Livalo

Popis pro Livalo

Livalo (pitavastatin) je inhibitorem reduktázy HMG-CoA. Je to syntetické činidlo snižující lipidy pro perorální podání.

Chemický název pro pitavastatin je () monocalcium až {(3r 5S 6 E ) -7- [2-cyklopropyl-4- (4-fluorofenyl) -3-chinolyl] -35dihydroxy-6-heptenoát}. Strukturální vzorec je:

Empirický vzorec pro pitavastatin je C ₅₀ H ₄₆ CAF ₂ N ₂ O ₈ a molekulová hmotnost je 880,98. Pitavastatin je bez zápachu a vyskytuje se jako bílý až světle žlutý prášek. Je to volně rozpustné v pyridinové chloroform zředí kyselinu chlorovodíkovou a tetrahydrofuran rozpustný v ethylenglykolu střídavě rozpustné v oktanolu mírně rozpustné v methanolu velmi mírně rozpustné ve vodě nebo ethanolu v acetonitrilu nebo v acetonitrilu. Pitavastatin je ve světle hygroskopický a mírně nestabilní.

Každá filmová tableta Livalo obsahuje 1,045 mg 2,09 mg nebo 4,18 mg pitovastatinového vápníku, který je ekvivalentní 1 mg 2 mg nebo 4 mg na volné základně a následující neaktivní složky: laktóza monohydrát s hydroxypropylcelulózou magnezium aluminometasitus areareticalshited magneometicalsited magnátová nakumennářasite. Potahování obsahující následující neaktivní složky: Hypromellosu Titaničitý oxid triethyl citrát a koloidní bezvodý křemík.

Použití pro livalo

LIVALO je indikován jako doplněk k dietě, aby se snížil lipoprotein cholesterol (LDL-C) s nízkou hustotou v:

• Dospělí s primární hyperlipidémií.
• Dospělí a dětští pacienti ve věku 8 let a starších s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (HEFH).

Dávkování pro Levala

Důležité informace o dávkování a správě

• Vezměte Livalo orálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla každý den.
• U pacientů, kteří vyžadují statin s vysokou intenzitou nebo nejsou schopni dosáhnout svého cíle LDL-C, který dostává Livalo 4 mg denně, předepisuje alternativní léčbu snižující LDL-C.
• Posoudit LDL-C, pokud je klinicky vhodná již 4 týdny po zahájení livalu a v případě potřeby upravte dávkování.

Doporučené dávkování pro dospělé a dětské pacienty ve věku 8 let a starších

• Doporučený rozsah dávkování livalu je 2 mg až 4 mg denně.
• Maximální doporučená dávka je livalo 4 mg jednou denně.

Doporučená dávka u pacientů s poruchou ledvin

• Doporučená počáteční dávka u pacientů se středním a závažným poškozením ledvin (odhadovaná míra glomerulární filtrace 30-59 ml/minuta/1,73 m² a 15-29 ml/minuta/1,73 m²) a pacienti s koncovým stádiem ledviny přijímající hemodialýzu je LIVOLO 1 mg jednou denně. Maximální doporučená dávka pro tyto pacienty je livalo 2 mg jednou denně [viz viz Použití v konkrétních populacích ].
• Neexistují žádná doporučení pro úpravu dávkování pro pacienty s mírným poškozením ledvin.

Modifikace dávkování v důsledku lékových interakcí

• U pacientů užívajících erythromycin nepřesahují livalo 1 mg jednou denně [viz viz Lékové interakce ].
• U pacientů užívajících rifampin nepřesahují livalo 2 mg jednou denně [viz Lékové interakce ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety

• 1 mg: kulatá bílá tableta odhlasovaná KC na jedné straně a 1 na druhé straně.
• 2 mg: kulatá bílá tableta odhlasovaná KC na jedné straně a 2 na druhé straně.
• 4 mg: kulatá bílá tableta odhlasovaná KC na jedné straně a 4 na druhé straně.

Skladování a manipulace

Livalo Tablety jsou dodávány následovně:

Uložte při teplotě místnosti mezi 15 ° C a 30 ° C (59 ° až 86 ° F) [viz viz USP ]. Protect from light.

