Rheumatrex

VAROVÁNÍ

Methotrexát by měl být používán pouze lékaři, jejichž znalosti a zkušenosti zahrnují použití antimetabolitové terapie kvůli možnosti závažných toxických reakcí (které mohou být fatální):

Methotrexát by se měl používat pouze v životě ohrožujících neoplastická onemocnění nebo u pacientů s psoriázou nebo revmatoidní artritidou se závažnou repultivujícím onemocněním, které přiměřeně nereaguje na jiné formy terapie.

Úmrtí byla hlášena při použití methotrexátu při léčbě maligní psoriázy a revmatoidní artritidy. Pacienti by měli být pečlivě monitorováni na toxicitu plic a ledvin pro kostní dřeň. (Vidět OPATŘENÍ .)

Pacienti by měli být informováni jejich lékařem o zapojených rizicích a být během terapie v péči lékaře.

1. Bylo hlášeno, že methotrexát způsobuje smrt plodu a/nebo vrozené anomálie. Proto se nedoporučuje pro ženy s plodným potenciálem, pokud neexistují jasné lékařské důkazy, že lze očekávat, že tyto výhody převáží nad uvažovaná rizika. Těhotné ženy s psoriázou nebo revmatoidní artritidou by neměly dostávat methotrexát. (Vidět Kontraindikace .)
2. Eliminace methotrexátu je snížena u pacientů se zhoršenou renální funkcí ascites nebo pleurální výpotky. Tito pacienti vyžadují zvláště pečlivé sledování toxicity a vyžadují snížení dávky nebo v některých případech přerušení podávání methotrexátu.
3. Neočekávaně závažné (někdy fatální) potlačení kostní dřeně Aplastická anémie a gastrointestinální toxicita byla hlášena se souběžným podáváním methotrexátu (obvykle ve vysokém dávkování) spolu s některými nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID). (Vidět OPATŘENÍ: Lékové interakce .)
4. Methotrexát způsobuje fibrózu a cirhózu hepatotoxicity, ale obecně až po dlouhodobém použití. Často jsou vidět akutně zvýšení enzymu jater. Ty jsou obvykle přechodné a asymptomatické a nezdá se také prediktivní následné jaterní onemocnění. Biopsie jater po trvalém použití často ukazuje histologické změny a byla hlášena fibróza a cirhóza; Těmto posledně jmenovanými lézemi nemusí předcházet symptomy nebo abnormální testy jaterních funkcí v populaci psoriázy. Z tohoto důvodu se u psoriatických pacientů obvykle doporučuje periodická biopsie jater, kteří jsou za dlouhodobou léčbu. Přetrvávající abnormality ve funkcích jater mohou předcházet vzhledu fibrózy nebo cirhózy v populaci revmatoidní artritidy. (Vidět OPATŘENÍ Toxicita orgánového systému Jaterní .)
5. Methotrexát-indukované plicní onemocnění je potenciálně nebezpečná léze, která se může vyskytnout akutně kdykoli během terapie a která byla hlášena v dávkách již od 7,5 mg/týden. Není to vždy plně reverzibilní. Plicní příznaky (zejména suchý neproduktivní kašel) mohou vyžadovat přerušení léčby a pečlivé zkoumání.
6. Průjem a ulcerózní stomatitida vyžadují přerušení terapie; Jinak může dojít k hemoragické enteritidě a smrt na perforaci střeva.
7. U pacientů, kteří dostávají nízkodávkový methotrexát, se mohou vyskytnout maligní lymfomy, které mohou retress po stažení methotrexátu, a nemusí tedy vyžadovat cytotoxickou léčbu. Nejprve přestaňte metho trexát a pokud lymfom nereguluje odpovídající léčbu.
8. Stejně jako jiné cytotoxické léky methotrexát mohou indukovat syndrom lýzy nádoru u pacientů s rychle rostoucími nádory. Vhodná podpůrná a farmakologická opatření mohou této komplikaci zabránit nebo zmírnit.
9. Po jednotlivých nebo více dávkách methotrexátu byly hlášeny závažné občasné fatální reakce kůže. Reakce se vyskytly během několika dnů od ústního intramuskulárního intravenózního nebo intratekálního podávání methotrexátu. Bylo hlášeno zotavení s přerušením terapie. (Vidět OPATŘENÍ Toxicita orgánového systému Kůže .)
10. Potenciálně fatální oportunní infekce, zejména pneumonia pneumocystis carinii pneumonie.
11. Methotrexát vzhledem k současně s radioterapií může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a osteonekrózy.

Popis pro Rheumatrex

Methotrexát (dříve amethopterin) je antimetabolit používaný při léčbě určitých neoplastických onemocnění těžkou psoriázou a dospělých revmatoidní artritidy.

Chemicky methotrexát je N- [4-[[(24-diamino-6-pteridinyl) methyl] methylamino] benzoyl] -l-glutamová. Strukturální vzorec je:

Molekulová hmotnost: 454,45 ₂₀ H ₂₂ N ₈ O ₅

Tablety methotrexátu USP pro perorální podávání jsou k dispozici v obalovém systému označeném jako tablety Methotrexátu Methotrexátu Rheumatrex® pro terapii pro terapii s týdenním dávkovacím plánem 5 mg 7,5 mg 10 mg 12,5 mg 15 mg 17,5 mg a 20 mg. Tablety methotrexátu USP obsahují množství methotrexátu sodíku ekvivalentu 2,5 mg methotrexátu a následující neaktivní složky: stearát laktózy hořčíku a pregelatinizovaný škrob.

Co se používá k léčbě Ciprodex

Použití pro Rheumatrex

Neoplastická onemocnění

Methotrexát je indikován při léčbě gestačního choriokarcinomu chorioadenomu destruens a hydatidiformní mol.

Methotrexát se používá při udržovací terapii v kombinaci s jinými chemoterapeutickými látkami.

Methotrexát se používá samostatně nebo v kombinaci s jinými protirakovinovými látkami při léčbě rakoviny rakoviny prsu epidermoidní rakoviny hlavy a krku pokročilých mykosických funkcí (kožní lymfom T buněk) a rakoviny plic, zejména typy malých buněk a malých buněk. Methotrexát se také používá v kombinaci s jinými chemoterapeutickými činidly při léčbě lymfomů pokročilého stádia.

Psoriáza

Methotrexát je indikován v symptomatické kontrole závažného vzpomínajícího deaktivujícího psoriázy, která není adekvátně reaguje na jiné formy terapie ale pouze tehdy, když byla diagnóza stanovena jako biopsie a/nebo po dermatologické konzultaci . Je důležité zajistit, aby vzplanutí psoriázy nebylo způsobeno nediagnostikovaným souběžným onemocněním ovlivňujícím imunitní odpovědi.

Revmatoidní artritida včetně polyartikulárního chodníku mladistvého revmatoidní artritidy

Methotrexát je indikován při léčbě vybraných dospělých s těžkou aktivní revmatoidní artritidou (kritéria ACR) nebo s dětmi s aktivním polyartikulárním juvenilní revmatoidní artritidou, která měla nedostatečnou terapeutickou reakci na přiměřenou zkoušku s terapií první linie, včetně plné dávky neteroidní antiinflamatické agentury).

