Rifater

VAROVÁNÍ

Těžká a někdy fatální hepatitida spojená s terapií isoniazid se může objevit a může se vyvinout i po mnoha měsících léčby. Riziko vzniku hepatitidy souvisí s věkem. Přibližné případové sazby podle věku jsou: 0 na 1000 pro osoby mladší 20 let 3 na 1000 pro osoby ve věkové skupině 20 až 34 let na 1000 pro osoby ve věkové skupině 35 až 49 let 23 na 1000 pro osoby ve věkové skupině 50 až 64 let a 8 na 1000 u osob nad 65 let. Riziko hepatitidy se zvyšuje s denní konzumací alkoholu. Přesná data pro poskytnutí úmrtí na hepatitidu související s isoniazidem nejsou k dispozici; Ve studii dohledu nad veřejným zdravotnictvím v USA však 13838 osob užívajících Isoniazid došlo k 8 úmrtí mezi 174 případy hepatitidy.

Pacienti podřízeni isoniazidem by proto měli být pečlivě sledováni a dotazováni v měsíčních intervalech. Koncentrace transaminázy v séru se zvyšuje u asi 10% na 20% pacientů obvykle během prvních několika měsíců terapie, ale může dojít kdykoli. Hladiny enzymu se obvykle vracejí k normálnímu i přes pokračování léčiva, ale v některých případech dochází k progresivní dysfunkci jater. Pacienti by měli být instruováni, aby okamžitě nahlásili jakýkoli prodromální symptomy hepatitidy, jako je nevolnost s únavou slabostí nevolí na nevolnost nebo zvracení. Pokud se tyto příznaky objeví nebo pokud jsou známky naznačující poškození jater detekovány, by měl být isoniazid okamžitě přerušen, protože v těchto případech bylo hlášeno, že pokračující užívání léčiva způsobuje závažnější formu poškození jater.

Pacienti s tuberkulózou by měli mít vhodnou léčbu alternativních léků. Pokud musí být isoniazid obnoven, měl by být obnoven až poté, co se vyčistí příznaky a laboratorní abnormality. Lék by měl být restartován ve velmi malých a postupně zvyšujících se dávkách a měl by být okamžitě stažen, pokud dojde k náznaku opakujícího se postižení jater. Léčba by měla být odložena u osob s akutními jaterními chorobami.

Popis pro rifater

Tablety Rifater (Rifampin/Isoniazid/Pyrazinamid USP) jsou kombinované tablety obsahující 120 mg rifampin 50 mg isoniazidu a 300 mg pyrazinamidu pro použití v antibakteriální terapii. Tablety také obsahují jako neaktivní složky: povidon karboxymethyllulóza sodný vápník Stearát sodný laurylsulflát sacharóza majk acacia Titanium oxid oxid oxid oxid oxid oxid železa Shellac a propylenglykol. Kombinace rifater trojité terapie byla vyvinuta pro pohodlí dávkování.

Rifampin

Rifampin is a semisynthetic antibiotic derivative of rifamycin SV. Rifampin is a red-brown crystalline powder very slightly soluble in water at neutral pH freely soluble in chloroform soluble in ethyl acetate a methanol. Its molecular weight is 822.95 a its chemical formula is C ₄₃ H ₅₈ N ₄ O ₁₂ . Chemický název pro rifampin je buď: 3-[[(4-methyl-1-piperazinyl) imino] methyl] -rifamycin

Isoniazid

Isoniazid is the hydrazide of isonicotinic acid. It is a colorless or white crystalline powder or white crystals. It is odorless a slowly affected by exposure to air a light. It is freely soluble in water sparingly soluble in alcohol a slightly soluble in chloroform a in ether. Its molecular weight is 137.14 a its chemical formula is C ₆ H ₇ N ₃ The.

Chemický název pro isoniazid je hydrazid kyseliny 4-pyridinekarboxylové a jeho strukturální vzorec je::

Pyrazinamid

Pyrazinamid the pyrazine analogue of nicotinamide is a white crystalline powder stable at room temperature a sparingly soluble in water. The chemical name for Pyrazinamid is pyrazinecarboxamide a its molecular weight is 123.11. Its chemical formula is C ₅ H ₅ N ₃ O a jeho strukturální vzorec je:

Použití pro rifater

Rifater je indikován v počáteční fázi léčby plicní tuberkulózy v krátkém kurzu. Během této fáze, která by měla trvat 2 měsíce Rifater, by měla být podávána denně nepřetržitě (viz viz Dávkování a podávání ).

Po počáteční fázi a ošetření úpravou rifater by mělo pokračovat s rifampinem a isoniazidem po dobu nejméně 4 měsíců. Léčba by měla pokračovat po delší dobu, pokud je pacient stále sputa nebo kultura pozitivní, pokud jsou přítomny rezistentní organismy nebo pokud je pacient HIV pozitivní.

Při léčbě tuberkulózy se malý počet rezistentních buněk přítomných ve velkých populacích citlivých buněk může rychle stát převládajícím typem. Protože se rezistence může objevit rychle, měly by být provedeny testy citlivosti v případě přetrvávajících pozitivních kultur v průběhu léčby. Bakteriologické nátěry nebo kultury by měly být získány před zahájením terapie, aby se potvrdila náchylnost organismu na rifampin isoniazid a pyrazinamid a měly by se opakovat během léčby, aby monitorovaly reakci na léčbu. Pokud výsledky testu ukazují odolnost vůči kterékoli ze složek rifater a pacient nereaguje na terapii, měl by být léčivý režim modifikován.

Dávkování pro rifáty

Rifater se doporučuje v počáteční fázi terapie krátkého kurzu, která obvykle pokračuje po dobu 2 měsíců. Poradní rada pro eliminaci tuberkulózy Americká hrudní společnost a Centra pro kontrolu a prevenci nemocí doporučují, aby buď streptomycin nebo ethambutol přidal jako čtvrtý lék v režimu obsahujícím isoniazid (INS) rifampin a pyrazinamid pro počáteční léčbu tuberkulózy, pokud je pravděpodobnost ne nebo nízko. Potřeba čtvrtého léku by měla být přehodnocena, pokud jsou známy výsledky testování citlivosti. Pokud je míra komunity rezistence v současné době menší než 4%, lze zvážit počáteční léčebný režim s méně než čtyřmi léky.

Po počáteční fázové ošetření by mělo pokračovat s rifampinem a isoniazidem po dobu nejméně 4 měsíců. Léčba by měla pokračovat déle, pokud je pacient stále pozitivní, pokud jsou přítomny rezistentní organismy nebo pokud je pacient HIV pozitivní.

Současné podávání pyridoxinu (B6) se doporučuje v podvyživech v těch, kteří jsou predisponováni k neuropatii (např. Alkoholici a diabetiky) a u adolescentů. Vidět Klinická farmakologie Generál Pro dávkování informací u pacientů s selháním ledvin.

Dospělí

Pacienti by měli mít následující jednotlivou denní dávku rifateru buď 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle s plnou sklenicí vody.

• Pacienti vážící ≤ 44 kg - 4 tablety
• Pacienti vážící 45-54 kg-5 tablet
• Pacienti vážící ≥ 55 kg - 6 tablet

Pediatričtí pacienti

U pediatrických pacientů mladších 15 let nemusí být vhodný poměr léčiv v rifater (např. Vyšší dávky isoniazidu Mg/kg jsou obvykle podávány u pediatrických pacientů než dospělí).

Jak dodáno

Skladování

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze povolené na 15-30 ° C (59-86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolou USP]. Chránit před nadměrnou vlhkostí.

Distribuováno: Sanofi-Aventis US LLC Bridgewater NJ 08807 A SANOFI Company. Revidováno říjen 2024.

