Spinraza

Popis řešení Spinraza

Nusinersen je modifikovaný antisense oligonukleotid, kde 2'-hydroxy skupiny ribofuranosyl kruhů jsou nahrazeny 2'-O-2-methoxyethyl skupinami a fosfátové vazby jsou nahrazeny vazbami fosforothioátu. Nusinersen se váže na konkrétní sekvenci v intronu po proudu exonu 7 SMN2 přepis. Strukturální vzorec je:

Spinraza je dodávána jako bezstarostný roztok bez konzervační látky pro intratekální použití v jednodávkové skleněné lahvičce. Každý roztok 1 ml obsahuje 2,4 mg Nusinersen (odpovídá 2,53 mg sodné soli Nusinersen). Každý 1 ml také obsahuje dihydrát chloridu vápenatého (NULL,21 mg) hexahydrátu Chloridu hořečnatého (NULL,16 mg) USP Chlorid USP Chlorid sodíku (NULL,77 mg) USP sodního fosfátu fosfátová fosfátová monobéva monobéva monobéva sodík monobéva monobéva monobéva monobéva monobéva monobéva sodík sodík sodík. (NULL,05 mg) USP a voda pro injekci USP. Produkt může obsahovat kyselinu chlorovodíkovou nebo hydroxid sodný pro upravení pH. PH je ~ 7,2.

Molekulární vzorec Spinraza je C ₂₃₄ H ₃₂₃ N ₆₁ O ₁₂₈ P ₁₇ S ₁₇ Na ₁₇ a the molecular weight is 7501.0 daltons.

Použití pro roztok spinraza

Spinraza je indikována pro léčbu páteřní svalové atrofie (SMA) u pediatrických a dospělých pacientů.

Dávkování pro Spinraza Solution

Informace o dávkování

Spinraza je spravována intratekálně podle nebo pod vedením zdravotnických pracovníků, kteří mají zkušenosti s prováděním bederních vpichů.

Doporučené dávkování

Doporučená dávka je 12 mg (5 ml) na podání.

Zahajte léčbu spinraza 4 zatížením. První tři nakládací dávky by měly být podávány ve 14denních intervalech. 4. zatížení dávky by měla být podávána 30 dní po 3. dávce. Dávka údržby by měla být podávána jednou za 4 měsíce poté.

Zmeškaná dávka

Zmeškaná dávka načítání

Pokud je zaváděcí dávka (některá ze 4 zaváděcích dávek) zmeškaná podávání promarněné zatížení dávky co nejdříve; Upravte datum pro následující dávky, abyste udrželi doporučený interval mezi dávkami.

Zmeškaná dávka údržby

přes pult horečku puchýř medicína

Méně než 8 měsíců od poslední dávky

Co nejdříve podávejte promarněnou údržbu; Poté podávejte další dávku údržby za původně naplánované datum, pokud jsou tyto dvě dávky podávány od sebe nejméně 14 dní.

Nejméně 8 měsíců, ale méně než 16 měsíců od poslední dávky

Spravujte promarněnou dávku údržby co nejdříve následovanou o jednu další dávku o 14 dní později a poté podávejte další dávku údržby 4 měsíce poté.

Nejméně 16 měsíců, ale méně než 40 měsíců od poslední dávky

Spravujte promarněnou dávku údržby co nejdříve a následují dvě další dávky od sebe 14 dní a poté podávejte další dávku údržby 4 měsíce poté.

Nejméně 40 měsíců od poslední dávky

Restartujte dávkování, jak je popsáno v doporučené dávce.

Důležité pokyny k přípravě a správě

Spinraza je pouze pro intratekální použití.

Připravte a použijte SpinRAZA podle následujících kroků pomocí aseptické techniky. Každá lahvička je určena pouze pro jednu dávku.

Příprava

• Uložte Spinraza v kartonu v lednici až do doby použití.
• Před podáním nechte lahvičku s spinraza zahřát na teplotu místnosti (25 ° C/77 ° F). Nepoužívejte externí zdroje tepla.
• Před podáním zkontrolujte lahvičku Spinraza pro částice a zbarvení. Nepodporujte spinraza, pokud jsou pozorovány viditelné částice nebo pokud je kapalina v lahvičce zbarvena. Použití externích filtrů není nutné.
• Odstoupí 12 mg (5 ml) spinraza z jednodávkové lahvičky do stříkačky a zlikvidujte nevyužitý obsah lahvičky.
• Spravujte Spinraza do 4 hodin po odstranění z lahvičky.

