nebo obou očích. Taková událost může být známkou nearteritické přední ischemické optické neuropatie (Naion) vzácný stav a příčina snížené vize, včetně trvalé ztráty zraku, která byla hlášena zřídka postmarketingu v časovém asociaci s použitím všech inhibitorů PDE5. Na základě publikované literatury je roční výskyt Naion 2,5-11,8 případů na 100 000 u mužů ve věku ≥ 50.

An observational case-crossover study evaluated the risk of NAION when PDE5 inhibitor use as a class occurred immediately before NAION onset (within 5 half-lives) compared to PDE5 inhibitor use in a prior time period. The results suggest an approximate 2-fold increase in the risk of NAION with a risk estimate of 2.15 (95% CI 1.06 4.34). A similar study reported a consistent result with a risk estimate of 2.27 (95% CI 0.99 5.20). Other risk factors for NAION such as the presence of crowded optic disc may have contributed to the occurrence of NAION in these studies.

Ani vzácné zprávy o postmarketingu, ani asociace používání inhibitoru inhibitoru PDE5 a naion v observačních studiích neodvažují kauzální vztah mezi používáním inhibitoru PDE5 a naion [viz Nežádoucí účinky ].

Lékaři by měli zvážit, zda by jejich pacienti s základními rizikovými faktory NAION mohli být nepříznivě ovlivněni použitím inhibitorů PDE5. Jednotlivci, kteří již zažili Naion, jsou vystaveni zvýšenému riziku recidivy Naion. Inhibitory PDE5 včetně Stendra by proto měly být u těchto pacientů používány s opatrností a pouze v případě, že očekávané přínosy převažují nad riziky. Jednotlivci s přeplněným optickým diskem jsou také považováni za větší riziko NAION ve srovnání s běžnou populací; Důkazy však nestačí k podpoře screeningu potenciálních uživatelů inhibitorů PDE5, včetně stendry pro tento neobvyklý stav.

Náhlá ztráta sluchu

Použití inhibitorů PDE5 bylo spojeno s náhlým snížením nebo ztrátou sluchu, které může být doprovázeno tinnitem nebo závratě. Není možné určit, zda tyto události souvisejí přímo s používáním inhibitorů PDE5 nebo s jinými faktory [Viz [Viz Nežádoucí účinky ]. Patients experiencing these symptoms should be advised to stop taking Stendra a seek prompt medical attention.

Alfa-blokátory And Other Antihypertensives

Lékaři by měli diskutovat s pacienty o potenciálu, aby stendra rozšířila účinek alfa-blokátorů snižujících krevní tlak a další antihypertenzivní léky [viz viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Upozornění se doporučuje, když jsou inhibitory PDE5 spolupracovány s alfa-blokátory. Inhibitory fosfodiesterázy typu 5 včetně stendra a alfa-adrenergních blokovacích látek jsou vazodilatátory s účinky snižující krevní tlak. Pokud jsou vazodilatátory používány v kombinaci, lze očekávat aditivní účinek na krevní tlak. U některých pacientů může souběžné používání těchto dvou tříd léčiva výrazně snížit krevní tlak, což vede k symptomatické hypotenzi (např. Závratě slabost mdloby).

Zvážení by mělo být věnováno následujícímu:

• Pacienti by měli být stabilní při terapii alfa-blokátorů před zahájením léčby inhibitorem PDE5. Pacienti, kteří prokazují hemodynamickou nestabilitu na samotné terapii alfa-blokátorů, jsou vystaveni zvýšenému riziku symptomatické hypotenze se současným použitím inhibitorů PDE5.
• U pacientů, kteří jsou stabilní při inhibitorech terapie alfa-blokátory, by měly být zahájeny v nejnižší dávce (stendra 50 mg).
• U těchto pacientů, kteří již užívají optimalizovanou dávku inhibitoru inhibitoru PDE5, by měla být zahájena v nejnižší dávce. Postupné zvýšení dávky alfa-blokátoru může být spojeno s dalším snížením krevního tlaku při užívání inhibitoru PDE5.

Bezpečnost kombinovaného používání inhibitorů a alfa-blokátorů PDE5 může být ovlivněna jinými proměnnými včetně vyčerpání intravaskulárního objemu a jiných antihypertenziv [viz viz Dávkování a podávání a Lékové interakce ].

Alkohol

Pacienti by si měli být vědomi toho, že inhibitory alkoholu i PDE5 včetně stendra působí jako vazodilatátory. Pokud jsou vazodilatátory užívány v kombinované účinky snižující se krevní tlak každé jednotlivé sloučeniny. Lékaři by proto měli informovat pacienty, že podstatná spotřeba alkoholu (např. Více než 3 jednotky) v kombinaci s stendrou může zvýšit potenciál ortostatických příznaků a příznaků, včetně zvýšení snížení srdeční frekvence závratě a bolesti hlavy [viz viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Kombinace s jinými inhibitory PDE5 nebo erektilní dysfunkční terapie

Bezpečnost a účinnost kombinací stendry s jinými léčbami pro ED nebyla studována. Použití takových kombinací se proto nedoporučuje.

Účinky na krvácení

Bezpečnost stendry není známa u pacientů s poruchami krvácení a pacienty s aktivní peptickou ulcerací. In vitro Studie s lidskými destičkami ukazují, že stendra zesiluje antiagregační účinek nitroprusidu sodného (oxid dusnatého [ne] dárce).

Poradenství pacientům o sexuálně přenosných nemocech

Použití stendry nenabízí žádnou ochranu proti pohlavně přenosným nemocem. Mělo by se zvážit poradenství pacientů o ochranných opatřeních nezbytných k ochraně před pohlavně přenosnými chorobami včetně viru lidské imunodeficience (HIV).

Informace o poradenství pro pacienta

Viz označení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu )

Dusičnany

Lékaři by měli s pacienty diskutovat o kontraindikaci stendry s pravidelným a/nebo přerušovaným používáním organických dusičnanů. Pacienti by měli být poraženi, že souběžné použití stendry s dusičnany by mohlo způsobit, že krevní tlak náhle klesne na nebezpečnou úroveň, což by mělo za následek synkopu závratě nebo dokonce srdeční infarkt nebo mrtvici.

Lékaři by měli s pacienty diskutovat o vhodném účinku v případě, že po příjmu stendry zažívají anginální bolest na hrudi vyžadující nitroglycerin. U takového pacienta, který vzal stendru, kde je podávání dusičnanů považováno za lékařsky nezbytné v situaci ohrožující životem, by mělo po poslední dávce stendry před zvažovaným podáváním dusičnanů uplynout nejméně 12 hodin. Za takových okolností by se dusičnany měly stále podávat pouze pod úzkým lékařským dohledem s vhodným hemodynamickým monitorováním. Pacienti, kteří zažívají úchvatnou bolest na hrudi po přijetí stendry Kontraindikace a Varování a preventivní opatření ].

Kardiovaskulární úvahy

Lékaři by měli s pacienty diskutovat o potenciálním srdečním riziku sexuální aktivity u pacientů s již existujícími kardiovaskulárními rizikovými faktory. Pacienti, kteří zažívají příznaky po zahájení sexuální aktivity Varování a preventivní opatření ].

Současné užívání léků, které snižují krevní tlak

Lékaři by měli pacientům informovat o potenciálu, aby stendra rozšířila účinek alfa-blokátorů a dalších antihypertenzivních léků snižujících krevní tlak. Varování a preventivní opatření Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Potenciál pro Lékové interakce

Pacienti by měli být doporučeni, aby se obrátili na předepisovacího lékaře, pokud jsou nové léky, které mohou interagovat se SENDRA, předepsány jiným poskytovatelem zdravotní péče.

Priapismus

There have been rare reports of prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) for this class of compounds. Priapism if not treated promptly can result in irreversible damage to the erectile tissue. Physicians should advise patients who have an erection lasting greater than 4 hours whether painful or not to seek emergency medical attention.

Vidění

Lékaři by měli pacientům doporučit, aby zastavili používání všech inhibitorů PDE5, včetně stendry a vyhledávání lékařské péče v případě náhlé ztráty vidění v jednom nebo obou očích. Taková událost může být známkou nearteritické přední ischemické optické neuropatie (Naion) příčinou snížené vize, včetně trvalé ztráty vidění, která byla hlášena zřídka v časové asociaci s použitím inhibitorů PDE5. Lékaři by měli diskutovat s pacienty o zvýšeném riziku naionu u jedinců, kteří již zažili Naion v jednom oku. Lékaři by měli také diskutovat s pacienty o zvýšeném riziku naionu mezi obecnou populací u pacientů s přeplněným optickým diskem, ačkoli důkazy nestačí k podpoře screeningu potenciálních uživatelů inhibitoru PDE5, včetně stendry, pro tyto neobvyklé podmínky [viz viz Varování a preventivní opatření a Zážitek z postmarketingu ].