Vedlejší účinky for Rifater

Nepříznivé zkušenosti během klinického hodnocení

Údaje o nežádoucích událostech uváděných pro rifater a samostatné skupiny léčby během prvních 2 měsíců pokusu jsou uvedeny v tabulce níže.

Nežádoucí účinky hlášené během klinické studie

U pacientů, kteří dostávali tablety rifater, nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. U pacientů byly hlášeny tři vážné nežádoucí účinky podávané isoniazid rifampin a pyrazinamid jako samostatné tablety a tobolky. Tři závažné nežádoucí účinky byly dvě obecné reakce přecitlivělosti a jedna žloutenka.

Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi dvěma léčebnými skupinami ve standardní funkci jaterní funkce a hematologické laboratorní testovací hodnoty měřené na začátku a po 8 týdnech léčby. Jak by se dalo očekávat u těchto léků, došlo k změnám v jaterních enzymech (SGOT SGPT) a hladinách kyseliny močové v séru. Nežádoucí účinky hlášené během terapie rifater jsou v souladu s účinky popsanými níže pro jednotlivé složky.

Nežádoucí účinky hlášené pro jednotlivé komponenty rifater

Následující nežádoucí účinky spojené s používáním rifater byly identifikovány v klinických studiích nebo po marketingových zprávách. Protože některé z těchto reakcí byly hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Rifampin

Gastrointestinal

U některých pacientů byly zaznamenány epigastrické tísňové nouze anorexie nevolnost zvracení žloutenky a průjem. Ačkoli bylo ukázáno Clostridium difficile in vitro Být citlivý na rifampin pseudomembranózní kolitidu byl hlášen při použití rifampinu (a dalších širokospektrálních antibiotik). Proto je důležité zvážit tuto diagnózu u pacientů, kteří se vyvinou průjem ve spojení s užíváním antibiotik. Může dojít k zabarvení zubů (které může být trvalé).

Jaterní

Hepatotoxicity including transient abnormalities in liver function tests (e.g. elevations in serum bilirubin alkaline phosphatase serum transaminases gamma-glutamyl transferase) hepatitis shock-like syndrome with hepatic involvement and abnormal liver function tests and cholestasis have been reported (see VAROVÁNÍS ).

Hematologická

Byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie včetně trombotické trombocytopenické purpury a hemolytického uremického syndromu (viz viz VAROVÁNÍS ). Thrombocytopenia has occurred primarily with high dose intermittent therapy but has also been noted after resumption of interrupted treatment. It rarely occurs during well-supervised daily therapy. This effect is reversible if the drug is discontinued as soon as purpura occurs. Cerebral hemorrhage a fatalities have been reported when rifampin administration has been continued or resumed after the appearance of purpura.

Byly pozorovány vzácné zprávy o diseminované intravaskulární koagulaci.

Hemolytická anémie leukopenie snížila krvácení hemoglobinu a byly pozorovány poruchy koagulace závislé na vitaminu K (abnormální prodloužení protrombinového času nebo nízkých koagulačních faktorů závislých na vitaminu K).

Agranulocytóza byla hlášena zřídka.

Centrální nervový systém

Byly pozorovány závratě únava ataxie ataxie únava ataxie Neschopnost soustředit se změny chování v mentálním zmatku na končetinách a generalizovaná necitlivost.

Psychózy byly hlášeny jen zřídka.

Byly také pozorovány vzácné zprávy o myopatii.

Oční

Byly pozorovány poruchy vizuálního vizuálu.

Endokrinní

Byly pozorovány menstruační poruchy.

Byly pozorovány vzácné zprávy o nedostatečnosti nadledvin u pacientů s ohroženou funkcí nadledvin.

Renal

Byly hlášeny zvýšení v BUN a kyselině močové sérové. Zřídka hemolýza hemoglobinurie hematurie intersticiální nefritis akutní tubulární nekróza renální nedostatečnost a akutní selhání ledvin. To se obecně považuje za reakce přecitlivělosti. Obvykle k nim dochází během přerušované terapie nebo při obnovení léčby po úmyslném nebo náhodném přerušení denního dávkovacího režimu a jsou reverzibilní, když je rifampin přerušen a zavedena vhodná terapie.

Dermatologická

Kožní reactions are mild a self-limiting a do not appear to be hypersensitivity reactions. Typically they consist of flushing a itching with or without a rash.

Vážnější kožní reakce, které mohou být způsobeny hypersenzitivitou, se vyskytují, ale jsou neobvyklé.

Reakce přecitlivělosti

Občas Pruritus Urticaria vyrážka Pemfigoidní reakce Erythema Multiforme Akutní generalizovaná exanthematózní pustulóza Stevens-Johnsona Syndrom Toxická epidermální nekrolýza léčiva reakce eosinofilie a symndrom systematických symptomů (viz syndrom syndromu symptomů (viz syndrom syndromu (viz syndrom syndromu symptomů (viz syndrom syndromu (viz syndrom symptomů (viz syndrom syndromu symptomů (viz syndrom syndromu (viz syndrom symptomů (viz syndrom symptomů (viz syndrom symptomů (viz syndrom symptomů (viz syndrom symptomů (viz syndrom symptomů (viz syndrom symptomů (viz syndrom systematických symptomů. VAROVÁNÍS ) Vaskulitida Eosinofilie bolest v ústech Bolí jazyk a konjunktivitida.

Anafylaxe byla hlášena jen zřídka.

Respirační hrudní a mediastinální poruchy

Byla pozorována plicní toxicita (včetně, ale bez omezení na intersticiální plicní onemocnění pneumonitida hypersenzitivita pneumonitida eosinofilní pneumonie Plicní infiltráty organizující plicní respirační selhání plicní fibrózy a syndrom respirační tísně) (viz viz syndrom (viz syndrom respirační tísně) (viz viz syndrom respirační tísně)) (viz viz syndrom respirační tísně)) (viz viz syndrom respirační tísně) (viz syndrom respirační tísně) (viz syndrom respirační tísně) (viz syndrom respirační tísně) (viz syndrom respirační tísně) (viz syndrom respirační tísně). VAROVÁNÍS ).

Smíšený

Byla hlášena paradoxní reakce léčiva (viz VAROVÁNÍS ). Edema of the face a extremities has been reported. Other reactions which have occurred with intermittent dosage regimens include flu syndrome (such as episodes of horečka chills bolest hlavy závrať a bone pain) shortness of breath síť decrease in blood pressure a shock. The flu syndrome may also appear if rifampin is taken irregularly by the patient or if daily administration is resumed after a drug-free interval.

Vedlejší účinky celekoxibu 200 mg

Isoniazid

Nejčastější reakce jsou reakce ovlivňující nervový systém a játra. (Viz Varování .)

Nervový systém

Nejběžnější toxický účinek je periferní neuropatie. Je to související s dávkou nejčastěji u podvyživených a v těch, kteří jsou náchylní k neuritidě (např. Alkoholici a diabetici) a obvykle jí předchází parestezie nohou a rukou. Incidence je vyšší u pomalých inaktivátorů.

Dalšími neurotoxickými účinky, které jsou neobvyklé s konvenčními dávkami, jsou křeče Toxická encefalopatie optická neuritida a poškození paměti atrofie a toxická psychóza.

Gastrointestinal

Zvracení pankreatitidy nevolnost a epigastrická tísně.