Aspirin NSAID a/nebo nízkou dávkovou steroidy mohou pokračovat, i když možnost zvýšené toxicity se současným používáním NSAID včetně salicylátů nebyla plně prozkoumána. (Vidět OPATŘENÍ: Lékové interakce .) Steroids may be reduced gradually in patients who respond to methotrexate. Combined use of methotrexate with gold penicillamine hydroxychloroquine sulfasalazine or cytotoxic agents has not been studied a may increase the incidence of adverse effects. Rest a physiotherapy as indicated should be continued.

Dávkování pro Rheumatrex

Neoplastická onemocnění

Orální podávání ve formě tablety se často upřednostňuje, když se podávají nízké dávky, protože absorpce je rychlá a efektivní hladiny séra se získá.

Choriokarcinom a podobné trofoblastické onemocnění

Methotrexát se podává perorálně nebo intramuskulárně v dávkách 15 až 30 mg denně pro pětidenní kurz. Takové kurzy se obvykle opakují po dobu 3 až 5krát, jak je to vyžadováno, s dobou odpočinku jednoho nebo více týdnů vložených mezi kurzy, dokud se nezpochybňují toxické příznaky. Účinnost terapie je obvykle hodnocena 24hodinovou kvantitativní analýzou močového chorionického gonadotropinu (HCG), která by se měla vrátit k normálnímu nebo méně než 50 IU/24 hodin obvykle po třetím nebo čtvrtém kurzu a obvykle následuje úplné rozlišení měřitelných lézí za 4 až 6 týdnů. Obvykle se doporučuje jeden až dva kurzy methotrexátu po normalizaci HCG. Před každým průběhem léčiva je nezbytné pečlivé klinické hodnocení. Cyklická kombinovaná terapie methotrexátu s jinými protinádorovými léky byla uváděna jako užitečná.

Protože hydatidiformní krtek může předcházet profylaktickému choriokarcinomu chemoterapie s methotrexátem byl doporučen.

Chorioadenom destruens je považován za invazivní formu molu Hydatidiform. Methotrexát se podává v těchto chorobných stavech v dávkách podobných těm doporučeným pro choriokarcinom.

Leukémie

Akutní lymfoblastická leukémie u pediatrických pacientů a mladých adolescentů je nejvíce reagující na současnou chemoterapii. U mladých dospělých a starších pacientů je klinická remise obtížnější získat a časný relaps je častější. Methotrexát sám nebo v kombinaci s steroidy byl původně použit pro indukci remise v akutních lymfoblastických leukémiích. Nedávno kortikosteroidní terapie v kombinaci s jinými antileukemickými léčivami nebo v cyklických kombinacích s zahrnutými methotrexáty se zdálo, že produkuje rychlé a účinné remise. Pokud se používá pro indukční methotrexát v dávkách 3,3 mg/m² v kombinaci s 60 mg/m² prednisonu podávané denně vyvolané remise u 50% pacientů, kteří se obvykle léčili během 4 až 6 týdnů. Zdá se, že methotrexát v kombinaci s jinými látkami je lékem pro zajištění udržování remisí vyvolaných léčivem. Když je dosaženo remise a podpůrná péče způsobila, že se terapie udržování obecného klinického zlepšení je zahájena následovně: methotrexát se podává 2krát týdně buď ústy, nebo intramuskulárně v celkových týdenních dávkách 30 mg/m². Byl také podáván v dávkách 2,5 mg/kg intravenózně každých 14 dní. Pokud a kdy dojde k relapsu, může být znovu získana redukce remise opakováním počátečního indukčního režimu.

Pro indukční a udržovací terapii v akutní lymfoblastické leukémii se používá řada kombinovaných chemoterapeutických režimů. Lékař by měl být obeznámen s novým pokrokem v antileukemické terapii.

Lymfomy

V Burkittových nádorových stádiích I-II methotrexát v některých případech vytvořil prodloužené remise. Doporučená dávka je orálně 10 až 25 mg/den po dobu 4 až 8 dnů. Ve fázi IIIII methotrexátu je běžně podáván souběžně s jinými protinádorovými látkami. Léčba ve všech stádiích obvykle sestává z několika kurzů léčiva vloženého do 7 až 10 dnů odpočinek. Lymfosarkomy ve stadiu III mohou reagovat na kombinovanou léčivou terapii s methotrexátem podávaným v dávkách 0,625 až 2,5 mg/kg denně.

Mycosis Fungoides (kožní lymfom T buněk)

Zdá se, že terapie methotrexátem jako jediným činidlem produkuje klinické reakce až u 50% léčených pacientů. Dávkování v raných stádiích je způsobile 5 až 50 mg jednou týdně. Snížení dávky nebo ukončení se řídí reakcí pacienta a hematologické monitorování. Methotrexát byl také podáván dvakrát týdně v dávkách v rozmezí od 15 do 37,5 mg u pacientů, kteří špatně reagovali na týdenní terapii.

Psoriáza Rheumatoid Arthritis a Juvenile Rheumatoid Arthritis

Dospělý revmatoidní artritida

Doporučené zahájení dávkovacích plánů

1. Jednotlivé perorální dávky 7,5 mg jednou týdně.
2. Rozdělené orální dávky 2,5 mg ve 12 hodinových intervalech pro 3 dávky uvedené jako kurz jednou týdně

Polyartikulární hřiště juvenilní revmatoidní artritida

Doporučená počáteční dávka je 10 mg/m² dána jednou týdně.

Pro dospělé dávky RA nebo polyartikulárního hřiště mohou být postupně upraveny, aby bylo dosaženo optimální reakce. Omezená zkušenost ukazuje významné zvýšení výskytu a závažnosti vážných toxických reakcí, zejména potlačení kostní dřeně při dávkách vyšších než 20 mg/týdnů u dospělých. Přestože u dětí existuje zkušenosti s dávkami až 30 mg/m²/týdnů, existuje příliš málo zveřejněných údajů, které by posoudily, jak dávky nad 20 mg/m²/týdny mohou ovlivnit riziko vážné toxicity u dětí. Zkušenosti však naznačují, že děti dostávající 20 až 30 mg/m²/th (NULL,65 až 1,0 mg/kg/thk) mohou mít lepší absorpci a méně gastrointestinálních vedlejších účinků, pokud je methotrexát podáván intramuskulárně nebo subkutánně.

Terapeutická odpověď obvykle začíná do 3 až 6 týdnů a pacient se může i nadále zlepšovat dalších 12 týdnů nebo déle.

Optimální trvání terapie není známo. Omezené údaje dostupné z dlouhodobých studií u dospělých naznačují, že počáteční klinické zlepšení je udržováno po dobu nejméně dvou let s pokračující terapií. Když je methotrexát přerušen, artritida se obvykle zhoršuje během 3 až 6 týdnů.

Pacient by měl být plně informován o zapojených rizicích a měl by být pod neustálým dohledem lékaře. (Vidět Informace o pacientu .) Assessment of hematologic hepatic renal a pulmonary function should be made by history physical examination a laboratory tests before beginning periodically during a before reinstituting methotrexate therapy. (Vidět OPATŘENÍ .) Appropriate steps should be taken to avoid conception during methotrexate therapy. (Vidět OPATŘENÍ a Kontraindikace .)