Náhlá ztráta sluchu

Lékaři by měli pacientům radit, aby přestali užívat inhibitory PDE5, včetně Stendry a hledat rychlou lékařskou péči v případě náhlého snížení nebo ztráty sluchu. Použití inhibitorů PDE5 bylo spojeno s náhlým snížením nebo ztrátou sluchu, které může být doprovázeno tinnitem a závratě. Není možné určit, zda tyto události souvisejí přímo s používáním inhibitorů PDE5 nebo s jinými faktory [Viz [Viz Nežádoucí účinky ].

Alkohol

Pacienti by měli být informováni o tom, že inhibitory alkoholu i PDE5 včetně stendra působí jako mírné vazodilatátory. Pokud se mohou zvýšit mírné vazodilatátory v kombinované účinky každé jednotlivé sloučeniny snižující krevní tlak. Lékaři by proto měli informovat pacienty, že podstatná spotřeba alkoholu (např. Více než 3 jednotky) v kombinaci s stendrou může zvýšit potenciál ortostatických příznaků a příznaků, včetně zvýšení snížení srdeční frekvence závratě a bolesti hlavy [viz viz Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Sexuálně přenosná nemoc

Použití stendry nenabízí žádnou ochranu proti pohlavně přenosným nemocem. Mělo by se zvážit poradenství pacientů o ochranných opatřeních nezbytných k ochraně před pohlavně přenosnými chorobami včetně viru lidské imunodeficience (HIV).

Doporučená správa

Lékaři by měli s pacienty diskutovat o vhodném používání Stendry a jejích očekávaných výhod. Je třeba vysvětlit, že k erekci je nutná sexuální stimulace po odebrání stendry. Pacienti by měli být informováni o dávkování stendry. Informujte pacienty, že doporučená počáteční dávka stendry je 100 mg odebrána již přibližně 15 minut před zahájením sexuální aktivity. Na základě účinnosti a snášenlivosti může být dávka zvýšena na 200 mg již přibližně 15 minut před sexuální aktivitou nebo snížena na 50 mg přibližně 30 minut před sexuální aktivitou. Měla by být použita nejnižší dávka, která poskytuje výhodu. Pacienti by měli být upozorněni, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o úpravu dávky.

Stimulátory guanylátu cyklázy (GC)

Lékaři by měli s pacienty diskutovat o kontraindikaci stendry s použitím stimulátorů guanyláty cykláz, jako je riociguat [viz viz Kontraindikace ].

Neklinická toxikologie

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Karcinogeneze

Avanafil nebyl karcinogenní pro myši CD-1, když byl podáván denně v dávkách 100 200 nebo 600 mg/kg/den perorálně sondou po dobu nejméně 98 týdnů (přibližně 11násobek MRHD na bázi AUC) nebo pro Sprague Dawley, při přibližně 3 000 nebo 1 000 mg/kg/kg/kg/kg přibližně za 8 měsíců nebo nejméně 100 týdnů pro nejméně 100 týdnů pro nejméně 3 týdny (přibližně 3 týdny pro nejméně 100 týdnů (přibližně 3 týdny (přibližně 3 týdny (přibližně 3 týdny (přibližně 3 000 mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg. Časy pro ženy nad MRHD na bázi AUC).

Mutageneze

Avanafil nebyl v řadě testů genotoxický. Avanafil nebyl v testech Ames mutagenní. Avanafil nebyl klastogenní v testech chromozomových aberací pomocí vaječníků čínského křečka a plicních buněk nebo nadarmo V testu myší mikronukleus. Avanafil neovlivnil opravu DNA, když byl testován u neplánované test syntézy DNA.

Poškození plodnosti

In a rat fertility and early embryonic development study administered 100 300 or 1000 mg/kg/day for 28 days prior to pairing and continued until euthanasia for males and 14 days prior to pairing to gestation day 7 for females a decrease in fertility no or reduced sperm motility altered estrous cycles and an increased percentage of abnormal sperm (broken sperm with detached heads) occurred at exposures in males approximately 11krát větší expozice v dávce 200 mg. Změněné účinky spermií byly reverzibilní na konci 9týdenního období bez léčiva. Systémová expozice na NOAEL (300 mg/kg/den) byla srovnatelná s lidským AUC na MRHD 200 mg.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Stendra is not indicated for use in females.

Neexistují žádné údaje s použitím stendry u těhotných žen k informování o jakýchkoli rizicích spojených s drogami pro nepříznivé vývojové výsledky. Ve studiích reprodukce zvířat prováděných u těhotných potkanů ​​a králíků nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové výsledky s perorálním podáváním avanafilu během organogeneze při expozicích pro celkovou avanafil přibližně 8 a 6krát respektive maximální doporučenou lidskou dávku (MRHD) 200 mg na základě AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz Data ).

Data

Údaje o zvířatech

U těhotných potkanů ​​podávaných perorálně při 100 300 nebo 1 000 mg/kg/den od dnů těhotenství 6 až 17 nebyl pozorován žádný důkaz embryotoxicity nebo fetotoxicity teratogenity až při 300 mg/kg/den. Tato dávka je ekvivalentní expozicím přibližně 8násobkem expozice při maximální doporučené lidské dávce (MRHD) 200 mg na základě AUC pro celkový avanafil. Při mateřské toxické dávce (1000 mg/kg/den) se snížila tělesná hmotnost plodu bez příznaků teratogenity. U těhotných králíků podávaných perorálně při 30 60 120 nebo 240 mg/kg/den od dnů těhotenství 6 až 18 nebyla pozorována žádná teratogenita při expozicích až při přibližně 6násobku expozice člověka na MRHD na základě AUC pro celkový avanafil.

Ve studii pre- a pospovaného vývoje u potkanů ​​podávaných perorálně při 100 300 nebo 600 mg/kg/den v den těhotenství 6 do laktačního dne 20. dni 20. dni růstu a zrání byly sníženy, když mateřské krysy byly podány avanafil dávky větší než avanafil v celkovém avanafilu v MRHD. Nebyl žádný účinek na reprodukční výkon mateřských potkanů ​​nebo potomků nebo na chování potomků až po nejvyšší testovanou dávku. Při expozicích celkovému avanafilu přibližně 2krát větší než systémová expozice u lidí na MRHD byla pozorována celková avanafil přibližně 2krát větší než systémová expozice u MRHD.

Laktace

Shrnutí rizika

Stendra is not indicated for use in females.

Neexistují žádné informace o přítomnosti avanafilu a/nebo jeho metabolitů v lidském nebo zvířecím mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Neplodnost

Neexistovaly žádné studie, které by hodnotily účinek stendry na plodnost u mužů [viz Klinická farmakologie ]

Na základě studií u zvířat snížila abnormální pohyblivost a morfologie spermií plodnosti a u potkanů ​​byly pozorovány změněné estrální cykly. Abnormální nálezy spermií byly reverzibilní na konci 9týdenního období bez drog [viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Stendra is not indicated for use in pediatric patients. Safety a efficacy in patients below the age of 18 years has not been established.

Geriatrické použití

Z celkového počtu subjektů v klinických studiích avanafilu přibližně 23% bylo 65 a více. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi subjekty ve věku 65 let ve srovnání s mladšími subjekty; Proto není zaručena žádná úprava dávky na základě samotného věku. U některých starších jedinců by však měla být považována za větší citlivost na léky Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

V klinické farmakologické studii s využitím jednotlivých 200 mg dávek expozice stendra avanafil (AUC nebo CMAX) u normálních subjektů byla srovnatelná s pacienty s mírným (clearance kreatininu větší než nebo rovna 60 až 90 ml/min) nebo střední (caritinine clearance vyšší než 30 až 60ml/min). U pacientů s mírným až středním poškozením ledvin není nutná žádná úprava dávky (clearance kreatininu větší než nebo rovná 30 za méně než 90 ml/min). Farmakokinetika avanafilu u pacientů s těžkým onemocněním ledvin nebo na dialýze ledvin nebyla studována; Neusetendra u těchto pacientů [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození jater

V klinické farmakologické studii byla Avanafil AUC a CMAX u pacientů s mírným poškozením jater (třída A Child-Pugh A) srovnatelná u zdravých subjektů, když byla podána dávka 200 mg. Avanafil CMAX byl přibližně o 51% nižší a AUC byla o 11% vyšší u pacientů se středním poškozením jater (dítě PUGH třídy B) ve srovnání s subjekty s normální jaterní funkcí. U pacientů s mírným až středním až středním jaterním poškozením není nutná žádná úprava dávky (dítě PUGH třídy A nebo B). Farmakokinetika avanafilu u pacientů se závažným jaterním onemocněním nebyla studována; Nepoužívejte stendru u těchto pacientů [viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Stendra

Zdravým subjektům byly podány jednotlivé dávky až 800 mg a pacientům bylo podáno více dávek až 300 mg. V případě, že by měla být podle potřeby přijata standardní opatření pro předávkování. Neočekává se, že renální dialýza urychlí clearance, protože avanafil je vysoce vázán na plazmatické proteiny a není významně eliminován v moči.