Jaterní

Zvýšené sérové ​​transaminázy (SGOT SGPT) bilirubinémie Bilirubinuria žloutence a příležitostně závažná a někdy fatální hepatitida. Běžnými prodromálními příznaky jsou nevolnost anorexie zvracení únavy a slabosti. Mírné a přechodné zvýšení hladin sérových transamináz se vyskytuje u 10 až 20% osob, které isoniazid. Abnormalita se obvykle vyskytuje v prvních 4 až 6 měsících léčby, ale může nastat kdykoli během terapie. Ve většině případů se úrovně enzymů vracejí k normálu bez nutnosti přerušit léky. V občasných případech dochází k progresivnímu poškození jater s doprovodnými příznaky. V těchto případech by měl být lék okamžitě přerušen. Frekvence progresivního poškození jater se s věkem zvyšuje. Je to vzácné u osob mladších 20 let, ale vyskytuje se až u 2,3% osob starších 50 let.

Hematologická

Byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie včetně trombotické trombocytopenické purpury a hemolytického uremického syndromu (viz viz VAROVÁNÍS ).

Byla hlášena anémie agranulocytózy (včetně aplastické hemolytické a sideoblastické anémie) trombocytopenie a eozinofilie.

Dermatologická

Alopecie

Reakce přecitlivělosti

Erupce kůže horečky (Morbilliform Maculopapular Purpuric nebo Exfoliative) lymfadenopatie Anafylaktická reakce Stevens-Johnson Syndrom Toxická epidermální nekrolýza (viz viz VAROVÁNÍS Isoniazid ) Reakce léčiva s eozinofilií a syndromem systémových symptomů (viz VAROVÁNÍS ) a vaskulitida.

Metabolický a endokrinní

Nedostatek pyridoxinu metabolická acidóza a gynekomastia hyperglykémie.

Smíšený

Byla hlášena paradoxní reakce léčiva (viz VAROVÁNÍS ). Rheumatic syndrome a systemic lupus erythematosus-like syndrome have been reported.

Pyrazinamid

Hlavním nepříznivým účinkem je jaterní reakce (viz VAROVÁNÍS ). Hepatotoxicity appears to be dose related a may appear at any time during therapy. Pyrazinamid can cause hyperuricemia a gout (see OPATŘENÍ ).

Gastrointestinal

Byly také hlášeny poruchy GI včetně zvracení nevolnosti a anorexie.

Hematologická a Lymphatic

Trombocytopenie a sideroblastická anémie s vakuolací erytrocytů s hyperplázií erytroidní a zvýšená koncentrace séra se s tímto lékem zřídka objevila. Zřídka byly také hlášeny nepříznivé účinky na mechanismy srážení krve.

Smíšený

Mírná artralgie a myalgie byla často hlášena. Reakce přecitlivělosti včetně reakce léčiva s eosinofilií a syndromem systémových symptomů (viz viz VAROVÁNÍS ) byly hlášeny vyrážky urticaria a erytém. Byla hlášena paradoxní reakce léčiva (viz VAROVÁNÍS ). Angioedema has been reported rarely. Fever acne photosensitivity porphyria dysuria a interstitial nephritis have been reported rarely.

Lékové interakce for Rifater

S rifater nebyly provedeny žádné studie léčiva léčiva.

Níže jsou uvedeny informace týkající se potenciálních interakcí s drogami s jednotlivými složkami rifater. Tato doporučení zahrnují kvantitativní klinické účinky založené na studiích interakce léčiva Kvalitativní účinky zaznamenané v primární literatuře nebo předpokládané interakce v důsledku očekávané velikosti interakce a potenciálu pro závažné nežádoucí účinky nebo ztrátu účinnosti. (vidět Kontraindikace .)

Rifampin And Isoniazid

Interakce enzymu cytochromu P450

Rifampin is known to induce a isoniazid is known to inhibit certain cytochrome P450 enzymes. In general the impact of the competing effects of rifampin a isoniazid on the metabolism of drugs that undergo biotransformation through the affected pathways is unknown. Therefore caution should be used when prescribing Rifater with drugs metabolized by cytochrome P450. To maintain optimum therapeutic blood concentrations dosages of drugs metabolized by these enzymes may require adjustment when starting or stopping Rifater.

Rifampin

Farmakodynamické interakce

Zdravé subjekty, které dostávaly rifampin 600 mg, jednou denně souběžně se saquinavirem 1000 mg/ritonavir 100 mg dvakrát denně (saquinavir s posílením ritonaviru) se vyvinul těžkou hepatocelulární toxicitu. Současné použití saquinaviru a rifateru posíleného ritonavirem je kontraindikováno. (vidět Kontraindikace .)

Když je rifampin podáván souběžně s jinými hepatotoxickými léky, jako je halothan nebo isoniazid, zvyšuje se potenciál hepatotoxicity. Vyvarujte se souběžného použití rifater s halothanem. Sledujte pacienty, kteří dostávají rifater pro hepatotoxicitu. (Viz Varování .)

Vliv rifampinu na jiné léky

Indukce enzymů a transportérů metabolizujících léčiva a systémů

Drug metabolizing enzymes and transporters affected by rifampin include cytochromes P450 (CYP) 1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 and 3A4 UDP-glucuronyltransferases (UGT) sulfotransferases carboxylesterases and transporters including P-glycoprotein (P-gp) and multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2). Většina léčiv je substráty pro jeden nebo více z těchto enzymů nebo transportérových cest a tyto dráhy mohou být indukovány rifampinem současně. Proto může rifampin zvýšit metabolismus a snížit aktivitu určitých současně používaných léčiv nebo zvýšit aktivitu společně podávání pro-drog (kde je vyžadována metabolická aktivace) a má potenciál udržovat klinicky důležité interakce léčiva a léčiva a v mnoha třídách léčiva (tabulka 1).

Tabulka 1 shrnuje účinek rifampinu na jiné léky nebo třídy drog. Upravte dávky doprovodných léčiv založených na schváleném značení léčiva a v případě, že je to použitelné monitorování léčiv, pokud není uvedeno jinak.

Tabulka 1: Interakce léčiva s rifampinem, které ovlivňují souběžné koncentrace léčiva*

Vliv jiných léků na rifampin

Současné použití s ​​antacidami může snížit absorpci rifampinu, což může snížit účinnost rifater. Podávejte rifater alespoň 1 hodinu před požitím antacid.

Současné použití s ​​probenecidem a kotrimoxazolem zvyšuje koncentraci rifampinu, což může zvýšit riziko toxicity rifater. Monitorujte nežádoucí účinky spojené s rifater během souběžného podávání.

Jiné interakce

Atovaquone

Současné použití rifater s atovaquone snižuje koncentrace atovaquonu a zvyšuje koncentrace rifampinu, což může zvýšit riziko toxicity rifater. Nedoporučuje se souběžné podávání rifater s atovaquonem.

Isoniazid

Farmakodynamické interakce

Současné užívání s každodenním požitím alkoholu může být spojeno s vyšším výskytem isoniazidové hepatitidy. Současné použití isoniazidu s rifampinem může zvýšit hepatotoxicitu obou léčiv. Sledujte pacienty, kteří dostávají rifater pro hepatotoxicitu.

Současné použití může zveličovat účinky CNS meperidinu (ospalosti) cykloserinu (závratě ospalost) a disulfiram (akutní změny chování a koordinace).

Současné použití s ​​levodopou může způsobit příznaky přebytečné stimulace katecholaminu (agitaci proplachování palpitací) nebo nedostatku levodopového účinku.

Současné použití s ​​perorální hypoglykemií může způsobit hyperglykémii a vést ke ztrátě kontroly glukózy.

Současné použití s ​​enfluranem může produkovat vysoké koncentrace hydrazinu, které usnadňují defluoraci enfluranu v důsledku rychlé acetylace isoniazidu. Monitorujte funkci ledvin.

