Lupkynis

VAROVÁNÍ

Malignity a vážné infekce

Zvýšené riziko rozvoje malignit a závažných infekcí s Lupkynisem nebo jinými imunosupresivami, které mohou vést k hospitalizaci nebo smrti [viz varování a preventivní opatření].

Popis pro Lupkynis

Lupkynis (voclosporin) tobolky Kalcineurin-inhibitor imunosupresiv je k dispozici pro podávání jako měkké želatinové tobolky obsahující 7,9 mg voclosporin na tobolku. Mezi neaktivní ingredience patří alkohol vitamín E polyethylenglykol sukcinát (NF) polysorbát 40 (NF) středního řetězce triglyceridy (NF) Želatina sorbitol glycerin oxid železa žlutý oxid železa červeného oxidu a voda.

Voclosporin (90 až 95% trans-isomer) je aktivní složkou v Lupkynis. Chemicky voclosporin je pojmenován: Cyclo {{(6e)-(2S3R4R) -3-hydroxy-4-methyl-2- (methylamino) -68-nonadieNeyl} -l-2-aminobutyryl-n-methyl-glycyl-n-met HYL-L-LEUCYL-LALYL-N-METHYL-L-LEUCYL-L-ALANYL-D-ALANYL-N-METHYL-L-LEUCYL-N-METHYL-L-LEUCYL-N-METHYL-VALYL}. Chemická struktura Voclosporinu je:

Voclosporin má empirický vzorec C63H111N11O12 a molekulovou hmotnost 1214,6 g/mol. Zdá se, že je bílá na bělavou pevnou hmotu. Při okolní teplotě je Voclosporin volně rozpustný u acetonového acetonitrilu ethanolu a methanolu a prakticky nerozpustný v heptanech (USP). Voclosporin je prakticky nerozpustný (menší než 0,1 g/l při 20 ° C) ve vodě a taje se nad 144 ° C s rozkladem.

Použití pro lupkynis

Lupkynis je označen v kombinaci s režimem imunosupresivní terapie na pozadí [viz Klinické studie ] pro léčbu dospělých pacientů s aktivní nefritidou lupus (LN).

Omezení použití

Bezpečnost a účinnost lupkynis nebyla stanovena v kombinaci s cyklofosfamidem. Použití Lupkynis se v této situaci nedoporučuje.

Dávkování pro Lupkynis

Důležité pokyny pro správu

• Kapsle Lupkynis musí být spolknuty celé a nesmí být otevřeny rozdrceny nebo rozděleny.
• Lupkynis by měl být přijímán na prázdný žaludek důsledně co nejblíže 12hodinový rozvrh a s minimálně 8 hodinami mezi dávkami.
• Pokud je dávka vynechána instruována pacienta, aby ji vzal co nejdříve do 4 hodin po chybějící dávce. Po 4 hodinovém časovém rámci dává pacientovi pokyn, aby počkal, až se na další pravidelnou dávku počkal, až do obvyklého plánovaného času. Pokyn pacientovi, aby neodpovídal další dávku.
• Poskytněte pacientům, aby se vyhýbali konzumaci grapefruitu nebo pití grapefruitu při užívání lupkynis [viz Lékové interakce ].

Před zahájením terapie Lupkynis

Stanovte přesnou základní hodnotu glomerulární filtrační rychlosti (EGFR). Použití lupkynis se nedoporučuje u pacientů s výchozím EGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m ² Pokud výhoda nepřesahuje riziko; Tito pacienti mohou být vystaveni zvýšenému riziku akutní a/nebo chronické nefrotoxicity [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ].

Zkontrolujte krevní tlak (BP) na začátku. Nepokládejte lupkynis u pacientů s BP> 165/105 mmHg nebo s hypertenzní nouzovou situací [Viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ].

Doporučení dávkování

Doporučená počáteční dávka Lupkynis je 23,7 mg dvakrát denně.

Použijte Lupkynis v kombinaci s mykofenolátovým mofetilem (MMF) a kortikosteroidy [viz Klinické studie ].

Bezpečnost a účinnost lupkynis nebyla stanovena v kombinaci s cyklofosfamidem.

Použití Lupkynis se v této situaci nedoporučuje.

• Posoudit EGFR každé dva týdny první měsíc každé čtyři týdny během prvního roku a poté čtvrtletně.

Dávka Lupkynis je založena na pacientově EGFR. Upravte dávkování Lupkynis založené na EGFR [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]:

• Pokud EGFR <60 mL/min/1.73 m ² a sníženo z výchozí hodnoty o> 20% a <30% reduce the dose by 7.9 mg twice a day. Re-assess eGFR within two weeks; if eGFR is still reduced from baseline by> 20% opět snižuje dávku o 7,9 mg dvakrát denně.
• Pokud EGFR <60 mL/min/1.73 m ² a reduced from baseline by ≥30% discontinue Lupkynis. Re-assess eGFR within two weeks; consider re-initiating Lupkynis at a lower dose (7.9 mg twice a day) only if eGFR has returned to ≥80% of baseline.
• U pacientů, kteří měli snížení dávky v důsledku EGFR, zvažuje zvýšení dávky o 7,9 mg dvakrát denně pro každé měření EGFR, které je ≥ 80% výchozího hodnoty; nepřekračujte počáteční dávku.

Sledujte krevní tlak každé dva týdny po prvním měsíci po zahájení Lupkynis a jak je klinicky uvedeno [viz [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]. U pacientů s BP> 165/105 mmHg nebo s hypertenzní nouzovou přenos Lupkynis a zahájit antihypertenzivní terapii.

Pokud pacient nezažívá terapeutický přínos do 24 týdnů, zvažte přerušení Lupkynis.

Doporučení dávkování In Patients With Renal And Poškození jater

Použití lupkynis se nedoporučuje u pacientů s výchozím EGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m ² Pokud výhoda nepřesahuje riziko; Lupkynis nebyl studován u pacientů s výchozím EGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m ² . Pokud se používá u pacientů s těžkým poškozením ledvin na začátku studie, doporučená počáteční dávka je 15,8 mg dvakrát denně [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

U pacientů s mírným a středním poškozením jater (dítě-pugh A a Child-Pugh B) je doporučená dávka 15,8 mg dvakrát denně. Lupkynis se nedoporučuje používat u pacientů s těžkým poškozením jater (Child-Pugh C) [Viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Úpravy dávkování v důsledku lékových interakcí

Při spolupráci lupkynis s mírnými inhibitory CYP3A4 (např. Verapamil fluconazol diltiazem) snižuje lupkynis denní dávkování na 15,8 mg ráno a 7,9 mg večer. Pokud je Lupkynis společně podáván s mírnými inhibitory CYP3A4 [viz viz, nedoporučuje se nastavení dávky Lupkynis. Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tobolky : 7,9 mg (voclosporin) oválný růžový/oranžový v barvě potištěn na jedné straně s VCS bílým inkoustem.

Skladování a manipulace

Lupkynis (Voclosporin) Capsules 7,9 mg jsou oválné růžové/oranžové tobolky potištěné na jedné straně s VCS v bílém inkoustu zabaleném do hliníkových puchýřů vytvořených za studena sestávající z laminovaných podkladových a víče, které jsou termopelovány dohromady. Do kartonové peněženky jsou sestaveny čtyři individuální proužky 3 x 5.

Lupkynis je k dispozici v:

• NDC 75626-001-01: peněženka obsahující 60 tobolek
• NDC 75626-001-02: Karton obsahující tři peněženky (180 tobolek)

Lupkynis is provided in child-proof packaging to avoid unintentional ingestion of medication by children.

Ukládat při kontrolované teplotě místnosti 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety povoleny na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolovanou USP].

Nedávejte lupkynis do jiného kontejneru. Udržujte tobolky ve svém původním obalu, dokud nebudete připraveni.

Vyrobeno pro: Aurinia Pharmaceuticals Inc. Edmonton AB T5L 4S6 Canada. Revidováno: duben 2024

Vedlejší účinky fnebo Lupkynis

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Lymfom a další malignity [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]
• Vážné infekce [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]
• Nefrotoxicita způsobená Lupkynisem a Lékové interakce [vidět VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]
• Hypertenze [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]
• Neurotoxicita [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]
• Hyperkalémie [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]
• Prodloužení QTC [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]
• Imunizace [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]
• Čistá aplazie červených článků [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Celkem 355 pacientů s LN bylo léčeno Voclosporinem v klinických studiích fáze 2 a 3 s 224 exponovanými po dobu nejméně 48 týdnů a 92 exponovaných po dobu 3 let.

