Natrecor

Popis pro Natrecor

Natrecor (nesiritide) je sterilní čištěná příprava natriuretického peptidu typu B (HBNP) a je vyroben z E. coli pomocí technologie rekombinantní DNA. Nesiritide má molekulovou hmotnost 3464 g/mol a empirický vzorec C ₁₄₃ H ₂₄₄ N ₅₀ O ₄₂ S ₄ . Nesiritid má stejnou 32 aminokyselinovou sekvenci jako endogenní peptid, který je produkován komorovým myokardem.

Natrecor je formulován jako citrátová sůl rhbnp a je poskytován ve sterilní jednorázové lahvičce. Každá 1,5 mg lahvička obsahuje bílý až bílý lyofilizovaný prášek pro intravenózní (IV) podání po rekonstituci. Kvantitativní složení lyofilizovaného léčiva na lahvičku je: Nesiritide 1,58 mg kyseliny citronové monohydrát 2,1 mg mannitolu 20,0 mg a citronát sodný 2,94 mg.

Použití pro Natrecor

Natrecor (nesiritide) je indikován pro léčbu pacientů s akutně dekompenzovaným srdečním selháním, kteří mají dušku v klidu nebo s minimální aktivitou. V této populaci použití natrecorredukovaného plicního kapilárního klínového tlaku a zlepšení krátkodobých (3 hodin) příznaků dušnosti.

Jak dlouho mohu brát celebrex

Dávkování pro Natrecor

Natrecor (nesiritide) je pouze pro intravenózní (IV). S podáváním Natrecora je omezená zkušenost po delší než 96 hodin. Během podávání Natrecor pečlivě sledujte krevní tlak.

Doporučené dávkování

Doporučená dávka Natrecor je IV bolus 2 mcg/kg následovanou kontinuální infuzí 0,01 mcg/kg/min. Nezakládejte Natrecor v dávce, která je nad doporučenou dávkou.

Dávka zatížení nemusí být vhodná pro ty s nízkým systolickým krevním tlakem (SBP) <110 mm Hg or for patients recently treated with afterload reducers.

Podávání doporučené dávky Natrecor je proces dvou kroků:

Krok 1.. Správa IV bolusu

Po přípravě infuzního sáčku [vidět Pokyny pro přípravu a správu ] Odstavte bolusový objem (viz tabulka 1) z infuzního sáčku Natrecor a podávejte jej po dobu přibližně 60 sekund přes IV port v hadičce.

Bolus objem (ML) = hmotnost pacienta (kg)/3

Tabulka 1: Objem bolusu na hmotnosti Natrecor podávaný po 60 sekundách (konečná koncentrace = 6 mcg/ml)

Krok 2. podávání kontinuální infuze

Bezprostředně po podání bolusu infuze Natrecor při průtoku 0,1 ml/kg/h. Tím se dodává infuzní dávka Natrecor 0,01 mcg/kg/min.

Chcete -li vypočítat průtok infuze za účelem dodávky dávky 0,01 mcg/kg/min, použijte následující vzorec (viz tabulka 2):

Průtok infuze (ML/h) = hmotnost pacienta (kg) × 0,1

Tabulka 2: Průtok infuze upraveného na hmotnosti Natrecor pro dávku 0,01 mcg/kg/min po bolusu (konečná koncentrace = 6 mcg/ml)

Úpravy dávky

Boční účinek Natrecor omezující dávku je hypotenze. Pokud dojde k hypotenzi během podávání Natrecor, snižuje dávku nebo přeruší Natrecor a zahájí další opatření k podpoře krevního tlaku (IV tekutiny změny v poloze těla). Když dojde k symptomatické hypotenzi, přeruší Natrecor. Protože hypotenze způsobená Natrecorem může být prodloužena (až hodiny), může být před restartováním léčiva nezbytná období pozorování. Natrecor může být následně restartován v dávce, která je snížena o 30% (bez podávání bolusu), jakmile se pacient stabilizuje.

Nevytvářejte titrát natrecor častěji než každé 3 hodiny. Použijte centrální hemodynamické monitorování a nepřesahujte 0,03 mcg/kg/min.