Správa

• Zvažte sedaci, jak je uvedeno v klinickém stavu pacienta.
• Zvažte ultrazvukové nebo jiné zobrazovací techniky, které řídí intratekální podávání spinraza, zejména u mladších pacientů.
• Před podáváním odstraňte 5 ml mozkomíšního moku.
• Spravujte Spinraza jako injekci intratekálního bolusu po dobu 1 až 3 minut pomocí jehly páteřní anestezie [viz viz Informace o dávkování ]. Nepodporujte spinraza v oblastech kůže, kde jsou známky infekce nebo zánětu [viz Nežádoucí účinky ].

Laboratorní testování a monitorování pro posouzení bezpečnosti

Proveďte následující laboratorní testy na začátku a před každou dávkou Spinraza a jak je klinicky potřeba [viz Varování a preventivní opatření ]:

• Počet destiček
• Prothrombinový čas; aktivovaný částečný čas tromboplastinu
• Kvantitativní testování proteinů moči

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Injekce : 12 mg/5 ml (NULL,4 mg/ml) Nusinersen jako jasný a bezbarvý roztok v jednodávkové lahvičce.

Injekce Spinraza je sterilní čirý a bezbarvý roztok dodávaný jako roztok 12 mg/5 ml (NULL,4 mg/ml) v jednodávkové skleněné lahvičce bez konzervačních látek. The NDC je 64406-058-01.

Skladování a manipulace

Uložte v lednici mezi 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) v původním kartonu, abyste chránili před světlem. Ne zmrazení.

Spinraza by měla být chráněna před světlem a udržována v původním kartonu až do doby použití. Pokud není k dispozici žádné chlazení, může být spinraza uložena v původním kartonu chráněném před světlem nebo pod 30 ° C (86 ° F) po dobu až 14 dnů.

Před podáváním mohou být neotevřené lahvičky Spiraza odstraněny a v případě potřeby vráceny do chladničky. Pokud je odstraněn z původního kartonu, celkový kombinovaný čas z chlazení by neměl překročit 30 hodin při teplotě, která nepřesáhne 25 ° C (77 ° F).

Vyrobeno pro: Biogen Cambridge MA 02142. Revidováno: duben 2024.

Vedlejší účinky pro roztok spinraza

Následující závažné nežádoucí účinky jsou podrobně popsány v jiných částech označování:

• Trombocytopenie a koagulační abnormality [viz Varování a preventivní opatření ]
• Renální toxicita [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, které nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích Spinraza nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiných léčiv a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

V klinických studiích bylo 346 pacientů (47% mužů 76% Kavkazského) léčeno spinraza z 314 exponovaných po dobu nejméně 6 měsíců 258 exponovaných po dobu nejméně 1 roku a 138 exponovaných po dobu nejméně 2 let. Bezpečnost spinraza byla studována u presymptomatických kojenců s SMA; Pediatričtí pacienti (přibližně 3 dny až 16 let v první dávce) se symptomatickou SMA; v podvodné kontrole u kojenců se symptomatickou SMA (studie 1; n = 80 pro spinraza n = 41 pro kontrolu); v podávané kontrole u dětí se symptomatickou SMA (studie 2; n = 84 pro spinraza n = 42 pro kontrolu); Ve studii s otevřenou značkou u presymptomatických kojenců (studie 3 N = 25) a dalších studiích u symptomatických kojenců (n = 54) a pozdějších pacientů s nástupem (n = 103). Ve studii 1 bylo vystaveno 58 pacientů po dobu nejméně 6 měsíců a 28 pacientů bylo vystaveno po dobu nejméně 12 měsíců. Ve studii 2 bylo vystaveno 84 pacientů po dobu nejméně 6 měsíců a 82 pacientů bylo vystaveno po dobu nejméně 12 měsíců.