Kontraindikace pro stendru

Dusičnany

Podávání stendry s jakoukoli formou organických dusičnanů buď pravidelně a/nebo občas je kontraindikováno. Ukázalo se, že v souladu s jeho známými účinky na dráhu oxidu dusnatého/cyklického guanosinu monofosfátu (CGMP) stendra potení hypotenzní účinky dusičnanů.

U pacienta, který vzal stendru, kde je podávání dusičnanů považováno za nezbytné v situaci ohrožující životem, by mělo po poslední dávce stendry před zvažovaným podáním dusičnanů uplynout nejméně 12 hodin. Za takových okolností by se dusičnany měly podávat pouze pod úzkým lékařským dohledem s příslušným hemodynamickým monitorováním [viz Kontraindikace Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Reakce přecitlivělosti

Stendra is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to any component of the tablet. Hypersensitivity reactions have been reported including pruritis a eyelid swelling.

Současné stimulátory guanylátcyklázy (GC)

Nepoužívejte stendru u pacientů, kteří používají stimulátor GC, jako je Riociguat nebo Vericiguat. Inhibitory PDE5 včetně stendra mohou zesilovat hypotenzní účinky stimulátorů GC.

Klinická farmakologie for Stendra

Mechanismus působení

Fyziologický mechanismus erekce penisu zahrnuje uvolnění oxidu dusnatého (NO) v Corpus Cavernosum během sexuální stimulace. Ne pak aktivuje enzym guanylátcyklázu, což má za následek zvýšenou hladinu CGMP produkující relaxaci hladkého svalstva v Corpus Cavernosum a umožňující přítok krve. Avanafil nemá přímý relaxační účinek na izolované lidské korpus cavernosum, ale zvyšuje účinek NO inhibicí PDE5, který je zodpovědný za degradaci CGMP v Corpus Cavernosum. Protože je nutná sexuální stimulace k zahájení místního uvolňování oxidu dusnatého, inhibice PDE5 nemá žádný účinek v nepřítomnosti sexuální stimulace.

Studie in vitro ukázaly, že avanafil je selektivní pro PDE5. Jeho účinek je účinnější na PDE5 než na jiné známé fosfodiesterázy (větší než 100krát pro PDE6; větší než 1000krát pro PDE4 PDE8 a PDE10; větší než 5000krát pro PDE2 a PDE7; větší než 10000krát pro PDE1 PDE9 a PDE11). Avanafil je pro PDE5 větší než 100krát silnější než PDE6, který se nachází v sítnici a je zodpovědný za fototransdukci. Kromě hladkého svalstva lidského korpusu Cavernosum PDE5 se také nachází v jiných tkáních, včetně krevních vaskulárních a viscerálních hladkého svalstva a kosterního svalu, mozkové srdce játra ledviny Plicní pankreas prostata močového měchýře a semenné váčky. Inhibice PDE5 v těchto tkáních avanafilem může být základem pro zvýšenou antiagregační aktivitu destiček NO pozorované in vitro a periferní vazodilatace in vivo.

Farmakodynamika

Účinky stendry na erektilní odezvu

V jednotném slepém placebem kontrolované jednodávkové studii u 82 pacientů s organickou a/nebo psychogenní vizuální sexuální stimulací vedla ke zlepšení erekcí po podání stendra ve srovnání s placebem, jak bylo hodnoceno objektivním měřením tvrdosti a trvání erekcí (Rigiscan®). Účinnost byla hodnocena společností Rigiscan v diskrétních časových intervalech v rozmezí od 20 - 40 minut po podání do 100 - 120 minut po dávkování.

Účinky stendry na krevní tlak

Jednotlivé perorální dávky stendry (200 mg) podávané zdravým mužským dobrovolníkům vedly k průměrným změnám od výchozí hodnoty v systolickém/diastolickém krevním tlaku -5,3/-3,7 mmHg po dávkování po dávkování ve srovnání s průměrnými změnami z výchozí hodnoty v placebo skupině 2,7/-0,4 mmhg. Snížení systolického/diastolického krevního tlaku po 1 hodině po podání stendra 200 mg ve srovnání s placebem bylo 8,0/3,3 mmHg.

Obrázek 1: Střední změna z výchozí hodnoty v sezení systolického krevního tlaku Zdraví dobrovolníci Den 4.

Účinky na srdeční elektrofyziologii

Účinek jednotlivých dávek 100 nebo 800 mg stendry na interval QT byl hodnocen v randomizovaném dvojitě slepém placebu a aktivním (moxifloxacinu)-kontrolované crossover studii u 52 zdravých mužských subjektů ve věku 18 až 45 let. Nebyly zjištěny žádné významné účinky dávky 100 mg. Průměrná QTC (korekce Fridecia QT) pro avanafil 800 mg vzhledem k placebu byla 9,4 milisekund (oboustranná 90% CI = 7,2 11,6). Byla vybrána 800 mg dávka stendry (4krát nejvyšší doporučená dávka), protože tato dávka přináší expozice větší než ty, které byly pozorovány po společné podávání avanafilu se silnými inhibitory CYP3A4. Dvojitě slepá randomizovaná placebem a aktivní kontrolovaná (moxifloxacin) důkladná zkouška QT/QTC stendra (100 a 800 mg) u zdravých mužských subjektů prokázala, že Stendra nezpůsobila žádné významné změny v intervalu QTC nebo ve komoře.

Účinky stendry na krevní tlak When Administered With Dusičnany

V klinické farmakologické studii bylo prokázáno, že jediná dávka stendra 200 mg zesílí hypotenzní účinek dusičnanů. Použití stendry u pacientů užívajících jakoukoli formu dusičnanů je kontraindikováno [viz Kontraindikace ].

Byla provedena pokus za účelem posouzení stupně interakce mezi nitroglycerinem a stendrou, pokud by byl nitroglycerin vyžadován v nouzové situaci po provedení stendry. Jednalo se o jedno centrum dvojitě zaslepené randomizované třísměrné crossover studie se zdravými muži od 30 do 60 let. Subjekty byly rozděleny mezi 5 zkušebních skupin, přičemž zkušební skupina byla stanovena časovým intervalem mezi léčbou zkušebním léčivem a podáním glyceryl trinitrát. Subjekty byly přiřazeny ke sekvenční skupině zkušebních skupin a hemodynamické výsledky z předchozí skupiny byly přezkoumány z hlediska závažných nežádoucích účinků (SAE) před další skupinou. Každý subjekt byl dávkován se všemi 3 studijními léčivami (stendra 200 mg sildenafil citrát 100 mg a placeba) v náhodném pořadí. Subjektům byla podána jedna dávka 0,4 mg sublingválního nitroglycerinu (NTG) v předem specifikovaných časových bodech po jejich dávce zkušebního léčiva (NULL,5 1 4 8 nebo 12 hodin). Celkově 14 (15%) subjektů ošetřených placebem a 28 (28%) subjektů léčených avanafilem mělo klinicky významné pokles ve stojatém SBP definovaném jako větší nebo roven 30 mmHg snížení SBP po podání glyceryl trinitrát. Průměrné maximální snížení jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Průměrné maximální pokles od výchozí hodnoty v sezení a stojícím systolickém krevním tlaku/diastolickém krevním tlaku (MMHG) po placebu nebo 200 mg stendra s 0,4 mg sublinguálního nitroglycerinu

Stejně jako jiné podávání inhibitorů PDE5 je podávání stendra s dusičnany kontraindikováno. U pacienta, který vzal stendru, kde je podávání dusičnanů považováno za nezbytné v životě ohrožující situaci, by mělo po poslední dávce stendry před zvažovaným podáním dusičnanů uplynout nejméně 12 hodin. Za takových okolností by se dusičnany měly stále podávat pouze pod úzkým lékařským dohledem s vhodným hemodynamickým monitorováním [viz viz Kontraindikace ].

Účinky stendry na krevní tlak When Administered With Alfa-blokátory

Byla provedena jednorázová randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná dvoubodová crossover studie, aby se prozkoumala potenciální interakce stendry s alfablockerovou látkou u zdravých mužských subjektů, které se skládaly ze dvou kohorty:

Kohorta A (n = 24): Subjekty dostávaly orální dávky doxazosinu jednou denně ráno při 1 mg po dobu 1 dne (den 1) 2 mg po dobu 2 dnů (dny 2 - 3) 4 mg po dobu 4 dnů (dny 4 - 7) a 8 mg po dobu 11 dnů (dny 8 €). Ve dnech 15 a 18 obdržely subjekty také jednu perorální dávku buď 200 mg stendra nebo placeba podle kódu randomizace léčby. Dávky stendra nebo placeba byly podávány 1,3 hodiny po podání doxazosinu ve dnech 15. a 18. dny. Společná podávání byla navržena tak, aby doxazosin (Tmax ~ 2 hodiny) a stendra (Tmax ~ 0,7 hodin) dosáhl jejich maximálních plazmatických koncentrací.