Pokyny pro přípravu a správu

Bolus Natrecor musí být čerpán z připraveného infuzního sáčku . Před připojením k pacientovi vaskulárnímu přístupovému portu a před podáním bolusu nebo zahájením infuze nebo zahájením infuze.

1. Rekonstitutujte jednu 1,5 mg lahvičku Natrecor přidáním 5 ml ředidla odstraněného z předem naplněného 250 ml plastu IV obsahujícího ředidlo výběru. Po rekonstituci lahvičky každý ML obsahuje 0,32 mg nesiritidu. Pro rekonstituci se doporučují následující ředidla bez konzervačních látek: 5% injekce dextrózy (D5W) USP; 0,9% injekce chloridu sodného USP; 5% dextróza a 0,45% injekce chloridu sodného USP nebo 5% dextróza a 0,2% injekce chloridu sodného USP.
2. Netřásněte lahvičku. Jemně houpejte lahvičku tak, aby všechny povrchy včetně zátky jsou v kontaktu s ředidlem, aby byla zajištěna úplná rekonstituce. Používejte pouze čiré v podstatě bezbarvé řešení.
3. Vytáhněte celý obsah rekonstituované lahvičky Natrecor a přidejte do 250 ml plastového IV sáčku. To přinese roztok s koncentrací Natrecor přibližně 6 mcg/ml. Několikrát převrátíte vaku IV, abyste zajistili úplné míchání roztoku.
4. Použijte rekonstituovaný roztok do 24 hodin, protože Natrecor neobsahuje žádný antimikrobiální konzervační látka. Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to roztok a nádoby povolí. Rekonstituované lahvičky Natrecor mohou být skladovány při 2 až 25 ° C (36 až 77 ° F) po dobu až 24 hodin.

Chemické/fyzikální interakce

Natrecor je fyzicky a/nebo chemicky nekompatibilní s injektovatelnými formulacemi heparinu inzulínu ethetanidu sodného enalaprilat hydralazinu a furosemidu. Nepovazujte tyto léky s Natrecorem prostřednictvím stejného IV katétru. Metabisulfit konzervačního sodíku je nekompatibilní s Natrecorem. Nepodporují injekční léky, které obsahují metabisulfitu sodíku ve stejné infuzní linii jako Natrecor. Propláchněte katétr mezi podáváním Natrecor a nekompatibilních léků.

Natrecor se váže na heparin, a proto by se mohl vázat na heparinovou podšívku heparinového katétru snižujícího množství Natrecor dodávaného pacientovi po určitou dobu. Proto Natrecor nespravujte prostřednictvím centrálního katétru potaženého heparinem. Současné podávání infuze heparinu prostřednictvím samostatného katétru je přijatelné.

vedlejší účinky er uhličitanu lithia

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Natrecor (nesiritide) je poskytován ve sterilní lahvičce s jedním použitím. Každá 1,5 mg lahvička obsahuje bílý až bílý lyofilizovaný prášek pro intravenózní (IV) podání po rekonstituci.

Skladování a manipulace

Natrecor (nesiritide) je poskytován jako sterilní lyofilizovaný prášek v 1,5 mg jedno použití. Každá karton obsahuje jednu lahvičku a je k dispozici v následujícím balíčku:

1 lahvička/karton ( NDC 65847-205-25)

Uložte pod 25 ° C. Ne zmrazení. Udržujte lahvičku ve vnějším kartonu, abyste chránili před světlem.

Vyrobeno pro: Scios LLC Titusville NJ 08560 Copyright 2007 Scios LLC. Revidováno: Jan 2019

Vedlejší účinky pro Natrecor

Následující jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

• Hypotenze [viz Varování a OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi. Kauzální vztah pro Natrecor nelze spolehlivě stanovit v jednotlivých případech. Nepříznivé reakce léčiva, ke kterým došlo nejméně ≥ 2% častěji na Natrecor® než na placebu během prvních 24 hodin infuze (s výjimkou studie Ascend-HF) jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Nepříznivé reakce léčiva* hlášené při ≥ 2% frekvenci během prvních 24 hodin po zahájení infuze v dlouhých infuzních pokusech † Natrecora v doporučené dávce s výjimkou výsledků Ascend-HF výsledků

Laboratorní nepříznivé reakce léků, ke kterým došlo u ≥ 2% pacientů a shromážděných během prvních 14 dnů po zahájení infuze Natrecor zahrnovalo: hypoglykémie.