Týdenní terapie může být zavedena pomocí dávkovacích balíčků USP 2,5 mg, které jsou navrženy tak, aby poskytovaly dávky v rozmezí 5 mg až 20 mg podávaných jako jediná týdenní dávka. Dávkové balíčky se nedoporučují pro podávání methotrexátu v týdenních dávkách větších než 20 mg. Všechny plány by měly být neustále přizpůsobeny jednotlivému pacientovi. Počáteční testovací dávka může být podána před pravidelným plánem dávkování, aby se detekovala jakoukoli extrémní citlivost na nepříznivé účinky. (Vidět Nežádoucí účinky .) Maximal myelosuppression usually occurs in seven to ten days.

Psoriáza : Doporučené počáteční plány dávky

1. Týdenní jednorázový ústní perorální nebo IV dávka : 10 až 25 mg týdně, dokud není dosažena dostatečná odpověď.
2. Rozdělený rozvrh perorální dávky : 2,5 mg ve 12hodinových intervalech pro tři dávky.

Dávkovánís in each schedule may be gradually adjusted to achieve optimal clinical response; 30 mg/week should not ordinarily be exceeded.

Jakmile je dosaženo optimální klinické odpovědi, měl by být každý rozvrh dávkování snížen na nejnižší možné množství léčiva a na nejdelší možnou dobu odpočinku.

Použití methotrexátu může umožnit návrat k konvenční topické terapii, která by měla být podporována.

Manipulace a likvidace

Měly by se zvážit postupy pro správné zpracování a likvidaci protirakovinových léků. Bylo zveřejněno několik pokynů k tomuto tématu. ^1-5 Neexistuje žádná obecná dohoda, že všechny postupy doporučené v pokynech jsou nezbytné nebo vhodné.

Jak dodáno

Ústní

Popis

Tablety methotrexátu USP obsahují množství methotrexátu sodíku ekvivalentu 2,5 mg methotrexátu a jsou kulaté konvexní žluté tablety skórovaly na polovinu na jedné straně vyryté m nad skóre a 1 níže.

Tablety Rheumatrex® Methotrexát Balíčky dávky USP 2,5 mg - (každá tableta ekvivalentní 2,5 mg methotrexátu)

NDC 67253-580-42-Rheumatrex® Methotrexate Tablets USP dávkové balení-4 karty obsahující dvě 2,5 mg tablety, tj. 5 mg týdně.

NDC 67253-580-43-Rheumatrex® Methotrexate Tablets USP dávkové balení-4 karty obsahující tři 2,5 mg tablety, tj. 7,5 mg týdně.

NDC 67253-580-44-Rheumatrex® Methotrexate tablety USP dávkové balení-4 karty obsahující čtyři 2,5 mg tablety, tj. 10 mg týdně.

NDC 67253-580-45-Rheumatrex® Methotrexate Tablets USP Dávkové balení-4 karty, z nichž každá obsahuje pět 2,5 mg tablet, tj. 12,5 mg týdně.

NDC 67253-580-46-Rheumatrex® Methotrexate Tablets USP dávkové balení-4 karty obsahující šest 2,5 mg tablet, tj. 15 mg týdně.

NDC 67253-580-47-Rheumatrex® Methotrexate Tablets USP dávkové balení-4 karty obsahující sedm 2,5 mg tablet, tj. 17,5 mg týdně.

NDC 67253-580-48-Rheumatrex® Methotrexate Tablets USP dávkové balení-4 karty obsahující osm 2,5 mg tablet, tj. 20 mg týdně.

Metformin HCl 1000 mg vedlejší účinky

Uložte při 20 °-25 ° C (68 ° -77 ° F) [viz Teplota místnosti s kontrolou USP ]. Chránit před světlem.

Reference

1. Řízení expozice pracovních prostředků nebezpečným lékům (pokyny pro pracovní postup OSHA). Am J Health Syst Pharm 1996: 53: 1669-1685.

2. Národní studijní komise pro cytotoxickou expozici - doporučení pro zpracování cytotoxických látek. K dispozici od Louis P. Jeffrey SC D Předseda Národní studijní komise pro cytotoxickou expozici Massachusetts College of Pharmacy a Allied Health Sciences 179 Longwood Avenue Boston Massachusetts 02115.

3. klinická onkologická společnost Austrálie: Pokyny a doporučení pro bezpečné zpracování antineoplastických látek. Med J Australia 1983; 1: 426-428.

4. Jones RB et al. Bezpečné zacházení s chemoterapeutickými látkami: Zpráva z Mount Sinai Medical Center. CA - Journal Cancer pro kliniky září/říjen 1983; 258-263.

5. Americká společnost nemocničních lékárníků Bulletin technické pomoci pro manipulaci s cytotoxickými a nebezpečnými drogami. Am J Hosp Pharm 1990; 47: 1033-1049.

Vyrobeno pro: Dava Pharmaceuticals Inc. Fort Lee NJ 07024 USA. Autor: Excella GmbH Feucht Německo. Rev. 09/10

Vedlejší účinky for Rheumatrex

Obecně se incidence a závažnost akutních vedlejších účinků týkají dávky a frekvence podávání. Nejzávažnější reakce jsou diskutovány výše pod toxicitou systému orgánů v sekci preventivního opatření. Tato část by měla být také konzultována při hledání informací o nežádoucích účincích s methotrexátem.

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří ulcerózní stomatitida leukopenia nevolnost a břišní tísň. Dalšími často uváděnými nežádoucími nepříznivými účinky jsou nevlečená únava a závratě horečky a snížená odolnost vůči infekci. Jiné nežádoucí účinky, které byly hlášeny s methotrexátem, jsou uvedeny níže orgánovými systémy. V onkologickém nastavení souběžné léčby a základní onemocnění ztěžují specifické přiřazení reakce na methotrexát.

Alimentární systém: gingivitida faryngitida stomatitis anorexie nevolnost zvracení průjmu hemateméza melena gastrointestinální ulcerace a krvácení enteritida pankreatitida.

Poruchy krve a lymfatického systému: Potlačená hematopoéza způsobující anémii aplastická anémie Pancytopenia Leukopenia Neutropenie a/or thrombocytopenia lymphadenopathy a lymphoproliferative disorders (including reversible). Hypogammaglobulinémie byla hlášena jen zřídka.

Kardiovaskulární: Perikarditida Perikardiální výpot a tromboembolické příhody (včetně arteriální trombózy Trombózy Tromboflebitis a plicní embolus) a plicní embolus).

Centrální nervový systém: bolest hlavys drowsiness blurred vision transient blindness speech impairment including dysarthria a aphasia hemiparesis paresis a convulsions have also occurred following administration of methotrexate. Following low doses there have been occasional reports of transient subtle cognitive dysfunction mood alteration unusual cranial sensations leukoencephalopathy or encephalopathy.

Hepatobiliář: Poruchy hepatotoxicity akutní hepatitida chronická fibróza a cirhóza snižování zvýšení enzymu albuminu sérového albuminu.