Kohorta B (n = 24): Subjekty dostávaly 0,4 mg denně perorální dávky tamsulosinu ráno po dobu 11 po sobě jdoucích dnů (dny 1 - 11 €). Ve dnech 8 a 11 subjekty také dostaly jedinou perorální dávku buď 200 mg stendra nebo placeba podle kódu randomizace léčby. Dávky stendra nebo placeba byly podávány 3,3 hodiny po podání tamsulosinu ve dnech 8 a 11. dny. Společné podávání bylo navrženo tak, aby tamsulosin (TMAX ~ 4 hodiny) a stendra (TMAX ~ 0,7 hodin) dosáhl jejich vrcholových plazmatických koncentrací ve stejnou dobu.

cestovat do Asie

Měření nalezení a sezení BP a pulsu byla zaznamenána před a po dávkování stendry nebo placebem.

Celkem sedm subjektů v kohortě A (doxazosin) zažilo potenciálně klinicky důležité absolutní hodnoty nebo změny od výchozí hodnoty u stojícího SBP nebo DBP. Tři subjekty zažily stojící hodnoty SBP menší než 85 mmHg. Jeden subjekt zažil pokles z výchozí hodnoty ve stojatém SBP větší než 30 mmHg po stendře. Dva subjekty zažily stojící hodnoty DBP menší než 45 mmHg po Stendře. Čtyři subjekty zaznamenaly pokles z výchozí hodnoty ve stojatém DBP větší než 20 mmHg po stendře. Jeden subjekt zažil takové pokles po placebu. Během studie nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky související s hypotenzí. Nebyly tam žádné případy synkopy.

Celkem pět subjektů v kohortě B (tamsulosin) zažilo potenciálně klinicky důležité absolutní hodnoty nebo změny od výchozí hodnoty u stojatých SBP nebo DBP. Dva subjekty zažily stojící hodnoty SBP menší než 85 mmHg po Stendře. Jeden subjekt zažil pokles z výchozí hodnoty ve stojatém SBP větší než 30 mmHg po stendře. Dva subjekty zažily stojící hodnoty DBP menší než 45 mmHg po Stendře. Čtyři subjekty zaznamenaly pokles z výchozí hodnoty ve stojatém DBP větší než 20 mmHg po stendře; Jeden subjekt zažil takové pokles po placebu. Během studie nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky související s hypotenzí. Nebyly tam žádné případy synkopy.

Tabulka 6 představuje průměrné maximální pokles placebo-podávání z výchozí hodnoty (95% CI) v výsledcích systolického krevního tlaku u 24 subjektů, které obdržely stendru 200 mg a odpovídající placebo.

Tabulka 6: Průměrná průměrná průměr (95% CI) Maximální snižuje se od výchozí hodnoty ve stoje a na zádech systolický krevní tlak (MMHG) s 200 mg stendra

Zomig Nosální sprej Jak používat

Účinky krevního tlaku (stojící SBP) u normotenzních mužů na stabilní dávku doxazosinu (8 mg) po podání stendra 200 mg nebo placeba jsou znázorněny na obrázku 2. Účinky krevního tlaku (stojící SBP) u normotenzních mužů na stabilní dávku tamsulosinu (NULL,4 mg) po podání stendra 200 mg nebo placebo jsou uvedeny na obrázku 3.

Obrázek 2: Průměr (SD) se mění z výchozí hodnoty ve stálém systolickém krevním tlaku v průběhu času po podání jedné dávky 200 mg dávky stendry s doxazosinem

Obrázek 3: Průměr (SD) se mění z výchozí hodnoty ve stojatém systolickém krevním tlaku v průběhu času po podání jedné dávky 200 mg dávky stendry s tamsulosinem

Účinky stendry na krevní tlak When Administered With Enalapril

Byla provedena studie za účelem posouzení interakce enalaprilu (20 mg denně) a stendra 200 mg. Jednotlivé dávky 200 mg stendra společně s enalaprilem způsobily průměrné maximální snížení systolického/diastolického krevního tlaku na zádech 1,8/3,5 mmhg (ve srovnání s placebem) doprovázeným průměrným maximálním zvýšením rychlosti pulsu 1,0 bpm.

Účinky stendry na krevní tlak When Administered With Amlodipine

Byla provedena studie za účelem posouzení interakce amlodipinu (5 mg denně) a stendra 200 mg. Jednotlivé dávky 200 mg stendra společně s amlodipinem způsobily průměrný maximální snížení systolického krevního tlaku na zádech 1,2 mmHg (ve srovnání s placebem) doprovázeným průměrným maximálním zvýšením rychlosti pulzu 1,0 bpm; Průměrné maximální snížení diastolického krevního tlaku bylo menší než snížení pozorované ve skupině s placebem. Neexistoval žádný účinek stendry na koncentrace plazmy amlodipinu. Současný amlodipin byl spojen s 22% a 70% zvýšením Avanafil CMAX a AUC.

Účinky stendry na krevní tlak When Administered With Alkohol

Alkohol a PDE5 inhibitors including Stendra are mild systemic vasodilators. The interaction of Stendra with alcohol was evaluated in a clinical pharmacology trial. Alkohol was administered at a dose of 0.5 g/kg which is equivalent to approximately 3 ounces of 80-proof vodka in a 70-kg male a Stendra was administered at a dose of 200 mg. All patients consumed the entire alcohol dose within 15 minutes of starting. Blood alcohol levels of 0.057% were confirmed. There were no reports of orthostatic hypotension or závrať. Additional maximum supine systolic/diastolic blood pressure decreases of 3.5/4.5 mmHg a additional maximum pulse rate increase of 9.3 bpm were observed when avanafil was taken with alcohol compared to alcohol alone. Avanafil did not affect alcohol plasma concentrations.

Účinky stendry na spermatogenezi

Vliv stendry na spermatogenezi byl hodnocen u 181 zdravých mužských dobrovolníků, kteří dostávali stendra 100 mg nebo placebo denně po dobu 26 týdnů. Výsledky této randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie u 137 subjektů, které dokončily studii do 26. týdne a poskytly 2 vzorky spermatu na začátku a 26. týdnu nevykazovaly žádné nepříznivé účinky stendry na koncentraci spermií spermií spermie spermie normální morfologii a objemový objem spermatu.

Účinky stendry na vidění

Jednotlivé perorální dávky inhibitorů fosfodiesterázy typu 5 prokázaly přechodné zhoršení barevné diskriminace (modrá/zelená) související s přechodnou dávkou pomocí testu Farnsworth-Munsell 100-hue s maximálními účinky v době vrcholné plazmatické hladiny. Toto zjištění je v souladu s inhibicí PDE6, která je zapojena do fototransdukce v sítnici.

Farmakokinetika

Průměrné plazmatické koncentrace stendra měřené po podání jediné perorální dávky 50 nebo 200 mg pro zdravé mužské dobrovolníky jsou znázorněny na obrázku 4. Farmakokinetika stendry je dávka úměrná od 12,5 do 600 mg.

Obrázek 4: Koncentrace avanafilu v plazmě (průměr ± SD) po jedné dávce stendra 50 mg nebo 200 mg

Absorpce a distribuce

Stendra is rapidly absorbed after oral administration with a median Tmax of 30 to 45 minutes in the fasted state. When Stendra (200 mg) is taken with a high fat meal the rate of absorption is reduced with a mean delay in Tmax of 1.12 to 1.25 hours a a mean reduction in Cmax of 39% (200 mg). There was an approximate 3.8% decrease in AUC. The small changes in avanafil Cmax a AUC are considered of minimal clinical significance; therefore Stendra may be administered with or without food. The mean accumulation ratio is approximately 1.2. Avanafil is approximately 99% bound to plasma proteins. Protein binding is independent of total drug concentrations age renal a hepatic function.

Na základě měření avanafilu v spermatu zdravých dobrovolníků 45-90 minut po dávkování méně než 0,0002% podávané dávky se objevilo v spermatu pacientů.

Metabolismus a vylučování

Avanafil je vyčištěn převážně metabolismem jater hlavně enzymem CYP3A4 a v menší míře izoformou CYP2C. Plazmatické koncentrace hlavních cirkulujících metabolitů M4 a M16 jsou přibližně 23% a 29% koncentrace nadřazené sloučeniny. Metabolit M4 má in vitro inhibiční účinnost pro PDE5 18% z avanafilu a M4 představuje přibližně 4% farmakologické aktivity avanafilu. Metabolit M16 byl proti PDE5 neaktivní.

Avanafil byl u lidí rozsáhle metabolizován. Po perorálním podání se Avanafil vylučuje jako metabolity převážně ve stolici (přibližně 62% podávané perorální dávky) a v menší míře v moči (přibližně 21% podávané perorální dávky). Stendra má poločas eliminace terminálu přibližně 5 hodin.