Farmakokinetické interakce

Vliv isoniazidu na jiné drogy

Inhibice enzymů metabolizujících léčiva

Isoniazid a component of Rifater is known to inhibit certain cytochrome P-450 enzymes (e.g. CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4). Concomitant use may decrease elimination of drugs metabolized by these enzymes which may increase the risk of toxicities of these drugs. Adjust dosages of drugs metabolized by these enzymes based on approved drug labeling a if applicable therapeutic drug monitoring.

Isoniazid has been reported to inhibit the metabolism of the following drugs: anticonvulsants (e.g. carbamazepine phenytoin primidone valproic acid) benzodiazepines (e.g. diazepam) haloperidol ketoconazole theophylline a warfarin. Therefore isoniazid may increase the risk of toxicities of these drugs. However as Rifater contains both isoniazid (inhibitor) a rifampin (inducer) the effect on the metabolism of the above listed drugs when used concomitantly with Rifater is unknown. A potential for increased toxicity cannot be excluded. Monitor closely for adverse reactions.

Jiné interakce

Antacid

Současné použití s ​​antacidou může snížit absorpci isoniazidu, což může snížit účinnost rifater. Podávejte rifater alespoň 1 hodinu před použitím antacid.

Kortikosteroidy

Současné použití s ​​kortikosteroidy (např. Prednisolon) může snížit sérovou koncentraci isoniazidu zvýšením rychlosti acetylace a/nebo clearance ledvin, což může snížit účinnost rifater.

Kyselina para-aminosalicylová

Současné použití s ​​para-aminosalicylovou kyselinou může zvýšit plazmatickou koncentraci a eliminaci poločasy isoniazidu konkurencí acetylačních enzymů, které mohou zvýšit riziko toxicity rifater.

Varování for Rifater

Rifater is a combination of the three drugs rifampin isoniazid a Pyrazinamid. Each of these individual drugs has been associated with liver dysfunction.

Systémové hypersenzitivní reakce byly hlášeny se všemi třemi složkami rifater (rifampin isoniazid a pyrazinamid). Příznaky a symptomy hypersenzitivních reakcí mohou zahrnovat horečku vyrážka s koteřinou angioedédem Angioedema Hypotenze Akutní bronchospasmus spojivka Trombocytopenie Neutropenie Zvýšená transaminázy jater nebo chřipkový syndrom (slabost únava svalů bolest svalů Nausea Vomiting Heady Childs of Breath Coungop Coung Coungop Coungop Coungop Coungop Coungs Coungop Coungop Coungop Coungop Coungop). Mohou být přítomny projevy přecitlivělosti, jako je lymfadenopatie horečky, lymfadenopatie horečky nebo laboratorní abnormality (včetně abnormalit jater eosinofilie), i když vyrážka není zřejmá. Sledujte pacienty, kteří dostávají rifater pro příznaky a/nebo příznaky reakcí přecitlivělosti. Pokud se tyto příznaky nebo příznaky vyskytnou, ukončete rifater a podávají podpůrná opatření.

Případy závažných kožních nežádoucích účinků, jako je reakce léčiva s eosinofilií a syndrom systémových symptomů (Tress), byly hlášeny se všemi třemi složkami rifater (rifampin isoniazid a pyrazinamid). Pokud se příznaky nebo příznaky závažných kožních nežádoucích účinků vyvinou okamžitě přerušit rifater a zaveďte vhodnou terapii.

Postmarketing cases of paradoxical drug reaction (recurrence or appearance of new symptoms physical and radiological signs in a patient who had previously shown improvement with appropriate antituberculosis treatment in the absence of disease relapse poor treatment compliance drug resistance side effects of treatment or secondary infection/diagnosis) have been reported with all three components of RIFATER (rifampin isoniazid and pyrazinamide) (see Nežádoucí účinky ). Paradoxical drug reactions are often transient a should not be misinterpreted as failure to respond to treatment. If worsening of symptoms or signs occurs during antituberculosis treatment consider paradoxical drug reaction in the differential diagnosis monitor or treat accordingly.

Rifampin

Hepatotoxicita hepatocelulárních cholestatických a smíšených vzorců byla hlášena u pacientů léčených rifampinem a složkou rifater. Závažnost se pohybovala od asymptomatických zvýšení v jaterních enzymech izolované žloutenky/hyperbilirubinémii symptomatická samo omezená hepatitida až po fulminantní selhání jater a smrt. U pacientů s jaterním onemocněním byla hlášena závažná jaterní dysfunkce včetně úmrtí a u pacientů, kteří užívali rifampin jako složku rifater s jinými hepatotoxickými látkami.

Monitorujte příznaky a klinické/laboratorní příznaky poškození jater, zejména pokud je léčba prodloužena nebo podávána jinými hepatotoxickými léky. Pacienti se zhoršenou funkcí jater by měli být podávány rifater pouze v případě nutnosti a poté pod přísným lékařským dohledem. U těchto pacientů by mělo být pečlivě sledování funkce jater prováděno před terapií a poté každé 2 až 4 týdny během terapie. Pokud dojde k příznakům poškození jater nebo zhoršíte rifater.

Rifampin a component of Rifater has enzyme-inducing properties including induction of delta amino levulinic acid synthetase. Isolated reports have associated porphyria exacerbation with rifampin (a component of Rifater) administration.

Případy závažných kožních nežádoucích účinků (SCAR), jako je Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) toxická epidermální nekrolýza (deset) akutní generalizované exantétové pustulózy (AGEP) a reakce léčiva s eozinofilií a symptomy (oblékání) (oblékání) syndrom. Pokud se příznaky nebo příznaky závažných kožních nežádoucích účinků vyvinou okamžitě přerušit rifater a zaveďte vhodnou terapii.

Rifampin a component of Rifater may cause vitamin K-dependent coagulation disorders a bleeding (see Nežádoucí účinky ). Monitor coagulation tests during Rifater treatment (prothrombin time a other coagulation tests) in patients at risk of vitamin K deficiency (such as those with chronic liver disease poor nutritional status on prolonged antibacterial drugs or anticoagulants). Consider discontinuation of Rifater if abnormal coagulation tests a/or bleeding occur. Supplemental vitamin K administration should be considered when appropriate.

Zprávy o postmarketingu naznačují, že souběžné podávání vysokých dávek cefazolinu a rifampinu a složky rifater může prodloužit protrombinový čas vedoucí k závažným poruchám koagulace závislých na vitaminu K, které mohou být život ohrožující nebo fatální. Vyvarujte se souběžného použití cefazolinu a rifateru u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení. Pokud nejsou k dispozici žádné alternativní možnosti léčby pečlivě monitorujte čas protrombinu a další koagulační testy a podávají vitamín K, jak je uvedeno.

Plicní toxicita se projevuje jako intersticiální plicní onemocnění (včetně, ale nejen na pneumonitidu hypersenzitivita pneumonitida eosinofilní plicní plicní infiltráty a organizování pneumonie) byla hlášena s léčbou rifampinem A složkou rifateru. Plicní toxicita by mohla být fatální. Pokud se příznaky nebo příznaky těžké plicní toxicity (včetně respiračního selhání plicní fibrózy a syndromu akutní respirační tísně) vyvinou okamžitě přerušit rifater a zahájit vhodnou léčbu.

Případy trombotické mikroangiopatie (TMA), včetně trombotické trombocytopenické purpury a hemolytické syndrom urémie, byly u rifampinu hlášeny některé fatální. Ukončete rifater, pokud se vyskytnou klinické příznaky a laboratorní nálezy v souladu s TMA. Zjištění nevysvětlitelné trombocytopenie a anémie by měla vyvolat další hodnocení a zvážení diagnózy TMA.

Isoniazid

(Viz Varování .)

Protože Rifater obsahuje isoniazidové oftalmologické vyšetření (včetně oftalmoskopie), by měly být provedeny před zahájením léčby a poté pravidelně i bez výskytu vizuálních symptomů.

