Olysio

VAROVÁNÍ

Riziko reaktivace viru hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HCV a HBV

Před zahájením léčby Olysio vyzkoušejte všechny pacienty na důkaz současné nebo předchozí infekce viru hepatitidy B (HBV). Reaktivace HBV byla hlášena u pacientů s koinfikovanými HCV/HBV, kteří byli podstoupeni nebo dokončili léčbu antivirotiky s přímá HCV a nedostávali antivirovou terapii HBV. Některé případy vedly k fulminantní hepatitidě jaterní selhání a smrt. Monitorujte pacienty s koinfikovanou HCV/HBV na vzplanutí hepatitidy nebo reaktivaci HBV během léčby HCV a sledování po léčbě. Zahajte vhodnou léčbu pacientů pro infekci HBV, jak bylo klinicky uvedeno [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Olysio

Olysio (Simeprevir) je inhibitorem proteázy HCV NS3/4A.

Chemický název pro Simeprevir je (2R3AR10Z11AS12AR14AR) -N (cyklopropylsulfonyl) -2-[[2- (4-isopropyl-13-thiazol-2-yl) -7-methoxy-8-methyl-4quinolinyl] oxy] -5-me Thyl-414-dioxo-233a45678911a12131414atetradecahydrocyklopenta [c] cyklopropa [g] [16] diazacyklotetradecin-12a (1H) karboxamid. Jeho molekulární vzorec je C ₃₈ H ₄₇ N ₅ O ₇ S ₂ a jeho molekulová hmotnost je 749,94. Simeprevir má následující strukturální vzorec:

Lákací látka Simeprevir je bílá až téměř bílý prášek. Simeprevir je prakticky nerozpustný ve vodě po širokém rozsahu pH. Je to prakticky nerozpustné u propyleglykolu velmi mírně rozpustného v ethanolu a mírně rozpustné v acetonu. Je rozpustný v dichlormethanu a volně rozpustný v některých organických rozpouštědlech (např. Tetrahydrofuran a NN-dimethylformamid).

Olysio (Simeprevir) pro perorální podávání je k dispozici jako 150 mg pevnost tvrdých želatinových tobolek. Každá tobolka obsahuje 154,4 mg soli simulrevir sodnou, která je ekvivalentní 150 mg Simepreviru. Olysio (Simeprevir) tobolky obsahují následující neaktivní složky: Koloidní bezvodé siliky croscarmellose sodný laktóza monohydrát hořečnatý stearát a laurylsulfát sodný. Bílá kapsle obsahuje oxid želatinu a titaničitý (E171) a je vytištěna inkoustem obsahujícím černou oxid železa (E172) a Shellac (E904).

Použití pro Olysio

Olysio® je indikován pro léčbu dospělých s infekcí virem chronické viru hepatitidy C (HCV) [viz viz Dávkování a podávání a Klinické studie ]:

• V kombinaci s sofosbuvirem u pacientů s genotypem 1 HCV bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou
• V kombinaci s Peginterferonem alfa (PEG-IFN-Alfa) a ribavirinem (RBV) u pacientů s genotypem 1 nebo 4 HCV bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou.

Omezení použití

• Efficacy of OLYSIO in combination with Peg-IFN-alfa and RBV is substantially reduced in patients infected with HCV genotype 1a with an NS3 Q80K polymorphism at baseline compared to patients infected with hepatitis C virus (HCV) genotype 1a without the Q80K polymorphism [see Dávkování a podávání a Mikrobiologie ].
• Olysio se nedoporučuje u pacientů, kteří dříve selhali terapií s léčebným režimem, který zahrnoval Olysio nebo jiné inhibitory HCV proteázy [viz viz Mikrobiologie ].

Dávkování pro Olysio

Testování před zahájením terapie

Testování infekce HBV

Před zahájením léčby HCV olysio testujte všechny pacienty na důkaz současné nebo předchozí infekce HBV měřením povrchového antigenu hepatitidy B (HBSAG) a jádra hepatitidy B (anti-HBC) [viz viz [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Testování Q80K u pacientů infikovaných HCV 1A

Olysio v kombinaci s sofosbuvirem

U pacientů infikovaných genotypem 1A infikovanému genotypu 1A může být před zahájením léčby Olysio s sofosbuvirem zváženo polymorfismus NS3 Q80K polymorfismem NS3 Q80K polymorfismem [viz viz sofosbuvir [viz viz Klinické studie ].

Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV

Před zahájením léčby Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV screeningové pacienty s HCV genotypem 1A infekcí po přítomnost viru s polymorfismem NS3 q80k polymorfism [viz viz HCV polymorfism [viz viz q80k polymorfismus [viz viz q80K polymorfismus [viz viz q80k polymorfism [viz viz [viz q80k polymorfism [viz alternativní terapie [ Indikace a použití a Mikrobiologie ].

Testování jaterních laboratoří

Monitorujte testy chemie jater před a během kombinované terapie Olysio [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Olysio kombinovaná léčba

Podávejte Olysio v kombinaci s jinými antivirovými léky pro léčbu chronické infekce HCV. Monoterapie Olysio se nedoporučuje. Doporučená dávka Olysio je jedna tobolka 150 mg odebraná perorálně jednou denně s jídlem [viz viz Klinická farmakologie ]. The capsule should be swallowed as a whole. For specific dosing recommendations for the Antivirová drugs used in combination with OLYSIO refer to their respective prescribing information.

Olysio lze vzít v kombinaci s sofosbuvirem nebo v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV.

Olysio v kombinaci s sofosbuvirem

Tabulka 1 zobrazuje doporučený režim léčby a trvání Olysio v kombinaci s sofosbuvirem u pacientů s chronickou infekcí HCV genotypu 1.

Tabulka 1: Doporučený léčebný režim a doba trvání pro kombinované terapii Olysio a Sofosbuvir u pacientů s chronickou infekcí HCV genotypu 1 1

Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV

Tabulka 2 zobrazuje doporučený režim léčby a trvání Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV u mono-infikovaných a HCV/HIV-1 ko-infikovaných pacientů s infekcí HCV genotypu 1 nebo 4. Pravidla léčby zastavení léčby naleznete v tabulce 3 pro kombinované terapii Olysio s PEG-IFN-ALFA a RBV.

Tabulka 2: Doporučený léčebný režim a doba trvání pro Olysio PEG-IFN-Alfa a RBV kombinovaná terapie u pacientů s chronickou infekcí HCV genotypu 1 nebo 4

Přerušení dávkování

Olysio v kombinaci s sofosbuvirem

Na kombinaci Olysio s Sofosbuvirem se nevztahují žádná pravidla pro zastavení léčby [viz Klinické studie ].

Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV

Během léčby by měly být hladiny HCV RNA monitorovány jako klinicky uvedené pomocí citlivého testu s dolním mezí kvantifikace alespoň 25 IU/ml. Protože pacienti s nedostatečnou virologickou odpovědí na léčbu (tj. HCV RNA větší nebo rovna 25 IU/ml) pravděpodobně u těchto pacientů nedoporučují trvalé virologické odpovědi (SVR). Tabulka 3 uvádí pravidla pro zastavení léčby u pacientů, kteří zažívají nedostatečnou virologickou odpověď při léčbě ve 4. týdnu 12 a 24.

Tabulka 3: Pravidla zastavení léčby u pacientů, kteří dostávají Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV s nedostatečnou virologickou reakcí na ošetření

Dávkování Adjustment Or Interruption

Aby se zabránilo selhání léčby, zabrání se snižování dávkování Olysio nebo přerušení léčby. Pokud je léčba Olysio přerušena kvůli nežádoucím účinkům nebo nedostatečnou ošetření olysio v ošetření nesmí být znovu zahájeno [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pokud nežádoucí účinky potenciálně souvisejí s Antivirová Droga (léky) používané v kombinaci s Olysio se objevují na pokynech uvedených v jejich příslušných předepisovacích informacích pro doporučení ohledně úpravy nebo přerušení dávky.

Pokud se některý z jiných antivirových léčiv používaných v kombinaci s Olysiem pro léčbu chronické infekce HCV trvale vysazuje z jakéhokoli důvodu Olysio.

Nedoporučuje se u pacientů se středním nebo těžkým poškozením jater

Olysio se nedoporučuje u pacientů se středním nebo závažným poškozením jater (dítě-pugh B nebo c) [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Olysio je k dispozici jako bílá želatinová tobolka označená TMC435 150 v černém inkoustu. Každá kapsle obsahuje 150 mg Simeprevir.

Skladování a manipulace

Olysio 150 mg tobolky jsou bílé označené TMC435 150 v černém inkoustu. Tobolky jsou zabaleny do láhve obsahující 28 tobolek ( NDC 59676-225-28).

Ukládejte Olysio tobolky do původní láhve, aby bylo možné chránit před světlem při teplotě místnosti pod 30 ° C (86 ° F).

Vyrobeno: Janssen-Cilag Spa Latina Itálie. Vyrobeno pro: Janssen Therapeutics Division of Janssen Products LP Titusville NJ 08560. Revidováno: květen 2017

Vedlejší účinky for Olysio

Protože Olysio se podává v kombinaci s jinými antivirovými léky, vztahují se na předepisovací informace o antivirových lécích používaných v kombinaci s Olysio pro popis nežádoucích účinků spojených s jejich použitím.

Následující závažné a jinak důležité nežádoucí účinky jsou popsány níže a v jiných částech označování:

• Vážná symptomatická bradykardie, když se spolupracovala s sofosbuvirem a amiodaronem [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Lékové interakce ]
• Dekompenzace jater a selhání jater [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Fotosenzitivita [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Vyrážka [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Olysio v kombinaci s sofosbuvirem

Bezpečnostní profil Olysio v kombinaci s sofosbuvirem u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 s kompenzovanou cirhózou (Child-Pugh A) nebo bez cirhózy je založen na sdružených datech z fáze 2 Cosmos pokusu a fáze 3 Optimist-1 a Optimistist-2 pokusy, které zahrnovaly 317 subjektů, které byly olysio s Sofosbuvir (bez 24 týdnů) [SEES [SEED) Klinické studie ].

Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky (všechny stupně), ke kterým došlo s alespoň 10% frekvencí u subjektů, kteří dostávali 12 nebo 24 týdnů léčby olysio 150 mg jednou denně v kombinaci s sofosbuvir 400 mg jednou denně bez RBV. Celkový bezpečnostní profil se zdál podobný mezi cirhotickými a ne-cirhotickými subjekty [viz Dávkování a podávání ].

Většina hlášených nežádoucích účinků byla závažnost 1 nebo 2. Nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u 4% a 13% subjektů, které dostávaly 12 nebo 24 týdnů Olysio s sofosbuvirem. Vážné nežádoucí účinky byly hlášeny u 2% a 3% subjektů dostávajících 12 nebo 24 týdnů Olysio s sofosbuvirem. Jedno procento a 6% subjektů, které dostávaly 12 nebo 24 týdnů Olysio s sofosbuvirem, respektive ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky (všechny známky), ke kterým došlo ≥ 10% frekvence u subjektů, které dostávaly 12 nebo 24 týdnů Olysio v kombinaci s sofosbuvirem ±

Vyrážka a fotocitlivost

Ve studiích Olysio v kombinaci s vyrážkou Sofosbuvir (včetně fotocitlivých reakcí) bylo pozorováno u 12% subjektů ošetřených Olysio, kteří dostávali 12 týdnů léčby ve srovnání se 16% subjektů léčených Olysio, kteří dostávali 24 týdnů léčby.

Většina vyrážkových událostí u subjektů ošetřených Olysio byla mírná nebo mírná závažnost (stupeň 1 nebo 2). Mezi 317 subjekty byly vyrážky třídy 3 hlášeny u jednoho subjektu ( <1%) leading to treatment discontinuation; none of the subjects experienced Grade 4 rash.

Většina reakcí fotocitlivosti byla mírná závažnost (stupeň 1); Reakce fotocitlivosti stupně 2 byly hlášeny u 2 z 317 subjektů ( <1%). No Grade 3 or 4 photosensitivity reactions were reported a none of the subjects discontinued treatment due to photosensitivity reactions.

Laboratorní abnormality

Mezi subjekty, které obdržely Olysio v kombinaci s sofosbuvirem, nejběžnějšími laboratorními abnormalitami třídy 3 a 4 byly amylázové a lipázové nadmořské výšky

Tabulka 5: Laboratorní abnormality (WHO nejhorší třídy toxicity 1 až 4) u hyperbilirubinémie amylázy a lipázy u subjektů, které dostávají 12 nebo 24 týdnů Olysio v kombinaci s sofosbuvir ±

Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV

Bezpečnostní profil Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 je založen na sdružených datech ze tří studií fáze 3 (Quest-1 Quest-2 a slib) [Viz viz Klinické studie ]. These trials included a total of 1178 subjects who received OLYSIO or placebo in combination with 24 or 48 weeks of Peg-IFN-alfa a RBV. Of the 1178 subjects 781 subjects were raomized to receive OLYSIO 150 mg once daily for 12 weeks a 397 subjects were raomized to receive placebo once daily for 12 weeks.