Klinické studie v infantilním nástupu SMA (Studie 1)

In Study 1 baseline disease characteristics were largely similar in the SPINRAZA-treated patients and sham-control patients except that SPINRAZA-treated patients at baseline had a higher percentage compared to sham-control patients of paradoxical breathing (89% vs 66%) pneumonia or respiratory symptoms (35% vs 22%) swallowing or feeding difficulties (51% vs 29%) and requirement for Respirační podpora (26% vs 15%).

Nejčastější nežádoucí účinky, ke kterým došlo u nejméně 20% pacientů ošetřených spinraza a vyskytovaly se nejméně 5% častěji než u kontrolních pacientů, byla dolní respirační infekce a zácpa. Vážné nežádoucí účinky atelektázy byly častější u pacientů léčených spinraza (18%) než u kontrolních pacientů (10%). Protože pacienti ve studii 1 byli kojenci nežádoucí účinky, které jsou slovně hlášeny, nemohly být v této studii posouzeny.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky, ke kterým došlo u nejméně 5% pacientů s Spinraza a vyskytovaly se nejméně 5% častěji nebo nejméně 2krát často než u kontrolních pacientů s infantilním nástupem SMA (studie 1)

V otevřené klinické studii u kojenců byla u pacienta léčena spinraza vyžadující suplementaci soli po dobu 14 měsíců u pacientů léčených spinraza vyžadujícím suplementaci soli, která vyžadovala suplementaci soli po dobu 14 měsíců.

Případy vyrážky byly hlášeny u pacientů léčených spinraza. Jeden pacient 8 měsíců po zahájení léčby spinraza se vyvinul bezbolestné červené makulární léze na nohou a nohou po dobu 8 týdnů. Léze ulcerované a chvály se během 4 týdnů a vyřešeny během několika měsíců. Druhý pacient se na tváři vyvinul červené makulární kožní léze a deset měsíců po zahájení léčby spinraza, která vyřešila po dobu 3 měsíců. Oba případy nadále dostávaly spinraza a měly spontánní rozlišení vyrážky. Spinraza může způsobit snížení růstu měřeno výškou při podávání kojencům, jak bylo navrženo pozorováním z kontrolované studie. Není známo, zda by jakýkoli účinek spinraza na růst byl reverzibilní s zastavením léčby.

Klinické studie v pozdějším nástupu SMA (Studie 2)

Ve studii 2 byly základní charakteristiky onemocnění do značné míry podobné u pacientů ošetřených spinraza a pacienti s chmurnými kontrolami, s výjimkou podílu pacientů ošetřených spinraza, kteří kdy dosáhli schopnosti stát bez podpory (13% vs. 29%) nebo chodili s podporou (24% vs 33%).

Nejběžnější nežádoucí účinky, ke kterým došlo u nejméně 20% pacientů ošetřených spinraza a vyskytovaly se alespoň 5% častěji než u kontrolních pacientů, byly zvracení bolesti hlavy pyrexie a bolest zad.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky, ke kterým došlo u nejméně 5% pacientů s Spinraza a vyskytovaly se nejméně 5% častěji nebo nejméně 2krát často než u kontrolních pacientů s pozdějším nástupem SMA (studie 2)

Astringentní význam

Po podání spinraza byl také pozorován po podání Spinraza.

Imunogenita

Stejně jako u všech oligonukleotidů existuje potenciál pro imunogenitu. Detekce tvorby protilátek je vysoce závislá na citlivosti a specificitě testu. Pozorovaný výskyt protilátky (včetně neutralizační protilátky) pozitivity v testu může být navíc ovlivněn několika faktory, včetně metodiky pro testovací metodiku, která manipuluje načasování vzorku doprovodných léků a základní onemocnění. Z těchto důvodů může být srovnání výskytu protilátek vůči Nusinersenu ve studiích popsaných níže s výskytem protilátek v jiných studiích nebo na jiných produktech zavádějící.