Zhoršující se funkce ledvin

Ve studii Ascend-HF do 30. dne byl pozorován výskyt zhoršení ledvin, měřeno> 25% snížením rychlosti glomerulární filtrace (vypočtené na základě sérového kreatininu) u 31,4% a 29,5% ve skupinách Natrecor a Placebo. Jiné metriky dekompenzované renální funkce, jako je zvýšení kreatininu> 0,5 mg/dl, 50% zvýšení kreatininu nebo hodnoty o ≥ 2 nebo 100% zvýšení kreatininu bylo ve skupině Natrecor častější. Po 30 dnech po zápisu mělo více subjektů ve skupině Natrecor zvýšenou hladinu kreatininu o 50% vyšší než základní linie ve srovnání s placebem 4,6% oproti 3,3%. Ve studii Ascend-HF bylo relativně málo subjektů vyžadujících buď hemofiltraci nebo dialýzu.

V precedentní studii byl výskyt zvýšení v sérovém kreatininu na> 0,5 mg/dl nad výchozím do 14. dnem vyšší ve skupině Natrecor 0,015 mcg/kg/min (17%) a Natrecor 0,03 mcg/kg/min (19%) než u standardní terapie (11%). V pokusu VMAC do 30. dne byl výskyt zvýšení kreatininu na> 0,5 mg/dl nad základní linií 28% a 21% v Natrecor (2 mcg/kg bolus následovaný 0,01 mcg/kg/min) a nitroglycerinové skupiny.

Neutrální účinek na úmrtnost

Metaanalýza provedená ze sedmi klinických studií prokázala, že Natrecor nezvýšila úmrtnost u pacientů s akutním dekompenzovaným srdečním selháním (ADHF) ve 30. den nebo ve dnech 180 (viz obrázky 1 a 2). Data from seven studies in which 30-day data were collected are presented in Figure 1. The data depict hazard ratios (HR) and confidence intervals (CI) of mortality data for randomized and treated patients with NATRECOR relative to active or placebo controls through Day 30 for each of the seven individual studies along with the overall combined estimate (Studies 311 325 326 329 [PRECEDENT] 339 [VMAC] 341 [PROACTION] and A093 [Ascend-HF]).

Obrázek 1 (na logaritmickém měřítku) také obsahuje odhad kombinovaných sedmi studií (n = 8514). Výsledky ukazují, že v den 30. dnem neexistuje zvýšené riziko úmrtnosti (sedm studií sdružených: HR = 0,99; 95% CI: 0,80 1,22). Procento jsou odhady Kaplan-Meier.

Obrázek 1: 30denní poměry nebezpečí úmrtnosti na všechny příčiny

*Studie 704.311 704,325 704.326 704,329 704,339 704,341 a Ascend-HF

Obrázek 2 představuje 180denní poměry nebezpečí úmrtnosti ze všech šesti jednotlivých studií, kde byly shromážděny 180denní údaje (studie 325 326 339 341 a A093 [Ascend-HF]). Výsledky ukazují, že v den 180 neexistuje zvýšené riziko úmrtnosti na Natrecor (šest studií sdružených: HR = 0,98; 95% CI: 0,88 1,10).

Obrázek 2: 180denní poměry nebezpečí úmrtnosti na všechny příčiny

*Studie 704.325 704,326 704,329 704,339 704,341 a Ascend-HF

Zážitek z postmarketingu

Během použití Natrecora byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není možné odhadnout jejich frekvenci spolehlivě nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

• Reakce přecitlivělosti
• Extravazace infuzního místa
• Pruritus
• Vyrážka

Interakce drog pro Natrecor

V klinických studiích nebylo provedeno žádné studie konkrétně zkoumající potenciální lékové interakce s Natrecorem, ačkoli v klinických studiích bylo použito mnoho souběžných léků (včetně IV nitroglycerinu) [viz viz Klinické studie ]. Nebyly detekovány žádné interakce léčiva, s výjimkou zvýšení symptomatické hypotenze u pacientů, kteří dostávají reduktory následku nebo ovlivňují systém renin-angiotensin (tj. ARB nebo ACE inhibitory).