Ve sdružené bezpečnostních údajích fáze 3 byla většina nežádoucích účinků uváděná během 12 týdnů léčby Olysio v kombinaci s PEG-IFN-Alfa a RBV závažností 1 až 2. Nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u 23% subjektů, které Olysio přijímají v kombinaci s PEG-IFN-Alfa a RBV oproti 25% subjektů, kteří dostávají placebo v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV. Vážné nežádoucí účinky byly hlášeny u 2% subjektů, které Olysio přijímají v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV, a u 3% subjektů, které dostávaly placebo v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV. K přerušení Olysio nebo placeba v důsledku nežádoucích účinků došlo u 2% a 1% subjektů přijímajících Olysio s PEG-IFN-ALFA a RBV a subjekty přijímající placebo s PEG-IFN-ALFA a RBV.

Table 6 lists adverse reactions (all Grades) that occurred with at least 3% higher frequency among subjects with HCV genotype 1 infection receiving OLYSIO 150 mg once daily in combination with Peg-IFN-alfa and RBV compared to subjects receiving placebo in combination with Peg-IFN-alfa and RBV during the first 12 weeks of treatment in the pooled Phase 3 trials in subjects who were treatment-naïve or who had previously relaps po terapii PEG-IFN-Alfa a RBV.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky (všechny stupně), ke kterým došlo ≥ 3% vyšší frekvence u subjektů s infekcí HCV genotypu 1, která přijímá kombinaci Olysio s PEG-IFN-ALFA a RBV ve srovnání s subjekty, které přijímají placebo v kombinaci s PEG-IFN-ALFA, a RBV během prvních 12 týdnů léčby v subjektech s chronickými infekcí HCV* (Součásti phače 3 °) (Součásti 3 °) (Součásti PHASBO) (Součásti 3 ° C) (Souhrnná fáze 3 °).

Vyrážka a fotocitlivost

Ve fázi 3 byly klinické studie Olysio nebo placeba v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV vyrážkou (včetně reakcí fotocitlivosti) pozorovány u 28% subjektů ošetřených Olysio ve srovnání s 20% placebem ošetřených subjektů během 12 týdnů léčby olysio nebo placebem v kombinaci s PEG-IFN-ALFA. Padesát šest procent (56%) vyrážkových událostí ve skupině Olysio se vyskytlo v prvních 4 týdnech, přičemž 42% případů se objevilo v prvních 2 týdnech. Většina vyrážkových událostí u subjektů ošetřených Olysio byla mírná nebo mírná závažnost (stupeň 1 nebo 2). Vyrážka na závažné (stupeň 3) se vyskytlo u 1% subjektů ošetřených Olysio a u žádných subjektů ošetřených placebem. Nebyly zjištěny žádné zprávy o životě ohrožujícím (stupně 4). K přerušení Olysio nebo placeba v důsledku vyrážky došlo u 1% subjektů ošetřených Olysio ve srovnání s méně než 1% subjektů ošetřených placebem. Frekvence reagů vyrážky a fotocitlivosti byly vyšší u subjektů s vyššími expozicemi Simeprevir.

Všechny subjekty zapsané do studií fáze 3 byly zaměřeny na použití opatření na ochranu před sluncem. V těchto studiích byly nežádoucí účinky ve specifické kategorii fotosenzitivity hlášeny u 5% subjektů ošetřených Olysio ve srovnání s 1% subjektů ošetřených placebem během 12 týdnů léčby Olysio nebo placebem v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV. Většina reakcí fotocitlivosti u subjektů ošetřených Olysio byla mírná nebo mírná závažnost (stupeň 1 nebo 2). Dva subjekty ošetřené Olysio zaznamenaly reakce fotocitlivosti, které vedly k hospitalizaci. Nebyly hlášeny žádné reakce na život ohrožující život.

Dušnost

Během 12 týdnů léčby Olysio nebo placebem v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV dušností byl hlášen u 12% subjektů ošetřených Olysio ve srovnání s 8% subjektů ošetřených placebem (všechny stupně; sdružené studie fáze 3). Všechny události dušnosti hlášené u subjektů ošetřených Olysio byly mírné nebo mírné závažnosti (stupeň 1 nebo 2). Nebyly hlášeny žádné příhody dyspnea stupně 3 nebo 4 a žádné subjekty přerušily léčbu Olysio kvůli dušnosti. Šedesát jedna procent (61%) událostí dušnosti se vyskytlo během prvních 4 týdnů léčby Olysio.

Laboratorní abnormality

Mezi subjekty, které obdržely Olysio nebo placebo plus PEG-IFN-ALFA a RBV, nebyly mezi léčebnými skupinami žádné rozdíly pro následující laboratorní parametry: hemoglobin neutrofily destičky aspartát aminotransferázy aminotransferázy amylázy nebo sérového kreatininu. Laboratorní abnormality, které byly pozorovány při vyšším výskytu u subjektů ošetřených Olysio než u subjektů ošetřených placebem, jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Laboratorní abnormality (WHO nejhorší třídy toxicity 1 až 4) Pozorované při vyšším výskytu u subjektů ošetřených Olysio (sdružená fáze 3*; prvních 12 týdnů léčby)

Zvýšení bilirubinu byly převážně mírné až střední (stupeň 1 nebo 2) v závažnosti a zahrnovaly zvýšení přímého i nepřímého bilirubinu. Zvyšování bilirubinu došlo brzy po zahájení léčby vrcholem studie 2. týdne a po ukončení Olysio byly rychle reverzibilní. Výšky bilirubinu nebyly obecně spojeny s zvýšením v játrech transamináz. Frekvence zvýšeného bilirubinu byla vyšší u subjektů s vyššími expozicemi Simeprevir.

Nežádoucí účinky v koinfekci HCV/HIV-1

Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV byl studován u 106 subjektů s koinfekcí HCV genotypu 1/HIV-1 (C212). Bezpečnostní profil u subjektů HCV/HIV byl obecně srovnatelný s subjekty infikovanými HCV.

Nežádoucí účinky infekce HCV genotypu 4

Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV byl studován u 107 subjektů s infekcí HCV genotypu 4 (obnovení). Bezpečnostní profil Olysio u subjektů s infekcí HCV genotypu 4 byl srovnatelný s subjekty s infekcí HCV genotypu 1.

Nežádoucí účinky u východoasijských předmětů

Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV byl studován ve studii fáze 3 provedené v Číně a Jižní Koreji v dosud neléčených subjektech s chronickou infekcí HCV genotypu 1 (Tiger). Bezpečnostní profil Olysio u východoasijských subjektů byl podobný profilu sdruženého populace fáze 3 z globálních pokusů; U pacientů dostávajících 150 mg Olysio plus PEG-IFN-Alfa a RBV však byl pozorován vyšší výskyt laboratorní hyperbilirubinémie. Zvýšení celkového bilirubinu (všech stupňů) byla pozorována u 66% (99/151) subjektů ošetřených 150 mg Olysio plus PEG-IFN-Alfa a RBV a u 26% (40/152) subjektů léčených placebem plus PEG-ALFA a RBV. Výšky bilirubinu byly hlavně stupeň 1 nebo stupeň 2. zvýšení stupně 3 v bilirubinu byly pozorovány u 9% (13/151) subjektů ošetřených 150 mg Olysio plus PEG-IFN-Alfa a RBV a 1% (2/152) subjektů s placebem plus peg-IFN-ALFA. V bilirubinu nebyly žádné nadmořské výšky. Výšky bilirubinu nebyly spojeny se zvýšením jaterních transamináz a byly reverzibilní po skončení léčby [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Zážitek z postmarketingu

Během po schválení Olysio byly hlášeny následující nežádoucí účinky. Protože postmarketingové reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah mezi expozicí léčiva a těmito nežádoucími reakcemi.

Srdeční poruchy: U pacientů užívajících amiodarone, kteří zahájili léčbu režimem obsahujícím sofosbuvir, byla hlášena vážná symptomatická bradykardie [viz viz režim obsahující sofosbuvir [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Lékové interakce ].

Hepatobiliární poruchy: Jaterní dekompenzace Jaterní selhání [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Lékové interakce for Olysio

Potenciál pro Olysio ovlivňuje jiné léky

Simeprevir mírně inhibuje aktivitu CYP1A2 a intestinální aktivitu CYP3A4, ale neovlivňuje aktivitu CYP3A4 jater. Souběžné podávání Olysio s léky, které jsou primárně metabolizovány pomocí CYP3A4, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím takových léčiv (viz tabulka 8).

Simeprevir inhibuje transportéry OATP1B1/3 P-glykoprotein (P-gp) a BCRP a neinhibuje OCT2 OCT2 in vitro . Souběžné podávání Olysio s léky, které jsou substráty pro transport OATP1B1/3 a P-GP a BCRP, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím takových léčiv (viz tabulka 8).

Potenciál pro jiné léky ovlivňující Olysio

Primární enzym zapojený do biotransformace Simeprevir je CYP3A [viz Klinická farmakologie ]. Clinically relevant effects of other drugs on Simeprevir pharmacokinetics via CYP3A may occur. Coadministration of OLYSIO with moderate or strong inhibitors of CYP3A may significantly increase the plasma exposure of Simeprevir. Coadministration with moderate or strong inducers of CYP3A may significantly reduce the plasma exposure of Simeprevir a lead to loss of efficacy (see Table 8). Therefore Coadministration of OLYSIO with substances that are moderate or strong inducers or inhibitors of CYP3A is not recommended [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ].

Zavedené a jiné potenciálně významné interakce s drogami

Tabulka 8 ukazuje zavedené a další potenciálně významné interakce léčiva, na základě toho, které mohou být doporučeny změny v dávce nebo režimu Olysio a/nebo spolupracovního léčiva. Léky, které se nedoporučují pro souhrnné podávání s Olysiem, jsou také zahrnuty do tabulky 8. Informace o velikosti interakce viz tabulky 9 a 10 [viz viz Klinická farmakologie ].

Tabulka 8: Zavedené a další potenciálně významné interakce s drogami: Změny v dávce nebo režimu mohou být doporučeny na základě studií interakce léčiva nebo předpovídané interakce

Léky bez klinicky významných interakcí s Olysio

Kromě léků obsažených v tabulce 8 byla v klinických studiích hodnocena interakce mezi Olysio a následujícími léky a pro jedno léčivo není zapotřebí žádné úpravy dávky [viz [Viz Klinická farmakologie ]: caffeine daclatasvir Dextromethorphan Escitalopram ethinylstradiol/norethindron metadon midazolam (intravenózní podávání) omeprazol raltegravir rilpivirin sofosbuvir tacrolimus tenofovir disoproxil fumarát a warfarin.

No clinically relevant drug-drug interaction is expected when OLYSIO is co-administered with antacids azithromycin bedaquiline corticosteroids (budesonide fluticasone methylprednisolone and prednisone) dolutegravir fluvastatin H2-receptor antagonists the narcotic analgesics buprenorphine and naloxone NRTIs (such as Abacavir didanosin emtricitabin lamivudin stavudin zidovudin) maraviroc methylfenidát a inhibitory protonové pumpy.

Varování pro Olysio

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Olysio

Riziko reaktivace viru hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HCV a HBV

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) byla popsána u pacientů s HCV/HBV, kteří podstoupili nebo dokončili léčbu antivirály s přímá HCV a kteří nedostávali antivirovou terapii HBV. Některé případy vedly k fulminantní hepatitidě jaterní selhání a smrt. Případy byly hlášeny u pacientů, kteří jsou pozitivní na HBSAG a také u pacientů se sérologickým důkazem o vyřešené infekci HBV (tj. HBSAG negativní a anti-HBC pozitivní). Reaktivace HBV byla také hlášena u pacientů, kteří dostávali určitá imunosupresivní nebo chemoterapeutická činidla; U těchto pacientů může být zvýšeno riziko reaktivace HBV spojené s léčbou s antivirotičkou přímo působící na HCV.

Reaktivace HBV je charakterizována jako náhlý nárůst replikace HBV, který se projevuje jako rychlý nárůst hladiny HBV DNA v séru. U pacientů s rozlišenou infekcí HBV může dojít k opětovnému objevení HBSAG. Reaktivace replikace HBV může být doprovázena hepatitidou, tj. Zvýšení hladin aminotransferázy a v závažných případech může dojít ke zvýšení selhání jater a smrt.

Otestujte všechny pacienty na důkaz současné nebo předchozí infekce HBV měřením HBSAG a Anti-HBC před zahájením léčby HCV olysio. U pacientů se sérologickým důkazem monitoru infekce HBV pro klinické a laboratorní příznaky vzplanutí hepatitidy nebo reaktivace HBV během léčby HCV olysio a během sledování po léčbě. Iniciate vhodnou léčbu pacientů pro infekci HBV, jak je klinicky uvedeno.