Imunogenní odpověď na Nusinersen byla hodnocena u 294 pacientů se vzorky plazmy po baselině na protilátky proti drogru (ADAS). Sedmnáct pacientů (6%) se vyvinulo ADA s léčbou, z nichž 5 bylo přechodných 12 bylo považováno za přetrvávající. Perzistentní byl definován jako jeden pozitivní test následovaný dalším jedním více než 100 dní po prvním pozitivním testu. Kromě toho je perzistentní také definováno jako jeden nebo více pozitivních vzorků a žádný vzorek déle než 100 dní po prvním pozitivním vzorku. Přechod byl definován jako jeden nebo více pozitivních výsledků a nepotvrdil se, že je přetrvávající. Neexistují nedostatečné údaje pro vyhodnocení účinku ADA na nežádoucí účinky klinické odpovědi nebo farmakokinetický profil Nusinersen.

Zážitek z postmarketingu

Během použití spinraza byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Byly hlášeny vážné infekce spojené s bederní punkcí, jako je meningitida. Byly také hlášeny hypersenzitivní reakce hypersenzitivity hydrocefalus aseptické meningitidy (např. Angioedema urticaria) a arachnoiditida.

Lékové interakce pro roztok spinraza

Žádné informace

Varování pro řešení spinraza

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro řešení SpinRAZA

Trombocytopenie a koagulační abnormality

Po podání některých antisense oligonukleotidů byly pozorovány abnormality koagulace a trombocytopenie včetně akutní těžké trombocytopenie.

V podvodných kontrolovaných studiích u pacientů s infantilním nástupem a pozdějším nástupem SMA 24 ze 146 (16%) pacientů ošetřených Spinraza s vysokým normálním nebo neznámým počtem destiček na začátku se vyvinuly hladinu destiček ve srovnání s 10 ze 72 (14%) pacientů s podvozku s chmurnou kontrolou.

Ve studii podvodné kontroly u pacientů s SMA s pozdějším nástupem (studie 2) se dva pacienti ošetření Spinraza vyvinuli počet destiček méně než 50000 buněk na mikroliter s nejnižší úrovní 10000 buněk zaznamenaných v den 28.

Vzhledem k riziku trombocytopenie a abnormalit koagulace od pacientů s spinraza může být vystaveno zvýšenému riziku krvácení komplikací.

Proveďte testování počtu destiček a koagulační laboratorní testování na začátku a před každým podáváním spinraza a jak je to klinicky potřebné.

Toxicita ledvin

Po podání některých antisense oligonukleotidů byla pozorována renální toxicita včetně potenciálně fatální glomerulonefritidy.

Spinraza je přítomen a vylučován ledvinami [viz Klinická farmakologie ]. In the sham-controlled studies for patients with infantile-onset a later-onset SMA 71 of 123 (58%) of SPINRAZA-treated patients had elevated urine protein compared to 22 of 65 (34%) sham-controlled patients. Conduct quantitative spot urine protein testing (preferably using a first morning urine specimen) at baseline a prior to each dose of SPINRAZA. For urinary protein concentration greater than 0.2 g/L consider repeat testing a further evaluation.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Správa of nusinersen (0 5 15 or 50 mg/kg) to male a female mice by subcutaneous injection once every two weeks for 2 years resulted in an increase in the incidence of vascular tumors (combined hemangioma a hemangiosarcoma) at the highest dose tested.

Mutageneze

Nusinersen neprokázal žádný důkaz genotoxicity v in vitro (Ames a chromozomální aberace v buňkách CHO) a nadarmo (myší mikronukleus) testy.

Poškození plodnosti

Když byl Nusinersen (0 3 10 nebo 25 mg/kg) podáván subkutánní injekcí myším každý druhý den před a během páření a pokračování u žen během organogeneze nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na plodnost mužů nebo žen.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Neexistují žádné dostatečné údaje o vývojovém riziku spojené s používáním spinraza u těhotných žen. Když byl Nusinersen podáván subkutánní injekcí myším během těhotenství a vývojová toxicita laktace (dlouhodobá neurobehaviorální poškození) byla pozorována při všech testovaných dávkách (viz viz Data ). V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%. Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo.