Těžké kožní reakce včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (deset) Některé s fatálním výsledkem byly hlášeny s použitím isoniazida složky rifater (viz viz složka rifater (viz viz složka rifater (viz Nežádoucí účinky ). Monitor for skin reactions a advise patients to report Skin vyrážkaes or mucosal lesions immediately. Discontinue Rifater if these reactions occur.

Případy trombotické mikroangiopatie (TMA), včetně trombotické trombocytopenické purpury a hemolytické uremie syndromu, bylo u Isoniazidu hlášeno některé fatální složku rifater. Ukončete rifater, pokud se vyskytnou klinické příznaky a laboratorní nálezy v souladu s TMA. Zjištění nevysvětlitelné trombocytopenie a anémie by měla vyvolat další hodnocení a zvážení diagnózy TMA.

Pyrazinamid

Protože rifater obsahuje pacienti s pyzinamidem, kteří byli zahájeni na rifater, měli by mít stanovení funkce kyseliny močové sérové ​​a jater. Pacienti s již existujícím onemocněním jater nebo pacienti se zvýšeným rizikem hepatitidy související s drogami (např. Zusné alkoholu) by měli být pečlivě sledováni.

Protože obsahuje pyrarazinamidový rifater, by měl být přerušen a nesmí být obnoven, pokud se objeví známky poškození hepatocelulárních nebo hyperurikémie doprovázených akutní drobnou artritidou. Pokud dojde k hyperurikémii doprovázenou akutní drobnou artritidou bez dysfunkce jater, měl by být pacient přenesen do režimu, který neobsahuje pyrazinamid.

Opatření for Rifater

Generál

Rifater should be used with caution in patients with a history of diabetes mellitus as diabetes management may be more difficult.

Rifampin

Pro léčbu tuberkulózy rifampin je složka rifater obvykle podávána denně. Dávky rifampinu (> 600 mg) podávané jednou nebo dvakrát týdně vedly k vyššímu výskytu nežádoucích účinků včetně syndromu chřipky (horečka zimnice a malátnost); hematopoetické reakce (trombocytopenie leukopenie nebo akutní hemolytická anémie); kožní gastrointestinální a jaterní reakce; dušnost; Šoková anafylaxe a selhání ledvin. Nedávné studie ukazují, že režimy používající dvakrát týdně dávky rifampinu 600 mg plus isoniazid 15 mg/kg jsou mnohem lépe tolerovány.

Rifater is not recommended for intermittent therapy; the patient should be cautioned against intentional or accidental interruption of the daily dosage regimen since rare renal hypersensitivity reactions have been reported when therapy was resumed in such cases.

Rifampin a component of Rifater has enzyme induction properties that can enhance the metabolism of endogenous substrates including adrenal hormones thyroid hormones a vitamin D.

Isoniazid

Rifater should be stopped a an evaluation of the patient should be made at the first sign of a hypersensitivity reaction.

Použití rifater, protože obsahuje isoniazid, by mělo být pečlivě sledováno v následujícím:

• Pacienti, kteří dostávají fenytoin (difenylhydantoin) souběžně. Isoniazid může snížit vylučování fenytoinu nebo může zvýšit jeho účinky. Aby se zabránilo intoxikaci fenytoinu, by mělo být provedeno vhodné nastavení antikonvulzivní dávky.
• Denní uživatelé alkoholu. Denní požití alkoholu může být spojeno s vyšším výskytem isoniazidové hepatitidy.
• Pacienti se současným chronickým onemocněním jater nebo těžkou renální dysfunkcí.

Pyrazinamid

Pyrazinamid a component of Rifater inhibits renal excretion of urates frequently resulting in hyperuricemia which is usually asymptomatic. If hyperuricemia is accompanied by acute gouty arthritis Rifater should be discontinued.

Laboratorní testy

Dospělí treated for tuberculosis with Rifater should have baseline measurements of hepatic enzymes bilirubin serum creatinine a complete blood count (CBC) a platelet count (or estimate) a blood uric acid.

Pacienti by měli být pozorováni nejméně měsíčně během terapie a měli by být konkrétně zpochybňováni ohledně příznaků spojených s nežádoucími účinky. Všichni pacienti s abnormalitami by měli mít v případě potřeby následné sledování včetně laboratorního testování. Rutinní laboratorní monitorování toxicity u lidí s normálním měřením základní linie obecně není nutné.

Interakce léčiva/laboratorní testy

Rifampin

U pacientů, kteří dostávali rifampin, při použití KIMS (Kinetická interakce mikročástic v roztoku) (např. ABUSCREEN OPINETORES TESTAY; Roche Diagnostické systémy), dostávající rifampin a Roche Diagnostické systémy) při použití metody KIMS (např. ABUSCREEN OPIATY OPIATS; Roche Diagnostické systémy (např. ABUSCREEN OPINESS TESTAY DIAGNOSTICKOU SYSTÉMY; Potvrzující testy, jako je plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie, rozlišují rifampin od opiátů.

Bylo prokázáno, že terapeutické hladiny rifampinu je součástí rifater inhibuje standardní mikrobiologické testy pro sérový folát a vitamin B12. Proto by měly být zváženy alternativní metody testu. Byly také pozorovány přechodné abnormality ve funkcích jaterních funkcí (např. Zvýšení v sérovém bilirubinu alkalické fosfatáze a sérové ​​transaminázy) a snížené biliární vylučování kontrastního média použitého pro vizualizaci žlučníku. Tyto testy by proto měly být prováděny před ranní dávkou rifater.

Rifampin a isoniazid components of Rifater have been reported to alter vitamin D metabolism. In some cases reduced levels of circulating 25-hydroxy vitamin D a 125dihydroxy vitamin D have been accompanied by reduced serum calcium a phosphate a elevated parathyroid hormone.

Pyrazinamid

Pyrazinamid a component of Rifater has been reported to interfere with ACETEST ^® a Ketostix ^® Testy na moč za účelem vytvoření růžově hnědé barvy.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Neexistovaly žádné neklinické studie provedené s Rifater.

Byla pozorována zvýšená frekvence chromozomálních aberací in vitro U lymfocytů získaných od pacientů léčených kombinací rifampin isoniazid a pyrazinamidu a kombinací streptomycinu rifampin isoniazid a pyrazinamidu.

Níže jsou uvedeny informace týkající se potenciálních karcinogenních a mutagenních účinků s jednotlivými složkami rifater.

Rifampin

U člověka bylo hlášeno několik případů zrychleného růstu karcinomu plic, ale nebyl stanoven kauzální vztah s drogou. Hepatomy byly zvýšeny u ženských (C3HF/DP) myší dávkovaných po dobu 60 týdnů s rifampinem následovaným pozorovacím obdobím 46 týdnů při 20 až 120 mg/kg (ekvivalentní k 0,1 až 0,5násobku maximální dávky použité klinicky používané klinicky na základě porovnání plochy těla). U samců myší C3HF/DP nebo v podobných studiích u BALB/C myší nebo ve dvouletých studiích u potkanů ​​Wistar neexistoval žádný důkaz tumorigenity.

V obou prokaryotických neexistoval žádný důkaz mutagenity ( Salmonella Typhi Escherichia coli ) a eukaryotické ( Saccharomyces cerevisiae ) bakterie Drosophila Melanogaster nebo ICR/HA Švýcarské myši. Když byly kultury plné krvinky léčeny rifampinem, bylo zaznamenáno zvýšení zlomů chromatidů. Byla pozorována zvýšená frekvence chromozomálních aberací in vitro U lymfocytů získaných od pacientů léčených kombinací rifampin isoniazid a pyrazinamidu a kombinací streptomycinu rifampin isoniazid a pyrazinamidu.