Vážná symptomatická bradykardie, když je spolupracována s sofosbuvirem a amiodaronem

Případy symptomatické bradykardie a případů ponorky kardiostimulátor Byl hlášen zásah, když byl Amiodarone společně podáván režimem obsahujícím sofosbuvir. U pacienta užívajícího amiodarone, který byl společně podáván jako režim obsahující sofosbuvir (Ledipasvir/Sofosbuvir), byla hlášena fatální srdeční zástava. Bradycardia se obecně vyskytla během několika hodin až dnů, ale případy byly pozorovány až 2 týdny po zahájení léčby HCV. Pacienti, kteří také užívají beta blokátory nebo pacienti se základními srdečními komorbiditami a/nebo pokročilého onemocnění jater, mohou být vystaveny zvýšenému riziku symptomatické bradykardie se souběžnou podáváním amiodaronu. Bradykardie se obecně vyřešila po přerušení léčby HCV. Mechanismus tohoto účinku není znám.

Souběžné podávání amiodaronu s Olysio v kombinaci s sofosbuvirem se nedoporučuje. U pacientů užívajících Amiodarone, kteří nemají žádné jiné alternativní možnosti léčby a kteří budou podány společně podány Olysio a Sofosbuvir:

Tamsulosin, pro co se používá

• Poradenství pacientům o riziku vážné symptomatické bradykardie.
• Sledování srdečního monitorování v in-pacientním prostředí po dobu prvních 48 hodin souběžného podávání se doporučuje, po kterém by se mělo dojít k ambulantnímu nebo samo monitorování srdeční frekvence denně během nejméně prvních 2 týdnů léčby.

Pacienti, kteří užívají sofosbuvir v kombinaci s Olysio, kteří potřebují zahájit terapii amiodaronu kvůli žádné jiným alternativním možnostem léčby, by neměly podstoupit podobné monitorování srdce, jak je uvedeno výše.

Vzhledem k tomu, že pacienti s dlouhou eliminací Amiodarone, kteří ukončili amiodaron těsně před zahájením sofosbuviru v kombinaci s Olysiem, by také měl také podstoupit podobné srdeční monitorování, jak je uvedeno výše.

Pacienti, kteří vyvinou příznaky nebo příznaky bradykardie, by měli okamžitě vyhledat lékařské hodnocení. Příznaky mohou zahrnovat téměř mdloby nebo mdloby závratě nebo lehkosti slabost Slabost Nadměrná únava Shortness při dechové bolesti na hrudi zmatku nebo problémy s pamětí [Viz viz Nežádoucí účinky a Lékové interakce ].

Dekompenzace jater a selhání jater

Dekompenzace jater a selhání jater včetně fatálních případů byly hlášeny postmarketingu u pacientů léčených Olysio v kombinaci s PEG-IFN-Alfa a RBV nebo v kombinaci s sofosbuvirem. Většina případů byla hlášena u pacientů s pokročilou a/nebo dekompenzovanou cirhózou, kteří jsou vystaveni zvýšenému riziku dekompenzace jater nebo selhání jater. Protože tyto události byly hlášeny dobrovolně během odhadů frekvence klinické praxe; a kauzální vztah mezi léčbou Olysio a těmito událostmi nebyl zřízen [viz Nežádoucí účinky ].

Olysio se nedoporučuje u pacientů se středním nebo závažným poškozením jater (dítě-pugh B nebo c) [Viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

V klinických studiích olylysio bylo pozorováno skromné ​​zvýšení hladin bilirubinu bez dopadu na jaterní funkci [viz viz Nežádoucí účinky ]. Postmarketing cases of hepatic decompensation with markedly elevated bilirubin levels have been reported. Monitor liver chemistry tests before a as clinically indicated during OLYSIO combination therapy. Patients who experience an increase in total bilirubin to greater than 2.5 times the upper limit of normal should be closely monitored:

• Pacienti by měli být instruováni, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud mají nástup únavové slabosti nedostatek nevolnosti chuti k jídlu a zvracení žloutenka nebo zbarvené výkaly.
• Přerušte Olysio, pokud je zvýšení bilirubinu doprovázeno zvyšováním jaterní transaminázy nebo klinickými příznaky a příznaky dekompenzace jater.

Riziko vážných nežádoucích účinků spojených s kombinovaným léčbou

Protože Olysio se používá v kombinaci s jinými antivirovými léky pro léčbu chronické infekce HCV, poraďte se s předepisovacími informacemi pro tyto léky před zahájením terapie Olysio. Varování a opatření související s těmito léky se vztahují také na jejich použití při kombinované léčbě Olysio.

Fotocitlivost

Fotocitlivost reactions have been observed with OLYSIO combination therapy. Serious photosensitivity reactions resulting in hospitalization have been observed with OLYSIO in combination with Peg-IFN-alfa a RBV [see Nežádoucí účinky ]. Fotocitlivost reactions occurred most frequently in the first 4 weeks of treatment but can occur at any time during treatment. Fotocitlivost may present as an exaggerated sunburn reaction usually affecting areas exposed to light (typically the face V area of the neck extensor surfaces of the forearms a dorsa of the has). Manifestations may include burning erythema exudation blistering a edema.

Používejte sluneční ochranná opatření a omezujte vystavení slunce během léčby Olysio. Vyvarujte se používání opalovacích zařízení během léčby Olysio. Pokud dojde k reakci na fotocitlivost a pacienti by měli být monitorováni, dokud se reakce nevyřeší, mělo by se zvážit přerušení Olysio. Pokud je rozhodnuto o pokračování Olysio při stanovování konzultace s reakcí na fotocitlivost.

Vyrážka

Vyrážka has been observed with OLYSIO combination therapy [see Nežádoucí účinky ]. Vyrážka occurred most frequently in the first 4 weeks of treatment but can occur at any time during treatment. Severe rash a rash requiring discontinuation of OLYSIO have been reported in subjects receiving OLYSIO in combination with Peg-IFN-alfa a RBV. Most of the rash events in OLYSIO-treated patients were of mild or moderate severity [see Nežádoucí účinky ]. Patients with mild to moderate rashes should be followed for possible progression of rash including the development of mucosal signs (e.g. oral lesions conjunctivitis) or systemic symptoms. If the rash becomes severe OLYSIO should be discontinued. Patients should be monitored until the rash has resolved.

Alergie na sulfa

Olysio obsahuje sulfonamidovou skupinu. U subjektů s historií sulfy alergie (n = 16) Nebyl pozorován zvýšený výskyt vyrážky nebo fotocitlivosti. Neexistují však nedostatečné údaje k vyloučení asociace mezi alergií na sulfa a frekvencí nebo závažností nežádoucích účinků pozorovaných při použití Olysio.

Riziko nežádoucích účinků nebo sníženého terapeutického účinku v důsledku lékových interakcí

Coadministration of OLYSIO with substances that are moderate or strong inducers or inhibitors of cytochrome P450 3A (CYP3A) is not recommended as this may lead to significantly lower or higher exposure of simeprevir respectively which may result in reduced therapeutic effect or adverse reactions [see Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Informace o poradenství pro pacienta

Poraďte se pacientům, aby si přečetli značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Riziko reaktivace viru hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HCV a HBV

Informujte pacienty, že k reaktivaci HBV může dojít u pacientů koinfikovaných HBV během nebo po léčbě infekce HCV. Poraďte pacientům, aby sdělili svému poskytovateli zdravotní péče, zda mají historii infekce HBV [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Symptomatická bradykardie, když se používá v kombinaci s sofosbuvirem a amiodaronem

Doporučujte pacientům, aby okamžitě vyhledali lékařské hodnocení o příznacích bradykardie, jako je blízká nebo mdloba závratě nebo slabost slabost Slabost Nadměrná únava duchovní bolesti na dechová bolest zmatky nebo problémy s pamětí [viz viz problémy VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky a Lékové interakce ].

Těhotenství

Poraďte se s pacienty, kteří olysio o potenciálním riziku pro plod. Kromě toho, když je Olysio užíván s RBV, poradí pacientům, aby se vyhnuli těhotenství během léčby a do 6 měsíců od zastavení RBV a okamžitě informovali svého poskytovatele zdravotní péče v případě těhotenství [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Dekompenzace a selhání jater

Informujte pacienty, aby sledovali včasné varovné příznaky zánětu jater, jako je slabost únavy, nedostatek nevolnosti chuti k jídlu a zvracení, jakož i pozdější známky, jako je žloutenka a zbarvené výkaly, a okamžitě kontaktujte jejich poskytovatele zdravotní péče [viz viz [Viz viz [Viz viz [Viz [Viz [Viz [Viz [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Fotocitlivost

Poraďte pacientům o riziku reakcí fotocitlivosti souvisejících s kombinovanou léčbou Olysio a že tyto reakce mohou být závažné. Poskytněte pacientům, aby používali účinná opatření na ochranu před sluncem k omezení expozice přírodnímu slunečnímu světlu a k zabránění umělého slunečního světla (solárny nebo fototerapie) během léčby Olysio.

Pokud si vytvoří reakci fotocitlivosti, doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče. Informujte pacienty, aby nezastavili Olysio kvůli reakcím s fotocitlivostí, pokud není pokyn jejich poskytovatelem zdravotní péče [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Vyrážka

Poraďte se pacientům o riziku vyrážky související s kombinovanou léčbou Olysio a že vyrážka může být závažná. Poraďte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud si vyvinou vyrážku. Informujte pacienty, aby nezastavili Olysio kvůli vyrážce VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Správa

Doporučují pacientům používat Olysio pouze v kombinaci s jinými antivirovými léky pro léčbu chronické infekce HCV. Doporučují pacientům, aby přestali Olysio, pokud je některá z jiných antivirových léků používaných v kombinaci s Olysio z jakéhokoli důvodu trvale přerušena. Poraďte pacientům, že dávka Olysio nesmí být snížena ani přerušena, protože může zvýšit možnost selhání léčby [Viz Dávkování a podávání ].

Poraďte pacientům, aby si vzali Olysio každý den v pravidelně naplánovaném čase s jídlem. Informujte pacienty, že je důležité nezmeškat nebo přeskočit dávky a brát Olysio po dobu, kterou doporučuje poskytovatel zdravotní péče. Informujte pacienty, aby nebrali více či méně než předepsaná dávka Olysio najednou.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze a mutageneze

Simeprevir nebyl v sérii genotoxický in vitro a nadarmo tests including the Ames test the mammalian forward mutation assay in mouse lymphoma cells or the nadarmo mammalian micronucleus test. Carcinogenicity studies with Simeprevir have not been conducted.

Pokud se Olysio podává v kombinovaném režimu obsahujícím RBV, najdete v předepisovacích informacích pro RBV pro informace o karcinogenezi a mutagenezi.

Poškození plodnosti

In a rat fertility study at doses up to 500 mg/kg/day 3 male rats treated with simeprevir (2/24 rats at 50 mg/kg/day and 1/24 rats at 500 mg/kg/day) showed no motile sperm small testes and epididymides and resulted in infertility in 2 out of 3 of the male rats at exposures less than the exposure in humans at the recommended clinical dávka.

Pokud se Olysio podává s PEG-IFN-ALFA a RBV, najdete v předepisovacích informacích pro PEG-IFN-Alfa a RBV, kde najdete informace o poškození plodnosti.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Pokud je Olysio podáván s RBV, je kombinovaný režim kontraindikován u těhotných žen a u mužů, jejichž ženské partneři jsou těhotné. Informace o použití v těhotenství naleznete v předepisování informací o RBV a další léky používané v kombinaci s Olysio.

Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o lidských údajích, které by zjistily, zda Olysio představuje riziko pro výsledky těhotenství. Ve studiích reprodukce zvířat s embryfetální vývojovou toxicitou embryfetálního embryfetálu (včetně ztráty plodu) byla pozorována u myší u expozic Simeprevir větší než nebo rovnající se 1,9krát vyšší než expozice u lidí v doporučené klinické dávce u doporučené klinické dávky v doporučené klinické dohodě [v rámci hlavy v rámci Doporučené klinické dohody [v rámci hlavy v rámci hlasování v rámci hlasování [v rámci hlavy v rámci hlasování [v rámci výstavby v do doporučení [v rámci výstavby v rámci výstavby [v rámci výstav. Data ]. Given these findings pregnant women should be advised of potential risk to the fetus. The background risk of major birth defects a miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects a miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% a 15-20% respectively.

Data

Údaje o zvířatech

In embryofetal development studies in rats and mice pregnant animals were administered simeprevir at doses up to 500 mg/kg/day (rats) and at 150 500 and 1000 mg/kg/day (mice) on gestation days 6 to 17 (rats) and gestation days 6 to 15 (mice) resulting in late in utero fetal losses in mice at an exposure greater than or equal to 1.9 times higher than Expozice u lidí při doporučené klinické dávce. Kromě toho snížilo hmotnosti plodu a zvýšení kosterních změn plodu bylo pozorováno u myší při expozicích vyšších nebo rovných 1,2krát vyšší než expozice u lidí při doporučené klinické dávce. U myší nebyly pozorovány žádné nepříznivé embryfetální vývojové účinky (při nejnižší testované dávce) nebo u potkanů ​​(až při nejvyšší testované dávce) při expozicích podobných expozici u lidí při doporučené klinické dávce.