Infekce: U pacientů, kteří dostávali methotrexátovou terapii u neoplastických a neoplastických onemocnění, se objevily případy někdy fatálních oportunních infekcí. Pneumocystis carinii pneumonie byla nejběžnější oportunistická infekce. Byly také zprávy o infekcích pneumonie sepsis nocardióza histoplazmóza kryptokokózy herpes zoster H. simplex hepatitida a diseminované H. simplex.

Muskuloskeletální systém: zlomenina napětí.

Oční: Konjunktivitida závažné vizuální změny neznámé etiologie.

Plicní systém: Intersticiální pneumonitida respirační respirační respirační selhání; Byly hlášeny úmrtí a občas se objevilo chronické intersticiální obstrukční plicní onemocnění.

Kůže: Erythematózní vyrážky Pruritus Urticaria Fotosenzitivita Pigmentární změny alopecie ecchymóza telangiektasie akné furunculosis erythema multiforme toxická epidermální nekrolýza stevens-johnsonův syndromu kožní nekróza ulcerace kůže a exfolitivní dermatitida.

Urogenitální systém: Silná nefropatie nebo renální selhání azotemie cystitidy hematurie; vadný výtok a gynekomastia vaginálního výtoku a gynekomastie oligospermie a gynekomastie oligospermie menstruační dysfunkce; Defekty plodu neplodnosti.

Jiné vzácnější reakce související s používáním methotrexátu, jako je vaskulitida artralgie/myalgie ztráta libida/ impotence Diabetes osteoporóza náhlá smrtí Reverzibilní lymfomy lymfomy Syndrom lýzní syndrom Nekróza měkkých tkání a osteonekróza. Byly hlášeny anafylaktoidní reakce.

Nežádoucí účinky ve studiích dvojitě slepé revmatoidní artritidy

Přibližné incidence methotrexátu přisuzovaného (tj. Odečtení míry placeba) nežádoucích účinků u 12 až 18 týdnů dvojité slepé studie u pacientů (n = 128) s revmatoidní artritidou ošetřené perorálním (NULL,5 až 15 mg/týden) pulzní methotrexát níže. Prakticky všichni tito pacienti byli na doprovodných nesteroidních protizánětlivých lécích a někteří také přijímali nízké dávky kortikosteroidů. V těchto krátkodobých studiích nebyla zkoumána jaterní histologie. (Vidět OPATŘENÍ .)

Incidence větší než 10%: Zvýšené testy játra 15% nevolnost/zvracení 10%.

Incidence 3% až 10%: Trombocytopenie stomatitidy (počet destiček menší než 100 000/mm³).

Incidence 1% až 3%: Vyrážka/Pruritus/dermatitida Průjem alopecie leukopenie (WBC menší než 3000/mm³) Pancytopenia závratě.

Dvě další kontrolované studie u pacientů (n = 680) s revmatoidní artritidou při 7,5 mg - 15 mg/týdny perorálních dávek vykazovaly výskyt intersticiální pneumonitidy 1%. (Vidět OPATŘENÍ .)

Mezi další méně běžné reakce patřily sníženou hematokritovou bolest hlavy horní cest dýchacích cest anorexie artralgia bolesti na hrudi Kašle Dysurie Oční nepohodlí Epistaxe horečka potit tinnitus a vaginální výtok.

Nežádoucí účinky v psoriáze

U pacientů s psoriázou neexistují žádné nedávné placebem kontrolované studie. Existují dvě zprávy o literatuře (Roenigk 1969 a NYFORS 1978) popisující velkou sérii (n = 204 248) pacientů s psoriázou léčených methotrexátem. Dávky se pohybovaly až 25 mg týdně a léčba byla podávána po dobu až čtyř let. S výjimkou fotosenzitivity alopecie a spalování kožních lézí (každý 3% až 10%) byly nežádoucí reakční rychlosti v těchto zprávách velmi podobné těm ve studiích revmatoidní artritidy. Zřídka se mohou objevit bolestivé eroze plaků.

Nežádoucí účinky ve studiích JRA

Přibližné incidence nežádoucích účinků hlášených u pediatrických pacientů s JRA léčených perorálními týdenními dávkami methotrexátu (5 až 20 mg/m²/th/th/th/th nebo 0,65 mg/kg/týd. 14%; Gastrointestinální reakce (např. Zvracení zvracení nevolnosti) 11%; stomatitida 2%; Leukopenia 2%; Bolest hlavy 1,2%; alopecie 0,5%; závratě 0,2%; a vyrážka 0,2%. Ačkoli existují zkušenosti s dávkováním až 30 mg/m²/týdnů v JRA, publikovaná data pro dávky nad 20 mg/m²/týdny jsou příliš omezené na to, aby zajistily spolehlivé odhady nežádoucích reakčních rychlostí.

Lékové interakce for Rheumatrex

Bylo popsáno, že doprovázející podávání některých NSAID s vysokou dávkovou methotrexátovou terapií zvyšuje a prodlužuje hladiny methotrexátu v séru, což má za následek úmrtí na těžkou hematologickou a gastrointestinální toxicitu.

Upozornění by mělo být použito, pokud jsou NSAID a salicyláty podávány současně s nižšími dávkami methotrexátu. Bylo popsáno, že tyto léky snižují tubulární sekreci methotrexátu v zvířecím modelu a mohou zvýšit jeho toxicitu.

Navzdory potenciálním interakcím studie methotrexátu u pacientů s revmatoidní artritidou obvykle zahrnovaly souběžné používání konstantních dávkovacích režimů NSAID bez zjevných problémů. Mělo by však být oceněno, že dávky použité při revmatoidní artritidě (NULL,5 až 20 mg/týden) jsou poněkud nižší než dávky používané v psoriáze a že větší dávky by mohly vést k neočekávané toxicitě.

Methotrexát je částečně vázán na sérový albumin a toxicita může být zvýšena z důvodu přemístění určitými léky, jako jsou salicylace fenylbutazon fenytoin a sulfonamidy. Renální tubulární transport je také snižován probenecidem; Použití methotrexátu s tímto lékem by mělo být pečlivě sledováno.

Ústní antibiotics such as tetracycline chloramphenicol a nonabsorbable broad spectrum antibiotics may decrease intestinal absorption of methotrexate or interfere with the enterohepatic circulation by inhibiting bowel flora a suppressing metabolism of the drug by bacteria.

Peniciliny mohou snížit renální clearance methotrexátu; U methotrexátu byly pozorovány zvýšené sérové ​​koncentrace methotrexátu s doprovodnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou. Použití methotrexátu s peniciliny by mělo být pečlivě sledováno.

Potenciál pro zvýšenou hepatotoxicitu, když je methotrexát podáván s jinými hepatotoxickými látkami, nebyl vyhodnocen. V takových případech však byla hlášena hepatotoxicita. Pacienti, kteří dostávají souběžnou terapii s methotrexátem a dalšími potenciálními hepatotoxiny (např. Agathioprinové retinoidy sulfasalazin), by měli být pečlivě sledováni z hlediska možného zvýšeného rizika hepatotoxicity.