Geriatric

Byla porovnána farmakokinetika jediné 200 mg stendra podávané čtrnácti zdravým mužským dobrovolníkům (65–80 let) a osmnácti zdravým mladším mužským dobrovolníkům (ve věku 18–43 let). AUC0-inf â Použití v konkrétních populacích ].

Poškození ledvin

Farmakokinetika jediné 200 mg stendra podávané devíti pacientům s mírnou (clearance kreatininu větší než nebo roven 60 a méně než 90 ml/min) a deset pacientů se středním (clearance kreatininu větší než nebo roven 30 až 60 ml/min) bylo hodnoceno. AUC0-inf se snížil o 2,9% a CMAX se zvýšil o 2,8% u pacientů s mírným poškozením ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky s normální funkcí ledvin. AUC0-inf se zvýšil o 9,1% a CMAX se snížil o 2,8% u pacientů se středním poškozením ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky s normální funkcí ledvin. Pro subjekty s těžkou nedostatečností ledvin nebo onemocnění ledvin v konečném stádiu na hemodialýze nejsou k dispozici žádné údaje [viz viz renálova Použití v konkrétních populacích ].

Poškození jater

Byla hodnocena farmakokinetika jediné 200 mg stendra podávané osmi pacientům s mírným poškozením jater (Child-Pugh A) a osm pacientů se středním jaterním poškozením (Child-Pugh B). AUC0-inf se zvýšil o 3,8% a CMAX se snížil o 2,7% u pacientů s mírným poškozením jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky s normální jaterní funkcí. AUC0-inf se zvýšil o 11,2% a CMAX se snížil o 51% u pacientů se středním poškozením jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky s normální funkcí jater. Pro subjekty s těžkým poškozením jater (viz viz třída C) [viz třída C) [viz třída C) [viz třída C) Použití v konkrétních populacích ].

Studie interakce léčiva

Klinické studie

Vliv inhibitorů CYP3A4 na avanafil

Silné a mírné inhibitory CYP3A4 zvyšují plazmatické koncentrace stendry. Účinek silné inhibitory CYP3A4 ketoconazol a ritonaviru a mírného inhibitoru CYP3A4 erythromycin na farmakokinetiku avanafil byl studován v otevřené randomizované trojcesoverské paralelní studii one-sekvence.

Silné inhibitory CYP3A4

Patnáct zdravých mužských dobrovolníků obdrželo 400 mg ketokonazolu (2 tablety obsahující 200 mg ketoconazol) jednou denně po dobu 5 dnů (dny 2-6) a jediné 50 mg avanafilu ve dnech 1 a 6. dvacet čtyři hodiny farmakokinetiky Avanafilu ve dnech 1 a 6. Společné podávání se silným inhibitorem ketokonazolu CYP3A4 vedlo k přibližnému 13násobnému zvýšení AUC0-inf a 3,1krát zvýšení CMAX. Čtrnáct zdravých mužských dobrovolníků obdrželo 300 mg ritonaviru (3 tablety obsahující 100 mg ritonaviru) dvakrát denně po dobu 1 dni (den 2) 400 mg dvakrát denně po dobu 1 dni (3) 600 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů (dny 4-8) a ve dnech 1 a 8. a 8. a 8. a 8. a 8. a 8. a 8 bylo ve dnech 1 a 8. Společná podávání se silným inhibitorem CYP3A4 ritonavir vedla k přibližnému 13násobnému zvýšení AUC0-inf a 2,4krát zvýšení CMAX avanafilu.

Mírné inhibitory CYP3A4

Patnáct zdravých mužských dobrovolníků dostávalo 500 mg erytromycinu (2 tablety obsahující 250 mg erythromycinu) každých 12 hodin po dobu 5 dnů (dny 2-6) a jediné 200 mg avanafilu (2 tablety obsahující 100 mg avanafil) ve dnech 1 a 6. dvacet hodin farmakokinetiky Avanafilu byly srovnatelné. Společné podávání s mírným inhibitorem erytromycinu CYP3A4 vedlo k přibližnému 3,6násobnému zvýšení AUC0-inf a 2,0krát zvýšení CMAX avanafilu.

Vliv avanafilu na jiné drogy

Warfarin

Účinek avanafilu na farmakokinetiku a farmakodynamiky warfarinu byl hodnocen v dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované obousměrné crossover studii. Dvacet čtyři zdravých dobrovolníků mužů bylo randomizováno, aby dostávali buď 200 mg avanafilu nebo odpovídající placebo po dobu 9 dnů. 3. den každého období dobrovolníci obdrželi jeden 25 mg warfarin. Farmakokinetika R- a S-Warfarin PT a INR před dávkováním warfarinu a až 168 hodin po porovnání warfarinového podání. Agregace destiček před dávkováním warfarinu a až 24 hodin po porovnání warfarinového podání. Agregace PT INR a destiček se s podáním avanafilu nezměnily: 23,1 s 2,2 a 75,5%. Společné podávání s Avanafilem mělo za následek přibližné 1,6% zvýšení AUC0-inf a 5,2% snížení CMAX S-warfarinu.

Omeprazol rosiglitazon a desipramin

Účinek avanafilu na farmakokinetiku omeprazolu (substrát CYP2C19) rosiglitazonu (substrát CYP2C8) a desipramin (substrát CYP2D6) byl vyhodnocen ve studii s otevřenou značkou tří corhort. Devatenáct zdravých mužských dobrovolníků obdrželo jedinou 40 mg omeprazolu zpožděného uvolňování jednou denně po dobu 8 dnů (1-8) a jediné 200 mg avanafilu v den 8. dvanáctihodinová farmakokinetika omeprazolu ve dnech 7 a 8 byla porovnána. Společné podávání s Avanafilem vedlo k přibližnému 5,9% zvýšení AUC0-inf a 8,6% zvýšení CMAX omeprazolu. Dvacet zdravých mužských dobrovolníků obdrželo jediný tablet 8 mg rosiglitazonu, poté jeden 200 mg avanafil. Byla porovnána dvacet čtyři hodiny farmakokinetiky rosiglitazonu s avanafilem a bez ní. Společné podávání s Avanafilem vedlo k přibližnému 2,0% zvýšení AUC0-inf a 14% snížení CMAX rosiglitazonu. Dvacet zdravých mužských dobrovolníků obdrželo jediný tablet 50 mg desipraminu, pak jediný tablet 200 mg avanafil 2 hodiny po desipraminu. Byla porovnána devadesát šest hodin farmakokinetiky desipraminu s a avanafilem a bez ní. Společné podávání s Avanafilem vedlo k přibližnému 5,7% zvýšení AUC0-inf a 5,2% zvýšení CMAX desipraminu.

In vitro studies

Avanafil neměl žádný účinek na CYP1A½ 2A6 2B6 a 2E1 (IC50 větší než 100 mikromolární) a slabé inhibiční účinky na jiné izoformy (CYP2C8 2C9 2C19 2D6 3A4). Hlavní cirkulující metabolity avanafilu (M4 a M16) neměly žádný účinek na CYP 1A 2A6 2B6 2C8 2C19 2D6 2E1 a 3A4. Avanafil a jeho metabolity (M4 a M16) pravděpodobně způsobí klinicky významnou inhibici CYP 1A 2A6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 nebo 3A4.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Opakované ústní podávání avanafilu u více druhů mělo za následek příznaky centrálně zprostředkované toxicity, včetně ataxie tremorového křeče, která byla na základě AUC přibližně 5-8násobně MRHD na základě AUC, na základě AUC.

Klinické studie

Stendra was evaluated in four raomized double-blind placebo-controlled parallel trials of 2 to 3 months in duration. Stendra was taken as needed at doses of 50 mg 100 mg a 200 mg (Study 1) a 100 mg a 200 mg (Study 2 Study 3 a Study 4). Patients were instructed to take 1 dose of study drug approximately 30 minutes (Study 1 a Study 2) or approximately 15 minutes (Study 4) prior to initiation of sexual activity. Food a alcohol intake was not restricted.

Kromě toho byla podmnožina pacientů z 2 z těchto studií zapsána do testu s otevřeným značkou. V pokusu o prodloužení s otevřenou značkou byli všichni způsobilí pacienti původně přiřazeni k Avanafilu 100 mg. V každém okamžiku během pokusů by mohli pacienti požádat o zvýšení dávky avanafilu na 200 mg nebo se snížili na 50 mg na základě jejich individuální reakce na léčbu.

3 primární výsledková opatření ve studiích 1 2 a 3 byly erektilní funkční doménou mezinárodního indexu erektilní funkce (IIEF) a otázky 2 a 3 z profilu sexuálního setkání (SEP). IIEF je 4týdenní dotazník pro stažení, který byl podáván na začátku a ve 4týdenních intervalech během léčby. Doména IIEF erektilní funkce má 30-bodové celkové skóre, kde vyšší skóre odráží lepší erektilní funkci. SEP zahrnoval deníkové měření erektilní funkce. Pacienti zaznamenali informace týkající se každého sexuálního pokusu provedeného během zkoušky.