Ve studii před a po natálním vývoji potkana byla mateřská zvířata vystavena Simepreviru od 6. den těhotenství do kojení/po partu 20. den v dávkách až 1000 mg/kg/den. Při mateřských toxických dávkách vyvíjející potomky potkanů ​​vykazovaly významně sníženou tělesnou hmotnost a negativní účinky na fyzický růst (zpoždění a malá velikost) a vývoj (snížená motorická aktivita) po Simeprevirově expozici podobné expozici u lidí při doporučení v klinickém dávkování) u člověka při doporučeném klinickém dávkování. Následné chování přežití a reprodukční kapacita potomků nebyla ovlivněna.

Laktace

Shrnutí rizika

Není známo, zda jsou Olysio a jeho metabolity přítomny v lidském mateřském mléce, ovlivňují produkci lidského mléka nebo mají účinky na kojené dítě. Při podávání kojením potkanům byl simeprevir detekován v plazmě ošetřovatelských štěňat pravděpodobně kvůli přítomnosti simepreviru v mléce [viz viz Data ].

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou Olysia matky a jakýmikoli potenciálními nepříznivými účinky na kojené dítě z Olysio nebo ze základního mateřského stavu.

Pokud je Olysio podáván s RBV, informace o ošetřovatelské matce pro RBV se také vztahuje na tento kombinovaný režim. Další informace o použití během laktace naleznete v předepisování informací o RBV a další léky používané v kombinaci s Olysio.

Data

Údaje o zvířatech

Ačkoli to měřeno přímo Simeprevir, byl pravděpodobně přítomen v mléce kojských potkanů ​​ve studii pre-a ponatálního vývoje, protože systémové expozice (AUC) Simeprevir byly pozorovány u ošetřovatelských štěňat na laktaci/post-partum 6. den v koncentracích přibližně 10% mateřských simulovaných expozic [viz viz viz [viz viz [viz viz expozice mateřských simulovaných expozic. Použití v konkrétních populacích ].

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Pokud je Olysio podáván s RBV, dodržujte doporučení pro testování těhotenství a antikoncepci v rámci předepisovacích informací RBV. Další informace o použití u žen a mužů reprodukčního potenciálu naleznete v předepisovacích informacích.

Neplodnost

Neexistují žádné údaje o vlivu Simepreviru na lidskou plodnost. Ve studiích na zvířatech byly pozorovány omezené účinky na mužskou plodnost [viz Neklinická toxikologie ]. If OLYSIO is administered with RBV the information for RBV with regard to infertility also applies to this combination regimen. In addition refer to prescribing information for other drugs used in combination with OLYSIO for information on effects on fertility.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Olysio u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické studie Olysio nezahrnovaly dostatečný počet pacientů starších než 65 let, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů. U geriatrických pacientů není nutná žádná úprava dávkování Olysio [viz Klinická farmakologie ].

Rasa

Pacienti východoasijského původu vykazují vyšší expozice plazmy Simeprevir, ale není vyžadována žádná úprava dávky na základě rasy [viz viz Nežádoucí účinky Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Poškození ledvin

U pacientů s mírným středním nebo těžkým poškozením ledvin není nutné úpravy dávkování Olysio [viz viz Klinická farmakologie ]. The safety a efficacy of OLYSIO have not been studied in HCV-infected patients with severe renal impairment (creatinine clearance below 30 mL/min) or end-stage renal disease including patients requiring dialysis. Simeprevir je vysoce vázán na proteiny; Proto je nepravděpodobné, že by dialýza měla za následek významné odstranění simupreviru [viz Klinická farmakologie ].

Viz informace o předepisování pro jiné antivirové léčiva používané v kombinaci s Olysio ohledně jejich použití u pacientů s poškozením ledvin.

Poškození jater

U pacientů s mírným poškozením jater není nutné žádné úpravy dávkování Olysio (viz dítě-pugh a) [Viz Klinická farmakologie ].

Olysio se nedoporučuje u pacientů se středním nebo závažným jaterním poškozením (dítě-pugh B nebo c). Expozice Simeprevir se zvyšují u pacientů se středním nebo závažným poškozením jater (dítě-pugh B nebo C). V klinických studiích Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV byly vyšší expozice Simeprevir spojeny se zvýšenou frekvencí nežádoucích účinků včetně zvýšené bilirubinové vyrážky a fotosenzitivity. U pacientů s pokročilou nebo dekompenzovanou cirhózou dostávající olylysio kombinované terapii došlo k postmarketingovým zprávám o selhání a smrti jaterních dekompenzace jaterních dekompensací a smrti [viz viz [viz Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky a Klinická farmakologie ].

U pacientů s transplantací jater nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Olysio. Viz informace o jeho kontraindikaci u pacientů s dekompenzací jater PEG-IFN-ALFA.

Informace o předávkování pro Olysio

Lidská zkušenost předávkování Olysio je omezená. Neexistuje žádný specifický antidot pro předávkování s Olysio. V případě předávkování by měl být pozorován klinický stav pacienta a použita obvyklá podpůrná opatření.

Simeprevir je vysoce vázán na proteiny; Proto je nepravděpodobné, že by dialýza měla za následek významné odstranění simupreviru [viz Klinická farmakologie ].

Kontraindikace pro Olysio

Protože Olysio se používá pouze v kombinaci s jinými antivirovými léky (včetně PEG-IFN-ALFA a RBV) pro léčbu chronické infekce HCV, kontraindikace na jiná léčiva platí také pro kombinovaný režim. Seznam kontraindikací naleznete v příslušných informacích o předepisování.

Klinická farmakologie for Olysio

Mechanismus působení

SimePrevir je přímá antivirová (DAA) činidlo proti viru hepatitidy C [viz viz Mikrobiologie ].

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

V důkladné studii QT/QTC u 60 zdravých subjektů Simeprevir 150 mg (doporučená dávka) a 350 mg (NULL,3násobek doporučené dávky) neovlivnily interval QT/QTC.

Farmakokinetika

Farmakokinetické vlastnosti Simeprevir byly hodnoceny u zdravých dospělých subjektů a u dospělých subjektů infikovaných HCV. Plazmatická CMAX a AUC se zvýšily více než dávky poměrně po více dávkách mezi 75 mg a 200 mg jednou denně s akumulací po opakovaném dávkování. Po 7 dnech dávkování jednou denně bylo dosaženo ustáleného stavu. Plazmatická expozice (AUC) Simeprevir u subjektů infikovaných HCV byla asi 2 až 3krát vyšší ve srovnání s expozicí pozorovaná u subjektů neinfikovaných HCV. Plazmatická CMAX a AUC Simeprevir byly podobné během společné podávání Simeprevir s PEG-IFN-ALFA a RBV ve srovnání s podáváním samotného Simepreviru. Ve studiích fáze 3 s PEG-IFN-ALFA a RBV u HCV infikovaných subjektů byla geometrická průměrná koncentrace před dávkou v plazmě v ustáleném stavu 1009 ng/ml (geometrický koeficient variace [GCV] = 162%) a geometrický průměrný ustálený auc24 (GCV = 98%).

Vstřebávání

Průměrná absolutní biologická dostupnost Simepreviru po jediné perorální dávce olysio 150 mg v podmínkách krmených je 62%. Maximální plazmatické koncentrace (CMAX) jsou obvykle dosaženy mezi 4 až 6 hodinami po dávce.

In vitro Studie s lidskými buňkami Caco-2 naznačily, že Simeprevir je substrátem P-gp.

Účinky potravy na orální absorpci

Ve srovnání s příjmem bez podávání potravin Simeprevir s potravinami na zdravé subjekty zvýšil AUC o 61% po vysoce kalorické snídani (928 kcal) a o 69% po normální kalorické snídani (533 kcal) a zpozdil absorpci o 1 hodinu a 1,5 hodiny.

Rozdělení

Simeprevir je rozsáhle vázán na plazmatické proteiny (větší než 99,9%) primárně na albumin a v menší míře alfa 1-kyselý glykoprotein. Vazba plazmatických proteinů se smysluplně nezmění u pacientů s renálním nebo jaterním poškozením.

U zvířat je Simeprevir rozsáhle distribuován do tkání ve střevech a játrech (poměr jater: krev 29: 1 v potkanech). In vitro Data a fyziologicky založené farmakokinetické modelování a simulace ukazují, že absorpce jater u lidí je zprostředkována OATP1B1/3.

Metabolismus

Simeprevir je metabolizován v játrech. In vitro Pokusy s lidskými jaterními mikrozomy naznačily, že Simeprevir primárně podléhá oxidačnímu metabolismu hepatickým systémem CYP3A. Nelze vyloučit zapojení CYP2C8 a CYP2C19. Společné podávání Olysio s mírnými nebo silnými inhibitory CYP3A může významně zvýšit expozici plazmy Simeprevir a společné podávání s mírným nebo silným induktory CYP3A může výrazně snížit expozici plazmy [viz viz [viz viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz Lékové interakce ].

Po jednom ústním podání 200 mg (NULL,3krát více doporučené dávky) ¹⁴ C-Simeprevir pro zdravé subjekty Většina radioaktivity v plazmě (průměr: 83%) byla zohledněna nezměněným lékem a malá část radioaktivity v plazmě souvisí s metabolity (žádný z nich není hlavní metabolity). Metabolity identifikované ve výkalech byly vytvořeny oxidací v makrocyklické skupině nebo aromatické skupině nebo obojím a o-demethylací po oxidaci.

Odstranění

Odstranění of Simeprevir occurs via biliary excretion. Renal clearance plays an insignificant role in its elimination. Following a single oral administration of 200 mg ¹⁴ C-Simeprevir na zdravé subjekty v průměru 91% celkové radioaktivity bylo získáno ve stolici. Méně než 1% podávané dávky bylo získáno v moči. Neměněný Simeprevir ve výkalech představoval v průměru 31% podávané dávky.

Poločas eliminace terminálu Simeprevir byla 10 až 13 hodin u HCV neinfikovaných subjektů a 41 hodin u subjektů infikovaných HCV, které dostávaly 200 mg (NULL,3násobek doporučené dávky) Simepreviru.

Konkrétní populace

Geriatrické použití

U pacientů ve věku 65 let a starších je omezeno údaje o použití Olysio. Věk (18-73 let) neměl klinicky smysluplný účinek na farmakokinetiku Simeprevir založené na populační farmakokinetické analýze subjektů infikovaných HCV léčených Olysio [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Poškození ledvin

Ve srovnání s subjekty neinfikovanými HCV s normální funkcí ledvin (klasifikované pomocí modifikace stravy u renálních onemocnění [MDRD] EGFR vzoru; EGFR větší než nebo roven 80 ml/min) byla průměrná AUC AUC Simepreviru o 62% vyšší u subjektů s nevýrazným relanem (EGFR pod 30 ML/ML).

V populaci farmakokinetická analýza mírných nebo středních narušených renálně narušených subjektů infikovaných HCV ošetřených Olysio 150 mg, jakmile denní clearance kreatininu ovlivňuje farmakokinetické parametry Simepreviru. Očekává se proto, že poškození ledvin bude mít klinicky relevantní účinek na expozici Simepreviru [viz Použití v konkrétních populacích ].

Protože Simeprevir je vysoce vázán na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že bude výrazně odstraněn dialýzou.

Poškození jater

Ve srovnání s HCV-neinfikovanými subjekty s normální jaterní funkcí byla průměrná ustálená AUC Simeprevir 2,4krát vyšší u HCV neinfikovaných subjektů s mírným poškozením jater (třída Child-Pugh Class B) a viz třída C) [Viz dítě-pugh třída) [viz dítě-pugh třída) [viz dítě-pugh c) [viz dítě-pugh c) [viz dítě-pugh třída) [ Použití v konkrétních populacích ].

Na základě populační farmakokinetické analýzy subjektů infikovaných HCV s mírným poškozením jater (Child-Pugh třída A) ošetřená stadiem fibrózy olysio jater neměla klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku Simeprevir.

Index tělesné hmotnosti pohlaví tělesné hmotnosti

Genderová tělesná hmotnost nebo index tělesné hmotnosti nemá klinicky smysluplný relevantní účinek na farmakokinetiku Simeprevir založené na populační farmakokinetické analýze subjektů infikovaných HCV ošetřených Olysio.

Rasa

Populační farmakokinetické odhady expozice Simeprevir byly srovnatelné mezi kavkazskými a černo/africký americký HCV subjekty.

Ve studii fáze 3 provedená v Číně a Jižní Koreji byla průměrná plazmatická expozice Simeprevir u východoasijských subjektů infikovaných HCV o 2,1krát vyšší ve srovnání s nesijskými HCV infikovanými subjekty ve sdružené populaci 3 z globálních studií [viz viz viz globální studie [viz viz globální pokusy [viz viz populace [viz Použití v konkrétních populacích ].