Methotrexát může snížit clearance theofylinu; Hladiny theofylinu by měly být monitorovány, pokud jsou použity souběžně s methotrexátem.

Některé vedlejší účinky, jako jsou vředy v ústech, mohou být doplněním folátu sníženy methotrexátem.

Bylo hlášeno, že trimethoprim/sulfa-methoxazol zřídka zvyšuje potlačení kostní dřeně u pacientů, kteří dostávají methotrexát, pravděpodobně aditivním antifolátovým účinkem.

Varování pro Rheumatrex

Vidět Varování .

Formulace methotrexátu a ředidla obsahující konzervační látky nesmí být použity pro intratekální nebo vysokou dávku methotrexátového terapie.

Opatření pro Rheumatrex

Generál

Methotrexát má potenciál pro vážnou toxicitu. (Vidět Varování .) Toxic effects may be related in frequency a severity to dose or frequency of administration but have been seen at all doses. Because they can occur at any time during therapy it is necessary to follow patients on methotrexate closely. Most adverse reactions are reversible if detected early. When such reactions do occur the drug should be reduced in dosage or discontinued a appropriate corrective measures should be taken. If necessary this could include the use of leucovorin calcium a/or acute intermittent hemodialysis with a high-flux dialyzer. (Vidět Předávkování .) If methotrexate therapy is reinstituted it should be carried out with caution with adequate consideration of further need for the drug a with increased alertness as to possible recurrence of toxicity.

Klinická farmakologie methotrexátu nebyla dobře studována u starších jedinců. Kvůli snížené funkci jater a ledvin a snížených obchodů s folátem v této populaci by se mělo zvážit relativně nízké dávky a tito pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska časných příznaků toxicity.

Laboratorní testy

Pacienti podstupující terapii methotrexátu by měli být pečlivě sledováni, aby byly toxické účinky detekovány okamžitě. Základní hodnocení by mělo zahrnovat a Kompletní krevní obraz s diferenciálními a krevními destičkami počítá jaterní enzymy renálních testů a rentgenového paprsku hrudníku. Během terapie revmatoidní artritidy a monitorování psoriázy se doporučuje: hematologie alespoň měsíční funkce ledvin a jaterní funkce každých 1 až 2 měsíce. Během antineoplastické terapie je obvykle indikováno častější monitorování. Během počátečních nebo měnících se dávek nebo během období zvýšeného rizika zvýšené hladiny methotrexátu (např. Dehydratace) může být také uveden častější monitorování.

Abnormality testu jaterních funkcí jsou pozorovány často po podání methotrexátu a obvykle nejsou příčinou modifikace methotrexátové terapie. Abnormality testu jater a/nebo deprese sérového albuminu mohou být ukazateli vážné toxicity jater a vyžadují hodnocení. (Vidět OPATŘENÍ Toxicita orgánového systému Jaterní .)

Vztah mezi abnormálními testy jaterních funkcí a fibrózou nebo cirhózou jater nebyl u pacientů s psoriázou stanoven. Přetrvávající abnormality ve funkcích jater mohou předcházet vzhledu fibrózy nebo cirhózy v populaci revmatoidní artritidy.

Testy plicních funkcí mohou být užitečné, pokud je podezření na plicní onemocnění vyvolané methotrexátem, zejména pokud jsou k dispozici základní měření.

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Neexistují žádné kontrolované lidské údaje týkající se rizika neoplazie s methotrexátem. Methotrexát byl hodnocen v řadě studií na zvířatech pro karcinogenní potenciál s neprůkaznými výsledky. Přestože existuje důkaz, že methotrexát způsobuje chromozomální poškození zvířecích somatických buněk a buněk lidské kostní dřeně, klinický význam zůstává nejistý. U pacientů, kteří dostávali nízkodávkový perorální methotrexát, byly hlášeny non-Hodgkinův lymfom a další nádory. Během léčby nízkodávkovým perorálním methotrexátem však došlo k případům maligního lymfomu, které po stažení methotrexátu zcela ustoupily, aniž by vyžadovaly aktivní léčbu methotrexátu. Výhody by měly být zváženy proti potenciálním rizikům před použitím samotného methotrexátu nebo v kombinaci s jinými léky, zejména u dětských pacientů nebo mladých dospělých. Methotrexát způsobuje potraty embryotoxicity a defekty plodu u lidí. Bylo také hlášeno, že způsobuje poškození oligospermie plodnosti a menstruační dysfunkce u lidí během a na krátkou dobu po ukončení terapie.

Těhotenství

Psoriáza a rheumatoid artritida: Methotrexate is in Těhotenství Category X. Vidět Kontraindikace .

Ošetřovatelské matky

Vidět Kontraindikace .

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů byla stanovena pouze v chemoterapii rakoviny a v polyartikulárním juvenilním revmatoidní artritidě.

Publikované klinické studie hodnotící použití methotrexátu u dětí a adolescentů (tj. Pacienti 2 až 16 let) s JRA prokázaly bezpečnost srovnatelnou s bezpečnosti pozorovanou u dospělých s revmatoidní artritidou. (Vidět Klinická farmakologie Nežádoucí účinky a Dávkování a podávání .)

Geriatrické použití

Klinické studie methotrexátu nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný odrážet větší frekvenci snížené funkce jater a ledvin snížená folát doprovázející onemocnění nebo jinou lékovou terapii (tj., Které narušují methotrexát nebo metabolismus folátu renální) (viz viz (viz OPATŘENÍ: Lékové interakce ). Vzhledem k tomu, že pokles funkce ledvin může být spojen se zvýšením nežádoucích účinků a měření kreatininu v séru může být zvážena nad odhadem renální funkce u starších osob (tj. Kreatinový clearance). Hladiny methotrexátu v séru mohou být také užitečné. Starší pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska časných příznaků jaterní kostní dřeně a renální toxicity. V situacích chronického využití mohou být určité toxicity sníženy doplněním folátu. Zkušenost po trhu naznačuje, že výskyt trombocytopenie a pneumonitidy v potlačení kostní dřeně se může s věkem zvýšit. Vidět Varování a Nežádoucí účinky .

Toxicita orgánového systému

Gastrointestinal

Pokud dojde k zvracení průjmu nebo stomatitidy, což může mít za následek dehydratační methotrexát, který by měl být přerušen, dokud nedojde k zotavení. Methotrexát by měl být používán s extrémní opatrností v přítomnosti peptického onemocnění vředů nebo ulcerózní kolitidy.

Hematologická

Methotrexát může potlačit hematopoézu a způsobit anémii aplastická anémie Pancytopenia leukopenia neutropenie a/nebo trombocytopenie. U pacientů s malignitou a již existující hematopoetický poškození by se měla lék používat s opatrností, pokud vůbec. V kontrolovaných klinických studiích u revmatoidní artritidy (n = 128) leukopenie (WBC <3000/mm³) was seen in 2 patients thrombocytopenia (platelets < 100000/mm³) in 6 patients a pancytopenia in 2 patients.