Vyrobeno pro: Kowa Company Limited Tokyo 103-8433 Japonsko. Vyrobeno: Patheon Inc. Cincinnati OH 45237 USA nebo společností Kowa Ltd Nagoya 462-0024 Japonsko prodáno a distribuováno: Kowa Pharmaceuticals America Inc. Montgomery AL 36117 USA. Revidováno: březen 2024

Vedlejší účinky for Livalo

Následující závažné nežádoucí účinky jsou diskutovány v jiných částech označování:

• Myopatie a rhabdomyolýza [viz Varování a preventivní opatření ]
• Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Jaterní dysfunkce [viz Varování a preventivní opatření ]
• Zvýšení hladiny glukózy HbA1c a nalačno séra [viz Varování a preventivní opatření ].

Zkušenosti klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek nežádoucími rychlostmi nepříznivých reakcí pozorovaných v klinických studiích jednoho léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Nežádoucí účinky u dospělých s primární hyperlipidemií

V 10 kontrolovaných klinických studiích a 4 následných studiích s otevřenou značkou bylo 3291 pacientům s primární hyperlipidemií podáno livalo 1 mg až 4 mg denně. Průměrná nepřetržitá expozice pitavastatinu (1 mg až 4 mg) byla 36,7 týdnů (střední 51,1 týdnů). Průměrný věk pacientů byl 60,9 let (rozmezí; 18 let - 89 let) a 52% byly ženy. Přibližně 93% pacientů bylo bílé 7% asijských/indických 0,2% afrických Američanů a 0,3% bylo hispánských a dalších.

V kontrolovaných klinických studiích a jejich otevřených značkách 3,9% (1 mg) 3,3% (2 mg) a 3,7% (4 mg) pacientů ošetřených livalem byly v důsledku nežádoucích účinků přerušeny. Nejběžnější nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby, byly: zvýšená kreatin fosfokináza (NULL,6% na 4 mg) a myalgie (NULL,5% na 4 mg).

Nežádoucí účinky hlášené u> 2% pacientů v kontrolovaných klinických studiích a rychlostí vyšší nebo rovna placebem jsou uvedeny v tabulce 1. Tyto studie měly trvání léčby až 12 týdnů.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky (≥ 2% a ≥ placebo) u dospělých s primární hyperlipidemií ve studiích až 12 týdnů

Dalšími nežádoucími účinky hlášenými z klinických studií byly chřipkovou hlavu artralgii hlavy a nasofaryngitida.

U Livalu byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně vyrážkového světu a kopřivky.

Byly hlášeny následující laboratorní abnormality: zvýšené kreatinové fosfokinázy transaminázy alkalické fosfatázy bilirubin a glukózu.

Nežádoucí účinky In Adult HIV-Infected Patients With Dyslipidemia

U dvojitě slepé randomizované kontrolované 52týdenní studie bylo 252 pacientů infikovaných HIV s dyslipidemií léčeno buď livalo 4 mg jednou denně (n = 126) nebo jiným statinem (n = 126). Všichni pacienti užívali antiretrovirovou terapii (s výjimkou darunaviru) a měli HIV-1 RNA menší než 200 kopií/ml a CD4 počtu více než 200 buněk/μl po dobu nejméně 3 měsíců před randomizací. Bezpečnostní profil livalu byl obecně v souladu s profilem pozorovaným v klinických studiích popsaných výše. Jeden pacient (NULL,8%) ošetřený livalem měl maximální hodnotu kreatinu fosfokinázy přesahující 10krát vyšší než horní hranici normálního (ULN), která spontánně vyřešila. Čtyři pacienti (3%) léčeni livalem měli alespoň jednu hodnotu ALT přesahující 3krát, ale méně než 5krát vyšší, z nichž žádný nevedl k přerušení léčiva. Virologické selhání bylo hlášeno u čtyř pacientů (3%) léčených livalem definovaným jako potvrzené měření HIV-1 RNA přesahující 200 kopií/ml, které bylo také více než dvojnásobné zvýšení oproti základní linii.