Pacienti koinfikováni HIV-1

Expozice Simeprevir byly o něco nižší u subjektů s infekcí HCV genotypu 1 s koinfekcí HIV-1 ve srovnání s subjekty s mononoinfekcí genotypu 1 HCV. Tento rozdíl se nepovažuje za klinicky smysluplný.

Lékové interakce

[Viz také VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Lékové interakce ]

In vitro Studie naznačily, že Simeprevir je substrátem a mírným inhibitorem CYP3A. Simeprevir nemá vliv na CYP2C9 CYP2C19 nebo CYP2D6 nadarmo . Simeprevir nevyvolává CYP1A2 nebo CYP3A4 in vitro . Nadarmo Simeprevir mírně inhibuje aktivitu CYP1A2 a intestinální aktivitu CYP3A4, zatímco neovlivňuje aktivitu CYP3A4 jater. Simeprevir není klinicky relevantní inhibitor enzymatické aktivity katepsinu A.

In vitro Simeprevir je substrát pro P-gp MRP2 BCRP OATP1B1/3 a OATP2B1; Simeprevir inhibuje transportéry absorpce Oatp1b1/3 a NTCP a efluxní transportéry P-GP/MDR1 MRP2 BCRP a BSEP a neinhibuje OCT2. Inhibiční účinky Simepreviru na bilirubinové transportéry OATP1B1/3 a MRP2 pravděpodobně přispívají k klinickým pozorováním zvýšeného bilirubinu [viz viz Nežádoucí účinky ].

Simeprevir je transportován do jater oatp1b1/3, kde podléhá metabolismu CYP3A. Na základě výsledků z nadarmo Studie společné podávání Olysio s mírnými nebo silnými inhibitory CYP3A může významně zvýšit plazmatickou expozici Simepreviru a společné podávání se středním nebo silným induktory CYP3A, což může významně snížit plazmatickou expozici simepreviru, což může vést ke ztrátě účinnosti.

Studie interakce léčiva byly prováděny u zdravých dospělých s Simeprevir (v doporučené dávce 150 mg jednou denně, pokud není uvedeno jinak) a léky, které budou pravděpodobně podávány nebo léky, které se běžně používají jako sondy pro farmakokinetické interakce. Účinky společné podávání jiných léčiv na hodnoty AUC CMAX a CMIN SIMEPREVIR jsou shrnuty v tabulce 9 (účinek jiných léků na Olysio). Účinek společné podávání Olysio na hodnoty CMAX AUC a CMIN jiných léčiv je shrnut v tabulce 10 (účinek Olysio na jiné léky). Informace o klinických doporučeních viz Lékové interakce .

Tabulka 9: Interakce léčiva: Farmakokinetické parametry pro Simeprevir v přítomnosti spolupracovních drog

Tabulka 10: Interakce léčiva: Farmakokinetické parametry pro spolupracovní léky v přítomnosti Olysio

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Simeprevir is an inhibitor of the HCV NS3/4A protease which is essential for viral replication. In a biochemical assay Simeprevir inhibited the proteolytic activity of recombinant genotype 1a a 1b HCV NS3/4A proteases with median Ki values of 0.5 nM a 1.4 nM respectively.

Antivirová Activity

Střední hodnoty Simeprevir EC50 a EC90 oproti HCV genotypu 1B replikonu byly 9,4 nm (NULL,05 ng/ml) a 19 nm (NULL,25 ng/ml). Chimérické replikony nesoucí sekvence NS3 odvozené z léčby inhibitoru HCV proteázy naléhají na léčbu 1A-OR nebo genotyp 1B infikovaní pacienti vykazovali střední změnu záhybu (FC) v hodnotách EC50 1,4 (mezikvartilní rozmezí IQR: 0,8 až 11; n = 78) a 0,4 (IQR: 0,7; n = 59) ve srovnání s respektivem 1B) a respektiv 1B) a respektiv n = 59). Izoláty genotypu 1A (n = 33) a 1b (n = 2) s polymorfismem základní linie Q80K vedl ke střední hodnotě FC v hodnotě Simeprevir EC50 11 (IQR: 7,4 až 13) a 8,4. Chimérické replikony nesoucí sekvence NS3 odvozené z léčby inhibitoru HCV proteázy naléhají na léčbu neléčeného genotypu 4A-4d- nebo 4R infikovaní pacienti vykazovali střední hodnoty FC v hodnotách EC50 0,5 (IQR: 0,4 až 0,6; n = 38) 0,4 (IQR: 0,2 až 0,5; n = 24) a 1 = 24) a 1,6; n = 8); n = 8); n = 8; n = 8) Replicon. Společená analýza chimérických replikonů nesoucích sekvence NS3 z HCV proteázy inhibitoru neléčených pacientů infikovaných jinými HCV genotyp 4 podtypy včetně 4c (n = 1) 4e (n = 2) 4f (n = 3) 4H (n = 3) 4K (n = 1) 4o (n = 2) 4q (n = 2) nebo neidentifikované subtype (n = 2) nebo neizifikovaný subtyp (n = 2) nebo neizifikovaným n = 7. v hodnotě EC50 0,7 (IQR: 0,5 až 1,1; n = 21) ve srovnání s referenčním genotypem 1B replikonu. Přítomnost 50% lidského séra snížila aktivitu Simeprevir replikonu 2,4krát. Kombinace simpreviru s inhibitory IFN RBV NS5A inhibitory nukleosidových inhibitorů NS5B polymerázy nebo inhibitorů nenukleosidu analogových polymerázy NS5B, včetně NS5B palce 1-palec 2- a palmové domény zaměřující se na léky zaměřující se na léky.

Odolnost v buněčné kultuře

V buňkách obsahujících replikon obsahující Simeprevir byla charakterizována v HCV genotypu 1A a 1B replikonu. Devadesát šest procent (96%) replikonů zvolených Simeprevir vybranými genotypem 1 nesl jednu nebo více aminokyselinových substitucí v polohách proteázy NS3 F43 q80 R155 A156 a/nebo D168 s nahrazením v poloze NS3 D168, která je nejčastěji pozorována (78%). Kromě toho byla rezistence na Simeprevir hodnocena v testech HCV genotypu 1A a 1B replikonu s použitím lokalizovaných mutantů a chimérických replikonů nesoucích sekvence NS3 odvozené z klinických izolátů. Aminokyselinové substituce v polohách NS3 F43 Q80 S122 R155 A156 a D168 snížily náchylnost k Simepreviru. Replikony s D168V nebo A a R155K substitucí vykazovaly velké snížení citlivosti na Simeprevir (FC v hodnotě EC50 větší než 50), zatímco jiné substituce, jako je Q80K nebo R S122R a D168E, vykazovaly nižší snížení citlivosti (FC v EC50 v hodnotě EC50. Jiné substituce, jako je Q80G nebo L S122G N nebo T, nesnížily náchylnost k Simepreviru v testu replikonu (FC v hodnotě EC50 nižší než 2). Substituce aminokyselin v polohách NS3 Q80 S122 R155 a/nebo D168, které byly spojeny s nižším snížením citlivosti na Simeprevir, když se vyskytovala samostatně, snížila náchylnost k Simepreviru více než 50krát, když byla přítomna v kombinaci.

Rezistence v klinických studiích

In a pooled analysis of subjects treated with 150 mg OLYSIO in combination with Peg-IFN-alfa and RBV who did not achieve SVR in the controlled Phase 2 and Phase 3 clinical trials (PILLAR ASPIRE QUEST 1 and QUEST 2 PROMISE) emerging virus with amino acid substitutions at NS3 positions Q80 S122 R155 and/or D168 were observed in 180 out of 197 (91%) předměty. Nahrazení D168V a R155K samotné nebo v kombinaci s jinými substitucemi v těchto pozicích se objevily nejčastěji (tabulka 11). Ukázalo se, že většina z těchto nových substitucí snižuje náchylnost k Simepreviru v testech replikonu buněčné kultury.

Byly pozorovány vzorce aminokyselinových substitucí specifických pro genotyp 1 HCV 1. HCV genotyp 1A převážně se objevil samotný R155K nebo v kombinaci s aminokyselinovými substitucemi v polohách NS3 Q80 S122 a/nebo D168, zatímco HCV genotyp 1b měl nejčastěji vznikající substituci D168V (tabulka 11). V HCV genotypu 1a s polymorfismem aminokyseliny Q80K Aminokyseliny byl nejčastěji pozorován vznikající substituce R155K při selhání.

Tabulka 11: Navazující substituce aminokyselin v kontrolované fázi 2 a fáze 3 studie: subjekty, které nedosáhly SVR s 150 mg Olysio v kombinaci s PEG-IFN-Alfa a RBV

Většina subjektů infikovaných HCV genotypem 1 ošetřeným Olysio v kombinaci s sofosbuvirem (s RBV nebo bez RBV) po dobu 12 nebo 24 týdnů, které nedosáhly SVR z virologických důvodů a sekvenčními údaji dostupnými v Optimist-1 v pozici 168 a/nebo R155K. Vznikající substituce aminokyselin NS3 byly podobné subjektům pozorovaným u subjektů, kteří nedosáhli SVR po léčbě Olysio v kombinaci s PEG-IFN-Alfa a RBV. U subjektů, které po léčbě Olysio v kombinaci s sofosbuvirem (s RBV) po dobu 12 nebo 24 týdnů nedosáhly SVR po léčbě Olysia, nebyly pozorovány žádné vznikající aminokyselinové substituce NS5B spojené s rezistencí na sofosbuvir.

V pokusu o obnovení u genotypu 4 infikovaných subjektů 30 z 34 (88%) subjektů, kteří nedosáhli SVR, se objevily aminokyselinové substituce v polohách NS3 q80 T122 R155 A156 a/nebo d168 (hlavně substitucemi v poloze D168; 26 z 34 [76%] subjektů) Svahovanou aminovou kyselinu) v poloze D168; 26 z 34 [76%] substituce s eminoty aminomety) v poloze D168; 26 z 34%) a/nebo d168 (hlavně substituce. 1 infikované subjekty.

Přetrvávání substitucí spojených s odporem

Přetrvávání viru rezistentního na simprevir byla hodnocena po selhání léčby ve sdružené analýze subjektů, které dostávaly 150 mg olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV v kontrolované studiích fáze 2 a fáze 3. Podíl subjektů s detekovatelnými úrovněmi variant spojených s rezistencí na léčbu byl po ošetření po dobu 28 týdnů po ošetření po léčbě (rozmezí 0 až 70 týdnů). Rezistentní varianty zůstaly na detekovatelných hladinách u 32 z 66 subjektů (48%) s jediným rozvíjejícím se R155K a u 16 ze 48 subjektů (33%) s jedním rozvíjejícím se D168V.

Nedostatek detekce viru obsahujícího substituce spojenou s rezistencí nemusí nutně naznačovat, že rezistentní virus již není přítomen na klinicky významné úrovni. Dlouhodobý klinický dopad vzniku nebo přetrvávání viru obsahujícího substituce spojené s rezistencí olysio není znám.

Vliv základních polymorfismů HCV na reakci léčby

Byly provedeny analýzy za účelem prozkoumání asociace mezi přirozeně se vyskytujícími základními substitucemi NS3/4A aminokyseliny (polymorfismy) a výsledkem léčby. Ve sdružené analýze pokusů fáze 3 Quest 1 a Quest 2 a v přímkovém pokusu účinnost Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV byla podstatně snížena u subjektů infikovaných HCV genotypem 1A virem NS3 q80K polymorfism na začátku východy [viz viz [viz polymorfismus NS3 q80K polymorfism [viz viz polymorfismus NS3 q80K polymorfismu [viz viru. Klinické studie ].

Pozorovaná prevalence polymorfních variant NS3 Q80K na začátku v celkové populaci pokusů fáze 2 a fáze 3 (Pillar Aspire Promise Quest 1 a Quest 2) byla 14%; Zatímco pozorovaná prevalence polymorfismu Q80K byla 30% u subjektů infikovaných HCV genotypem 1A a 0,5% u subjektů infikovaných HCV genotypem 1B. Pozorovaná prevalence polymorfních variant Q80K na začátku v americké populaci těchto studií fáze 2 a fáze 3 celkově 48% u subjektů infikovaných HCV genotypem 1A a 0% u subjektů infikovaných HCV genotypem 1B. S výjimkou variant HCV polymorfismu NS3 Q80K polymorfismy v polohách NS3 F43 Q80 S122 R155 A156 a/nebo D168, které byly spojeny se sníženou simulovací aktivitou v replikonových testech, byly obecně neobvyklé (NULL,3%) u subjektů HCV 1 a phase 3 a fázi 2 a phase 3 a phase 3 a phase 3 a phase 3 a phase 3 a phase 3 a phase 3 a phase 3 a phase 3 a phase 3 a phase 3 a phase 3 a fázi 3) a phase 3 a fáze 3) a phase 3 a fáze 3) a phase 3 a phase 3 a fáze 3). (n = 2007).