Společné podávání Natrecor s inhibitory nitroprussid milrinon nebo IV ACE nebylo vyhodnoceno.

Varování pro Natrecor

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Natrecor

Hypotenze

Natrecor may cause hypotension. In the ASCEND-HF trial the incidence of symptomatic hypotension was 7.1% in Natrecor-treated patients compared to 4.0% in placebo-treated patients on a background of standard care. The risk of hypotension may be increased by the concomitant use of Natrecor with drugs affecting the renin-angiotensin system (i.e. angiotensin receptor blockers and/or angiotensin-converting enzyme inhibitors) or other afterload reducers. In the VMAC trial in patients given the recommended dose (2 mcg/kg bolus followed by a 0.01 mcg/kg/min infusion) or the adjustable dose the incidence of symptomatic hypotension in the first 24 hours was similar for Natrecor (4%) and IV nitroglycerin (5%). When hypotension occurred however the duration of symptomatic hypotension was longer with Natrecor® (mean duration was 2.2 hours) than with nitroglycerin (mean duration was 0.7 hours).

je Keflex dobrý pro hrdlo

Spravujte Natrecor pouze v nastavení, kde lze pečlivě monitorovat krevní tlak a hypotenze agresivně léčit. Snižte dávku nebo ukončete Natrecora u pacientů, u nichž se vyvinou hypotenzi [viz Dávkování a podávání ].

Vyvarujte se podávání Natrecor u pacientů podezřelých z nebo známo, že mají nízké tlaky na srdeční plnění.

Natrecor is not recommended for patients for whom vasodilating agents are not appropriate such as patients with significant valvular stenosis restrictive or obstructive cardiomyopathy constrictive pericarditis pericardial tamponade or other conditions in which cardiac output is dependent upon venous return or for patients suspected to have low cardiac filling pressures [vidět Kontraindikace ].

Zhoršení funkce ledvin

Natrecor may decrease renal function as judged by increases in serum creatinine.Monitor serum creatinine both during and after therapy has been completed. Monitor serum creatinine until values have stabilized. In patients with severe heart failure whose renal function may depend on the activity of the renin-angiotensin aldosterone system treatment with Natrecor may be associated with azotemia. When Natrecor was initiated at doses higher than 0.01 mcg/kg/min (0.015 and 0.03 mcg/kg/min) there was an increased rate of elevated serum creatinine over baseline compared with standard therapies although the rate of acute renal failure and need for dialysis was not increased.

Přecitlivělost

Byly hlášeny vážné přecitlivělosti/alergické reakce po podání Natrecora.

Tyto reakce se častěji vyskytují u jedinců s anamnézou citlivosti na rekombinantní peptidy. Před zavedením terapie Natrecorem by mělo být proveden pečlivý vyšetřování, aby se zjistilo, zda pacient měl předchozí hypersenzitivní reakci na jiné rekombinantní peptidy. Pokud dojde k alergické reakci na Natrecor, přeruší lék. Některé vážné přecitlivělosti/alergické reakce mohou vyžadovat léčbu tekutin epinefrin kyslík IV antihistaminika kortikosteroidy aminy a řízení dýchacích cest, jak bylo klinicky naznačeno.

Neklinická toxikologie

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Dlouhodobé studie u zvířat nebyly provedeny za účelem vyhodnocení karcinogenního potenciálu nebo účinku na plodnost nesiritidu. Nesiritid nezvýšil frekvenci mutací, když byl použit v testu bakteriálních buněk in vitro (Ames Test). Nebyly provedeny žádné jiné studie genotoxicity.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje, které by posoudily riziko spojené s drogami při potratu velkých vrozených vad nebo nepříznivých výsledků plodu matky s používáním Natrecor u těhotných žen. Ve studiích reprodukce zvířat intravenózně podávání Natrecor těhotným králíkům v období organogeneze při 100násobku maximální doporučené lidské dávky (MRHD) nevedla k žádné toxicitě pro králíky nebo jejich vyvíjející se plody (viz viz (viz viz (viz Data ).

Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadovaná rizika na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Těhotné ženy se srdečním selháním jsou vystaveny zvýšenému riziku předčasného porodu. Srdeční selhání se může zhoršit těhotenstvím a vést k smrti matek nebo mrtvě porodu.