U psoriázy a revmatoidní artritidy by měl být methotrexát okamžitě zastaven, pokud dojde k významnému poklesu krevního počtu. Při léčbě neoplastických onemocnění by měl methotrexát pokračovat pouze tehdy, pokud potenciální výhoda zaručuje riziko těžké myelosuprese. Pacienti s hlubokou granulocytopenií a horečkou by měli být hodnoceni okamžitě a obvykle vyžadují parenterální širokospektrální antibiotickou terapii.

je ezetimibe generikem pro Zetii

Jaterní

Methotrexát má potenciál pro akutní (zvýšené transaminázy) a chronické (fibróza a cirhóza) hepatotoxicita. Chronická toxicita je potenciálně fatální; Obecně k tomu došlo po dlouhodobém použití (obvykle dva roky nebo více) a po celkové dávce alespoň 1,5 gramů. Ve studiích u psoriatických pacientů se zdálo, že hepatotoxicita je funkcí celkové kumulativní dávky a zdálo se, že je posílena alkoholismem obezita cukrovka a pokročilý věk. Nebyla stanovena přesná míra incidence; Míra progrese a reverzibility lézí není známa. Zvláštní opatrnost je indikována v přítomnosti již existujícího poškození jater nebo zhoršeného jaterní funkce.

Při psoriázou jaterních testech včetně sérového albuminu by se měly provádět pravidelně před dávkováním, ale jsou často normální vzhledem k rozvoji fibrózy nebo cirhózy. Tyto léze mohou být detekovatelné pouze biopsií. Obvyklým doporučením je získat jaterní biopsii na 1) pretherapy nebo krátce po zahájení terapie (2 - 4 měsíce) 2) Celková kumulativní dávka 1,5 gramu a 3) po každém dalším 1,0 až 1,5 gramu. Mírná fibróza nebo jakákoli cirhóza obvykle vede k přerušení léčiva; Mírná fibróza obvykle naznačuje opakovanou biopsii za 6 měsíců. Mírnější histologické nálezy, jako je změna mastného a zánětu portálu nízkého stupně, jsou relativně běžné pretherapie. Ačkoli tyto mírné změny obvykle nejsou důvodem, proč se vyhnout nebo přerušit methotrexátovou terapii, lék by měl být použit s opatrností.

U věku revmatoidní artritidy byly při prvním použití methotrexátu a trvání terapie hlášeny jako rizikové faktory pro hepatotoxicitu; U revmatoidní artritidy mohou být přítomny další rizikové faktory podobné faktorům pozorovaným v psoriáze, ale dosud nebyly potvrzeny. Trvalé abnormality ve funkcích jater mohou předcházet vzhledu fibrózy nebo cirhózy v této populaci. U 217 pacientů s revmatoidní artritidou s biopsiími jaterních biopsií existuje kombinovaná zkušenost s revmatoidní artritidou jak před a během kumulativní dávky nejméně 1,5 g) a u 714 pacientů s biopsií pouze během léčby. Existuje 64 (7%) případů fibrózy a 1 (NULL,1%) případ cirhózy. Z 64 případů fibrózy 60 byly považovány za mírné. Skvrna retikulinu je citlivější pro časnou fibrózu a její použití může tyto údaje zvýšit. Není známo, zda ještě delší použití tato rizika zvýší.

Testy jaterních funkcí by měly být prováděny na začátku a ve 4-8týdenních intervalech u pacientů, kteří dostávají methotrexát pro revmatoidní artritidu. U pacientů s anamnézou nadměrné konzumace alkoholu by měla být prováděna biopsie jater před léčbou trvale abnormální hodnoty testu jater nebo chronickou infekcí hepatitidy B nebo C. Během terapie by měla být prováděna jaterní biopsie, pokud existují přetrvávající abnormality jaterních testů nebo došlo k poklesu sérového albuminu pod normálním rozmezí (v nastavení dobře kontrolované revmatoidní artritidy).

Pokud výsledky biopsie jater vykazují mírné změny (roenigk stupně i iiiia) methotrexát může pokračovat a pacient monitorován podle výše uvedených doporučení. Methotrexát by měl být ukončen u každého pacienta, který trvale vykazuje abnormální testy jaterních funkcí a odmítá biopsii jater nebo u jakéhokoli pacienta, jehož biopsie jater vykazuje střední až závažné změny (roenigk stupeň IIIB nebo IV).

Infekce nebo imunologické stavy

Methotrexát by měl být používán s extrémní opatrností v přítomnosti aktivní infekce a obvykle je kontraindikován u pacientů s zjevným nebo laboratorním důkazem syndromů imunodeficience. Imunizace může být neúčinná, když se podává během terapie methotrexátu. Imunizace vakcín živých virů se obecně nedoporučuje. Po imunizaci neštovic u pacientů, kteří dostávali methotrexátovou terapii, se objevily zprávy o diseminovaných infekcích vakcinie.

Hypogammaglobulinémie byla hlášena jen zřídka.

Potenciálně fatální oportunní infekce, zejména pneumonia pneumocystis carinii pneumonie. Pokud pacient představuje s plicními příznaky, je třeba zvážit možnost pneumocystis carinii pneumonie.

Plicní

Plicní symptoms (especially a dry nonproductive cough) or a nonspecific pneumonitis occurring during methotrexate therapy may be indicative of a potentially dangerous lesion a require interruption of treatment a careful investigation. Although clinically variable the typical patient with methotrexate induced lung disease presents with fever cough dyspnea hypoxemia a an infiltrate on chest Xray; infection (including pneumonia) needs to be excluded. This lesion can occur at all dosages.

Renal

Methotrexát může způsobit poškození ledvin, které může vést Akutní selhání ledvin . Nefrotoxicita je způsobena především srážením methotrexátu a 7-hydroxymethotrexátu v renálních tubulech. Pro bezpečné podávání je nezbytná velká pozornost na funkci ledvin včetně adekvátní hydratační moči a alkalizace moči a měření hladiny sérového methotrexátu a kreatininu.

Kůže

Severe occasionally fatal dermatologic reactions including toxic epidermal necrolysis Stevens-Johnson syndrome exfoliative dermatitis skin necrosis and erythema multiforme have been reported in children and adults within days of oral intramuscular intravenous or intrathecal methotrexate administration. Reakce byly zaznamenány po jednom nebo vícenásobném nízkém meziproduktu nebo vysokých dávkách methotrexátu u pacientů s neoplastickými a neoplastickými chorobami.

Další preventivní opatření

Methotrexát by měl být používán s extrémní opatrností v přítomnosti odhodnosti.

Methotrexát opouští pomalu z kompartmentů třetího prostoru (např. Pleurální výpotky nebo ascites). To má za následek prodloužený terminální plazmatický poločas a neočekávanou toxicitu. U pacientů s významným akumulací třetího prostoru je vhodné evakuovat tekutinu před léčbou a monitorovat hladiny methotrexátu v plazmě.

Léze psoriázy mohou být zhoršeny souběžnou expozicí ultrafialovému záření. Radiační dermatitida a spálení sluncem může být odvoláno pomocí methotrexátu.

Předávkovat Information for Rheumatrex

Je uvedeno, že leukovorin snižuje toxicitu a působí proti účinku neúmyslně podávaných předávkování methotrexátu. Správa leukovorinu by měla začít co nejrychleji. Jak časový interval mezi podáním methotrexátu a iniciací leukovorinu zvyšuje účinnost leukovorinu při protichůdné toxicitě. Sledování koncentrace methotrexátu v séru je nezbytné při určování optimální dávky a trvání léčby leukovorinem.