Polymorfní varianta Q80K nebyla pozorována u subjektů infikovaných HCV genotypem 4.

Cross-Resistence

Na základě vzorců rezistence pozorovaných ve studiích replikonu buněčné kultury a subjektů infikovaných HCV se očekává zkřížená rezistence mezi Olysio a dalšími inhibitory proteázy NS3/4A. Mezi přímým antivirovými látkami s různými mechanismy účinku se neočekává žádná zkřížená rezistence. Olysio zůstal plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na inhibitory NS5A NS5B a inhibitory nukleosid polymerázy.

Farmakogenomika

Genetická varianta poblíž genu kódujícího interferon-lambda-3 (IL28B RS12979860 A C [cytosin] na t [thyminový] substituce) je silným prediktorem odpovědi na PEG-IFN-ALFA a RBV (PR). Ve studiích fáze 3 byl genotyp IL28B stratifikačním faktorem.

Celkové míry SVR byly u subjektů s genotypy CT a TT nižší ve srovnání s těmi s genotypem CC (tabulky 12 a 13). Mezi jak dosud neléčenými subjekty léčby, tak u těch, kteří zažili předchozí selhání léčby, měli subjekty všech genotypů IL28B nejvyšší míru SVR s režimy obsahujícími Olysio (tabulka 12).

Tabulka 12: Rychlosti SVR12 pomocí genotypu IL28B RS12979860 u dospělých subjektů s infekcí HCV genotypu 1 přijímající Olysio 150 mg jednou denně s PEG-IFN-ALFA a RBV ve srovnání s předměty, které dostávají placebo s PEG-IFN-ALFA a RBV)

Tabulka 13: Míra SVR12 pomocí genotypu IL28B RS12979860 u dospělých pacientů, kteří dostávají Olysio 150 mg jednou denně v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV (C212 a obnovení)

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Kardiovaskulární toxicita sestávající z akutní endokardiální a myokardiální nekrózy omezené na levou komorovou subendokardiální oblast byla pozorována u 2 ze 6 zvířat ve dvoutýdenní studii toxicity perorálního psů při přibližně 28násobek průměrné AUC u lidí u doporučené denní dávky 150 mg. V 6měsíční a 9měsíční studii perorální toxicity nebyly pozorovány žádné srdeční nálezy při expozicích 11 a 4krát vyšší než průměrné AUC u lidí při doporučené denní dávce 150 mg.

Pokud se Olysio podává s PEG-IFN-ALFA a RBV, najdete v předepisovacích informacích pro PEG-IFN-Alfa a RBV pro informace o toxikologii zvířat.

Klinické studie

Přehled klinických hodnocení

The efficacy of OLYSIO in combination with sofosbuvir in subjects with HCV genotype 1 infection was evaluated in one Phase 2 trial (COSMOS) in prior null responders and treatment-naïve subjects with compensated cirrhosis (Child-Pugh A) or without cirrhosis and in two Phase 3 trials in subjects with compensated cirrhosis (Child-Pugh A) or without cirrhosis (OPTIMIST-2 and OPTIMIST-1 kteří), kteří byli léčbou HCV neléčeni nebo zkušenost s léčbou (po předchozí léčbě IFN [PEGylovaným nebo nepegylovaným] s RBV nebo bez RBV) (viz tabulka 14). Údaje o účinnosti z Optimist-2, které hodnotily Olysio v kombinaci s sofosbuvirem u subjektů s kompenzovanou cirhózou, nejsou ukázána, protože subjekty v této studii dostaly kratší než doporučené trvání terapie.

Tabulka 14: Pokusy prováděné s Olysio v kombinaci s sofosbuvirem

The efficacy of OLYSIO in combination with Peg-IFN-alfa and RBV in patients with HCV genotype 1 infection was evaluated in three Phase 3 trials in treatment-naïve subjects (QUEST 1 QUEST 2 and TIGER) one Phase 3 trial in subjects who relapsed after prior interferon-based therapy (PROMISE) one Phase 2 trial in subjects who failed prior therapy with Peg-IFN and RBV (including prior relapsers partial and null Respondenti) (Aspire) a jedna studie fáze 3 u subjektů s HCV genotypem 1 a koinfekcí HIV-1, kteří byli léčbou HCV naléhající nebo selhali předchozí HCV terapií pomocí PEG-IFN a RBV (C212), jak bylo shrnuto v tabulce 15.

Účinnost Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV u pacientů s infekcí HCV genotypu 4 byla hodnocena v jedné studii fáze 3 u dosud neléčených subjektů nebo subjektů, kteří předchozí terapií s PEG-IFN a RBV (obnovení) (viz tabulka 15).

Tabulka 15: Pokusy prováděné s Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV

Předchozí relapsery byly subjekty, které nebyly detekovány HCV RNA na konci předchozí terapie založené na IFN a HCV RNA detekovaná během sledování; Předchozí částečnou respondenti byli subjekty s předchozím ošetřením větší než nebo rovnou 2 logem ₁₀ Snížení HCV RNA z výchozí hodnoty ve 12. týdnu a HCV RNA detekované na konci předchozí terapie PEG-IFN a RBV; a nulové respondenti byli subjekty s předchozí léčbou menší než 2 protokol ₁₀ Snížení HCV RNA z výchozí hodnoty ve 12. týdnu během předchozí terapie PEG-IFN a RBV. Tyto studie zahrnovaly subjekty s kompenzovanou cirhózou (Child-Pugh A) nebo bez cirhózy HCV RNA alespoň 10000 IU/ML a jaterní histopatologie konzistentní s chronickou infekcí HCV. U subjektů, které byly léčeny a předchozí relapsují, celkové trvání léčby PEG-IFN-ALFA a RBV ve studiích fáze 3 bylo vedeno odpovědí. U těchto subjektů byla plánovaná celková doba trvání léčby HCV 24 týdnů, pokud byla splněna následující kritéria pro terapii na léčbu na léčbě (RGT): HCV RNA nižší než 25 IU/ML (detekována nebo nezjištěna) ve 4. týdnu a HCV RNA detekována ve 12. týdnu. ^® Taqman ^® HCV test (verze 2.0) pro použití s ​​vysokým čistým systémem (25 IU/ml dolní mez kvantifikace a 15 IU/ML limit detekce). Pravidla zastavení léčby pro terapii HCV byly použita k zajištění toho, aby subjekty s nedostatečnou virologickou odpovědí při léčbě včas ukončily léčbu. Ve studii fáze 3 C212 u HCV/HIV-1 spoluzakladaných subjektů bylo celkové trvání léčby PEG-IFN-Alfa a RBV v dosud neléčených a předchozích relapserových subjektech s kompenzovanou cirhózou navázáno; Tyto subjekty dostaly pevnou celkovou dobu trvání léčby HCV 48 týdnů. Celková doba léčby PEG-IFN-ALFA a RBV v ne-cirhotických HCV/HIV-1 koinfikovaných léčených dosud neléčených nebo předchozích subjektech relapsu bylo naloženo za použití stejných kritérií.

Olysio v kombinaci s sofosbuvirem

Dospělí subjekty s infekcí HCV genotypu 1

Účinnost Olysio (150 mg jednou denně) v kombinaci s sofosbuvirem (400 mg jednou denně) v HCV genotypu 1 infikované léčby nebo dosud nezkušené subjekty s kompenzovanou cirhózou (dítě-pugh A) nebo bez cirhózy v jedné fázi 2 (COSMOS) (COSMOS) (COSMOS) (COSMOS) (COSMOS) (COSMOS) (COSMOS) (COSMOS) (COSMOS) (COSMOS) (COSMOS) (COSMOS) (OPTIMIMISTISTIKA-1).

Studie Cosmos byla randomizovaná studie fáze 2 s otevřenou značkou, která prozkoumala účinnost a bezpečnost 12 nebo 24 týdnů Olysio (150 mg jednou denně) v kombinaci s sofosbuvirem (400 mg jednou denně) bez nebo s RBV v HCV genotypu 1 infikované metavir fibrózním skóre F0-f2 nebo léčbou a předchozími respondenty s nulovým respondentem a předchozími respondenty s metavir fibrózami a předchozími respondenty s nulovým respondenty s metavir fibrózami f0-f2 nebo léčbami a léčbou a léčbou a léčbou. F3-F4 a kompenzované onemocnění jater. Výsledky léčebných ramen obsahujících RBV kromě Olysio a Sofosbuviru v kosmosové studii nejsou ukázány, protože účinnost byla podobná s RBV nebo bez RBV, a proto se nedoporučuje přidání RBV k Olysio a Sofosbuviru. V této studii 28 subjektů obdrželo 12 týdnů Olysio v kombinaci s sofosbuvirem a 31 subjektů dostalo 24 týdnů Olysio v kombinaci s sofosbuvirem. Těchto 59 subjektů mělo střední věk 57 let (rozmezí 27 až 68 let; s 2% nad 65 let); 53% bylo mužů; 76% bylo bílé a 24% černých nebo afrických Američanů; 46% mělo BMI větší nebo rovnou 30 kg/m²; Střední úroveň HCV RNA byla hodnota 6,75 logů ₁₀ IU/ML; 19% 31% a 22% mělo skóre metavirové fibrózy F0-F1 F2 a F3 a 29% mělo skóre metavirové fibrózy F4 (cirhóza); 75% mělo HCV genotyp 1A, z toho 41% nesl Q80K na začátku a 25% mělo genotyp 1B HCV; 14% mělo genotyp IL28B CC 64% IL28B CT genotyp a 22% genotyp IL28B TT; 75% bylo předchozích nulových respondentů na PEG-IFN-ALFA a RBV a 25% bylo neléčených.

Optimist-1 byla otevřená randomizovaná studie fáze 3 u subjektů infikovaných genotypem 1 bez cirhózy bez cirhózy, kteří byli dosud neléčeni nebo se zhoršovali léčbu (včetně předchozích relapserů neodpovídačů a subjektů IFN). Subjekty byly randomizovány do léčebných ramen různých trvání. Sto padesát pět předmětů obdrželo 12 týdnů Olysio s Sofosbuvirem. 155 subjektů bez cirhózy, které dostávaly 12 týdnů Olysio s Sofosbuvirem, mělo střední věk 56 let (rozmezí 19 až 70 let; 7% nad 65 let); 53% bylo mužů; 78% bylo bílé 20% černé nebo africký Američan a 16% hispánský; 37% mělo BMI ≥ 30 kg/m²; Střední úroveň HCV RNA byla hodnota 6,83 logů ₁₀ IU/ML; 75% mělo HCV genotyp 1A, z nichž 40% mělo polymorfismus Q80K na začátku a 25% mělo HCV genotyp 1b; 28% mělo IL28B CC genotyp 55% IL28B CT genotyp a 17% IL28B TT genotyp; 74% bylo naléčeno na léčbu a 26% bylo zkušenosti s léčbou.

V pokusech Cosmos a Optimist-1 bylo SVR12 dosaženo v letech 170/176 (97%) subjektů bez cirhózy léčených 12 týdny Olysio v kombinaci s sofosbuvrirem, jak je uvedeno v tabulce 16. V kosmosové studii 10/10 (100%) subjektů s kompenzovaným cirhózou (dětským pughem A) (dětský-pugh A) dostalo 24 týdnů olysio s pochloubením s Svr12.

Tabulka 16: Virologické výsledky u dospělých bez cirhózy, které dostávají 12 týdnů Olysio s sofosbuvirem (sdružená data z pokusů Optimist-1 a Cosmos)

Mezi sub [96%] a 68/70 [97%]) genotyp 1b (38/39 [97%]) a subjekty s genotypy IL28B CC a non CC (43/43 [100%] a 107/112 [96%]).

Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA a RBV

Dospělí subjekty na léčbu s infekcí HCV genotyp 1

Účinnost Olysio u dosud léčených pacientů s infekcí HCV genotypu 1 byla prokázána ve dvou randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných 2-ramenových multicentrických studiích fáze 3 (Quest 1 a Quest 2). Návrhy obou pokusů byly podobné. Všechny subjekty dostávaly 12 týdnů jednou denně léčby s 150 mg Olysio nebo placebem plus PEG-IFN-ALFA-2A (Quest 1 a Quest 2) nebo PEG-IFN-ALFA-2B (Quest 2) a RBV následované 12 nebo 36 týdny terapie PEG-IFN-ALFA a RBV v souladu s otočnými protokolem. Subjekty v kontrolních skupinách obdržely 48 týdnů PEG-IFN-ALFA-2A nebo -2B a RBV.