Pacienti ve studii 1 byli randomizováni na Lupkynis 23,7 mg dvakrát denně nebo placebo. Podíl pacientů (n = 216 60%) ve studii 1 pokračoval ve studii 1 prodloužení dvojitě zaslepená studie o pokračování a tito pacienti byli pozorováni po dobu dalších 2 let [viz viz Klinické studie ]. Patients in Study 2 were raomized to Lupkynis 23,7 mg dvakrát denně Voclosporin 39.5 mg twice a day nebo placebo.

Pacienti dostávali léčbu na pozadí s MMF 2 g denně a IV bolus kortikosteroidů následovaný předem specifikovaným plánem dávkování kortikosteroidního zúžení; Dávkování Lupkynis bylo upraveno na základě EGFR a BP.

Celkem 267 pacientů dostalo alespoň 1 dávku Lupkynis 23,7 mg dvakrát denně s 184 exponovanými po dobu nejméně 48 týdnů. Celkem 88 pacientů dostalo alespoň 1 dávku voclosporinu 39,5 mg dvakrát denně s 40 exponovanými po dobu 48 týdnů.

Tabulka 1 uvádí běžné nežádoucí účinky, které se vyskytují u nejméně 3% pacientů, kteří dostávají Lupkynis, a při výskytu alespoň o 2% vyšší než placebo ve studiích 1 a 2.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky u ≥ 3% pacientů léčených lupkynis 23,7 mg dvakrát denně a ≥ 2% než placebo ve studiích 1 a 2

Jiné nežádoucí účinky uváděné u méně než 3% pacientů ve skupině Lupkynis 23,7 mg a o 2% vyšší míra než ve skupině s placebem do 48/52 týdnů zahrnovala gingivitida a hypertrichóza.

Celkový profil nežádoucích účinků pozorovaných ve prodloužení studie 1 (představující 203 pacientských let další expozice) byl podobný jak v přírodě, tak v závažnosti jako v prvním roce léčby (studie 1). Roční výskyt nežádoucích účinků snížil každý následující rok v obou léčebných skupinách.

Integrovaný datový soubor LN je uveden v části konkrétních nežádoucích účinků:

Placebo-controlled Studies: Studies 1 a 2 were integrated to represent safety through 48/52 weeks fnebo placebo (n = 266) Lupkynis 23,7 mg dvakrát denně (n = 267) a Voclosporin 39.5 mg twice a day (n=88). Among patients from Study 1 100 patients (56.2%) on placebo twice a day a 116 patients (64.8%) on Lupkynis 23,7 mg dvakrát denně continued in a follow-on study period fnebo up to 2 additional years (Study 1 extension) with safety assessments through a total of up to 3 years.

Míra výskytu expozice byla upravena studiem pro všechny nežádoucí účinky uvedené v této části.

Specifické nežádoucí účinky

Infekce

V integrované studii 1 a studii 2 datových souborů byly infekce hlášeny u 146 pacientů (NULL,4 na 100 pacientů) léčených 166 pacienty (NULL,2 na 100 pacientů) léčených Lupkynisem 23,7 mg a 58 pacientů (NULL,5 na 100 pacientů) léčených vokolossorinem 39,5 mg dvakrát denně. Nejčastějšími infekcemi byly infekce infekcí močových cest horních cest dýchacích cest virové infekce horních cest dýchacích a herpes zoster.

Vážné infekce byly hlášeny u 27 pacientů (NULL,0 na 100 pacientů) léčených placebem 27 pacientů (NULL,9 na 100 pacientů) léčených Lupkynisem 23,7 mg a 10 pacientů (NULL,4 na 100 pacientů) léčených voclosporinem 39,5 mg dvakrát denně. Nejčastějšími vážnými infekcemi byly gastroenteritida pneumonie a infekce močových cest.

Oportunistické infekce byly hlášeny u 2 pacientů (NULL,9 na 100 pacientů) léčených pacienty s placebem 3 (NULL,3 na 100 pacientů) léčených Lupkynisem 23,7 mg a 1 pacientem (NULL,4 na 100 pacientů) léčených vokolosporinem 39,5 mg dvakrát denně. Nejčastějšími oportunními infekcemi byly cytomegalovirovou chorioretinitidu cytomegalovirová infekce a kožní herpes zoster diseminovaná.

Ve studii 1 byly prodloužené infekce a zamoření hlášeny u 43 pacientů (NULL,3 na 100 pacientů) léčených placebem a 57 pacienty (NULL,4 na 100 pacientů) léčených Lupkynisem 23,7 mg. U pacientů léčených placebem bylo hlášeno 8 vážných infekcí (NULL,5 na 100 pacientů) a pacienty s léčeným Lupkynisem (NULL,9 na 100 pacientů).

Nefrotoxicita

V integrované studii 1 a studie 2 sady dat byly snižovány rychlost glomerulární filtrace nejčastěji hlášená nežádoucí reakce hlášená u 25 pacientů (NULL,3 na 100 pacientů) léčených placebem 70 pacientů (NULL,1 na 100 pacientových let) léčených pomocí Lupkynis 23,7 mg a 27 pacientů (NULL,7 za 100 pacientů) léčených 39,5 mg dvakrát za den. U pacientů léčených lupkynis 23,7 mg dvakrát denně klesá rychlost glomerulární filtrace během prvních 3 měsíců léčby Lupkynis v 50/70 (71%) s 39/50 (78%) vyřešeno nebo vylepšeno po modifikaci dávky a z těch 25/39 (64%) Resolitováno nebo zlepšené do 1 měsíce [viz viz měsíce [viz měsíce [viz měsíce [viz měsíce [viz měsíce [viz měsíce [viz měsíce [viz měsíce [viz měsíce [viz měsíc [viz do 1 měsíce [viz do 1 měsíce [viz do 1 měsíce [viz do 1 měsíce [viz do 1 měsíce (viz 64%) (64%). Dávkování a podávání ]. Decreases in glomerular filtration rate resulted in permanent discontinuation of Lupkynis in 10/70 (14%) a resolved in 4/10 (40%) 3 months after treatment discontinuation.

Renal adverse reactions (defined as renal impairment acute kidney injury blood creatinine increased azotemia renal failure oliguria and proteinuria) were reported in 22 patients (9.5 per 100 patient-years) treated with placebo 26 patients (11.3 per 100 patient-years) treated with LUPKYNIS 23.7 mg and 11 patients (16.5 per 100 patient-years) treated with voclosporin 39.5 mg twice a den.

Vážné nežádoucí účinky ledvin byly hlášeny u 9 pacientů (NULL,7 na 100 pacientů) léčených placebem 13 pacientů (NULL,6 na 100 pacientů) léčených lupkynis 23,7 mg a 0 pacientů (0 na 100 pacientů) léčených voclosporinem 39,5 mg dvakrát denně. Nejčastějšími vážnými renálními nežádoucími účinky byly akutní poškození ledvin a poškození ledvin.

Ve studii 1 prodloužení EGFR sníženo bylo hlášeno u 5 pacientů (NULL,8 na 100 pacientů) léčených placebem a 12 pacienty (NULL,1 na 100 pacientů) léčených Lupkynisem 23,7 mg. U 10 pacientů (NULL,7 na 100 pacientů) léčených placebem a 21 pacienty (NULL,7 na 100 pacientů) léčených Lupkynisem byly hlášeny u 10 pacientů (NULL,7 na 100 pacientů) léčených placebem a 21 pacienty (NULL,7 na 100 pacientů). Vážné nežádoucí účinky ledvin a moči byly hlášeny u 5 pacientů (NULL,8 na 100 pacientů) léčených placebem a 2 pacienty (NULL,9 na 100 pacientů) léčených Lupkynisem a zahrnuli lupusovou nefritidu v obou léčebných skupinách.

Hypertenze

V integrované studii 1 a studie 2 datových souborů byla hlášena hypertenze hypertenze u 23 pacientů (NULL,3 na 100 pacientů) léčených placebem 51 pacientů (NULL,2 na 100 pacientů) léčených Lupkynisem 23,7 mg a 16 pacientů (NULL,0 na 100 pacientů) léčených Voclosporinem 39,5 mg dvakrát denně.