Otázka 2 žádosti o září jste byli schopni vložit penis do vagíny svých partnerů? Otázka 3 sep žádá, aby vaše erekce trvala dostatečně dlouho, abyste měli úspěšný styk?

Ve studii 4 byla proměnná primární účinnost podíl na subjektu sexuálních pokusů, které měly eectogenní účinek přibližně do 15 minut po dávkování, kde byl eektogenní účinek definován jako erekce dostatečná pro penetraci vaginální a které umožnilo uspokojivé dokončení sexuálního styku.

Výsledky jsou znázorněny ze tří randomizovaných dvojitě slepých placeborolovaných paralelních studií s dvojitě slepými fázemi v obecné populaci ED (Studie 1) další v diabetické populaci s ED (studie 2) a další v populaci radikální prostatektomie (studie 3).

Výsledky v obecné populaci ED (studie 1)

Stendra was evaluated in 646 men with ED of various etiologies (organic psychogenic mixed) in a raomized double-blinded parallel placebo controlled fixed dose trial of 3 months duration. The mean age was 55.7 years (range 23 to 88 years). The population was 85,6% White 13,2% Black 0,9% Asian a 0.3% of other races. The mean duration of ED was approximately 6.5 years. Stendra at doses of 50 mg 100 mg a 200 mg demonstrated statistically significant improvement in all 3 primary efficacy variables relative to placebo (see Table 7).

Tabulka 7: Průměrná změna z výchozí hodnoty pro proměnné primární účinnosti v obecné ED populaci (studie 1)

Stendra was evaluated in ED patients (n=390) with type 1 or type 2 diabetes mellitus in a raomized double-blind parallel placebo-controlled fixed dose trial of 3 months in duration. The mean age was 58 years (range 30 to 78 years). The population was 80.5% White 17.2% Black 1.5% Asian a 0.8% of other races. The mean duration of ED was approximately 6 years. In this trial Stendra at doses of 100 mg a 200 mg demonstrated statistically significant improvement in all 3 primary efficacy variables as measured by the erectile function domain of the IIEF questionnaire; SEP2 a SEP3 (see Table 8).

Tabulka 8: Průměrná změna z výchozí hodnoty pro proměnné primární účinnosti v populaci ED s diabetes mellitus (studie 2)

Výsledkem je ED populace po radikální prostatektomii (studie 3)

Účinnost stendry byla hodnocena ve studii 3 (NCT00895011) randomizovaná dvojitě zaslepená paralelní placebem kontrolovaná studie s pevnou dávkou 3 měsíce po dobu trvání. Pro inkluzi ve studiu museli mít ED po bilaterální nervové radikální prostatektomii. Pacienti dostávali stendra 100 mg nebo 200 mg jednou denně. Do populace účinnosti bylo zahrnuto celkem 286 pacientů: průměrný věk 58,4 let (rozmezí 40 až 70 let) 81,5% bílé 18,1% černé a 0,3% dalších ras. Léčba stendra v dávkách 100 mg a 200 mg prokázala statisticky významné zlepšení ve všech 3 primárních proměnných účinnosti vzhledem k placebu (viz tabulka 9).

Tabulka 9: Průměrná změna z výchozí hodnoty pro proměnné primární účinnosti v ED populaci po radikální prostatektomii (studie 3)

Čas na nástup účinku (studie 4)

Stendra was evaluated in 440 subjects with ED including diabetics (16.4%) a subjects with severe ED (NULL,4%) in a raomized double-blind parallel placebocontrolled study of 2 months duration. The mean age was 58.2 years (range 24 to 86 years). The population was 75.7% White 21,4% Black 1.6% Asian a 1,4% of other races. Subjects were encouraged to attempt intercourse approximately 15 minutes after dosing a used a stopwatch for measurement of time to onset of effect defined as the time to the first occurrence of an erection sufficient for sexual intercourse.

Stendra 100 mg a 200 mg demonstrated statistically significant improvements relative to placebo in the primary efficacy variable percentage of all attempts resulting in an erection sufficient for penetration at approximately 15 minutes after dosing followed by successful intercourse (SEP3) (see Table 10).

Tabulka 10: Procento všech pokusů, které mají za následek erekce dostatečnou pro pronikání přibližně 15 minut po dávkování následované úspěšným stykem (SEP3) během 8týdenního ošetřovacího období v době do počátku účinku (studie 4)

Varování pro Stendru

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Stendra

Hodnocení erektilní dysfunkce (ED) by mělo zahrnovat vhodné lékařské posouzení k identifikaci potenciálních základních příčin a možností léčby.

Před předepisováním stendry je důležité si uvědomit následující:

Kardiovaskulární rizika

U pacientů s již existující kardiovaskulární onemocnění existuje potenciál pro srdeční riziko. Proto by léčba pro ED, včetně stendry, neměla být používána u mužů, pro které je sexuální aktivita nedovolitelná kvůli jejich základnímu kardiovaskulárnímu stavu.

Pacienti s obstrukcí odtoku levé komory (např. Aortální stenóza idiopatická hypertrofická subaortální stenóza) a pacienti s těžce narušenou autonomní kontrolou krevního tlaku mohou být zvláště citlivé na působení vazodilatátorů včetně STENDRA.

Následující skupiny pacientů nebyly zahrnuty do pokusů o klinickou bezpečnost a účinnost pro Stendra, a proto, dokud nejsou k dispozici další informace, se Stendra nedoporučuje pro následující skupiny:

• Pacienti, kteří utrpěli infarkt myokardiálního mrtvice, život ohrožující arytmii nebo koronární revaskularizaci během posledních 6 měsíců;
• Pacienti s klidovou hypotenzí (krevní tlak menší než 90/50 mmHg) nebo hypertenzí (krevní tlak větší než 170/100 mmHg);
• Pacienti s nestabilní anginou anginou s pohlavním stykem nebo asociací New York Heart Association třídy 2 nebo vyšší městnavé srdeční selhání .

Stejně jako u jiných inhibitorů PDE5 má Stendra systémové vazodilatační vlastnosti a může zvýšit účinek jiných antihypertenzivních léků snižujících krevní tlak. Stendra 200 mg vedla k přechodnému snížení krevního tlaku sedícího u zdravých dobrovolníků 8,0 mmHg systolického a 3,3 mmHg diastolického [viz viz Klinická farmakologie ] s maximálním poklesem pozorovaným 1 hodinu po podání. I když by se to normálně očekávalo, že u většiny pacientů před předepisováním lékařů Stendra by mělo být pečlivě zvážit, zda by pacienti se základní kardiovaskulární onemocnění mohli být nepříznivě ovlivněni takovými vazodilatačními účinky, zejména v kombinaci se sexuální aktivitou.

Současné použití inhibitorů CYP3A4

Stendra metabolism is principally mediated by the CYP450 isoform 3A4 (CYP3A4).  Inhibitors of CYP3A4 may reduce Stendra clearance a increase plasma concentrations of avanafil.

U pacientů užívajících doprovodné silné inhibitory CYP3A4 (včetně ketoconazol ritonavir atazanavir klaritromycin indinavir itraconazol nefinavir saquinavir a telithromycin) nepoužívají stendru [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz stendra [viz Lékové interakce ].

U pacientů užívajících doprovodný mírný inhibitory CYP3A4 (včetně erythromycinu amprenaviru aprapitant diltiazem fluconazol fosamprenavir a verapamil) je maximální doporučená dávka stendry 50 mg nepřekračovat jednou za 24 hodin [viz viz jednou za 24 hodin [viz viz jednou za 24 hodin [viz viz jednou za 24 hodin [viz viz jednou za 24 hodin [viz vidět jednou za 24 hodin [viz viz jednou za 24 hodin [viz jednou za 24 hodin [Viz jednou za 24 hodin [viz jednou za 24 hodin [viz jednou za 24 hodin [viz jednou za 24 hodin [viz jednou za 24 hodin [ Lékové interakce ].

Prodloužená erekce

U jiných inhibitorů PDE5 byla hlášena prodloužená erekce větší než 4 hodiny a priapismus (bolestivé erekce větší než 6 hodin). V případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, by měl pacient hledat okamžitou lékařskou pomoc. Pokud nebude ošetřeno okamžitě poškození penilní tkáně a trvalá ztráta účinnosti by mohla vyústit.

Stendra should be used with caution in patients with anatomical deformation of the penis (such as angulation cavernosal fibrosis or Peyronie’s disease) or in patients who have conditions which may predispose them to priapism (such as sickle cell anemia multiple myeloma or leukemia).

Účinky na oko

Lékaři by měli pacientům doporučit, aby zastavili používání všech inhibitorů PDE5, včetně stendry a vyhledávání lékařské péče v případě náhlé ztráty vidění v jednom nebo obou očích. Taková událost může být známkou nearteritické přední ischemické optické neuropatie (Naion) vzácný stav a příčina snížené vize, včetně trvalé ztráty zraku, která byla hlášena zřídka postmarketingu v časovém asociaci s použitím všech inhibitorů PDE5. Na základě publikované literatury je roční výskyt Naion 2,5-11,8 případů na 100 000 u mužů ve věku ≥ 50.