Isoniazid

Isoniazid has been reported to induce pulmonary tumors in a number of strains of mice.

Pyrazinamid

Pyrazinamid was not carcinogenic in lifetime bioassays in rats (at doses up to 500 mg/kg about three times the recommended human dose based on body surface area comparisons) nebo mice (at doses up to 2000 mg/kg about five times the recommended human dose based on body surface area comparisons).

Pyrazinamid was not mutagenic in the Ames bacterial test but induced chromosomal aberrations in human lymphocyte cell cultures.

Těhotenství - teratogenní účinky

Ačkoli studie reprodukce zvířat nebyly provedeny s teratogenními účinky rifater (včetně rozštěpu patra a spina bifida) u hlodavců ošetřených rifampinem v dávkách 0,2 až 2násobku maximální doporučené lidské dávky na základě porovnávání plochy povrchu těla. U těhotných žen neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie rifater. Rifater by měl být používán během těhotenství, pouze pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Rifampin

Vrozené malformace primárně spina bifida byly zvýšeny u potomků těhotných potkanů ​​podávaných rifampinem během organogeneze při perorálních dávkách 150 až 250 mg/kg/den (asi 1 až 2krát maximální doporučená lidská dávka na základě srovnání plochy těla). Rozštěp patra byl zvýšen způsobem závislým na dávce u plodů těhotných myší léčených v perorálních dávkách 50 až 200 mg/kg (asi 0,2 až 0,8krát větší doporučenou dávku lidské plochy na základě porovnání plochy těla). Nedokonalá osteogeneze a embryotoxicita byla také hlášena u těhotných králíků podávaných rifampinem při perorálních dávkách až 200 mg/kg/den (asi 3krát maximální doporučená denní dávka lidské plochy na základě porovnávání plochy těla). Přestože neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie u těhotných žen, které rifampin překročil placentární bariéru a objevoval se v pupečníkové krvi.

Isoniazid

Bylo hlášeno, že u potkanů ​​i králíků může Isoniazid vyvolat embryocidní účinek, když se během těhotenství podává orálně během těhotenství, ačkoli v reprodukčních studiích u savčích druhů a králíků nebyly nalezeny žádné vrozené anomálie související s isoniazidem.

Pyrazinamid

Reprodukční studie zvířat nebyly provedeny s pyrazinamidem. Není také známo, zda pyrazinamid může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě.

Těhotenství - neteratogenní účinky

Rifampin

Při podání během posledních několika týdnů těhotenství rifampin může složka rifater způsobit postnatální krvácení u matky a kojence. Léčba vitaminem K může být indikována pro postnatální krvácení u pacientů léčených rifater.

Ošetřovatelské matky

Vzhledem k tomu, že je známo, že rifampin isoniazid a pyrazinamid přecházejí do mateřského mateřského mléka, mělo by se rozhodnout, zda ukončit ošetřovatelství nebo ukončit rifater s přihlédnutím k důležitosti drogy pro matku.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost rifater u pediatrických pacientů mladších 15 let nebyla stanovena. (vidět Klinická farmakologie Generál ;; Viz také Dávkování a podávání .)

Geriatrické použití

Klinické studie Rifater nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty. Upozornění by proto mělo být pozorováno při používání rifater u starších pacientů. (Viz VAROVÁNÍS .)

Předávkovat Information for Rifater

Neexistuje žádná lidská zkušenost s předávkováním rifater. Lidská zkušenost s jednotlivými složkami (rifampin isoniazid pyrazinamid) rifater je popsána níže.

Akutní toxicita

Rifampin

Minimální akutní letální nebo toxická dávka není dobře zavedena. Byly však hlášeny nefatální akutní předávkování u dospělých s dávkami v rozmezí od 9 do 12 gm rifampinu. Fatální akutní předávkování u dospělých bylo hlášeno s dávkami v rozmezí od 14 do 60 gm. Do některých fatálních a nefatálních zpráv byl zapojen alkohol nebo anamnéza zneužívání alkoholu. Byly hlášeny nefatální předávkování u pediatrických pacientů ve věku 1 až 4 let ve věku 100 mg/kg pro jednu až dvě dávky.

Isoniazid

Neošetřené nebo nedostatečně léčené případy hrubého předávkování isoniazidů mohou být fatální, ale u většiny pacientů léčených během prvních několika hodin po požití léčiva byla hlášena dobrá reakce.

Požití akutně až 1,5 g isoniazid může způsobit toxicitu u dospělých. Dávky 35 až 40 mg/kg vedly k záchvatům. Požití 80 až 150 mg/kg isoniazidu bylo spojeno se závažnou toxicitou a je -li neošetřená významná úmrtnost.

Pyrazinamid

Zkušenosti s předávkováním s pyrazinamidem jsou omezené.

Příznaky a příznaky

U každé jednotlivé složky rifater v situaci předávkování byly pozorovány následující příznaky a příznaky.

Rifampin

Nevolnost zvracení bolesti břicha Pruritus bolesti hlavy a rostoucí letargie se pravděpodobně objeví během krátké doby po předávkování rifampinu; Pokud dojde k bezvědomí, může dojít k vážnému jaternímu onemocnění. Může dojít k přechodnému zvýšení jaterních enzymů a/nebo bilirubinu. Nahnědlově červené nebo oranžové zabarvení zbarvení slz a výkalů Sliva Sliva Stor Močice a jeho intenzita je úměrná množství přijímaného.

Zvětšení jater se pravděpodobně s něhou může vyvinout během několika hodin po těžkém předávání; Hladiny bilirubinu se mohou zvyšovat a žloutenka se může rychle vyvinout. Postižení jater může být výraznější u pacientů s předchozím poškozením jaterní funkce. Jiné fyzické nálezy zůstávají v podstatě normální. Přímý účinek na hladinu elektrolytu hematopoetického systému nebo rovnováhu kyselé základny je nepravděpodobný.

U pediatrických pacientů byl také hlášen edém obličeje nebo periorbitálu. V některých fatálních případech byly hlášeny hypotenze sinus tachykardie komorová komora arytmií a zástava srdeční zástava.

Isoniazid

Příznaky a příznaky předávkování isoniazidů se vyvíjejí během 30 minut do 3 hodin. Mezi časné projevy patří nevolnost zvracení závratě, která se rozkládá na rozmazání řeči a vizuální halucinace (včetně jasných barev a podivných vzorů). Při výrazném předávkovém respirační úzkosti a depresi CNS se rychle postupuje od studor do hlubokého kómatu spolu s závažnými neřešitelnými záchvaty. Typická laboratorní nálezy jsou těžká metabolická acidóza acetonurie a hyperglykémie.

Pyrazinamid

V jednom předávkovém případě byly popsány testy pyrazinamidu abnormálních jaterních testů. Tito se spontánně vrátili do normálu, když byl lék zastaven.

Zacházení

Dýchací cesty by měla být zajištěna a měla by být stanovena přiměřená výměna dýchacích cest v případech předávkování s rifater. Teprve potom by se mělo pokusit o vyprazdňování žaludku (výplach); To může být obtížné kvůli záchvatům.

Získejte vzorky krve pro okamžité stanovení plynů Elektrolyty bun glukózy atd.; Typ a křížové porovnání krev v rámci přípravy na možnou hemodialýzu.

Žaludeční výplach během prvních 2 až 3 hodin po požití se doporučuje, ale nemělo by se o ně pokoušet, dokud nebudou křeče pod kontrolou. K léčbě křečí podává IV diazepam nebo krátkodobě působící barbituráty a IV pyridoxin (obvykle požité 1 mg/1 mg isoniazid). Po evakuaci obsahu žaludku může instilace aktivované kaše na uhlí do žaludku pomoci absorbovat jakýkoli zbývající lék z gastrointestinálního traktu. K řízení těžké nevolnosti a zvracení může být vyžadováno antiemetické léky.