Data

Údaje o zvířatech

Když byl Nusinersen (0 3 10 nebo 25 mg/kg) podáván subkutánně mužským a ženským myším každý druhý den před a během páření a pokračování u žen v organogenezi nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na vývoj embryfetálu. Subkutánní podávání Nusinersen (0 6 12,6 nebo 25 mg/kg) těhotným králíkům každý druhý den během organogeneze nepřineslo žádný důkaz embryfetální vývojové toxicity.

Když byl Nusinersen (NULL,4 5,8 nebo 17,2 mg/kg) podáván těhotným ženským myším subkutánní injekcí každý druhý den během organogeneze a pokračoval jednou za šest dní po dobu laktačního období po laktačním období po laktačním období po laktačním období nebo jako dospělé jako dospělé (jako dospělé jako dospělé. Nebyla stanovena úroveň bez účinku pro neurobehaviorální poškození.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti Nusinersen v lidském mléce Účinky na kojené dítě nebo účinky léčiva na produkci mléka. Nusinersen byl detekován v mléce laktačních myší při podávání subkutánní injekcí. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matek spinraza a jakýmkoli potenciálním nepříznivým účinkům na kojené dítě ze Spinraza nebo ze základního mateřského stavu.

Dětské použití

Byla stanovena bezpečnost a účinnost spinraza u pediatrických pacientů od novorozence do 17 let [viz viz Klinické studie ].

Údaje o toxicitě zvířat pro mladistvé

Ve studiích intratekální toxicity u juvenilních opic podávání Nusinersen (0 0,3 1 nebo 3 mg/dávky po dobu 14 týdnů a 0 0,3 1 nebo 4 mg/dávky po dobu 53 týdnů) vedlo k histopatologii mozku (neuronální vakuolace a nekróza/buněčné debris při vysokých debrisech při vysokých debrisech při vysokých debricích) při vysokých deštechnickém pánvi v rámci s vysokou reflexní deblexy při vysokém pánvi v dešťastném pánvi v nižším pánvi v deštechnickém pánvi v deblesu při vysokých drobných debrisech) při vysokých debrisech a akutních debrisech při vysokých debrisech v hippocampus v polovině. studie. Kromě toho byly pozorovány možné neurobehaviorální deficity při testu učení a paměti při vysoké dávce v 53týdenním studii opic. Dávka bez efektu pro neurohistopatologii u opic (NULL,3 mg/dávka) je přibližně ekvivalentní lidské dávce, když je vypočtena ročně a korigována na druhový rozdíl v objemu CSF.

Geriatrické použití

Klinické studie SpinRAZA nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů.

kde se ubytovat v aucklandu

Informace o předávkování pro řešení spinraza

Žádné informace

Kontraindikace pro roztok spinraza

Žádný.

Klinická farmakologie for Spinraza Solution

Mechanismus působení

Spinraza je antisense oligonukleotid (ASO) navržený k léčbě SMA způsobené mutacemi v chromozomu 5Q, které vedou k nedostatku proteinu SMN. Použití in vitro Bylo prokázáno, že testy a studie na transgenních zvířecích modelech SMA spinraza zvyšují inkluze exonu 7 do transkriptů ribonukleové ribonukleové (mRNA) SMN2 a produkce proteinu SMN v plné délce.

Farmakodynamika

Vzorky pitvy od pacientů (n = 3) měly vyšší úrovně SMN2 Kyselina ribonukleová (mRNA) obsahující exon 7 v hrudní míše ve srovnání s neléčenými kojenci SMA.

Srdeční elektrofyziologie

Přes simulované studie kontrolované u 247 pacientů s míšní svalovou atrofií, kteří dostávali hodnoty Spinal nebo Sham Control QTCF> 500 ms a změna z výchozích hodnot> 60 ms byla pozorována u 4 (NULL,4%) pacientů s dostávajícími spinraza. Ve srovnání s podvodným kontrolou nedošlo k žádnému zvýšení výskytu srdečních nežádoucích účinků spojených se zpožděnou komorovou repolarizací u pacientů léčených spinraza.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Intratekální injekce spinraza do mozkomíšního moku (CSF) umožňuje distribuci Nusinersen z CSF do cílového centrálního nervového systému (CNS). Po intratekálním podání byla plazmatická koncentrace Nusinersen relativně nízká ve srovnání s koncentrací CSF CSF. Střední hodnoty TMAX v plazmě se pohybovaly od 1,7 do 6,0 hodin. Průměrné hodnoty CMAX a AUC v plazmě se zvýšily přibližně do dávky až do dávky 12 mg.