Data

Údaje o zvířatech

U těhotných králíků byla provedena vývojová reprodukční toxikologická studie. Natrecor byl infundován konstantní rychlostí 1,0 μg/kg/min (ekvivalentní 1440 μg/kg/den) po dobu 13 dnů od 7 do 19 do 19 těhotenství. Během tohoto období byly farmakokinetické vlastnosti stanoveny po zahájení infuze v těchto dnech (7 a 19). Na nejvyšší úrovni expozice (na základě AUC přibližně při 100násobku maximální doporučené dávky lidské [MRHD]) nebyla pozorována žádná toxicita nebo vyvíjející plody až do nejvyšší dávky vyhodnocené ve studii. V této studii nebyly dosaženy ani NOAEL ani nejnižší pozorované úrovně toxických účinků a nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na živě porod nebo vývoj plodu.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti nesiritidu v lidském nebo zvířecím mateřském mléce nebo ohledně účinku na kojené dítě nebo na produkci mléka.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Natrecor u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Z celkového počtu pacientů v klinických studiích léčených Natrecorem (n = 4505) 52% bylo 65 let nebo starší a 27% bylo 75 let nebo starší. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty. Někteří starší jedinci mohou být citlivější na účinek Natrecora než mladší jedinci.

Informace o předávkování Natrecor

Bylo hlášeno předávkování Natrecorovou terapií a je primárně výsledkem nesprávné vypočící dávky Natrecor nebo mechanické chyby, jako je porucha infuzní pumpu nebo chyba programování infuzní pumpu. Nejčastěji hlášenou nežádoucí příkazem hlášená s předávkováním Natrecorem je hypotenze, která může být symptomatická a může přetrvávat několik hodin. Asymptomatické hypotenzní příhody se mohou vyřešit při zastavení léku. V některých případech může hypotenze přetrvávat několik hodin po přerušení. V případě předávkování předávkování natrecor a podpora krevního tlaku [viz viz Varování a OPATŘENÍ ].

Kontraindikace pro Natrecor

Natrecoris contraindicated in patients with:

• Trvalý systolický krevní tlak <100 mm Hg prior to therapy because of an increased risk of symptomatic hypotension [vidět Varování a OPATŘENÍ ]
• Známá přecitlivělost na některou ze svých složek [viz Varování a OPATŘENÍ ]
• Kardiogenní šok

Klinická farmakologie for Natrecor

Mechanismus působení

Lidský BNP (HBNP) je vylučován komorovým myokardem v reakci na protažení a existuje v několika izoformách v lidském těle. Zvýšené hladiny BNP byly spojeny s pokročilým srdečním selháním a jsou považovány za kompenzační mechanismus u tohoto onemocnění. Lidský BNP se váže na receptor guanylát-cyklázy v cévném hladkém svalstvu a endoteliálních buňkách, což vede ke zvýšeným intracelulárním koncentracím guanosinu 3'5'-cyklického monofosfátu (CGMP) a relaxaci hladkého svalstva. Cyklický GMP slouží jako druhý posel k rozšíření žíly a tepen. Ukázalo se, že nesiritid relaxuje izolované přípravky lidského arteriálního a žilního tkáně, které byly předprodukovány buď endothelinem-1 nebo alfa-adrenergním agonistou fenylefrinem.

U zvířat nesiritid neměl žádné účinky na srdeční kontraktilitu ani na míry srdeční elektrofyziologie, jako je síň a komorová účinná refrakterní časy nebo vedení atrioventrikulárního uzlu.

Farmakodynamika

S dávkovacím režimem Natrecor 2 mcg/kg IV bolus následovanou intravenózní infuzní dávkou 0,01 mcg/kg/min tabulky 4 a obrázek 3 shrnují změny v pokusu VMAC v PCWP a další opatření během prvních 3 hodin.