Vážná hypertenze byla hlášena u 1 pacienta (NULL,4 na 100 pacientů) léčených placebem 5 pacientů (NULL,1 na 100 pacientů) léčených lupkynis 23,7 mg a 2 pacienty (NULL,8 na 100 pacientů) léčených vokolosporinem 39,5 mg dvakrát denně.

Ve studii 1 byla prodloužení hypertenze hlášena u 7 pacientů (NULL,0 na 100 pacientů) léčených placebem a 10 pacienty (NULL,9 na 100 pacientů) léčených Lupkynisem 23,7 mg.

Neurotoxicita

V integrované studii 1 a studie 2 datových souborů byly hlášeny poruchy nervového systému u 44 pacientů (NULL,6 na 100 pacientů) léčených placebem 74 pacientů (NULL,9 na 100 pacientů) léčených Lupkynis 23,7 mg a 24 pacientů (NULL,5 pacientů) léčených zpěvákem 39,5 mg dvakrát denně. Nejčastější neurologické nežádoucí účinky byly závratě bolesti hlavy po herpetické neuralgii migréna parestézie Hypoaestezie napětí napětí hlavy a narušení pozornosti.

Vážné poruchy nervového systému byly hlášeny u 2 pacientů (NULL,9 na 100 pacientů) léčených placebem 9 pacientů (NULL,9 na 100 pacientů) léčených Lupkynisem 23,7 mg a 3 pacienty (NULL,3 na 100 pacientů) léčených voclosporinem 39,5 mg dvakrát denně. Nejčastějšími vážnými neurologickými nežádoucími reakcemi byly záchvaty migrény bolesti hlavy a syndrom reverzibilní encefalopatie zadního.

Ve studii 1 Rozšíření poruch nervového systému (včetně bolesti hlavy) byly hlášeny u 8 pacientů (NULL,7 na 100 pacientů) léčených placebem a 14 pacientů (NULL,3 na 100 pacientů) léčených Lupkynisem 23,7 mg.

Malignita

V integrované studii 1 a studie 2 byly hlášeny malignity dat u 0 pacientů (0 na 100 pacientů) léčených placebem 4 pacienty (NULL,7 na 100 pacientů) léčených Lupkynisem 23,7 mg a 0 pacientů (0 na 100 pacientů) léčených voclosporinem 39,5 mg dvakrát denně. Skládaly se z jednotlivých výskytů stadia 0 děložního karcinomu kůže Neoplazm Pyoderma gangrenosum a excize nádoru prsu.

Ve studii 1 prodloužení nebyly žádné zprávy o malignitách v obou léčebných ramech.

Hyperkalémie

V integrované studii 1 a studie 2 datových sad byla hlášena hyperkalémie u 2 pacientů (NULL,8 na 100 pacientů) léčených placebem 5 pacientů (NULL,1 na 100 pacientů) léčených lupkynis 23,7 mg a 1 pacient (NULL,4 na 100 pacientů) léčených vokolosporinem 39,5 mg dvakrát denně.

Ve studii 1 byla prodloužení hyperkalémie hlášena u 0 pacientů léčených placebem a 1 pacientem (NULL,5 na 100 pacientů) léčených Lupkynisem 23,7 mg.

Prodloužení Qt

V integrované studii 1 a studii 2 datových souborů bylo hlášeno prodloužení QT u 0 pacientů (0 na 100 pacientů) léčených pacienty s placebem 2 (NULL,9 na 100 pacientů) léčených Lupkynisem 23,7 mg a 1 pacientem (NULL,4 na 100 pacientů) léčených voclosporinem 39,5 mg dvakrát denně.

Ve studii 1 prodloužení žádný pacient léčený lupkynis 23,7 mg hlásil QT prodloužení.

Lékové interakce fnebo Lupkynis

Vliv jiných drog na lupkynis

Silné a mírné inhibitory CYP3A4

Voclosporin je citlivý substrát CYP3A4. Společné podávání se silnými nebo mírnými inhibitory CYP3A4 zvyšuje expozici voclosporinu [viz Klinická farmakologie ] což může zvýšit riziko nežádoucích účinků Lupkynis. Společné podávání Lupkynis se silnými inhibitory CYP3A4 (např. Ketokonazol itrakonazol klarithromycin) je kontraindikováno [viz viz Kontraindikace ]. Reduce Lupkynis dosage when co-administered with Mírné inhibitory CYP3A4 (např. Verapamil flukonazol diltiazem) [vidět Dávkování a podávání ]. Avoid food nebo drink containing grapefruit when taking Lupkynis.

Silné a mírné induktory CYP3A4

Voclosporin je citlivý substrát CYP3A4. Společné podávání se silnými nebo mírnými induktory CYP3A4 snižuje expozici voclosporinu [viz Klinická farmakologie ], což může snížit účinnost lupkynis. Vyvarujte se společné podávání Lupkynis se silnými nebo mírnými induktory CYP3A4.

Vliv lupkynis na jiné drogy

Některé substráty P-gp

Voclosporin je inhibitor P-gp. Společné podávání vokorlosporinu zvyšuje expozici substrátů P-gp [viz Klinická farmakologie ], což může zvýšit riziko nežádoucích účinků těchto substrátů. U některých substrátů P-gp s úzkým terapeutickým oknem snižte dávkování substrátu, jak je doporučeno v jeho předepisovacích informacích v případě potřeby.

Substráty OATP1B1

Voclosporin je inhibitor transportérů OATP1B1 a OATP1B3. V jedné klinické studii souběžné podávání jediné 40 mg dávky simvastatinu s 23,7 mg BID Voclosporin zvýšil CMAX a AUC aktivní metabolitové simvastatinové kyseliny (OATP1B1 substrát) o 3,1krát a 1,8krát respektive viz respektive viz [viz viz [viz respektive [Viz Klinická farmakologie ]. Monitnebo fnebo adverse events such as myopathy a rhabdomyolysis when OATP1B1/OATP1B3 substrates (e.g. simvastatin atnebovastatin pravastatin rosuvastatin pitavastatin fluvastatin) are used concomitantly with Lupkynis a reduce the dosage of these substrates as recommended in their prescribing infnebomation. Fnebo example when taking Lupkynis with simvastatin limit the simvastatin dosage to 20 mg daily nebo 40 mg daily fnebo patients who have previously tolerated simvastatin 80 mg daily fnebo at least one year without evidence of muscle toxicity.

Varování pro Lupkynis

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Lupkynis

Lymfom a další malignity

Imunosupresivy včetně lupkynis zvyšují riziko vzniku lymfomů a dalších malignit, zejména kůže. Zdá se, že riziko souvisí spíše s intenzitou a trváním imunosuprese než s použitím jakéhokoli konkrétního činidla. Prohlédněte si pacienty na změny kůže a doporučte se vyhnout nebo omezit sluneční sluneční prostředky a vyhnout se umělému UV záření (opalovací postele sluneční lampy) nošením ochranného oděvu a pomocí širokého spektra opalovacího krému s vysokým ochranným faktorem (SPF 30 nebo vyšší).

Vážné infekce

Imunosupresivy včetně Lupkynis zvyšují riziko vzniku bakteriálních virových plísňových a protozoálních infekcí včetně oportunních infekcí. Tyto infekce mohou vést k vážným včetně fatálních výsledků. Hlášené infekce virů zahrnují infekce cytomegaloviru a herpes zoster.

Monitorujte vývoj infekce. Zvažte výhody a rizika pro jednotlivého pacienta; Použijte nejnižší efektivní dávku potřebnou k udržení odpovědi.

Nefrotoxicita

Lupkynis like other calcineurin inhibitnebos can cause acute a/nebo chronic nephrotoxicity. Nefrotoxicita was repneboted in clinical trials [vidět Nežádoucí účinky ]. Monitnebo eGFR regularly during treatment a consider dose reduction nebo discontinuation in patients with decreases in eGFR from baseline [vidět Dávkování a podávání ]; Přetrvávající snížení EGFR by mělo být vyhodnoceno pro chronickou nefrotoxicitu inhibitoru s chronickou kalcineurinem.

Zvažte rizika a přínosy léčby Lupkynis ve světle léčebné reakce pacienta a riziko zhoršení nefrotoxicity, včetně společné podávání s léky spojenými s nefrotoxicitou. Riziko akutní a/nebo chronické nefrotoxicity se zvyšuje, když je Lupkynis současně podáván s léky spojenými s nefrotoxicitou.