Ve sdružené analýze demografie Quest 1 a Quest 2 a základních charakteristikách byly vyváženy mezi pokusy a mezi olysio a placebem léčené skupiny. Při sdružené analýze pokusů (Quest 1 a Quest 2) mělo 785 zapsané subjekty střední věk 47 let (rozmezí: 18 až 73 let; s 2% nad 65 let); 56% bylo mužů; 91% bylo bílé 7% černé nebo africký Američan 1% asijských a 17% hispánských; 23% mělo index tělesné hmotnosti (BMI) větší nebo roven 30 kg/m²; 78% mělo základní hladiny HCV RNA vyšší než 800 000 IU/ml; 74% mělo skóre metavirové fibrózy F0 F1 nebo F2 16% metavir fibrózy skóre F3 a 10% metavirové fibrózy skóre F4 (cirhóza); 48% mělo HCV genotyp 1A a 51% HCV genotyp 1b; 29% mělo genotyp IL28B CC 56% IL28B CT genotyp a 15% genotyp IL28B TT; 17% z celkové populace a 34% subjektů s virem genotypu 1A mělo NS3 Q80K polymorfismus na začátku. V Quest 1 všechny subjekty obdržely PEG-IFN-ALFA-2A; V Quest 2 69% subjektů obdrželo PEG-IFN-ALFA-2A a 31% obdrželo PEG-IFN-ALFA-2B.

Tabulka 17 ukazuje míru odezvy u dosud dospělých subjektů s léčbou s infekcí genotypu 1 HCV. Ve skupině léčebné skupiny Olysio byly rychlosti SVR12 nižší u subjektů s virem genotypu 1A s polymorfismem NS3 Q80K na začátku ve srovnání s subjekty infikovanými virem genotypu 1A bez Q80K polymorfismu.

Tabulka 17: Virologické výsledky u dospělých subjektů s dosud léčbou s infekcí genotypu 1 HCV (sdružené údaje Quest 1 a pokusy Quest 2)

Při sdružené analýze Quest 1 a Quest 2 88% (459/521) byly subjekty ošetřené Olysio způsobilé po celkové trvání léčby 24 týdnů. U těchto subjektů byla rychlost SVR12 88% (405/459).

Sedmdesát devět procent (79%; 404/509) subjektů léčených Olysio nemělo HCV RNA detekováno ve 4. týdnu (RVR); U těchto subjektů byla rychlost SVR12 90% (362/404).

Rychlosti SVR12 byly vyšší pro léčebnou skupinu Olysio ve srovnání se skupinou léčené placebem podle rasy sexuálního věku BMI HCV genotyp/podtyp základní HCV RNA zátěž (menší nebo rovnající 800 000 IU/ml větší než 800 000 IU/ml) metavirová fibróza a skóre IL28B. Tabulka 18 ukazuje míry SVR podle skóre metavirové fibrózy.

Tabulka 18: Míra SVR12 Skóre metavir fibrózy u léčby-dosud dospělých subjektů s infekcí genotypu 1 HCV (sdružené údaje Quest 1 a Quest 2 Trials)

Sazby SVR12 byly vyšší u subjektů, které přijímaly Olysio s PEG-IFN-ALFA-2A nebo PEG-IFN-ALFA-2B a RBV (88% a 78%) ve srovnání s subjekty, které přijímají placebo s PEG-IFN-ALFA-2A nebo PEG-ALFA-2B a RBV a RBV a 42%) (pátrací 2).

Neléhá na východoasijské subjekty s infekcí genotypu 1 HCV

Tiger byl randomizovaný dvojitě slepý placebem kontrolovaný studie ve fázi 3 v HCV genotypu 1 infikovaném léčbě dosud nedo-dosud dospělými subjekty z Číny a Jižní Koreje.

V této studii obdrželo 152 subjektů 12 týdnů léčby jednou denně s 150 mg Olysio plus PEG-IFN-ALFA-2A a RBV následovanými 12 nebo 36 týdny terapie PEG-IFN-ALFA-2A a RBV v souladu s protokolem definovanými RGT kritéria; a 152 subjektů obdrželo 12 týdnů placeba plus PEG-IFN-ALFA-2A a RBV následované 36 týdnů terapie PEG-IFN-ALFA-2A a RBV. Těchto 304 subjektů mělo střední věk 45 let (rozmezí: 18 až 68 let; s 2% nad 65 let); 49% bylo mužů; Všichni byli východní Asiaté (81% bylo zapsáno do Číny a 19% v Jižní Koreji); 3% mělo index tělesné hmotnosti (BMI) větší nebo roven 30 kg/m²; 84% mělo základní hladiny HCV RNA vyšší než 800 000 IU/ml; 82% mělo skóre metavirové fibrózy F0 F1 nebo F2 12% metavirové fibrózy skóre F3 a 6% metavirové fibrózy skóre F4 (cirhóza); 1% mělo HCV genotyp 1A a 99% HCV genotyp 1b; Méně než 1% celkové populace mělo polymorfismus Q80K na začátku; 79% mělo genotyp IL28b CC genotyp IL28B genotypu CT a 1% IL28B TT genotyp. Demografie a základní charakteristiky byly vyvážené napříč skupinami Olysio 150 mg a placebem.

Míra SVR12 byla 91% (138/152) ve skupině Olysio 150 mg a 76% (115/152) ve skupině s léčbou placeba [viz viz Nežádoucí účinky Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Dospělí subjekty s infekcí HCV genotypu 1 Who Failed Prior Peg-IFN-alfa And RBV Therapy

Promizová studie byla randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná 2-rameninová multicentrická studie fáze 3 u subjektů s infekcí genotypu 1 HCV, která se relapsovala po předchozí terapii založené na IFN. Všechny subjekty dostávaly 12 týdnů jednou léčby jednou denně 150 mg Olysio nebo placebem plus PEG-IFN-ALFA-2A a RBV a poté 12 nebo 36 týdnů terapie s PEG-IFN-ALFA-2A a RBV v souladu s kritérii RGT definovaných protokolem. Subjekty v kontrolní skupině obdržely 48 týdnů PEG-IFN-ALFA-2A a RBV.

Mezi skupinami Olysio a Placebem byly vyvážené demografické a základní charakteristiky. 393 subjektů zapsaných do procesu pro slib mělo střední věk 52 let (rozmezí: 20 až 71 let; s 3% nad 65 let); 66% bylo mužů; 94% bylo bílé 3% černé nebo africké Američany 2% asijské a 7% hispánské; 26% mělo BMI větší nebo rovnou 30 kg/m²; 84% mělo základní hladiny HCV RNA vyšší než 800 000 IU/ml; 69% mělo skóre metavirové fibrózy F0 F1 nebo F2 15% metavir fibrózy skóre F3 a 15% metavirové fibrózy skóre F4 (cirhóza); 42% mělo HCV genotyp 1a a 58% HCV genotyp 1b; 24% mělo genotyp IL28B CC 64% IL28B CT genotyp a 12% IL28B TT genotyp; 13% celkové populace a 31% subjektů s virem genotypu 1A mělo NS3 Q80K polymorfismus na začátku. Předchozí HCV terapií založenou na IFN byla PEG-IFN-ALFA-2A/RBV (68%) nebo PEG-IFN-ALFA-2B/RBV (27%).

Tabulka 19 ukazuje míru odezvy u skupin léčených olysio a placebem u dospělých subjektů s infekcí HCV genotypu 1, které se relapsovaly po předchozí terapii založené na interferonu. Ve skupině léčebné skupiny Olysio byly rychlosti SVR12 nižší u subjektů infikovaných virem genotypu 1A s polymorfismem NS3 Q80K na začátku ve srovnání s subjekty infikovanými virem genotypu 1A bez polymorfismu Q80K.

Tabulka 19: Virologické výsledky u dospělých subjektů s infekcí genotypu 1 HCV, kteří se relapsovali po předchozí terapii založené na IFN (Promise Trial)

V příslibu 93% (241/260) subjektů ošetřených Olysio bylo způsobilé po celkové trvání léčby 24 týdnů. U těchto subjektů byla rychlost SVR12 83% (200/241).

Sedmdesát sedm procent (77%; 200/259) subjektů ošetřených Olysio nemělo HCV RNA detekováno ve 4. týdnu (RVR); U těchto subjektů byla míra SVR12 87% (173/200).

Rychlosti SVR12 byly vyšší u olysio léčebné skupiny ve srovnání se skupinou léčené placebem podle rasy sexuálního věku BMI HCV genotyp/podtyp HCV RNA zatížení (menší nebo rovné 800 000 IU/ml větší než 800000 IU/ml) před HCV terapií metavirovou figrovou skóre a genotyp IL28B. Tabulka 20 ukazuje míry SVR podle skóre metavir fibrózy.

Tabulka 20: Rychlosti SVR12 skóre metavirové fibrózy u dospělých subjektů s infekcí genotypu 1 HCV, která se relapsovala po předchozí terapii založené na IFN (Promise Trial)

Studie Aspire byla randomizovaná dvojitě slepá studie fáze 2 placebem u subjektů s infekcí HCV genotypu 1, která selhala před předchozí terapií PEG-IFN-Alfa a RBV (včetně předchozích relapserských částečných respondentů nebo nulových respondentů).

V této studii obdrželo 66 subjektů 12 týdnů 150 mg Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA-2A a RBV po dobu 48 týdnů a 66 subjektů dostalo placebo v kombinaci s PEG-IFN-ALFA-2A a RBV po dobu 48 týdnů. Těchto 132 subjektů mělo střední věk 49 let (rozmezí: 20 až 66 let; s 1% nad 65 let); 66% bylo mužů; 93% bylo bílé 3% černé nebo africký Američan a 2% asijské; 27% mělo BMI větší nebo rovnou 30 kg/m²; 85% mělo základní hladiny HCV RNA vyšší než 800 000 IU/ml; 64% mělo skóre metavirové fibrózy F0 F1 nebo F2 18% metavir fibrózy skóre F3 a 18% metavirové fibrózy skóre F4 (cirhóza); 43% mělo HCV genotyp 1A a 57% HCV genotyp 1b; 17% mělo genotyp IL28B genotypu IL28b CC 67% CT genotypu IL28B a 16% genotyp IL28B TT (informace dostupné pro 93 subjektů); 27% z celkové populace a 23% subjektů s virem genotypu 1A mělo NS3 Q80K polymorfismus na začátku. Čtyřicet procent (40%) subjektů bylo předchozí relapsery 35% předchozích částečných respondentů a 25% předchozích nulových respondentů po předchozí terapii s PEG-IFN-Alfa a RBV. Demografické a základní charakteristiky byly vyvážené mezi 12 týdny 150 mg olysio a placebem léčených skupin.

Tabulka 21 ukazuje míru odezvy za 12 týdnů 150 mg olysio a placebo léčebných skupin v předchozích relapserech předchozích částečných respondentů a předchozích nulových respondentů.

Tabulka 21: Virologické výsledky u předchozích částečných a nulových respondentů s infekcí genotypu 1 HCV, kteří selhali předchozí PEG-IFN-Alfa a RBV terapií (ASPIRE Trial)

SVR24 rates were higher in the OLYSIO-treated subjects compared to subjects receiving placebo in combination with Peg-IFN-alfa a RBV regardless of HCV geno/subtype METAVIR fibrosis score a IL28B genotype.

Subjekty s koinfekcí HCV/HIV-1

C212 byla studie fáze 3 fáze 3 s jedním ramenem u subjektů HIV-1 ko-infikovaná genotypem 1 HCV, které byly dosud léčeny nebo selhaly předchozí HCV terapií pomocí PEG-IFN-Alfa a RBV (včetně předchozích relapsusů částečných respondentů). Nezasažné léčby dosud neléčené subjekty nebo předchozí relapsery dostaly 12 týdnů léčby jednou denně s 150 mg Olysio plus PEG-IFN-ALFA-2A a RBV následované 12 nebo 36 týdny terapie PEG-IFN-ALFA-2A a RBV v souladu s protokolem-definovanými RGT kritérii. Předchozí subjekty bez respondentu (částečná a nulová odezva) a všechny cirhotické subjekty (skóre fibrózy metaviru F4) obdržely 36 týdnů PEG-IFN-ALFA-2A a RBV po počátečních 12 týdnech Olysio v kombinaci s PEG-IFN-ALFA-2A a RBV.

106 zapsaných subjektů do studie C212 mělo střední věk 48 let (rozmezí: 27 až 67 let; s 2% nad 65 let); 85% bylo mužů; 82% bylo bílé 14% černé nebo africký Američan 1% asijských a 6% hispánských; 12% mělo BMI větší nebo rovnou 30 kg/m²; 86% mělo základní hladiny HCV RNA vyšší než 800 000 IU/ml; 68% mělo skóre metavirové fibrózy F0 F1 nebo F2 19% metavir fibrózy skóre F3 a 13% metavir fibrózy skóre F4; 82% mělo HCV genotyp 1A a 17% HCV genotyp 1b; 28% z celkové populace a 34% subjektů s genotypem 1A mělo polymorfismus Q80K na začátku; 27% mělo genotyp IL28B CC 56% IL28B CT genotyp a 17% IL28B TT genotyp; 50% (n = 53) byly subjekty ošetření dosud neléčené HCV 14% (n = 15) předchozích relapserů 9% (n = 10) předchozích částečných respondentů a 26% (n = 28) předchozích nulových respondentů. Osmdesát osm procent (n = 93) subjektů bylo na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) s inhibitory nukleosidové reverzní transkriptázy a inhibitorem integrázy Raltegravir byl nejčastěji používaným HIV antiretrovirem. Inhibitory HIV proteázy a nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (s výjimkou rilpivirinu) byly v této studii zakázány.