Rozdělení

Pitvá data od pacientů (n = 3) ukázala, že Spinraza byla podávána intratekálně distribuována v CNS a periferních tkáních, jako jsou játra kosterního svalu a ledviny.

Odstranění

Metabolismus

Nusinersen je metabolizován exonukleázou (3'- a 5 ')- zprostředkovaná hydrolýza a není substrátem nebo inhibitorem nebo induktorem enzymů CYP450.

Vylučování

Průměrná poločas eliminace terminálu se odhaduje na 135 až 177 dní v CSF a 63 až 87 dní v plazmě. Primární trasa eliminace je pravděpodobně vylučováním moči pro Nusinersen a jeho metabolity zkrácené řetězem. Po 24 hodinách bylo v moči získáno pouze 0,5% podávané dávky.

Klinické studie

Účinnost Spinraza byla prokázána ve dvou dvojitě slepých klinických studiích kontrolovaných podvodem s podvodem u symptomatických pacientů s infantilním nástupem a pozdějším nástupem SMA (studie 1 a studie 2) a byla podporována otevřenými klinickými studiemi prováděnými u presymptomatických a symptomatických pacientů s SMA. Celkové zjištění z těchto studií podporují účinnost spinraza v rozsahu pacientů s SMA a zdá se, že podporují včasné zahájení léčby Spinraza.

Sma

Studie 1 (NCT02193074) byla multicentrická randomizovaná studie s dvojitě zaslepením podněcováním u 121 symptomatických kojenců ≤ 7 měsíců věku v době první dávky diagnostikované s SMA (nástup příznaků před 6 měsíci věku). Pacienti byli randomizováni 2: 1, aby dostávali buď 12 mg spinraza nebo simulované injekci jako řada zatížení dávek podávaných intratekálně následovaným údržbě podávanými každé 4 měsíce. Pacienti v této studii byli považováni za s největší pravděpodobností vyvinout SMA typu 1.

Na základě pacientů, kteří zemřeli, byla provedena plánovaná prozatímní analýza účinnosti, která byla stáhla nebo dokončila nejméně 183 dní léčby. Z 82 pacientů zahrnutých do prozatímní analýzy (52 pacientů ve skupině ošetřené Spinraza a 30 ve skupině podvodné kontroly) 44% bylo 87% bylo kavkazských 2% černých a 4% bylo asijských. Věk při první léčbě se pohyboval od 30 do 262 dnů (medián 181). Délka léčby se pohybovala od 6 do 442 dnů (střední 261 dní). Základní demografie byla vyvážena mezi Spinraza a kontrolními skupinami, s výjimkou věku při první léčbě (střední věk 175 vs. 206 dní). Spinraza a kontrolní skupiny byly vyváženy s ohledem na délku onemocnění porodní hmotnosti gestační věk a počet kopií SMN2. Střední doba trvání nemoci byla 14 týdnů. Při nástupu symptomů došlo k určité nerovnováze, přičemž 88% subjektů ve skupině Spinraza a 77% v kontrolní skupině zaznamenalo příznaky během prvních 12 týdnů života.