Hypertenze

Hypertenze is a common adverse reaction of Lupkynis therapy a may require antihypertensive therapy [vidět Nežádoucí účinky ]. Some antihypertensive drugs can increase the risk fnebo hyperkalemia [vidět Hyperkalémie ]. Certain calcium-channel blocking agents (verapamil a diltiazem) may increase Voclosporin blood concentrations a require dosage reduction of Lupkynis [vidět Dávkování a podávání a Lékové interakce ].

Během léčby pravidelně monitorujte krevní tlak a léčte hypertenzi s novou nástupem a exacerbace již existující hypertenze. Pokud pacient zažívá zvyšování krevního tlaku, který nelze zvládnout se snížením dávky Lupkynis nebo jiným vhodným lékařským zásahem zvažte přerušení Lupkynis [viz Dávkování a podávání ].

Neurotoxicita

Lupkynis like other calcineurin inhibitnebos may cause a spectrum of neurotoxicities [vidět Nežádoucí účinky ]. The most severe neurotoxicities include posterinebo reversible encephalopathy syndrome (PRES) delirium seizure a coma; others include tremors paresthesias bolest hlavy mental status changes a changes in motnebo a sensneboy functions. Monitnebo fnebo neurologic symptoms a consider dosage reduction nebo discontinuation of Lupkynis if neurotoxicity occurs.

Hyperkalémie

Hyperkalémie which may be serious a require treatment has been repneboted with calcineurin inhibitnebos including Lupkynis [vidět Nežádoucí účinky ]. Concomitant use of agents associated with hyperkalemia (e.g. potassium-sparing diuretics ACE inhibitnebos angiotensin receptnebo blockers) may increase the risk fnebo hyperkalemiA. Monitnebo serum potassium levels periodically during treatment.

Prodloužení QTC

Lupkynis prolongs the QTc interval in a dose-dependent manner after single dose administration at a dose higher than the recommended lupus nephritis therapeutic dose [vidět Klinická farmakologie ]. The use of Lupkynis in combination with other drugs that are known to prolong QTc may result in clinically significant QT prolongation.

Některé okolnosti mohou zvýšit riziko výskytu torsade de pointes a/nebo náhlé smrti ve spojení s užíváním léků, které prodlužují interval QTC včetně (1) bradykardie; (2) hypokalémie nebo hypomagnesiemii; (3) Současné užívání jiných léků, které prodlužují interval QTC; a (4) přítomnost vrozeného prodloužení intervalu QT.

Imunizace

Vyvarujte se používání živých atenuovaných vakcín během léčby lupkynis (např. Intranazální chřipkovou spalničkou příušnice Rubella Oral Polio BCG žlutá horečka varicella a Ty21a tyfus).

Inaktivované vakcíny, o kterých se uvádí, že jsou bezpečné pro podání, nemusí být během léčby lupkynisem dostatečně imunogenní.

Čistá aplazie červených článků

U pacientů léčených dalším imunosupresivem aplazie čistého červeného článku (PRCA) byly hlášeny u pacientů léčených dalším imunosupresivem inhibitoru kalcineurinu. Všichni tito pacienti uváděli rizikové faktory pro PRCA, jako je infekce parvoviru B19, která je základem onemocnění nebo doprovodné léky spojené s PRCA. Mechanismus PRCA vyvolané indukované kalcineurinem nebyl objasněn. Pokud je diagnostikována PRCA, zvažte přerušení Lupkynis.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

Správa

Radit pacientům:

• Polykání lupkynis tobolky celé a neotevírat rozdrcení nebo rozdělení lupkynis tobolky.
• Vezměte Lupkynis na prázdný žaludek důsledně co nejblíže 12hodinovým rozvrhu a minimálně 8 hodin mezi dávkami.
• Pokud je dávka vynechána, vezměte ji co nejdříve do 4 hodin po chybějící dávce. Za 4hodinovým časovým rámcem počkejte do obvyklého plánovaného času na další pravidelnou dávku. Nezvojnásobte další dávku.
• Při užívání lupkynis se vyhýbejte jídlu grapefruitu nebo pití grapefruitu.

Vývoj lymfomu a dalších malignit

Informujte pacienty, že jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje lymfomů a jiných malignit, zejména kůže v důsledku imunosuprese. Doporučujte pacientům omezit expozici slunečnímu a ultrafialovému (UV) světlu nošením ochranného oblečení a použijte opalovací krém s vysokým ochranným faktorem [viz viz Varování a VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ].

Zvýšené riziko infekce

Informujte pacienty, že jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje různých infekcí, včetně oportunních infekcí v důsledku imunosuprese a kontaktujte svého lékaře, pokud si vyvinou jakékoli příznaky infekce, jako jsou horeční poty nebo zimnice kašel nebo chřipkové příznaky nebo teplé červené bolestivé oblasti na kůži [viz viz [viz [viz na kůži [viz viz [viz [viz [viz [ Varování a VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ].

Jaké vedlejší účinky má prednison

Nefrotoxicita (Acute a/nebo Chronic)

Informujte pacienty, že lupkynis může mít toxické účinky na ledviny, které by měly být monitorovány. Poraďte pacientům, aby se zúčastnili všech návštěv a dokončili všechny krevní testy nařízené jejich lékařským týmem [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ].

Hypertenze

Informujte pacienty, že lupkynis může způsobit vysoký krevní tlak, který může vyžadovat léčbu antihypertenzivní terapií. Doporučujte pacientům sledovat jejich krevní tlak [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ].

Neurotoxicita

Informujte pacienty, že jsou ohroženy vznikem nepříznivých neurologických účinků, včetně duševního stavu změněného záchvaty a třesu. Poraďte pacientům, aby kontaktovali svého lékaře, pokud by vyvinuli změny vidění delirium nebo třes [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ].

Hyperkalémie

Informujte pacienty, že lupkynis může způsobit hyperkalémii. Monitorování hladin draslíku může být nezbytné zejména při souběžném užívání jiných léků, o nichž je známo, že způsobují hyperkalémii [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ].

Lékové interakce

Poraďte pacientům, aby sdělili svému poskytovateli zdravotní péče, když začnou nebo přestanou brát doprovodné léky. Silné inhibitory CYP3A4 (např. Ketoconazol itrakonazol klaritromycin) jsou kontraindikovány s lupkynis a dalšími léky na modulaci enzymu CYP3A4 mohou změnit expozici lupkynis [viz viz lupkynis [viz viz expozice Lupkynis [viz viz lupkynis [viz viz lupkynis [viz viz lupkynis [Viz Kontraindikace a Lékové interakce ].

Těhotenství

Informujte pacienty o potenciálním riziku pro plod a vyhýbejte se používání lupkynis během těhotenství. Když je Lupkynis podáván v kombinaci s MMF, přečtěte pacienty na průvodce medikací MMF. Doporučujte ženám, aby informovaly svého poskytovatele zdravotní péče, pokud jsou těhotná nebo otěhotní [viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Doporučují pacientům, aby informovaly svého poskytovatele zdravotní péče, zda kojí nebo mají v úmyslu kojit při užívání lupkynis [viz Použití v konkrétních populacích ].

Imunizace

Informujte pacienty, že Lupkynis může zasahovat do obvyklé reakce na imunizace a že by se měli vyhnout živým vakcínám [Viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

In a 2-year mouse carcinogenicity study administration of voclosporin at oral doses of 3 10 or 30 mg/kg/day resulted in an increased incidence of malignant lymphoma in high dose females (7.5 times the MRHD on an AUC basis) and a dose-responsive trend for increase in malignant lymphoma in males. Maligní lymfom byl u myší považován za lék. Ve dvouleté studii karcinogenity potkana perorální podávání Voclosporinu v dávkách až 1,25 mg/kg/den u mužů a 2,5 mg/kg/den u žen (dávky, které mají za následek přibližně podobné expozice léčiva u potkanů) nevedlo ke statisticky významnému zvýšení nádorových incidentů.

V 39týdenní studii orální toxikologie s maligními lymfomy opic došlo v dávce 150 mg/kg/den (přibližně 4- a 7krát MRHD na základě AUC pro mužská a ženská zvířata). [Při této dávkové opice zažily vysoké hladiny imunosuprese, jak ukazuje maximální hladiny inhibice kalcineurinu (EMAX) větší než 80%.]