Tabulka 4: Průměrná hemodynamická změna od výchozí hodnoty ve studii VMAC

Obrázek 3: PCWP do 3 hodin ve VMAC

S tímto dávkovým režimem je 60% 3hodinového účinku na snížení PCWP dosaženo do 15 minut poté, co bolus dosáhl 95% 3hodinového účinku do 1 hodiny. Přibližně 70% 3hodinového účinku na snížení SBP je dosaženo během 15 minut. Farmakodynamický (PD) poločas nástupu a offsetu hemodynamického účinku Natrecora je delší než to, co by předpovídal poločas PK 18 minut. Delší infuze mohou zveličovat nesrovnalost od nástupu a kompenzovat účinky. Například u pacientů, kteří se vyvinuli symptomatickou hypotenzi ve VMAC (vazodilatace v léčbě akutního Městnavé srdeční selhání ) Polovina zotavení SBP směrem ke základní hodnotě po ukončení nebo snížení dávky Natrecor byla pozorována asi za 60 minut. Když byly infuzovány vyšší dávky Natrecor, byla doba hypotenze někdy několik hodin.

Nebylo pozorováno žádné zvýšení odrazu na úrovně nad výchozím stavem. Neexistoval také žádný důkaz o tachyfylaxi na hemodynamické účinky Natrecora v klinických studiích.

Ve studii VMAC, ve kterém nebylo použití diuretik omezeno průměrnou změnu stavu objemu (výstup mínus vstup) během prvních 24 hodin ve skupinách nitroglycerinu a Natrecor byl podobný: 1279 ± 1455 ml a 1257 ± 1657 ml.

Farmakokinetika

Rozdělení

U pacientů se srdečním selháním (HF) Natrecor podávaný intravenózně infuzí nebo bolus vykazuje bifázické dispozice z plazmy. Průměrná poločas eliminace terminálu (T½) nesiritidu je přibližně 18 minut a byl spojen s přibližně 2/3 plochy pod křivkou (AUC). Průměrná počáteční eliminační fáze byla odhadnuta na přibližně 2 minuty. U těchto pacientů byl průměrný objem distribuce centrálního kompartmentu (VC) nesiritidu odhadnut na 0,073 l/kg, průměrný distribuční objem v ustáleném stavu (VSS) byl 0,19 l/kg a průměrná clearance (CL) byla přibližně 9,2 ml/min/kg. Při hladinách BNP v plazmě v ustáleném stavu se zvyšují z výchozích endogenních hladin přibližně 3krát až 6krát s infuzními dávkami Natrecor v rozmezí od 0,01 do 0,03 mcg/kg/min.

Metabolismus a vylučování

Mechanismus eliminace nesiritidu nebyl studován konkrétně u lidí.

Speciální populace

Poškození ledvin

Klinické údaje naznačují, že u pacientů s poškozením ledvin není nutná úprava dávky. Účinky nesiritidu na srdeční index PCWP (CI) a systolický krevní tlak (SBP) se významně nelišily u pacientů s chronickým poškozením ledvin (výchozí sérový kreatinin v rozmezí od 2 mg/dl do 4,3 mg/dl) a pacienti s normální renální funkcí.

Tělesná hmotnost

Analýzy populace farmakokinetického (PK) prováděného za účelem stanovení účinků demografických a klinických proměnných na parametrech PK ukázaly, že clearance nesiritidu je úměrná tělesné hmotnosti podporující podávání dávkového dávkování na váze (tj. Podávání na základě MCG/kg/min).

Věk genderové rasy/etnicita

Clearance nesiritidu nebyla významně ovlivněna podle věku pohlaví nebo rasy/etnicity.

Závažnost HF

Nesiritidová clearance nebyla významně ovlivněna základní endogenní závažností koncentrace HBNP HF (jak ukazuje základní klasifikace CI nebo New York Heart Association [NYHA]).

Účinky souběžných léků

The co-administration of NATRECOR with enalapril did not have significant effects on the PK of NATRECOR. The PK effect of co-administration of NATRECOR with other IV vasodilators such as nitroglycerin nitroprusside milrinone or IV ACE inhibitors has not been evaluated. During clinical studies NATRECOR was administered concomitantly with other medications including: diuretics digoxin oral ACE inhibitors anticoagulants oral nitrates statins class III antiarrhythmic agents beta-blockers dobutamine calcium channel blockers angiotensin II receptor antagonists and dopamin . Ačkoli žádné interakce PK nebyly konkrétně hodnoceny, nezdálo se, že by existovaly důkazy naznačující žádnou klinicky významnou interakci PK.