Primárním koncovým bodem hodnoceným v době prozatímní analýzy byl podíl respondentů: pacienti se zlepšením motorových milníků podle oddílu 2 Hammersmith Intologic Neurologic Examic (HINE). Tento koncový bod vyhodnocuje sedm různých oblastí vývoje motorového milníku s maximálním skóre mezi 2-4 body za každý v závislosti na milníku a celkovém maximálním skóre 26. Léčebná respondent byl definován jako každý pacient s nejméně 2-bodovým zvýšením (nebo maximálním skóre 4) (v souladu s zlepšením o zlepšení o zlepšení o vylepšení (v souladu s tím, že se stane s hlavovou kontrolou (v souladu s hlavovou kontrolou, sedící se seřazením sedícího se seřazením sedícího se seřazením sedícího se seřazením sedícího se seřazením v sezení se seřazením v sezení se seřazením sedícího se seřazením se seřadí. Zlepšení alespoň 1 milník). K klasifikaci jako pacienti s respondentem potřebovali vykazovat zlepšení ve více kategoriích motorových milníků než zhoršení. Z 82 pacientů, kteří byli způsobilí pro prozatímní analýzu, statisticky významně větší procento pacientů dosáhlo definice motorického milního respondenta ve skupině Spinraza (40%) ve srovnání se skupinou podvodné kontroly (0%). Výsledky z konečné analýzy byly v souladu s výsledky z prozatímní analýzy (tabulka 3). Padesát jedna procent pacientů ve skupině Spinraza dosáhlo definice motorického milního respondenta ve srovnání s 0% pacientů ve skupině podvozku kontroly. Obrázek 1 je popisným zobrazením distribuce čisté změny z výchozí hodnoty v celkovém skóre milníku motoru pro oddíl 2 HINE pro pacienty v konečné sadě účinnosti, kteří ze studie nezemřeli ani nebránili.

Primárním koncovým bodem hodnoceným při konečné analýze byl čas k smrti nebo trvalé ventilaci (≥ 16 hodin ventilace/den nepřetržitě po dobu> 21 dnů v nepřítomnosti akutní reverzibilní události nebo tracheostomie). Statisticky významné účinky na přežití bez událostí a celkové přežití byly pozorovány u pacientů ve skupině Spinraza ve srovnání s pacienty ve skupině podvodné kontroly (tabulka 4). Ve skupině Spinraza bylo pozorováno 47% snížení rizika úmrtí nebo trvalé ventilace (p = 0,005) (obrázek 2). Ve skupině Spinraza nebylo dosaženo středního času do smrti nebo trvalé větrání a ve skupině sham-control byl 22,6 týdnů. Bylo také pozorováno statisticky významné snížení rizika úmrtí o 63% (p = 0,004).

Při závěrečné analýze studie také hodnotila účinky léčby na dětskou nemocnici ve Filadelfii kojeneckém testu neuromuskulárních poruch (CHOP-intennd), což je hodnocení motorických dovedností u pacientů s infantilním nástupem SMA. Výsledky intennd CHOP jsou zobrazeny v tabulce 3.

Tabulka 3. Reakce milníku motoru a výsledky konečné analýzy pacientů s infantilním nástupem SMA (studie 1)

Tabulka 4. Výsledky přežití pacientů s infantilním nástupem SMA (studie 1)

Obrázek 1. procenta pacientů, kteří zemřeli, a čisté změny z výchozí hodnoty v celkovém motorickém milníku (HINE) u pacientů naživu v konečné sadě účinnosti studie 1**

Obrázek 2. Přežití bez událostí v záměru léčby sady

Pozdější nástup SMA

Studie 2 (NCT02292537) byla multicentrická randomizovaná studie s dvojitě zaslepením podněcování u 126 symptomatických dětí s pozdějším nástupem SMA (nástup příznaků po 6 měsících věku). Pacienti byli randomizováni 2: 1 na buď Spinraza 12 mg nebo podvodné injekci jako řada zatížení dávek podávaných intratekálně následované dávky údržby podávané každých 6 měsíců.

Střední věk při screeningu byl 3 roky (rozmezí 2-9 let) a střední věk nástupu klinických příznaků a příznaků SMA byl 11 měsíců (rozmezí 6–20 měsíců). Ze 126 pacientů zahrnutých do studie 47% bylo 75% kavkazských 2% černých a 18% bylo asijských. Délka léčby se pohybovala od 324 do 482 dnů (střední 450 dní). Na základní linii měli pacienti průměrnou funkční motorickou stupnici Hammersmith - rozšířené skóre (HFMSE) 21,6, všichni dosáhli nezávislého sezení a žádný pacient nedosáhl nezávislé chůze. Pacienti v této studii byli považováni za s největší pravděpodobností vyvinout SMA 2. nebo 3.