An observational case-crossover study evaluated the risk of NAION when PDE5 inhibitor use as a class occurred immediately before NAION onset (within 5 half-lives) compared to PDE5 inhibitor use in a prior time period. The results suggest an approximate 2-fold increase in the risk of NAION with a risk estimate of 2.15 (95% CI 1.06 4.34). A similar study reported a consistent result with a risk estimate of 2.27 (95% CI 0.99 5.20). Other risk factors for NAION such as the presence of crowded optic disc may have contributed to the occurrence of NAION in these studies.

Ani vzácné zprávy o postmarketingu, ani asociace používání inhibitoru inhibitoru PDE5 a naion v observačních studiích neodvažují kauzální vztah mezi používáním inhibitoru PDE5 a naion [viz Nežádoucí účinky ].

Lékaři by měli zvážit, zda by jejich pacienti s základními rizikovými faktory NAION mohli být nepříznivě ovlivněni použitím inhibitorů PDE5. Jednotlivci, kteří již zažili Naion, jsou vystaveni zvýšenému riziku recidivy Naion. Inhibitory PDE5 včetně Stendra by proto měly být u těchto pacientů používány s opatrností a pouze v případě, že očekávané přínosy převažují nad riziky. Jednotlivci s přeplněným optickým diskem jsou také považováni za větší riziko NAION ve srovnání s běžnou populací; Důkazy však nestačí k podpoře screeningu potenciálních uživatelů inhibitorů PDE5, včetně stendry pro tento neobvyklý stav.

Pacienti se známými dědičnými degenerativními poruchami sítnice včetně retinitis pigmentosa nebyli zahrnuti do klinických studií pro Stendra, a proto, dokud není k dispozici další informace, se pro použití u těchto pacientů nedoporučuje.

Náhlá ztráta sluchu

Použití inhibitorů PDE5 bylo spojeno s náhlým snížením nebo ztrátou sluchu, které může být doprovázeno tinnitem nebo závratě. Není možné určit, zda tyto události souvisejí přímo s používáním inhibitorů PDE5 nebo s jinými faktory [Viz [Viz Nežádoucí účinky ]. Patients experiencing these symptoms should be advised to stop taking Stendra a seek prompt medical attention.

Alfa-blokátory And Other Antihypertensives

Lékaři by měli diskutovat s pacienty o potenciálu, aby stendra rozšířila účinek alfa-blokátorů snižujících krevní tlak a další antihypertenzivní léky [viz viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Upozornění se doporučuje, když jsou inhibitory PDE5 spolupracovány s alfa-blokátory. Inhibitory fosfodiesterázy typu 5 včetně stendra a alfa-adrenergních blokovacích látek jsou vazodilatátory s účinky snižující krevní tlak. Pokud jsou vazodilatátory používány v kombinaci, lze očekávat aditivní účinek na krevní tlak. U některých pacientů může souběžné používání těchto dvou tříd léčiva výrazně snížit krevní tlak, což vede k symptomatické hypotenzi (např. Závratě lehkost mdloby ).

Zvážení by mělo být věnováno následujícímu:

• Pacienti by měli být stabilní při terapii alfa-blokátorů před zahájením léčby inhibitorem PDE5. Pacienti, kteří prokazují hemodynamickou nestabilitu na samotné terapii alfa-blokátorů, jsou vystaveni zvýšenému riziku symptomatické hypotenze se současným použitím inhibitorů PDE5.
• U pacientů, kteří jsou stabilní při inhibitorech terapie alfa-blokátory, by měly být zahájeny v nejnižší dávce (stendra 50 mg).
• U těchto pacientů, kteří již užívají optimalizovanou dávku inhibitoru inhibitoru PDE5, by měla být zahájena v nejnižší dávce. Postupné zvýšení dávky alfa-blokátoru může být spojeno s dalším snížením krevního tlaku při užívání inhibitoru PDE5.

Bezpečnost kombinovaného používání inhibitorů a alfa-blokátorů PDE5 může být ovlivněna jinými proměnnými včetně vyčerpání intravaskulárního objemu a jiných antihypertenziv [viz viz Dávkování a podávání a Lékové interakce ].

Alkohol

Pacienti by si měli být vědomi toho, že inhibitory alkoholu i PDE5 včetně stendra působí jako vazodilatátory. Pokud jsou vazodilatátory užívány v kombinované účinky každé jednotlivé sloučeniny v kombinaci krevního tlaku. Lékaři by proto měli informovat pacienty, že podstatná spotřeba alkoholu (např. Více než 3 jednotky) v kombinaci s stendrou může zvýšit potenciál ortostatických příznaků a příznaků, včetně zvýšení snížení srdeční frekvence závratě a bolesti hlavy [viz viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Kombinace s jinými inhibitory PDE5 nebo erektilní dysfunkční terapie

Bezpečnost a účinnost kombinací stendry s jinými léčbami pro ED nebyla studována. Použití takových kombinací se proto nedoporučuje.

Účinky na krvácení

Bezpečnost stendry není známa u pacientů s poruchami krvácení a pacienty s aktivní peptickou ulcerací. In vitro Studie s lidskými destičkami ukazují, že stendra zesiluje antiagregační účinek nitroprusidu sodného (oxid dusnatého [ne] dárce).

Poradenství pacientům o sexuálně přenosných nemocech

Použití stendry nenabízí žádnou ochranu proti pohlavně přenosným nemocem. Mělo by se zvážit poradenství pacientů o ochranných opatřeních nezbytných k ochraně před pohlavně přenosnými chorobami včetně viru lidské imunodeficience (HIV).

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Dusičnany

Lékaři by měli s pacienty diskutovat o kontraindikaci stendry s pravidelným a/nebo přerušovaným používáním organických dusičnanů. Pacienti by měli být poraženi, že souběžné použití stendry s dusičnany by mohlo způsobit, že krevní tlak náhle klesne na nebezpečnou úroveň, což by mělo za následek synkopu závratě nebo dokonce infarkt nebo mrtvice.

Lékaři by měli s pacienty diskutovat o vhodném účinku v případě, že po příjmu stendry zažívají anginální bolest na hrudi vyžadující nitroglycerin. U takového pacienta, který vzal stendru, kde je podávání dusičnanů považováno za lékařsky nezbytné v situaci ohrožující životem, by mělo po poslední dávce stendry před zvažovaným podáváním dusičnanů uplynout nejméně 12 hodin. Za takových okolností by se dusičnany měly stále podávat pouze pod úzkým lékařským dohledem s vhodným hemodynamickým monitorováním. Pacienti, kteří zažívají úchvatnou bolest na hrudi po přijetí stendry Kontraindikace a Varování a preventivní opatření ].

Kardiovaskulární úvahy

Lékaři by měli s pacienty diskutovat o potenciálním srdečním riziku sexuální aktivity u pacientů s již existujícími kardiovaskulárními rizikovými faktory. Pacienti, kteří zažívají příznaky po zahájení sexuální aktivity Varování a preventivní opatření ].

Současné užívání léků, které snižují krevní tlak

Lékaři by měli pacientům informovat o potenciálu, aby stendra rozšířila účinek alfa-blokátorů a dalších antihypertenzivních léků snižujících krevní tlak. Varování a preventivní opatření Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Potenciál pro lékové interakce

Pacienti by měli být doporučeni, aby se obrátili na předepisovacího lékaře, pokud jsou nové léky, které mohou interagovat se SENDRA, předepsány jiným poskytovatelem zdravotní péče.

Priapismus

There have been rare reports of prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) for this class of compounds. Priapism if not treated promptly can result in irreversible damage to the erectile tissue. Physicians should advise patients who have an erection lasting greater than 4 hours whether painful or not to seek emergency medical attention.

Vidění

Lékaři by měli pacientům doporučit, aby zastavili používání všech inhibitorů PDE5, včetně stendry a vyhledávání lékařské péče v případě náhlé ztráty vidění v jednom nebo obou očích. Taková událost může být známkou nearteritické přední ischemické optické neuropatie (Naion) příčinou snížené vize, včetně trvalé ztráty vidění, která byla hlášena zřídka v časové asociaci s použitím inhibitorů PDE5. Lékaři by měli diskutovat s pacienty o zvýšeném riziku naionu u jedinců, kteří již zažili Naion v jednom oku. Lékaři by měli také diskutovat s pacienty o zvýšeném riziku naionu mezi obecnou populací u pacientů s přeplněným optickým diskem, ačkoli důkazy nestačí k podpoře screeningu potenciálních uživatelů inhibitoru PDE5, včetně stendry, pro tyto neobvyklé podmínky [viz viz Varování a preventivní opatření a Nežádoucí účinky ].