V případě masivní hydratace nadměrného předávkování a alkalinizace moči může být nezbytná, aby se zabránilo srážení methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Obecně se ukázalo, že ani hemodialýza ani peritoneální dialýza nezlepšují eliminaci methotrexátu. Účinná clearance methotrexátu však byla hlášena u akutní přerušované hemodialýzy s použitím dialyzátoru s vysokým tokem (Wall SM et al: Am J Kidney DIS 28 (6): 846-854 1996).

V zážitku z postmarketingu se předávkování s methotrexátem obecně vyskytlo s perorálním a intratekálním podáváním, i když bylo také hlášeno intravenózní a intramuskulární předávkování.

Zprávy o orálním předávkování často naznačují náhodné denní podávání místo týdeníku (jednotlivé nebo rozdělené dávky). Mezi příznaky, které se běžně uvádějí po perorálním předávkování, patří tyto příznaky a příznaky hlášené při farmakologických dávkách, zejména hematologické a gastrointestinální reakci. Například leukopenia trombocytopenie Anémie Pancytopenia kostní dřeně potlačení mukositidy stomatitida orální ulcerační nevolnost zvracení Gastrointestinální ulcerace Gastrointestinální krvácení. V některých případech nebyly hlášeny žádné příznaky. Po předávkování se objevily zprávy o smrti. V těchto případech byly také hlášeny události, jako je sepse nebo selhání ledvinového šoku a aplastická anémie.

Kontraindikace for Rheumatrex

Methotrexát může způsobit smrt plodu nebo teratogenní účinky při podávání těhotné ženě. Methotrexát je kontraindikován u těhotných žen s psoriázou nebo revmatoidní artritidou a měl by být použit při léčbě neoplastických onemocnění pouze tehdy, když potenciální přínos převažuje nad rizikem plodu. Ženy s porodem by neměly být zahájeny na methotrexátu, dokud nebude těhotenství vyloučeno a mělo by být plně poraženo vážnému riziku plodu (viz viz OPATŘENÍ ) by měli otěhotnět při léčbě. Těhotenství by se mělo zabránit, pokud jeden z partnera dostává methotrexát; Během a po dobu tří měsíců po terapii u mužských pacientů a během a pro alespoň jeden ovulační cyklus po terapii u pacientů. (Vidět Varování .)

Vzhledem k potenciálu vážných nežádoucích účinků methotrexátu u kojeneckých kojenců je kontraindikována u ošetřovatelských matek.

Pacienti s psoriázou nebo revmatoidní artritidou s alkoholismem alkoholismus onemocnění jater nebo jiné chronické onemocnění jater by neměli dostávat methotrexát.

Pacienti s psoriázou nebo revmatoidní artritidou, kteří mají zjevný nebo laboratorní důkaz syndromů imunodeficience, by neměli dostávat methotrexát.

Pacienti s psoriázou nebo revmatoidní artritidou, kteří mají již existující krevní dyscrasias, jako je trombocytopenie leukopenie kostní dřeně nebo významná anémie, by neměly dostávat methotrexát.

Pacienti se známou hypersenzitivitou na methotrexát by neměli lék dostávat.

Klinická farmakologie for Rheumatrex

Methotrexát inhibuje reduktázu kyseliny dihydrofolové. Dihydrofoláty musí být tímto enzymem redukovány na tetrahydrofoláty, než budou moci být použity jako nosiče jednoho uhlíku v syntéze purinových nukleotidů a thymidylátu. Methotrexát proto interferuje s opravou syntézy DNA a replikací buněk. Aktivně proliferující tkáně, jako jsou maligní buňky kostní dřeně fetální buňky, bukální a střevní sliznice a buňky močového měchýře jsou obecně citlivější na tento účinek methotrexátu. Když je buněčná proliferace v maligních tkáních větší než ve většině normálních tkání, může methotrexát zhoršit maligní růst bez nevratného poškození normálních tkání.

Mechanismus účinku u revmatoidní artritidy není znám; Může to ovlivnit imunitní funkci. Popisují dvě zprávy in vitro Inhibice absorpce prekurzorů DNA methotrexátu stimulovanými mononukleárními buňkami a další popisuje v pevnou korekci polyartritidy zvířete methotrexát hyporespontivity slezinové buňky a potlačoval produkci IL 2. Jiné laboratoře však nebyly schopny prokázat podobné účinky. Objasnění účinku methotrexátu na imunitní aktivitu a jeho vztah k revmatoidní imunopatogenezi čeká na další studie.

U pacientů s revmatoidní artritidou je možné vidět již od 3 až 6 týdnů. Ačkoli methotrexát jasně zmírňuje příznaky zánětu (otok bolesti), neexistuje žádný důkaz, že by vyvolával remise revmatoidní artritidy, ani nebyl prokázán příznivý účinek na erozi kostních a jiných radiologických změn, které vedou k narušenému narušenému používání kloubů a deformity.

Většina studií methotrexátu u pacientů s revmatoidní artritidou je relativně krátkodobá (3 až 6 měsíců). Omezené údaje z dlouhodobých studií naznačují, že počáteční klinické zlepšení je udržováno po dobu nejméně dvou let s pokračující terapií.

V psoriáze je rychlost produkce epiteliálních buněk v kůži výrazně zvyšována na normální kůži. Tento rozdíl v míře proliferace je základem pro použití methotrexátu k řízení psoriatického procesu.

In a 6-month double-blind placebo-controlled trial of 127 pediatric patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA) (mean age 10.1 years; age range 2.5 to 18 years mean duration of disease 5.1 years) on background non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and/or prednisone methotrexate given weekly at an oral dose of 10 mg/m² provided significant clinical improvement Ve srovnání s placebem měřeno buď globálním hodnocením lékaře nebo kompozitem pacienta (25% snížení skóre kloubní astón a zlepšení globálního hodnocení onemocnění rodičů a lékařem), více než dvě třetiny pacientů v této studii byly v této podskupině ošetřeny 10 mg/m²/m²/m²/wk methotrexate. Drtivá většina zbývajících pacientů měla JRA systémově kurzu. Všichni pacienti nereagovali na NSAID; Přibližně onethird používaly kortikosteroidy s nízkou dávkou. Týdenní methotrexát v dávce 5 mg/m² nebyl v této studii významně účinnější než placebo.

Farmakokinetika

Vstřebávání

U dospělých orální absorpce se zdá být závislá na dávce. Hladiny séra na vrchol jsou dosaženy během jedné až dvou hodin. Při dávkách 30 mg/m² nebo méně methotrexátu je obecně dobře absorbován průměrnou biologickou dostupností asi 60%. Absorpce dávek vyšších než 80 mg/m² je výrazně méně pravděpodobně způsobena nasycením.