Hodnocený primární koncový bod byla změna z výchozího skóre v měsíci 15 na HFMSE. HFMSE vyhodnocuje motorickou funkci u pacientů s SMA, kteří mají omezenou ambulaci, která se skládá z 33 skórovaných aktivit, které poskytují objektivní informace o motorické schopnosti a klinické progresi, jako je schopnost sedět bez přijetí nebo chodit. Každá položka je hodnocena od 0-2 s maximálním celkovým skóre 66. Vyšší skóre označují lepší motorickou funkci. Primární analýza byla provedena v záměru léčby populace (ITT), která zahrnovala všechny subjekty, které byly randomizované a obdržely alespoň 1 dávku spinraza nebo alespoň jednoho falešného postupu. Při závěrečné analýze bylo ve skupině ošetřené spinraza ve srovnání se skupinou podvozku kontroly pozorováno statisticky významné zlepšení skóre HFMSE z výchozí hodnoty do 15. měsíce (tabulka 5).

Tabulka 5. HFMSE výsledky u pacientů s pozdějším nástupem SMA (studie 2)

Obrázek 3. Průměrná změna z výchozí hodnoty v skóre HFMSE v průběhu času v záměru léčby sady ^{1 2} (Studie 2)

Pressymptomatická SMA

The results of the sham-controlled trial in infantile-onset (Study 1) (NCT02193074) and later-onset (Study 2) (NCT02292537) SMA patients were supported by an open-label uncontrolled trial conducted in 25 presymptomatic SMA patients who had a genetic diagnosis of 5q SMA and 2 or 3 copies of SMN2 (Study 3) (NCT02386553). Ve studii 3 15 pacientů (60%), kteří měli 2 kopie SMN2 a 10 pacientů (40%), kteří měli 3 kopie SMN2; 48% bylo mužů 56% bylo kavkazských 12% bylo asijských 4% amerických indiánů nebo na Aljašce a 28% bylo jiné rasy nebo nemělo hlášeno žádné rasy. Pacienti se pohybovali ve věku od 3 dnů do 42 dnů (střední 22 dní) v době první dávky. Pacienti dostávali 12 mg spinraza jako řadu zatížení dávek podávaných intratekálně následované dávky údržby podávané každé 4 měsíce. Pacienti byli hodnoceni u Světové zdravotnické organizace (WHO) motorických milníků sada 6 milníků ve vývoji motoru, kterým by se očekávalo, že u zdravých dětí bude dosaženo do 24 měsíců věku. Poté, co všichni pacienti dostali dočasnou analýzu, byla provezena spinraza po dobu nejméně 14 měsíců (medián 25 měsíců v rozmezí 14 až 34 měsíců). Pacienti se pohybovali ve věku od 14 do 34 měsíců (střední věk 26 měsíců) v době analýzy. V době prozatímní analýzy (mezní hodnoty dat květen 2018) všichni pacienti, kteří dostávali spinraza před nástupem symptomů SMA, přežili, aniž by vyžadovali trvalou ventilaci a za to, co by se dalo očekávat na základě jejich počtu kopií SMN2. Všech 25 pacientů (100%) dosáhlo motorického milníku WHO bez podpory a 22 pacientů (88%) dosáhlo milníku chůze s pomocí. Z 22 pacientů, kteří byli starší než věk, se očekává, že dosáhli schopnosti chodit samostatně (jak je definováno 95. percentilem očekávaného věku úspěchu) 17 (77%) dosáhl milníku samotné chůze (tj. Procházky samostatně).

Informace o pacientovi pro řešení Spinraza

Trombocytopenie a koagulační abnormality

Informujte pacienty a pečovatele, že Spinraza může zvýšit riziko krvácení. Informujte pacienty a pečovatele o důležitosti získání krevního laboratorního testování na začátku a před každou dávkou pro sledování příznaků zvýšeného potenciálu pro krvácení. Pokyn pacientům a pečovatelům, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud dojde k neočekávanému krvácení [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Toxicita ledvin

Informujte pacienty a pečovatele, že Spinraza může způsobit toxicitu ledvin. Informujte pacienty a pečovatele o důležitosti získání testování moči na začátku a před každou dávkou pro sledování příznaků potenciální renální toxicity [viz viz Varování a preventivní opatření ].