Klinické studie

Natrecor has been studied in 11 clinical trials including 4505 patients with HF (NYHA class II-III 56% NYHA class IV 27%; mean age 64 years women 32%). There were six randomized multi-center placebo- or active-controlled studies (comparative agents included nitroglycerin dobutamine milrinone nitroprusside or dopamin) in which 4269 patients with decompensated HF received continuous infusions of Natrecorat doses ranging from 0.01 to 0.03 mcg/kg/min. Of these patients the majority (n=3358 79%) received the Natrecor infusion for at least 24 hours; 2182 (51%) received Natrecor for 24 to 48 hours and 1176 (28%) received Natrecor for greater than 48 hours.

In the initial five of these six controlled trials NATRECOR was used alone or in conjunction with other standard therapies including diuretics (79%) digoxin (62%) oral ACE inhibitors (55%) anticoagulants (38%) oral nitrates (32%) statins (18%) class III antiarrhythmic agents (16%) beta-blockers (15%) dobutamine (15%) calcium channel blockers (11%) angiotensin II receptor antagonists (6%) and dopamine (4%).

Ve studii Ascend-HF (akutní studie klinické účinnosti nesiritidu u pacientů s dekompenzovaným srdečním selháním) byl Natrecor použit samostatně nebo ve spojení s jinými standardními terapiemi. Většina pacientů (NULL,4%) dostávala diuretické léky ve spojení s Natrecorem, přičemž nejčastěji používanou diuretiku byl furosemid (55%). U ≥2%pacientů byly použity následující standardní terapie: beta-blokátory (72%) aspirinu (64%); ústní

ACE inhibitors (60%) statins (50%) aldosterone antagonists (48%) digoxin/digitalis glycoside (39%) oral or topical nitrates (30%) oral anticoagulants (29%) clopidogrel/thienopyridine (21%) angiotensin receptor antagonists (19%) antiarrhythmic agents (16%) IV nitroglycerin (16%); Blokátory vápníkových kanálů (13%) hydralazin (11%) dobutamin (8%) dopamin (5%) blokátory alfa (4%) IV opiátů (5%) a NSAID (4%). Byly použity následující standardní terapie <2% of patients: COX2 inhibitors milrinone epinephrine levosimendan nitroprusside norepinephrine phenylephrine and vasopressin.

Natrecor byl studován u široké škály pacientů, včetně seniorů (53%> 65 let) žen (33%) menšin (17%černé) a pacienti s anamnézou významné morbidity, jako je hypertenze (71%) předchozí infarkt myokardu (10%) (10%) (10%) (10%) (10%) (10%) (10%) (10%) (10%) (10%) (10%) (38%) (43%) (38%) (38%). a zachované systolické funkce (20%). Ve studiích jiných než v Ascend-HF studii Natrecor byl také studován u pacientů s neomezenou komorovou tachykardií (25%) a pacienty s akutními koronárními syndromy méně než 7 dní před začátkem Natrecoru (4%).

Studie VMAC (vazodilatace při léčbě akutního kongestivního srdečního selhání) byla randomizovaná dvojitě slepá studie 489 pacientů (246 pacientů vyžadujících pravý srdeční katétr 243 pacientů bez pravého srdečního katétru), kteří vyžadovali hospitalizaci pro léčbu dechu v klidu v důsledku akutního dekompomnáře HF. Studie porovnávala účinky placeba Natrecor a IV nitroglycerinu, když se přidaly k terapii na pozadí (IV a perorální diuretika srdeční léky non-IV dobutamin a dopamin). Pacienti s akutním koronárním syndromem zachovanou systolickou funkcí arytmie a poškození ledvin nebyly vyloučeny. Primárními koncovými body studie byla změna z výchozí hodnoty v PCWP a změna z výchozí hodnoty u dušnosti pacientů vyhodnocenou po třech hodinách. Velká pozornost byla také věnována výskytu a přetrvávání hypotenze vzhledem k relativně dlouhému (ve srovnání s nitroglycerinem) PK a PD poločasu nesiritidu.