Rychlá kontrola metabolické acidózy je pro léčbu zásadní. Dejte IV hydrogenuhličitan sodný najednou a opakujte podle potřeby nastavení následné dávky na základě laboratorních nálezů (např. PH sodíku v séru atd.).

Nucená osmotická diuréza musí být zahájena brzy a měla by pokračovat několik hodin po klinickém zlepšení, aby se urychlilo renální clearance léčiva a zabránilo se relapsu; Monitorujte příjem tekutin a výstup.

Odvodnění žluči může být indikováno v přítomnosti vážného poškození jaterní funkce trvající déle než 24-48 hodin. Za těchto okolností a pro závažné případy může být vyžadována mimotělní hemodialýza; Pokud to není k dispozici, může být použita peritoneální dialýza spolu s nucenou diurézou.

Spolu s opatřeními založenými na počátečním a opakovaném stanovení krevních plynů a dalších laboratorních testů podle potřeby využívejte pečlivé dýchací a další intenzivní péči k ochraně před hypotenzí hypotenze aspirace pneumonitidy atd.

Neošetřené nebo nedostatečně léčené případy hrubého předávkování isoniazidů mohou ukončit fatálně, ale u většiny pacientů byla uvedena dobrá reakce, která byla přiměřená léčba během prvních několika hodin po požití léčiva.

Kontraindikace for Rifater

Rifater is contraindicated in patients with a history of hypersensitivity to rifampin isoniazid Pyrazinamid or any of the components or to any of the rifamycins.

Rifampin

Rifater which contains rifampin is contraindicated in patients who are also receiving:

• Saquinavir posílený ritonavir v důsledku zvýšeného rizika vážné hepatocelulární toxicity. (vidět OPATŘENÍ Lékové interakce .)
• Atazanavir darunavir fosamprenavir saquinavir nebo tipranavir kvůli potenciálu rifampinu podstatně snižovat plazmatické koncentrace těchto antivirových léčiv, což může vést ke ztrátě antivirové účinnosti a/nebo rozvoje virové rezistence.
• Praziquantel, protože terapeuticky účinné hladiny krve praziquantelu nesmí být dosaženo. U pacientů, kteří dostávají rifater, kteří potřebují okamžitou léčbu alternativními látkami Praziquantel. Pokud je však nutná léčba Praziquantelem, měla by být rifater ukončena 4 týdny před podáním Praziquantelu. Ošetření rifater pak může být restartováno jeden den po dokončení praziquantelového ošetření.
• Lurasidon. Současné použití lurasidonu se silnými induktory CYP3A4 (např. Rifampin) snížilo expozici lurasidonu ve srovnání s použitím samotného lurasidonu. (vidět OPATŘENÍ Lékové interakce ).

Isoniazid

Mezi další kontraindikace patří pacienti se závažným poškozením jater; závažné nežádoucí účinky na isoniazid složka rifater, jako je horečka na drogy a artritida; pacienti s akutním onemocněním jater jakékoli etiologie; a pacienti s akutní dnou.

Klinická farmakologie for Rifater

Generál

In a single-dose bioavailability study of five RIFATER tablets (Treatment A n=23) versus RIFADIN 600 mg isoniazid 250 mg and pyrazinamide 1500 mg (Treatment B n=24) administered concurrently in healthy subjects there was no difference in extent of absorption as measured by the area under the plasma concentration versus time curve (AUC) of all three components. Průměrná maximální plazmatická koncentrace rifampinu však byla přibližně o 18% nižší po podání rifater tabletů ve srovnání s rifadinem podávaným v kombinaci s pyrazinamidem a isoniazidem. Průměrné (± SD) farmakokinetické parametry jsou shrnuty v následující tabulce.

Účinek potravy na farmakokinetiku tablet rifater nebyl studován.

Rifampin

Rifampin is readily absorbed from the gastrointestinal tract. Peak serum levels in healthy adults a pediatric populations vary widely from individual to individual. Following a single 600 mg oral dose of rifampin in healthy adults the peak serum level averages 7 mcg/mL but may vary from 4 to 32 mcg/mL. Absorption of rifampin is reduced by about 30% when the drug is ingested with food.

U zdravých dospělých biologický poločas rifampinu v sérových průměrech 3,35 ± 0,66 hodin po 600 mg perorální dávce se zvýšením až 5,08 ± 2,45 hodin vykazoval po dávce 900 mg. Při opakovaném podání se poločas snižuje a dosahuje průměrných hodnot přibližně 2 až 3 hodiny. Poločas se neliší u pacientů s selháním ledvin v dávkách nepřesahujících 600 mg denně, a proto není nutné žádné nastavení dávky. U pacientů s selháním ledvin nebyl u pacientů s selháním ledvin stanoven poločas rifampinu v dávce 720 mg denně. Po jediné 900 mg perorální dávce rifampinu u pacientů s různým stupněm renální nedostatečnosti se průměrný poločas zvýšil z 3,6 hodin u zdravých dospělých na 5,0 7,3 a 11,0 hodin u pacientů s glomerulární filtrací rychlostí 30-50 ml/min méně než 30 ml/min a respektive u anurických pacientů. Informace o pacientů s pacienty s nedostatečností jater najdete v sekci varování.

Po absorpci je rifampin rychle eliminován ve žluči a dochází k enterohepatické cirkulaci. Během tohoto procesu rifampin podléhá progresivní deacetylaci tak, aby téměř veškerý lék ve žluči je v této podobě asi za 6 hodin. Tento metabolit má antibakteriální aktivitu. Střevní reabsorpce je snížena deacetylací a usnadňuje se eliminace. Až 30% dávky se vylučuje v moči s asi polovinou jako nezměněného léčiva.

Rifampin is widely distributed throughout the body. It is present in effective concentrations in many organs a body fluids including cerebrospinal fluid. Rifampin is about 80% protein bound. Most of the unbound fraction is not ionized a therefore is diffused freely in tissues.

Pediatrie

V jedné studii byli pediatričtí pacienti ve věku 6 až 58 měsíců podávány rifampin suspendováni v jednoduchém sirupu nebo jako suchý prášek smíchaný s jablečnou omáčkou v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Vrcholové sérové ​​koncentrace 10,7 ± 3,7 a 11,5 ± 5,1 mcg/ml byly získány 1 hodinu po přepravním požití suspenze léčiva a směsi jablečnosti. Po podávání obou přípravy byl T -½ rifampinu v průměru 2,9 hodiny. Je třeba poznamenat, že v jiných studiích pediatrických populací v dávkách 10 mg/kg byly popsány střední sérové ​​koncentrace séra 3,5 mcg/ml až 15 mcg/ml.

Isoniazid

Po perorálním podání je Isoniazid snadno absorbován z GI traktu a produkuje maximální hladiny krve během 1 až 2 hodin, které během 6 hodin klesnou na 50% nebo méně. Snadno se rozptyluje do všech tělesných tekutin (mozkomíšního moku pleurálních a ascitických tekutin) orgánů a vylučování (sliny sputum a výkaly). Současné použití s ​​potravinami může snížit absorpci isoniazidu, což může snížit účinnost rifater.

Isoniazid is not substantially bound to plasma proteins. The drug also passes through the placental barrier a into milk in concentrations comparable to those in the plasma. The plasma half-life of isoniazid in patients with normal renal a hepatic function ranges from 1 to 4 hours depending on the rate of metabolism. From 50% to 70% of a dose of isoniazid is excreted in the urine within 24 hours mostly as metabolites.