Voclosporin nebyl mutagenní nebo klastogenní ve standardní baterii studií genetické toxicity, které zahrnovaly in vitro test bakteriální reverzní mutace in vitro Chromozomální aberační test čínských křečků a buněčných buněk a nadarmo test mikronukleusů potkana.

Voclosporin neměl žádný účinek na plodnost při dávkách až 25 mg/kg/den u samců a ženských potkanů ​​(16 a 9krát MRHD na základě AUC).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Vyvarujte se používání lupkynis u těhotných žen kvůli obsahu alkoholu ve formulaci léčiva. Dostupné údaje o používání Lupkynis u těhotných pacientů nejsou dostatečné k určení, zda existuje riziko spojeného s drogami pro velké vrozené vady potrat nebo nepříznivé výsledky matky nebo plodu. Existují rizika pro matku a plod spojený se systémovým lupus erythematosus (SLE) (viz Klinické úvahy ).

Lupkynis may be used in combination with a background immunosuppressive therapy regimen that includes MMF. MMF used in pregnant women a men whose female partners are pregnant can cause fetal harm (majnebo birth defects a miscarriage). Refer to the MMF prescribing infnebomation fnebo mneboe infnebomation on its use during pregnancy.

V reprodukčních studiích zvířat perorální podávání vokolosporinu nebo 50:50 směsi vokolosporinu a jeho cis-isomeru byl embryocidní a fetocidál u potkanů ​​a králíků v dávkách 15 a 1krát, respektive maximální doporučenou lidskou dávku (MRHD) 23,7 mg dvakrát denně na základě AUC. Nebyly zjištěny žádné malformace plodu nebo variací související s léčbou. Další nálezy snížených placentárních a plodných tělesných hmotností se vyskytly u králíků při 0,1 až 0,3-časy MRHD a u potkanů ​​při vyšších expozicích léčiva. Voclosporin byl přenesen přes placentu u těhotných potkanů. U potkanů, ale ne všechny dávky u králíků byly tyto účinky spojeny s mateřskou toxicitou sestávající ze snížení přírůstku tělesné hmotnosti. Dystocie byla patrná v pre- a postnatální studii u potkanů, ale neexistovaly žádné účinky voclosporinu na postnatální růst a vývoj (viz Data ).

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Těhotné ženy se SLE jsou vystaveny zvýšenému riziku nepříznivých výsledků těhotenství, včetně zhoršení základního potratů narození onemocnění a omezení růstu intrauterin. Mateřská LN zvyšuje riziko hypertenze a preeklampsie/eklampsie. Průchod mateřských autoprotilátek napříč placentou může mít za následek nepříznivé novorozenecké výsledky včetně novorozeneckého lupusu a vrozeného srdečního bloku.

Fetální/novorozenecké nežádoucí účinky

Formulace lupkynis obsahuje alkohol (NULL,6 mg dehydratovaného ethanolu na tobolku pro celkovou denní dávku 129,4 mg/den). Publikované studie prokázaly, že alkohol je spojen s poškozením plodu včetně abnormalit centrálního nervového systému poruchy chování a zhoršeného intelektuálního vývoje. V těhotenství neexistuje bezpečná úroveň expozice alkoholu; Proto se vyhýbejte používání lupkynis u těhotných žen.

Data

Údaje o zvířatech

Voclosporin (90 až 95% trans-isomer) je aktivní složkou v Lupkynis. Reprodukční studie zvířat byly prováděny primárně s přibližnou směsí 50:50 Voclosporinu a jeho cis-isomerem. Podobnost účinků toxicity směsi 50:50 a voclosporinu byla prokázána ve srovnávacích toxicitních studiích u dospělých potkanů. Interkonverze mezi cis a trans izomery nebyla detekována in vitro nebo nadarmo studie.

V embryfetální vývojové studii byly těhotné potkany perorálně v období organogeneze z dnů těhotenství 6-17 se směsí 50:50 směsi Voclosporinu a jeho velikosti cis-isomeru byla snížena kvůli zvýšenému resorpci plodu a úmrtí při expozicích drog při přibližně 15-timesech) (na AUC s mateřským orálním/den). Přežívající plody měly sníženy placentární hmotnosti a mírně snížené hmotnosti plodu. Nebyly zjištěny žádné malformace fetálních léčby nebo variací s dávkami až 15krát, MRHD, ačkoli v metatarzálních kostech byla pozorována snížení osifikačních míst. Tato dávka byla spojena s toxicitou matky na základě sníženého přírůstku tělesné hmotnosti. Dávka bez účinku pro účinky fetální i mateřské účinky se objevila při expozici léčiva přibližně 7krát MRHD (na bázi AUC s mateřskou perorální dávkou 10 mg/kg/den).

Dvě embryfetální vývojové studie byly provedeny u těhotných králíků, kteří obdrželi buď 50:50 směs voclosporinu a jeho cis-isomer nebo voclosporin během období organogeneze od dnů gestace 6-18. Velikost vrhu byla zmenšena kvůli zvýšeným resorpcím a úmrtím plodu se směsí 50:50 při expozicích léčiva přibližně MRHD (na bázi AUC s mateřskou perorální dávkou 20 mg/kg/den). Zvýšené resorpce byly pozorovány u Voclosporinu při 0,1 časově MRHD (na bázi AUC s dávkou matek 20 mg/kg/den); Velikost vrhu však nebyla významně ovlivněna. Snížené placentární hmotnosti a tělesné hmotnosti plodu byly pozorovány u směsi 50:50 v dávkách 0,3-times MRHD a vyšší (na bázi AUC s mateřskými perorálními dávkami 10 mg/kg/den a vyšší). Snížené tělesné hmotnosti plodu byly pozorovány u voclosporinu v dávkách 0,1 času MRHD a vyšší (na bázi AUC s mateřskými perorálními dávkami 5 mg/kg/den a vyšší). Nebyly zjištěny žádné malformace nebo variace související s léčbou. Obě studie měly snížení osifikačních míst v metakarpálních kostech se směsí 50:50 v dávkách 2krát MRHD a Sternabrae a Hyoid tělo a/nebo oblouky s Voclosporinem v dávkách 0,1-Times the Mrhd a vyšší. Vysoká dávka 20 mg/kg/den 50:50 směs voclosporinu byla spojena s toxicitou matky na základě snížených zisků tělesné hmotnosti. Tyto králičí studie ukázaly, že toxicita směsi 50:50 vokolosporinu a jeho cis-isomeru a voclosporinu byla kvalitativně podobná; Voclosporin však byl účinnější než směs 50:50 v souladu s jeho farmakologickou účinností. Dávka bez účinku pro fetální účinky voclosporinu se objevila při expozici léčiva přibližně 0,01-times MRHD (na bázi AUC s mateřskou perorální dávkou 1 mg/kg/den).

U pre-a ponatální vývojové studie byly podávány krysy od denního dne 7 do 20. dne do 20. dne se směsí 50:50 Voclosporinu a jeho cis-isomerem. Dystocia (zpožděná porod) se vyskytla v dávce 12-times MRHD (na AUC bázi s mateřskou perorální dávkou 25 mg/kg/den), což mělo za následek snížení průměrného počtu celkových štěňat a přežívajících štěňat na vrh. Tato dávka byla spojena s toxicitou matky na základě sníženého přírůstku tělesné hmotnosti. V dávkách 3-časy nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na přehrady nebo jejich štěňata na MRHD a nižší (na bázi AUC s mateřskou perorální dávkou 10 mg/kg/den). Nebyly zjištěny žádné účinky na behaviorální a fyzický vývoj nebo reprodukční výkon mužů nebo ženských štěňat. Dávka bez účinku pro dodání a přežití štěňat byla 10 mg/kg/den.

Laktace

Shrnutí rizika

Dostupné lidské údaje z klinické laktační studie detekovaly malé množství voclosporinu v lidském mléce. Po jedné dávce pro kojící subjekty bylo odhadováno, že plně kojené dítě dostává denní dávku kojence 0,00675 mg/kg a relativní dávku kojenecké dávky 1,4% mateřská dávka. U expozice kojenců se neočekává žádná změna v ustáleném stavu s dávkováním matek dvakrát denně (viz viz Data ). Available data from the clinical study a published scientific literature are insufficient to determine the effects of Lupkynis on the breastfed infant nebo on milk production. The developmental a health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need fnebo Lupkynis a any potential adverse effects on the breastfed infant from Lupkynis nebo from the medical condition of the mother.