Natrecor was administered as a 2 mcg/kg bolus over approximately 60 seconds followed by a continuous fixed dose infusion of 0.01 mcg/kg/min. After the 3-hour placebo-controlled period patients receiving placebo crossed over to double-blinded active therapy with either Natrecor or nitroglycerin. The nitroglycerin dose was titrated at the physician's discretion. A subset of patients in the VMAC trial with central hemodynamic monitoring who were treated with Natrecor (62 of 124 patients) were allowed dose increases of Natrecor after the first 3 hours of treatment if the PCWP was ≥20 mm Hg and the SBP was ≥100 mm Hg. Dose increases of a 1 mcg/kg bolus followed by an increase of the infusion dose by 0.005 mcg/kg/min were allowed every 3 hours up to a maximum dose of 0.03 mcg/kg/min. Overall 23 patients in this subset had the dose of Natrecor increased in the VMAC trial.

Ve studii VMAC pacienti, kteří dostávali Natrecor, hlásili větší zlepšení ve své dušnosti po 3 hodinách než pacienti, kteří dostávali placebo (P = 0,034).

Ve studii studie o dávce pacienty dostávající obě dávky Natrecor hlásili větší zlepšení dušnosti po 6 hodinách než pacienti, kteří dostávali placebo.

itinerář do Japonska

Natrecor was also studied in a randomized double-blind placebo-controlled parallel-group multicenter trial evaluating the efficacy and safety of Natrecor compared with placebo in patients with ADHF the ASCEND-HF Study. The study was divided into a screening phase a double-blind treatment phase and a follow-up phase including a Day 30 visit and a telephone contact at Day 180. Patients who qualified for the study were ≥18 years of age hospitalized for the management of ADHF or diagnosed with ADHF within 48 hours after being hospitalized for another reason. They were randomized to receive either Natrecor as a continuous IV infusion at 0.010 mcg/kg/min with or without an initial 2 mcg/kg bolus (at the discretion of the physician) or a matching placebo bolus and infusion.

The primary objective of ASCEND-HF was to evaluate whether treatment with NATRECOR compared to placebo improved patient outcomes (as measured by a reduction in the composite of HF rehospitalization and all-cause mortality from randomization through Day 30) or HF symptoms (as measured by patient self-assessed Likert dyspnea scale which included Markedly Better Moderately Better Minimally Better No Change Minimally Worse Moderately Worse and Markedly Worse at 6 hours and 24 Hodiny po natrecorinitiaci).

Celkem 7141 pacientů bylo randomizováno, z nichž 7007 pacientů vzalo alespoň jednu dávku studovaného léku (modifikovaná populace na léčbu) a bylo léčeno po dobu 24 až 168 hodin (7 dní), pokud klinický stav pacienta zaručilo pokračující léčbu dušnosti nebo plicního přetížení podle volného lékaře. Střední doba léčby byla 42,9 hodin pro skupinu placeba a 40,8 hodin pro skupinu Natrecor. Průměrný věk pacientů byl 65,5 let. Populace pacienta byla 65,8% mužů 55,9% bělošského 24,7% asijských a 15,1% černých nebo afrických Američanů.

Míra incidence pro kompozitu rehospitalizace HF a úmrtnosti na všechny příčiny z randomizace do 30. dne byla 9,4% v natrecorgroup ve srovnání s 10,1% ve skupině s placebem. Rozdíl nebyl statisticky významný (p = 0,313). Výsledky sebehodnocení dušnosti nesplňovaly předem specifikovaná kritéria pro statistickou významnost (P ≤ 0,005 pro oba nebo P ≤ 0,0025 pro obě) v obou časových bodech.

Během prvních 30 dnů po terapii bylo hlášeno celkem 273 úmrtí a 876 (NULL,5%) úmrtí bylo hlášeno z randomizace do 180 429 (NULL,3%) pacientů ve skupině Natrecor a 447 (NULL,7%) pacientů ve skupině placeba. Přibližně 65% úmrtí po 180 dnech bylo kardiovaskulární (většinou zhoršující se srdeční selhání). Mezi léčebnými skupinami nebyl statisticky významný rozdíl (p = 0,5).

Informace o pacientovi pro Natrecor

Poraďte pacientům o potenciálních výhodách a rizicích Natrecora. Poraďte pacientům, aby informovali svého lékaře nebo zdravotnického pracovníka, pokud mají příznaky hypotenze [viz Varování a OPATŘENÍ ].