Střední základní hladiny HIV-1 RNA a počet CD4 buněk u subjektů, které nejsou na HAART, byly 4,18 log ₁₀ Kopie/ml (rozsah: 1,3-4,9 log ₁₀ kopie/ml) a 677 × 10 ⁶ Buňky/L (rozsah: 489-1076 × 10 ⁶ buňky/l). Střední základní počet CD4 buněk u subjektů na HAART byl 561 × 10 ⁶ Buňky/ml (rozsah: 275-1407 × 10 ⁶ buňky/ml).

Tabulka 22 ukazuje míru odezvy u předchozích předchozích relapsujících předchozích reapsujících a nulových respondentů.

Tabulka 22: Virologické výsledky u dospělých subjektů s infekcí genotypu 1 HCV a koinfekcí HIV-1 (studie C212)

Osmdesát devět procent (n = 54/61) olysio ošetřených léčebných dosud neléčených subjektů a předchozích relapsu bez cirhózy bylo způsobilé po celkové trvání léčby 24 týdnů. U těchto subjektů byla rychlost SVR12 87%.

Sedmdesát jedna procent (n = 37/52) 93% (n = 14/15) 80% (n = 8/10) a 36% (n = 10/28) olysio ošetřených léčebných předchozích relapserů předchozích částečných respondentů a předchozích nulových respondentů v týdnu 4 (RVR). U těchto subjektů činily míry SVR12 89% 93% 75% a 90%.

Tabulka 23 ukazuje míry SVR pomocí skóre metavirové fibrózy.

Tabulka 23: Míra SVR12 skóre metavirové fibrózy u dospělých subjektů s infekcí HCV genotypu 1 a koinfekcí HIV-1 (C212 studie)

Dva subjekty měly virologické selhání HIV definované jako potvrzená HIV-1 RNA nejméně 200 kopií/ml po předchozích méně než 50 kopiích/ml; K těmto poruchám došlo 36 a 48 týdnů po skončení olysio.

Dospělí subjekty s infekcí HCV genotypu 4

Obnovení bylo otevřené studie fáze 3 fáze 3 u subjektů s infekcí HCV genotypu 4, které byly léčeny nebo selhaly předchozí terapií PEG-IFN-ALFA a RBV (včetně předchozích relapserských částečných respondentů nebo nulových respondentů). Neléčivé subjekty nebo předchozí relapsery byly dostávány jednou denně léčbou s 150 mg Olysio plus PEG-IFN-ALFA-2A a RBV po dobu 12 týdnů následované 12 nebo 36 týdny terapie PEG-IFN-ALFA-2A a RBV v souladu s kritérii RGT definovanými protokolem. Předchozí subjekty, které nejsou respondentem (částečná a nulová odezva), dostávali jednou denně léčbu s 150 mg Olysio plus PEG-IFN-ALFA-2A a RBV po dobu 12 týdnů následované 36 týdnů PEG-IFN-ALFA-2A a RBV.

107 zapsaných subjektů do pokusu o obnovení s HCV genotypem 4 mělo střední věk 49 let (rozmezí: 27 až 69 let; s 5% nad 65 let); 79% bylo mužů; 72% bylo bílé 28% černé nebo africký Američan a 7% hispánský; 14% mělo BMI větší nebo rovnou 30 kg/m²; 60% mělo základní hladiny HCV RNA vyšší než 800 000 IU/ml; 57% mělo skóre metavirové fibrózy F0 F1 nebo F2 14% metavir fibrózy skóre F3 a 29% metavir fibrózy skóre F4; 42% mělo HCV genotyp 4A a 24% mělo HCV genotyp 4d; 8% mělo IL28B CC genotyp 58% IL28B CT genotyp a 35% IL28B TT genotyp; 33% (n = 35) byly subjekty HCV dosud neléčené léčby 21% (n = 22) předchozích relapserů 9% (n = 10) předchozích částečných respondentů a 37% (n = 40) předchozích nulových respondentů.

Tabulka 24 ukazuje míru odezvy u předchozích předchozích relapserů a nulových respondentů. Tabulka 25 ukazuje míry SVR pomocí skóre metavirové fibrózy.

Tabulka 24: Virologické výsledky u dospělých subjektů s infekcí HCV genotypu 4 (pokus o obnovení)

Tabulka 25: Rychlosti SVR12 skóre metavirové fibrózy u dospělých subjektů s infekcí HCV genotypu 4 (pokus o obnovení)

Informace o pacientovi pro Olysio

Olysio®
(oh li viz oh)
(Simeprevir) tobolky

Než začnete užívat Olysio a pokaždé, když dostanete doplnění, přečtěte si tyto informace o pacientech. Mohou existovat nové informace. Tyto informace nezavazují místo rozhovoru s poskytovatelem zdravotní péče o zdravotním stavu nebo ošetření.

Důležité: Neměli byste si vzít Olysio sám. Olysio by se mělo používat společně s dalšími antivirovými léky k léčbě infekce viru chronické viru hepatitidy C. Při užívání Olysio v kombinaci s Peginterferonem Alfa a ribavirinem byste si měli také přečíst tyto průvodce léky. Když vezmete Olysio v kombinaci s Sofosbuvirem, měli byste si také přečíst jeho leták pro informace o pacientech.

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Olysio?

Olysio může způsobit vážné vedlejší účinky včetně:

Reaktivace viru hepatitidy B: Před zahájením léčby Olysio váš poskytovatel zdravotní péče provede krevní testy, aby zkontroloval infekci viru hepatitidy B. Pokud jste někdy měli infekci viru hepatitidy B, virus hepatitidy B by se mohl opět aktivní během nebo po léčbě viru hepatitidy C olysio. Virus hepatitidy B se opětovným aktivním (nazývaným reaktivace) může způsobit vážné problémy s jatery, včetně selhání jater a smrti. Váš poskytovatel zdravotní péče vás bude sledovat, pokud vám bude během léčby ohroženo reaktivací viru hepatitidy B a poté, co přestanete brát Olysio. Kombinovaná léčba Olysio s sofosbuvirem (Sovaldi®) může vést ke zpomalení srdeční frekvence (PULS) spolu s dalšími příznaky, když je přijímáno s amiodaronem (Cordarone® Nexterone® Pacerone®) lék používaným k léčbě určitých srdečních problémů.

• Pokud berete Olysio s Sofosbuvirem a Amiodaronem a získáte některý z následujících příznaků nebo pokud máte pomalou srdeční frekvenci, zavolejte hned na poskytovatele zdravotní péče:
  • mdloby or near-mdloby
  • Dušnost bolesti na hrudi
  • závratě nebo lehkost
  • Problémy s zmatení nebo pamětí
  • Slabost extrémní únava

Olysio může u některých lidí způsobit vážné problémy s jatery. Tyto těžké problémy jater mohou vést k selhání jater nebo smrti.

• Váš poskytovatel zdravotní péče může provádět krevní testy, aby zkontroloval vaši funkci jater během léčby Olysio.
• Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, abyste přestali brát Olysio, pokud vyvinete známky a příznaky problémů jater.
• Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud vyvinete některý z následujících příznaků nebo pokud se během léčby Olysio zhoršují:
  • únava
  • nevolnost a vomiting
  • slabost
  • Žutání vaší kůže nebo očí
  • Ztráta chuti k jídlu
  • Změny barev ve stolici

Kombinovaná léčba Olysio může způsobit vyrážky a kožní reakce na sluneční světlo. Tyto vyrážky a kožní reakce na sluneční světlo mohou být závažné a možná budete muset být ošetřeni v nemocnici. Vyrážky a kožní reakce na sluneční světlo jsou nejčastější během prvních 4 týdnů léčby, ale mohou se stát kdykoli během kombinované léčby Olysio.

• Omezte expozici slunečního světla během léčby Olysio.
• Během léčby Olysio použijte opalovací krém a noste sluneční brýle klobouku a ochranné oděvy.
• Během léčby Olysio se vyhněte používání opalovacích lůžek nebo jiných typů světelné terapie.
• Pokud získáte některý z následujících příznaků, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče:
  • Na kůži hořící otoky zarudnutí nebo puchýře
  • červené nebo zanícené oči jako růžové oko (konjunktivitida)
  • vředy nebo vředy

Další informace o vedlejších účincích naleznete v části Jaké jsou možné vedlejší účinky Olysio?

Co je Olysio?

• Olysio je lék na předpis používaný s jinými antivirovými léky k léčbě chronické (trvající dlouho) infekce viru hepatitidy C 1 nebo 4. Olysio by neměl být užíván sám.
• Olysio není pro lidi s určitými typy problémů s jatery.

Není známo, zda je Olysio bezpečný a efektivní u dětí mladších 18 let.

Co bych měl říct svému poskytovateli zdravotní péče, než si vezmu Olysio?

Než vezmete Olysio, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• někdy měl infekci viru hepatitidy B
• mají jiné problémy s jatery než infekce viru hepatitidy C
• někdy si vzali jakýkoli lék k léčbě infekce viru hepatitidy C
• Měl transplantaci jater
• dostávají fototerapii
• mít jakýkoli jiný zdravotní stav
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Olysio poškodí vaše nenarozené dítě. Neberte Olysio v kombinaci s ribavirinem, pokud jste těhotná nebo je váš sexuální partner těhotný.
  • Ženy, které berou Olysio v kombinaci s ribavirinem, by se měly během léčby a po dobu 6 měsíců po zastavení ribavirinu vyhýbat. Okamžitě zavolejte svého poskytovatele zdravotní péče, pokud si myslíte, že můžete být těhotná nebo otěhotněte během léčby Olysio v kombinaci s ribavirinem.
  • Samci a ženy, kteří berou Olysio s ribavirinem, by si měli přečíst průvodce medikací ribavirinu pro důležitou informaci o těhotenství a neplodnosti.
• jsou kojení. Není známo, zda Olysio projde do mateřského mléka. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě během léčby Olysio.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků. Některé léky mohou interagovat s Olysio. To může způsobit, že máte ve vašem těle příliš mnoho nebo ne dostatek Olysio nebo jiných léků, které mohou ovlivnit způsob, jakým Olysio nebo vaše jiné léky fungují nebo mohou způsobit vedlejší účinky. Uchovávejte seznam svých léků a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci.

• Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam léků, které interagují s Olysio.
• Nezačínejte brát nový lék, aniž byste řekli svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, zda je bezpečné brát Olysio s jinými léky.

Jak mám vzít Olysio?

• Vezměte Olysio přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste to vzali. Neměňte svou dávku, pokud vám to neřekne váš poskytovatel zdravotní péče.
• Nepřestaňte brát Olysio, pokud vám to neřekne váš poskytovatel zdravotní péče. Pokud si myslíte, že existuje důvod přestat si přestat mluvit o Olysio se svým poskytovatelem zdravotní péče, než tak učiníte.
• Vezměte si 1 olysio kapsle každý den s jídlem.
• Polykání olysio tobolky celé.
• Je důležité, abyste během léčby nezmeškali nebo přeskočili dávky Olysio.
• Neberejte dvě dávky Olysio současně, abyste nahradili zmeškanou dávku.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Olysio, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče ihned nebo jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Olysio?

Olysio může způsobit vážné vedlejší účinky včetně:

• Reaktivace viru hepatitidy B. Podívejte se, jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Olysio?

Nejběžnější vedlejší účinky Olysio při použití v kombinaci s sofosbuvirem zahrnují:

• únava
• bolest hlavy
• nevolnost

Mezi nejčastější vedlejší účinky Olysio, pokud jsou použity v kombinaci s peginterferonovou alfa a ribavirin, patří:

• Skin vyrážka
• svědění
• nevolnost

Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte jakýkoli vedlejší účinek, který vás vadí nebo z nich nezmizí.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Olysio. Pro více informací se zeptejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Olysio?

• Ukládejte Olysio při pokojové teplotě pod 86 ° F (30 ° C).
• Uložte Olysio do původní láhve, abyste ji chránili před světlem.

Udržujte Olysio a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Olysio

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Olysio pro podmínku, pro které nebyl předepsán. Nedávejte své Olysio jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Pokud byste chtěli více informací o Olysio hovořit se svým lékárníkem nebo poskytovatelem zdravotní péče. Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o Olysio, který je psán pro zdravotnické pracovníky.

Další informace o Olysio najdete na adrese www.olysio.com nebo volejte na číslo 1-800-526-7736.

Jaké jsou ingredience v Olysio?

Aktivní složka: Simeprevir

Neaktivní ingredience: Koloidní bezvodý křemík Croscarmellose sodný laktóza monohydrát hořečnatý stearát sodný laurylsulfát. Bílá kapsle obsahuje oxid želatinu a titaničitý (E171) a je vytištěna inkoustem obsahujícím černou oxid železa (E172) a Shellac (E904).