Data

Po jediné 23,7 mg dávce voclosporinu u zdravých laktačních subjektů byl v mateřském mléce vyloučen v průměru 0,00472 mg voclosporinu. Data ukázala, že poměr expozice krve mateřského mléka k matce byl v rozmezí 0,42 až 0,95. Na základě příjmu kojeneckého mléka 200 ml/kg/den byla nejvyšší odhadovaná dávka vokolosporinu plně kojeným dítětem 1,4% mateřské dávky, která se rovná odhadované denní dávce kojenců 0,00675 mg/kg/den. V ustáleném stavu po mateřském režimu dvakrát denně se očekává, že procento dávky voclosporinu přítomné v mateřském mléce bude podobné dávce po jedné dávce matky.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Lupkynis may be used in combination with a background immunosuppressive therapy regimen that includes MMF. If Lupkynis is administered with MMF the infnebomation fnebo MMF regarding pregnancy testing contraception a infertility also applies to this combination regimen. Refer to MMF prescribing infnebomation fnebo additional infnebomation.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost lupkynis u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické studie Lupkynis nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný, obvykle začínající na dolním konci rozsahu dávkování, což odráží větší frekvenci snížené funkce ledvin nebo srdeční jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie.

Poškození ledvin

Použití lupkynis se nedoporučuje u pacientů s výchozím EGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m ² Pokud výhoda nepřesahuje riziko. Pokud se použije u pacientů s těžkým poškozením ledvin na začátku, měl by být použit ve snížené dávce [viz [viz Dávkování a podávání ]. No dosage adjustment is recommended in patients with mild nebo moderate Poškození ledvin at baseline [vidět Klinická farmakologie ]. Monitnebo eGFR closely.

Po zahájení terapie by měly být provedeny úpravy dávkování na základě EGFR [viz Dávkování a podávání ].

Poškození jater

U pacientů s mírným a středním poškozením jater (dítě-pugh A a Child-Pugh B) snižte dávkování Lupkynis [viz viz Dávkování a podávání ]. Avoid Lupkynis in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) [vidět Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování Lupkynis

Případy náhodného předávkování byly hlášeny u Lupkynis; Příznaky mohou zahrnovat nevolnost hlavy na bolesti hlavy a infekce zvracení tachykardie urticaria letargie a zvyšování hladiny kreatininu v séru dusíku v krvi a hladině alaninu aminotransferázy.

Není k dispozici žádný specifický antidotum k terapii Lupkynis. Pokud dojde k předávkování obecné podpůrné opatření a symptomatická léčba by měla být provedena, včetně zastavení léčby Lupkynisem a hodnocení hladiny kreatininu dusíku v krvi EGFR a hladiny alaninové aminotransferázy.

Zvažte kontaktování jedového centra (1-800-222-1222) nebo lékařského toxikologa pro poradenství a přezkoumání doporučení pro řízení předávkování.

Kontraindikace pro lupkynis

Lupkynis is contraindicated in:

• Pacienti současně používajícími silné inhibitory CYP3A4 (např. Ketokonazol itrakonazol klaritromycin), protože tyto léky mohou významně zvýšit expozici Lupkynis, což může zvýšit riziko akutní a/nebo chronické nefrotoxicity [viz viz [viz [viz VAROVÁNÍS AND PRECAUTIONS Lékové interakce a Farmakokinetika ].
• Pacienti, kteří měli známou vážnou nebo závažnou hypersenzitivní reakci na Lupkynis nebo na jeho pomocné látky.

Klinická farmakologie fnebo Lupkynis

Mechanismus působení

Lupkynis is a calcineurin-inhibitnebo Imunosupresivní. The mechanism of Voclosporin suppression of calcineurin has not been fully established. Activation of lymphocytes involves an increase in intracellular calcium concentrations that bind to the calcineurin regulatneboy site a activate calmodulin binding catalytic subunit a through dephosphneboylation activates the transcription factnebo Nuclear Factnebo of Activated T-Cell Cytoplasmic (NFATc). The Imunosupresivní activity results in inhibition of lymphocyte proliferation T-cell cytokine production a expression of T-cell activation surface antigens.

Studie na zvířecích modelech také podporují neimunologickou roli pro inhibici kalcineurinu ve funkci ledvin ke stabilizaci aktinového cytoskeletu a stresových vláken v podocytech, což vede ke zvýšené integritě podocytů v glomeruli.

Farmakodynamika

Inhibice kalcineurinu

Inhibice kalcineurinu závislá na koncentraci měřená jako procento maximální inhibice kalcineurinu bylo pozorováno po perorálním podání voclosporinu dvakrát denně u zdravých dobrovolníků. Mezi časem až do maximální koncentrace léčiva a dobou do maximální inhibice kalcineurinu není málo nebo žádná doba zpoždění. Voclosporin inhibuje kalcineurin v závislosti na dávce až do maximální dávky 1,0 mg/kg.

Srdeční elektrofyziologie

V randomizované placebem a aktivní kontrole (moxifloxacin 400 mg) studie s jednou dávkou s paralelním návrhem dávky závislé na dávce byl detekován s prodloužením prodloužení QT v dávce v rozmezí dávky 0,5–4,5 mg/kg (až do 9násobného pokrytí terapeutického expozice). Prodloužený účinek QT závislý na dávce byl pozorován s časem do maximálního zvýšení QTC, ke kterému došlo při 4–6 hodinové podose po různých úrovních dávky. Maximální průměrné placebem upravené změny QTCF z základní linie po Lupkynis 0,5 mg/kg 1,5 mg/kg 3,0 mg/kg a 4,5 mg/kg dávky byly 6,4 ms 17,5 ms 25,7 ms a 34,6 ms.

V samostatné randomizované placebem kontrolované křížové studii u 31 zdravých subjektů byla pozorována absence velkého průměrného zvýšení (tj.> 20 ms) po 7 dnech léčby Lupkynisem při 0,3 0,5 a 1,5 mg/kg dvakrát denně (přibližně 6krát pokrytí terapeutické expozice).

Mechanismus prodlužovacího účinku QT, jak je pozorován ve studiích s jednou dávkou a více dávek, není znám.

Farmakokinetika

Farmakokinetika Voclosporinu s celou krevním voklosporinem se v terapeutickém rozmezí zvyšuje větší než úměrný dávce. S dávkovacím režimem dvakrát denně dosahuje voklosporinu po 6 dnech a akumulace je přibližně 2krát.

Vstřebávání

Střední TMAX Voclosporinu je 1,5 hodiny (1 až 4 hodiny), když je podáván na lačný žaludek.

Účinek jídla

Společné podávání vokolosporinu s potravinami snižovalo jak míru, tak rozsah absorpce: s nízkými nebo vysokými tukovými jídly CMAX a AUC Voclosporinu byly sníženy o 29% na 53% a 15% na 25%.

Rozdělení

Zjevný objem distribuce (VSS/F) voclosporinu je 2154 L.

Kolik si je třeba vzít

Vazba proteinu voclosporinu je 97%. Voclosporin se rozsáhle rozkládá do červených krvinek a distribuce mezi plnou krví a plazmou je závislá na koncentraci a teplotě.

Odstranění

Průměrná zjevná vůle v ustáleném stavu (CL _ss /F) Voclosporin je 63,6 l/h a průměrný poločas terminálu (t _1/2 ) je přibližně 30 hodin (NULL,9 až 36,5 hodin).

Metabolismus

Voclosporin je převážně metabolizován CYP3A4. Voclosporin je hlavní cirkulující složka a farmakologická aktivita je připisována hlavně rodičovské molekule. Hlavní metabolit v lidské plné krvi představoval 16,7% celkové expozice a je asi 8krát méně silný než rodičovská molekula.

Vylučování

Po jednom perorálním podání radioaktivně značeného vokolosporinu 70 mg 92,7% radioaktivity bylo získáno ve stolici (včetně 5% jako nezměněného voclosporinu) a 2,1% bylo získáno v moči (včetně 0,25% jako nezměněný voclosporin).

Konkrétní populace

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice voclosporinu založené na sexuální rase (18 až 66 let) (kavkazská černá asijská jiná) nebo tělesná hmotnost (37 až 133 kg).