Co se používá k léčbě oxykodonu

Náhlá ztráta sluchu

Lékaři by měli pacientům radit, aby přestali užívat inhibitory PDE5, včetně Stendry a hledat rychlou lékařskou péči v případě náhlého snížení nebo ztráty sluchu. Použití inhibitorů PDE5 bylo spojeno s náhlým snížením nebo ztrátou sluchu, které může být doprovázeno tinnitem a závratě. Není možné určit, zda tyto události souvisejí přímo s používáním inhibitorů PDE5 nebo s jinými faktory [Viz [Viz Nežádoucí účinky ].

Alkohol

Pacienti by měli být informováni o tom, že inhibitory alkoholu i PDE5 včetně stendra působí jako mírné vazodilatátory. Pokud se mohou zvýšit mírné vazodilatátory v kombinované účinky každé jednotlivé sloučeniny snižující krevní tlak. Lékaři by proto měli informovat pacienty, že podstatná spotřeba alkoholu (např. Více než 3 jednotky) v kombinaci s stendrou může zvýšit potenciál ortostatických příznaků a příznaků, včetně zvýšení snížení srdeční frekvence závratě a bolesti hlavy [viz viz Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Sexuálně přenosná nemoc

Použití stendry nenabízí žádnou ochranu proti pohlavně přenosným nemocem. Mělo by se zvážit poradenství pacientů o ochranných opatřeních nezbytných k ochraně před pohlavně přenosnými chorobami včetně viru lidské imunodeficience (HIV).

Doporučená správa

Lékaři by měli s pacienty diskutovat o vhodném používání Stendry a jejích očekávaných výhod. Je třeba vysvětlit, že k erekci je nutná sexuální stimulace po odebrání stendry. Pacienti by měli být informováni o dávkování stendry. Informujte pacienty, že doporučená počáteční dávka stendry je 100 mg odebrána již přibližně 15 minut před zahájením sexuální aktivity. Na základě účinnosti a snášenlivosti může být dávka zvýšena na 200 mg již přibližně 15 minut před sexuální aktivitou nebo snížena na 50 mg přibližně 30 minut před sexuální aktivitou. Měla by být použita nejnižší dávka, která poskytuje výhodu. Pacienti by měli být upozorněni, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o úpravu dávky.

Stimulátory guanylátu cyklázy (GC)

Lékaři by měli s pacienty diskutovat o kontraindikaci stendry s použitím stimulátorů guanylát cykláz, jako je Riociguat nebo Vericiguat [viz Kontraindikace ].

Neklinická toxikologie

Karcinogeneze Mutageneze a Poškození plodnosti

Karcinogeneze

Avanafil nebyl karcinogenní pro myši CD-1, když byl podáván denně v dávkách 100 200 nebo 600 mg/kg/den perorálně sondou po dobu nejméně 98 týdnů (přibližně 11násobek MRHD na bázi AUC) nebo pro Sprague Dawley, při přibližně 3 000 nebo 1 000 mg/kg/kg/kg/kg přibližně za 8 měsíců nebo nejméně 100 týdnů pro nejméně 100 týdnů pro nejméně 3 týdny (přibližně 3 týdny pro nejméně 100 týdnů (přibližně 3 týdny (přibližně 3 týdny (přibližně 3 týdny (přibližně 3 000 mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg. Časy pro ženy nad MRHD na bázi AUC).

Mutageneze

Avanafil nebyl v řadě testů genotoxický. Avanafil nebyl v testech Ames mutagenní. Avanafil nebyl klastogenní v testech chromozomových aberací pomocí vaječníků čínského křečka a plicních buněk nebo nadarmo V testu myší mikronukleus. Avanafil neovlivnil opravu DNA, když byl testován u neplánované test syntézy DNA.

Poškození plodnosti

In a rat fertility and early embryonic development study administered 100 300 or 1000 mg/kg/day for 28 days prior to pairing and continued until euthanasia for males and 14 days prior to pairing to gestation day 7 for females a decrease in fertility no or reduced sperm motility altered estrous cycles and an increased percentage of abnormal sperm (broken sperm with detached heads) occurred at exposures in males approximately 11krát větší expozice v dávce 200 mg. Změněné účinky spermií byly reverzibilní na konci 9týdenního období bez léčiva. Systémová expozice na NOAEL (300 mg/kg/den) byla srovnatelná s lidským AUC na MRHD 200 mg.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Stendra is not indicated for use in females.

Neexistují žádné údaje s používáním stendry u těhotných žen k informování o jakýchkoli rizicích pro nepříznivé vývojové výsledky. Ve studiích reprodukce zvířat prováděných u těhotných potkanů ​​a králíků nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové výsledky s perorálním podáváním avanafilu během organogeneze při expozicích pro celkovou avanafil přibližně 8 a 6krát respektive maximální doporučenou lidskou dávku (MRHD) 200 mg na základě AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz AUC (viz Data ).

Data

Údaje o zvířatech

U těhotných potkanů ​​podávaných perorálně při 100 300 nebo 1 000 mg/kg/den od dnů těhotenství 6 až 17 nebyl pozorován žádný důkaz embryotoxicity nebo fetotoxicity teratogenity až při 300 mg/kg/den. Tato dávka je ekvivalentní expozicím přibližně 8násobkem expozice při maximální doporučené lidské dávce (MRHD) 200 mg na základě AUC pro celkový avanafil. Při mateřské toxické dávce (1000 mg/kg/den) se snížila tělesná hmotnost plodu bez příznaků teratogenity. U těhotných králíků podávaných perorálně při 30 60 120 nebo 240 mg/kg/den od dnů těhotenství 6 až 18 nebyla pozorována žádná teratogenita při expozicích až při přibližně 6násobku expozice člověka na MRHD na základě AUC pro celkový avanafil.

Ve studii pre- a pospovaného vývoje u potkanů ​​podávaných perorálně při 100 300 nebo 600 mg/kg/den v den těhotenství 6 do laktačního dne 20. dni 20. dni růstu a zrání byly sníženy, když mateřské krysy byly podány avanafil dávky větší než avanafil v celkovém avanafilu v MRHD. Nebyl žádný účinek na reprodukční výkon mateřských potkanů ​​nebo potomků nebo na chování potomků až po nejvyšší testovanou dávku. Při expozicích celkovému avanafilu přibližně 2krát větší než systémová expozice u lidí na MRHD byla pozorována celková avanafil přibližně 2krát větší než systémová expozice u MRHD.

Laktace

Shrnutí rizika

Stendra is not indicated for use in females.

Neexistují žádné informace o přítomnosti avanafilu a/nebo jeho metabolitů v lidském nebo zvířecím mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Neplodnost

Neexistovaly žádné studie, které by hodnotily účinek stendry na plodnost u mužů [viz Klinická farmakologie ]

Na základě studií u zvířat snížila abnormální pohyblivost a morfologie spermií plodnosti a u potkanů ​​byly pozorovány změněné estrální cykly. Abnormální nálezy spermií byly reverzibilní na konci 9týdenního období bez drog [viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Stendra is not indicated for use in pediatric patients. Safety a efficacy in patients below the age of 18 years has not been established.

Geriatrické použití

Z celkového počtu subjektů v klinických studiích avanafilu přibližně 23% bylo 65 a více. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi subjekty ve věku 65 let ve srovnání s mladšími subjekty; Proto není zaručena žádná úprava dávky na základě samotného věku. U některých starších jedinců by však měla být zvážena větší citlivost na léky [Viz Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

V klinické farmakologické studii s využitím jednotlivých 200 mg dávek expozice stendra avanafil (AUC nebo CMAX) u normálních subjektů byla srovnatelná s pacienty s mírným (clearance kreatininu větší než nebo rovna 60 až 90 ml/min) nebo střední (kreatininová clearance vyšší než 30 až 60 ml/min). U pacientů s mírným až středním až středním poškozením ledvin není nutná žádná úprava dávky (clearance kreatininu větší než nebo rovná 30 až 90 ml/min). Farmakokinetika avanafilu u pacientů s těžkým onemocněním ledvin nebo na dialýze ledvin nebyla studována; Nepoužívejte stendru u těchto pacientů [viz Klinická farmakologie ].

Poškození jater

V klinické farmakologické studii byla Avanafil AUC a CMAX u pacientů s mírným poškozením jater (třída A Child-Pugh A) srovnatelná u zdravých subjektů, když byla podána dávka 200 mg. Avanafil CMAX byl přibližně o 51% nižší a AUC byla o 11% vyšší u pacientů se středním poškozením jater (dítě PUGH třídy B) ve srovnání s subjekty s normální jaterní funkcí. U pacientů s mírným až středním až středním jaterním poškozením není nutná žádná úprava dávky (dítě PUGH třídy A nebo B). Farmakokinetika avanafilu u pacientů se závažným jaterním onemocněním nebyla studována; Nepoužívejte stendru u těchto pacientů [viz Klinická farmakologie ].