U leukemických pediatrických pacientů se také zdá, že perorální absorpce methotrexátu je také závislá na dávce a bylo hlášeno, že se velmi liší (23% až 95%). Byl hlášen rozdíl mezi nejvyššími a nejnižšími hladinami píku (CMAX: 0,11 až 2,3 mikromolární po dávce 20 mg/m²). Významná interindividuální variabilita byla také zaznamenána včas na maximální koncentraci (TMAX: 0,67 až 4 hodiny po dávce 15 mg/m²) a frakci absorbované dávky. Absorpce dávek vyšších než 40 mg/m² byla uváděna významně menší než absorsnice nižších dávek. Bylo prokázáno, že potraviny zpožďují absorpci a snižují koncentraci píku. Methotrexát je obecně zcela absorbován z parenterálních tras injekce. Po intramuskulární injekci se objevují koncentrace séra v séru za 30 až 60 minut. Stejně jako u leukemických pediatrických pacientů byla u pediatrických pacientů s JRA hlášena široká interindividuální variabilita v plazmatických koncentracích methotrexátu. Po perorálním podávání methotrexátu v dávkách 6,4 až 11,2 mg/m²/týden u pediatrických pacientů s průměrnými koncentracemi séra JRA bylo 0,59 mikromolární (rozmezí 0,03 až 1,40) při 1 hodině 0,44 mikromolární (rozmezí 0,01 až 1,00) po 2 hodiny a 0,29 mikromolárních (rozmezí 0,06 až 0,58). U pediatrických pacientů, kteří dostávali methotrexát pro akutní lymfocytární leukémii (NULL,3 až 30 mg/m²) nebo pro JRA (NULL,75 až 26,2 mg/m²), bylo hlášeno, že poločas se v rozmezí od 0,7 do 5,8 hodin nebo 0,9 do 2,3 hodin.

Rozdělení

Po intravenózním podání je počáteční objem distribuce přibližně 0,18 l/kg (18% tělesné hmotnosti) a distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 0,4 až 0,8 l/kg (40% až 80% tělesné hmotnosti). Methotrexát soutěží se sníženým folátem o aktivní transport napříč buněčnými membránami pomocí jediného aktivního transportního procesu zprostředkovaného jediným nosičem. Při koncentracích v séru se stává hlavní cestou mikromolární pasivní difúze, kterou lze dosáhnout účinných intracelulárních koncentrací. Methotrexát v séru je přibližně 50% protein vázán. Laboratorní studie ukazují, že může být přemístěn z plazmatického albuminu různými sloučeninami včetně sulfonamidů salicylátů tetracyklins chloramfenikol a fenytoin.

Methotrexát nepronikne do bariéry krve-cerebrospinální tekutiny v terapeutických množstvích, pokud je podáván perorálně nebo parenterálně. Vysoké koncentrace CSF léčiva mohou být dosaženy intratekálním podáváním.

www tramadol hcl 50 mg tablet

U psů byla koncentrace synoviální tekutiny po perorálním dávkování vyšší v zanícené než nezáněžené klouby. Ačkoli salicyláty nezasahovaly do této penetrace před prednisonovým ošetřením snížily penetraci na zanícené klouby na hladinu normálních kloubů.

Metabolismus

Po absorpci methotrexátu podléhá jaterním a intracelulárním metabolismu na polyglutamované formy, které lze převést zpět na methotrexát hydrolázovými enzymy. Tyto polyglutamáty působí jako inhibitory dihydrofolátové reduktázy a thymidylátové syntetázy. Malá množství polyglutamátů methotrexátu může zůstat v tkáních po delší dobu. Retence a prodloužené působení léčiva těchto aktivních metabolitů se liší mezi různými tkáněmi a nádory buněk. Při běžně předepsaných dávkách může dojít k malému množství metabolismu na 7-hydroxymethotrexát. Akumulace tohoto metabolitu může být významná při vysokých dávkách používaných v osteogenním sarkomu. Vodná rozpustnost 7-hydroxymethotrexátu je o 3 až 5krát nižší než rodičovská sloučenina. Methotrexát je po perorální podání částečně metabolizován střevní flórou.

Poločas

Terminální poločas se hlášený pro methotrexát je přibližně tři až deset hodin u pacientů, kteří dostávali léčbu psoriázy nebo revmatoidní artritidy nebo nízkou dávkovou antineoplastickou terapii (méně než 30 mg/m²). U pacientů, kteří dostávají vysoké dávky methotrexátu, je terminální poločas osm až 15 hodin.

Vylučování

Renal excretion is the primary route of elimination a is dependent upon dosage a route of administration. With IV administration 80% to 90% of the administered dose is excreted unchanged in the urine within 24 hours. There is limited biliary excretion amounting to 10% or less of the administered dose. Enterohepatic recirculation of methotrexate has been proposed.

Renal excretion occurs by glomerular filtration a active tubular secretion. Nonlinear elimination due to saturation of renal tubular reabsorption has been observed in psoriatic patients at doses between 7.5 a 30 mg. Impaired renal function as well as concurrent use of drugs such as weak organic acids that also undergo tubular secretion can markedly increase methotrexate serum levels. Excellent correlation has been reported between methotrexate clearance a endogenous creatinine clearance.

Míra clearance methotrexátu se velmi liší a obecně se snižuje při vyšších dávkách. Opožděná clearance léčiva byla identifikována jako jeden z hlavních faktorů odpovědných za toxicitu methotrexátu. Předpokládalo se, že toxicita methotrexátu pro normální tkáně je více závislá na trvání expozice léčivi spíše než na dosaženou úroveň píku. Když pacient zpožďuje eliminaci léčiva v důsledku ohrožené funkce ledvin, může po delší dobu zůstat zvýšené koncentrace séra methotrexátu v séru.

Potenciál toxicity z režimů s vysokou dávkou nebo opožděnou vylučování je snížen podáváním vápníku leukovorinu během konečné fáze eliminace plazmy methotrexátu. Farmakokinetické monitorování koncentrací séra methotrexátu může pomoci identifikovat pacienty s vysokým rizikem toxicity methotrexátu a pomoci při správném úpravě dávkování leukovorinu. Pokyny pro monitorování hladin methotrexátu v séru a pro úpravu dávkování leukovorinu, aby se snížilo riziko toxicity methotrexátu, jsou uvedeny níže při dávkování a podávání.

Methotrexát byl detekován v lidském mateřském mléce. Nejvyšší poměr koncentrace mateřského mléka k plazmě byl 0,08: 1.

Informace o pacientovi pro Rheumatrex

Pacienti by měli být informováni o časných příznacích a příznacích toxicity potřeby okamžitě vidět svého lékaře, pokud k nim dojde, a o potřebě pečlivého sledování včetně periodických laboratorních testů pro sledování toxicity.

Lékař i lékárník by měli pacientovi zdůraznit, že doporučená dávka se užívá každý týden u revmatoidní artritidy a psoriázy a že mylné denní používání doporučené dávky vedlo k fatální toxicitě. Pacienti by měli být povzbuzováni ke čtení pokynů pro pacienta v dávce. Předpisy by neměly být psány ani doplněny na základě PRN.

Pacienti by měli být informováni o potenciálním přínosu a riziku při používání methotrexátu. Riziko účinků na reprodukci by mělo být diskutováno s muži a pacienti, kteří užívají methotrexát.