Pacienti s poškozením ledvin

Voclosporin Cmax a AUC byly podobné v dobrovolnících s mírným (CL _Cr 60 až 89 ml/min, jak je odhadováno společností Cockcroft-Gault) a mírné (CL _Cr 30 až 59 ml/min) Zhoršení ledvin ve srovnání s dobrovolníky s normální funkcí ledvin (CL _Cr ≥ 90 ml/min). CMAX a AUC se zvýšily 1,5 a 1,7krát u dobrovolníků s těžkým poškozením ledvin (CL _Cr <30 mL/min). The effect of end-stage renal disease (ESRD) with nebo without hemodialysis on the pharmacokinetics of Voclosporin is unknown.

Pacienti s poškozením jater

Voclosporin CMAX a AUC se zvýšily přibližně 1,5 až 2,0krát u dobrovolníků s mírným poškozením jater (dítě-pugh A) nebo mírným poškozením jater (Child-Pugh B). Účinek těžkého poškození jater (dítě-pugh C) na farmakokinetiku voclosporinu není znám.

Studie interakce léčiva

Vliv jiných drog na lupkynis

Účinek spolupracovních léčiv na expozici voclosporinu je uveden v tabulce 2.

Tabulka 2: Změna farmakokinetiky voclosporinu v přítomnosti spolupracovních drog

• Mírné inhibitory CYP3A: Předpokládá se, že společné podávání více dávek flukonazolu nebo diltiazemu zvýší Voclosporin CMAX a AUC0-12 přibližně 2- a 3krát.
• Slabé inhibitory CYP3A: Předpokládá se, že společné podávání více dávek fluvoxaminu a cimetidinu bude mít minimální účinky na Voclosporin CMAX a AUC0-12.
• Mírné induktory CYP3A: Předpokládá se, že společné podávání více dávek Efavirenzu sníží Voclosporin CMAX a AUC0-12 o 61% a 70%.

In vitro Voclosporin není substrátem pro protein rezistence na rakovinu prsu (BCRP) nebo organický anion transportující polypeptidy OATP1B1 a OATP1B3.

Vliv lupkynis na jiné drogy

Voclosporin byl studován na pozadí terapie, která zahrnovala MMF. Voclosporin 23,7 mg dvakrát denně u pacientů s SLE (s nebo bez LN) neměl žádný účinek na expozici mykofenolové kyseliny (MPA). Klinické studie také ukazují, že Voclosporin je slabým inhibitorem P-GP a nemá klinicky relevantní účinky na farmakokinetiku citlivé midazolam substrátu CYP3A4. Voclosporin však zvýšil systémovou expozici simvastatinu substrátu OATP1B1 a simvastatinové kyseliny. Shrnutí výsledků z klinických studií, které hodnotily účinek voclosporinu na jiné léky, je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3: Změna farmakokinetiky spolupracovních drog v přítomnosti
Voclosporin

Na základě in vitro Studie Voclosporin neinhibuje BCRP CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 nebo indukuje CYP1A2 2B6 3A4. Voclosporin je inhibitor OATP1B1 a OATP1B3.

Klinické studie

Bezpečnost a účinnost lupkynis byla zkoumána ve studii 1 (NCT03021499) 52týdenní randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie u pacientů s diagnózou systémové lupus erythematosus a s mezinárodní společností nefrologické / renální patologické společnosti (IS n / rps) BIOPSY nebo IV LN s třídou V LN) nebo třídou V LN) nebo třídou V LN) nebo třídou V LN) nebo třídou V LN) nebo třídou V LN. Pacienti s třídou III nebo IV LN (samostatně nebo v kombinaci s třídou V LN) byli povinni mít močový protein k kreatininu (UPCR) ≥1,5 mg/mg; Pacienti s třídou V ln byli povinni mít UPCR ≥2 mg/mg.

Celkem 357 pacientů s LN bylo randomizováno v poměru 1: 1, aby se dostaly buď lupkynis 23,7 mg dvakrát denně nebo placebo.

Pacienti v obou ramenech dostávali na pozadí léčbu MMF a kortikosteroidy následujícím způsobem:

• Orální MMF při cílové dávce 2 g/den (1 g dvakrát denně). (Pacienti, kteří dosud nedostali MMF, byli zahájeni na 500 mg MMF dvakrát denně s eskalací na MMF 1 g dvakrát denně po prvním týdnu.) Byly povoleny zvýšení dávky až 3 g/den.
• Intravenózní (iv) methylprednisolon v den 1 a dne 2 v dávce 500 mg/den (tělesná hmotnost ≥ 45 kg) nebo 250 mg/den (tělesná hmotnost <45 kg) followed by a reducing taper of neboal cneboticosteroids [neboal prednisone 25 mg/day (body weight ≥45 kg) nebo 20 mg/day (body weight <45 kg); tapered to achieve a target dose of 2.5 mg/day by Week 16].

V průběhu studie byli pacienti zakázáni používat imunosupresivy (jiné než MMF a hydroxychlorochin/chlorochin) a při změně/zahájení inhibitorů receptoru angiotensinu II (ARB) nebo inhibitorů angiotensinu (ACE).

Pacienti s výchozím EGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m ² do této studie nebyly zapsány.

Dávkování bylo upraveno na základě EGFR a BP v předdefinovaném protokolu pro nastavení dávky. Úpravy dávkování by měly dodržovat doporučení pro dávkování [viz Dávkování a podávání ].

Střední věk pacientů byl 31 let (rozmezí 18 až 72). Podíl žen byl 88%. Přibližně 36,1% bylo bílé 9,5% bylo černé 30,5% bylo asijských 1,1% indiánských indiánů nebo na Aljašce a 22,7% bylo více ras nebo jiných. Přibližně 32,5% bylo hispánských nebo latino.

Průměrná (SD) denní dávka voclosporinu byla 41,3 (± 9,7) mg/den. Průměrná (SD) denní dávka MMF byla 1,9 (± 0,4) g/den; 9% obdrželo> 2, ale ≤ 3 g/den MMF. Průměrná (SD) denní dávka IV methylprednisolonu (v den 1 byla 495 (± 90) mg/den a den 2 byla 487 (± 55) mg/den). Průměrná (SD) začínající perorální dávka kortikosteroidů (den 3) byla 22,8 (± 4,8) mg/den; Přibližně 81% obdrželo ≤2,5 mg/den perorálních kortikosteroidů v 16. týdnu.

The distribution by kidney biopsy class was Class III or IV (60.8%) Class III or IV in combination with Class V (24.9%) and Class V (14.3%). Mean (SD) eGFR on entry was 91 (±30) mL/min/1.73 m ² . Průměr (SD) UPCR při vstupu byl 4,0 (± 2,5) mg/mg.

Koncovým bodem primární účinnosti byl podíl pacientů, kteří dosáhli úplné renální odpovědi v 52. týdnu. Kompletní reakce ledvin byla definována následovně (oba musí být splněny):

• UPCR ≤0,5 mg/mg a
• EGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m ² nebo žádný potvrzený pokles z výchozí hodnoty v EGFR> 20% nebo žádná událost spojená s EGFR související s léčbou nebo onemocněním (definovaná jako kreatinin krve Zvýšená clearance renálního renálního renálu snížila rychlost glomerulární filtrace snížena kreatinin v séru zvýšila renální porucha renálu nebo selhání renálu) v době hodnocení.

Aby byl považován za respondent, neměl pacient dostáván více než 10 mg prednisonu po dobu ≥ 3 po sobě jdoucích dnů nebo po dobu ≥ 7 dnů v celkovém počtu týdnů 44 až 52. Pacienti, kteří dostávali záchranné léky nebo ze studie, byli považováni za neodpovídající.

Vyšší podíl pacientů v rameni Lupkynis než rameno s placebem dosáhla úplné renální reakce v týdnu 52 (tabulka 4).

Tabulka 4: Kompletní reakce ledvin v týdnu 52 (studie 1)

Vyšší podíl pacientů v rameni Lupkynis než rameno s placebem dosáhl úplné renální reakce ve 24. týdnu (NULL,4% vs. 19,7%; poměr pravděpodobnosti: 2,2; 95% CI: 1,3 3,7). Čas do UPCR ≤0,5 mg/mg byl v rameni Lupkynis kratší než rameno placeba (střední doba 169 dní vs. 372 dní; poměr rizika: 2,0; 95% CI: 1,5 2,7).