Isoniazid is metabolized in the liver mainly by acetylation a dehydrazination. The rate of acetylation is genetically determined. Approximately 50% of African Americans a Caucasians are slow inactivators a the rest are rapid inactivators; the majority of Eskimos a Asians are rapid inactivators. The rate of acetylation does not significantly alter the effectiveness of isoniazid. However slow acetylation may lead to higher blood levels of the drug a thus an increase in toxic reactions.

Nedostatek pyridoxinu (B6) je někdy pozorován u dospělých s vysokými dávkami isoniazidu a je pravděpodobně způsoben jeho konkurencí pyridoxálního fosfátu pro enzym apotryptofanázu.

Pyrazinamid

Pyrazinamid is well absorbed from the gastrointestinal tract a attains peak plasma concentrations within 2 hours. Plasma concentrations generally range from 30 to 50 mcg/mL with doses of 20 to 25 mg/kg. It is widely distributed in body tissues a fluids including the liver lungs a cerebrospinal fluid (CSF). The CSF concentration is approximately equal to concurrent steady-state plasma concentrations in patients with inflamed meninges. Pyrazinamid is approximately 10% bound to plasma proteins. The plasma half-life of Pyrazinamid is 9 to 10 hours in patients with normal renal a hepatic function. The half-life of the drug may be prolonged in patients with impaired renal or hepatic function. Pyrazinamid is hydrolyzed in the liver to its major active metabolite pyrazinoic acid. Pyrazinoic acid is hydroxylated to the main excretory product 5-hydroxypyrazinoic acid.

Během 24 hodin se přibližně 70% perorální dávky pyrazinamidu vylučuje moč hlavně glomerulární filtrací. Asi 4% až 14% dávky se vylučuje jako nezměněný lék; Zbytek je vylučován jako metabolity.

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Rifampin

Rifampin inhibits DNA-dependent RNA polymerase activity in susceptible Mycobacterium tuberculosis organismy. Konkrétně interaguje s bakteriální RNA polymerázou, ale neinhibuje savčí enzym.

Isoniazid

Isoniazid inhibits the biosynthesis of mycolic acids which are major components of the cell wall of Mycobacterium tuberculosis .

Pyrazinamid

Přesný mechanismus účinku, kterým pyrazinamid inhibuje růst Mycobacterium tuberculosis Organismy nejsou známy.

Odpor

Organismy odolné vůči rifampinu budou pravděpodobně rezistentní na jiné rifamyciny. ^ß -Produkce laktamázy by neměla mít žádný vliv na aktivitu rifampinu.

Při léčbě tuberkulózy se může malý počet rezistentních buněk přítomných ve velkých populacích citlivých buněk rychle stát převládajícím. Kromě toho byla stanovena rezistence na rifampin jako jednostupňové mutace DNA-dependentní RNA polymerázy. Vzhledem k tomu, že odpor se může objevit rychle vhodné testy citlivosti by se měly provádět v případě přetrvávajících pozitivních kultur.

Aktivita in vitro a in vivo

Rifampin isoniazid a Pyrazinamid at therapeutic levels have demonstrated bactericidal activity against both intracellular a extracellular Mycobacterium tuberculosis organismy (viz Indikace ).

Pyrazinamid alone is only active at a slightly acidic pH (pH 5.5) in vitro a nadarmo . Isoniazid zabíjí aktivně rostoucí tubercle bacily.

Testování citlivosti

Konkrétní informace týkající se kritérií testu citlivosti a souvisejících metod testovacích metod a standardů kontroly kvality rozpoznané FDA pro tento lék naleznete na: www.fda.gov/stic.

Klinické studie

Celkem 250 pacientů bylo zapsáno do otevřené značky prospektivní randomizovaná paralelní skupina aktivní kontrolovaná studie pro léčbu plicní tuberkulózy. Pro účinnost bylo hodnoceno 241 pacientů pro 123 pacientů, kteří dostávali isoniazid rifampin a pyrazinamid jako samostatné tablety a tobolky po dobu 56 dnů a 118 pacientů dostalo 4 až 6 tablet rifater na základě tělesné hmotnosti po dobu 56 dnů. Rifater tablety a léky dávkované jako samostatné tablety a tobolky byly podávány na základě tělesné hmotnosti během intenzivní fáze léčby podle následující tabulky.

Dávka isoniazid rifampin a pyrazinamid podávaných jako samostatné léky

Dávka isoniazid rifampin a pyrazinamid podávaná jako rifater

Během fáze pokračování obdržely obě léčebné skupiny 450 mg rifampinu a 300 mg isoniazidu denně po dobu 4 měsíců, pokud se pacient vážil <50 kg or 600 mg of rifampin a 300 mg of isoniazid per day for 4 months if the patient weighed ≥ 50 kg. Patients were followed for occurrence of relapses for up to 30 months after the end of therapy.

Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v negativních bakteriologických výsledcích sputa (k dispozici v podskupině pacientů) mezi oběma léčbami po 2 a 6 měsících během studie a během období sledování. Viz tabulka níže.

Negativní sputa/ne. pacientů (procento negativních)

Pro nepříznivé události viz Nežádoucí účinky .

Informace o pacientovi pro rifater

Interakce potravin

Protože isoniazid má složku rifater určitou aktivitu inhibitující monoamin oxidázu, může dojít k interakci s potravinami obsahujícím tyramin (sýrové červené víno). Diamin oxidáza může být také inhibována, což způsobuje přehnanou reakci (např. Palpitace hlavy potí, spláchnutí hypotenze) na potraviny obsahující histamin (např. Skipjack tuňáky jiné tropické ryby). U pacientů, kteří dostávají rifater, je třeba se vyhnout tyraminu a histaminem.

Rifater because it contains rifampin may produce a discoloration (yellow orange red brown) of the teeth urine sweat sputum a tears a the patient should be forewarned of this. Měkké kontaktní čočky mohou být trvale obarveny.

Rifampin a component of Rifater is a well characterized a potent inducer of drug metabolizing enzymes a transporters a might therefore decrease or increase concomitant drug exposure a impact safety a efficacy (see Lékové interakce ). Therefore patients should be advised not to take any other medication without medical advice.

Pacient by měl být upozorněn, že může být ovlivněna spolehlivost ústních nebo jiných systémových hormonálních antikoncepčních prostředků; Mělo by být zváženo použití alternativních antikoncepčních opatření.

Pacienti by měli být instruováni, aby vzali rifater buď 1 hodinu před jídlem, nebo 2 hodiny po jídle s plnou sklenicí vody.

Pacienti by měli být instruováni, aby své lékaře okamžitě informovali, pokud zažijí některou z následujících: vyrážky s horečkou nebo puchýři s nebo bez vrtu svrčení kůže nebo oteklé lymfatické uzliny Ztráta nevolnosti Nevolnost Nevolnost Břicha Břicha Ztrácená moč na nažloutlé zabarvení a očima zbarvené pohyby a očima a očima Pohyb Světlo a očima Pohyby Světlo Pohyby hlavy Hodnota Hrubí bolestivá bolest v krku Hrudkou bolestivá bolest Hruhací bolest v tělesi klouby.

Pacienti by měli být doporučeni, aby si okamžitě vyhledali lékařskou radu, pokud se jejich příznaky tuberkulózy, včetně, ale nejen omezeno na únavu kašle horečky, duchová malátnost bolesti hlavy bolest v noci poty oteklé lymfatické uzliny Ztráta hubnutí chuti k jídlu zhoršují (viz viz Nežádoucí účinky ).

Doporučujte pacientům, aby se zdrželi alkoholu hepatotoxické léky nebo bylinné produkty při užívání rifater.

Je třeba zdůraznit soulad s celým průběhem terapie a je třeba zdůraznit důležitost chybějících dávek.