Dvouletá prodloužená studie (NCT03597464) následovala studii 1. poté, co pacienti zůstali při zaslepené randomizované léčbě. Z ramene Lupkynis 116 pacientů (NULL,8%) a z paže 100 pacientů s placebem (NULL,2%) souhlasilo s pokračováním v léčbě až do dalších 2 let. Studie dokončilo více než 52% z 357 pacientů (Lupkynis 56,4% placebo 47,8%); 51,4% pacientů s Lupkynisem a 41,0% pacientů s placebem bylo na konci studie stále ve studijní léčbě.

Mezi 179 pacienty Lupkynis a 178 pacientů s placebem, kteří vstoupili do studie 1 36 (NULL,1%) pacientů s Lupkynisem a 21 (NULL,8%) pacientů s placebem, bylo pozorováno, aby bylo dosaženo trvalé úplné reakce ledvin, kde dosažení trvalé úplné reakce ledvin je definováno jako dosažení renální reakce renálových reakcí v měsíci 12 let a zachování renální reakce při každé následné studii (koncování 36 měsíců). Třicet devět (NULL,8%) subjektů Lupkynis a 41 (NULL,0%) placebo subjektů mělo na konci prvního roku nebo na konci dvouletého prodloužení chybějící údaje, a proto mají neznámý stav pro trvalou úplnou renální reakci.

Informace o pacientovi pro lupkynis

Lupkynis ^®
(Walk Kye 'nis)
(Voclosporin) tobolky pro ústní použití

Než začnete užívat Lupkynis a pokaždé, když dostanete doplnění, přečtěte si tento průvodce léky. Mohou existovat nové informace. Tyto informace nezavazují místo rozhovoru s poskytovatelem zdravotní péče o zdravotním stavu nebo ošetření. Máte -li jakékoli dotazy týkající se Lupkynis, zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka.

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Lupkynisovi?

Lupkynis can cause serious side effects including:

• Zvýšené riziko rakoviny. Lidé, kteří berou Lupkynis, mají zvýšené riziko, že získáte určité druhy rakoviny, včetně rakoviny kůže a rakoviny lymfatických žláz (lymfom).
• Zvýšené riziko infekce. Lupkynis is a medicine that affects your immune system. Lupkynis can lower the ability of your immune system to fight infections. Serious infections can happen in people receiving Lupkynis that can lead to hospitalizations a can cause death. Okamžitě zavolejte svého poskytovatele zdravotní péče, pokud máte příznaky infekce, jako například:
  • horečka
  • kašel nebo flu-like symptoms
  • teplé červené nebo bolestivé oblasti na vašem
  • pocení nebo zimnice
  • Svalová bolest kůže

Vidět Jaké jsou možné vedlejší účinky Lupkynise? Další informace o vedlejších účincích.

Co je Lupkynis?

• Lupkynis is a prescription medicine used with other medicines to treat adults with active lupus nephritis.
• Lupkynis should not be taken with a medicine called cyclophosphamide. Talk with your healthcare provider if you are not sure if you take this medicine.

Nebereme lupkynis:

• s léky známými jako silné inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol itrakonazol a klaritromycin.
• Pokud jste alergičtí na voclosporin nebo na některou ze složek v Lupkynis. Úplný seznam složek v Lupkynis naleznete na konci této medikační příručky.

Než si vezmete Lupkynis, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech svých zdravotních stavech, včetně:

• Plánujte přijímat jakékoli vakcíny. Během léčby s Lupkynisem byste neměli dostávat žádné živé vakcíny. Zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče, zda si nejste jisti, zda je vaše vakcína živou vakcínou. Jiné vakcíny nemusí fungovat ani během léčby s Lupkynisem.
• mít nebo mít problémy s ledvinami jater nebo srdce.
• mít vysoký krevní tlak.
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět při užívání lupkynis. Lupkynis může poškodit vaše nenarozené dítě.
  • Při užívání lupkynis v kombinaci s mykofenolátovým mofetilem byste si měli také přečíst průvodce medikací pro mykofenolát mofetil pro důležité informace o těhotenství.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Lupkynis může přejít do mateřského mléka. Vy a váš poskytovatel zdravotní péče byste se měli rozhodnout, zda si vezmete Lupkynis během kojení.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků. Lupkynis může ovlivnit způsob, jakým jiné léky fungují, a další léky mohou ovlivnit to, jak funguje Lupkynis.

Jak mám vzít lupkynis?

• Vezměte Lupkynis přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste si to vzali.
• Váš poskytovatel zdravotní péče může v případě potřeby změnit vaši dávku. Ne Přestaňte brát nebo změnit dávku Lupkynis, aniž byste mluvili s poskytovatelem zdravotní péče.
• Polykání lupkynis tobolky celé. Ne Rozbijte rozdrcení žvýkání nebo rozpusťte tobolky Lupkynis před polykáním. Pokud nemůžete polykat kapsle Lupkynis, řekněte celému poskytovateli zdravotní péče.
• Vezměte lupkynis na lačný žaludek buď 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle a nejblíže k 12 hodinám mezi dávkami. Ne Vezměte své dávky Lupkynis méně než 8 hodin od sebe. Pokud je dávka vynechána, vezměte ji co nejdříve do 4 hodin po chybějící dávce. Pokud prošel více než 4 hodiny, přeskočí zmeškanou dávku a vezměte další dávku v pravidelném čase. Ne Vezměte 2 dávky současně.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Lupkynis, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Co bych se měl vyhnout při užívání lupkynis?

• Živé vakcíny, jako je vakcína proti chřipce přes nosní spalničky, příušnice Rabela Polio ústa BCG (TB VACCICE) Žlutá kuřecí neštovice (Varicella) nebo tyfus.
• Vystavení slunečnímu světlu a UV světlo, jako jsou solárium. Noste ochranné oděvy a používejte opalovací krém.
• Při užívání lupkynis byste neměli jíst grapefruit ani pít grapefruitovou šťávu.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Lupkynise?

Lupkynis may cause serious side effects including:

• Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Lupkynisovi?
• Problémy s ledvinami. Problémy s ledvinami jsou běžné vedlejší účinky Lupkynis a mohou být vážné. Váš poskytovatel zdravotní péče může provést určité testy, aby zkontroloval vaši funkci ledvin, zatímco si vezmete Lupkynis.
• vysoký krevní tlak. Vysoký krevní tlak je běžným vedlejším účinkem Lupkynise a může být vážný. Váš poskytovatel zdravotní péče bude sledovat váš krevní tlak, zatímco vezmete Lupkynis, a může vás požádat o kontrolu krevního tlaku doma.
• problémy nervového systému. Problémy s nervovým systémem jsou běžným vedlejším účinkem Lupkynis a mohou být vážné. Zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo okamžitě jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice, pokud získáte některý z těchto příznaků při užívání Lupkynis. Mohly by to být známky vážných problémů s nervovým systémem:
  • zmatek
  • otupělost a brnění
  • záchvaty
  • změny bdělosti
  • bolest hlavy
  • změny vize
  • svalové třes
• Vysoké hladiny draslíku v krvi. Váš poskytovatel zdravotní péče může provést určité testy, aby zkontroloval hladinu draslíku, zatímco si vezmete Lupkynis.
• Vážný problém s rytmem srdce (prodloužení QT).
• Těžký nízký počet červených krvinek (anémie).

Nejběžnější vedlejší účinky Lupkynis jsou:

• průjem
• infekce močových cest
• pálení žáhy
• bolest hlavy
• bolest žaludku
• Ztráta vlasů (alopecie)
• kašel

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Lupkynise.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088. Můžete také nahlásit vedlejší účinky na www.fda.gov/medwatch.

Jak mám ukládat lupkynis?

• Uložte lupkynis při pokojové teplotě mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Ne put Lupkynis in another container. Udržujte tobolky ve svém původním balíčku, dokud nebudete připraveni je vzít.
• Udržujte Lupkynis a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Lupkynis

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky. Nepoužívejte lupkynis pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte lupkynis jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o Lupkynis, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Lupkynis?

Aktivní složka: Voclosporin

Neaktivní ingredience: Alkohol Vitamin E polyethylenglykol sukcinát polysorbát 40 středních triglyceridů středního řetězce želatina

Tento průvodce medikací byl schválen americkou správou potravin a léčiv