Nežádoucí účinky In Pediatričtí pacienti Aged 8 Years And Older With HeFH

Ve 12týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii livalo 1 mg 2 mg a 4 mg jednou denně u 82 pediatrických pacientů 8 let až 16 let věku s HEFH a 52týdenní studie s otevřeným znakem u 85 pediatrických pacientů s HEFH byl podobný jako u dospělé populace.

Zážitek z postmarketingu

Během použití livalu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Gastrointestinální poruchy: břišní nepohodlí břišní bolest dyspepsie nevolnost

Obecné poruchy: MAVISKA ÚNOSY ASTHENIA

Hepatobiliární poruchy: Hepatitida žloutenka fatální a nefatální jaterní selhání

Poruchy imunitního systému: Angioedema imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie spojená s používáním statinu

Poruchy metabolismu a výživy: Zvýšení hladiny glukózy nalačno HbA1c

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Svalská křeče myopatie rabdomyolýza

Poruchy nervového systému: Periferní neuropatie hypoestézie. Byly vzácné zprávy o novém nástupu nebo exacerbaci myasthenia gravis včetně oční myasthenia a zpráv o recidivě, když byl podáván stejný nebo jiný statin. Vzácné zprávy o kognitivním poškození (např. Ztráta paměti zapomnění zapomnění amnézie zhoršení paměti) spojené s používáním statinu. Kognitivní poškození bylo obecně nevýhodné a reverzibilní po přerušení statinu s variabilními časy na nástup symptomů (1 den až roky) a rozlišení symptomů (medián 3 týdnů).

Psychiatrické poruchy: Deprese nespavosti

Reprodukční systém a poruchy prsu: erektilní dysfunkce

Respirační hrudní a mediastinální poruchy: Intersticiální onemocnění plic

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Planus

Lékové interakce for Livalo

Tabulka 2 obsahuje seznam léků, které zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy při současném podávání s livalem a pokyny pro prevenci nebo řízení lékových interakcí [viz viz Varování a preventivní opatření Klinická farmakologie ].

Tabulka 2: Interakce léčiva, které zvyšují riziko myopatie a rhabdomyolýzy s livalem

Varování pro Livalo

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Livalo

Myopatie a rhabdomyolýza

Livalo may cause myopathy (bolest svalů tenderness or weakness associated with elevated creatine kinase [CK]) a rhabdomyolysis. Acute kidney injury secondary to myoglobinuria a rare fatalities have occurred as a result of rhabdomyolysis in patients treated with statins including Livalo.

Rizikové faktory pro myopatii

Mezi rizikové faktory pro myopatii patří věk 65 let nebo větší nekontrolovanou hypothyreoidismus narušení ledvin Současné užívání určitých léků (včetně jiných terapií snižujících lipidy) a vyšší dávkování livalo [viz viz Dávkování a podávání Lékové interakce a Použití v konkrétních populacích ]. Dosages of Livalo greater than 4 mg once daily were associated with an increased risk for severe myopathy in premarketing clinical studies. The maximum recommended dose of Livalo is 4 mg once daily.

Kroky k prevenci nebo snížení rizika myopatie a rabdomyolýzy

Livalo is contraindicated in patients taking cyklosporin a not recommended in patients taking Gemfibrozil [see Kontraindikace a Lékové interakce ]. There are Livalo dosage restrictions for patients taking Erythromycin or rifampin [see Dávkování a podávání ]. Následující léčiva, když se používají souběžně s livalem, mohou také zvýšit riziko myopatie a rabdomyolýzy: lipidově modifikující dávky niacinu (> 1gramů/den) fibráty a kolchicinu [viz viz Lékové interakce ].

Pokud dojde k výrazně zvýšené hladině CK nebo je diagnostikována nebo podezřelá, přesahujte liva. Pokud je livalo přerušeno, mohou se vyřešit svalové příznaky a zvýšení CK. Dočasně přerušil livalo u pacientů, kteří zažívají akutní nebo vážný stav s vysokým rizikem vzniku selhání ledvin sekundární k rabdomyolýze (např. Sepse; šok; těžká hypovolémie; hlavní chirurgie; trauma; těžká metabolická endokrinní nebo elektrolytová porucha; nebo nekontrolovaná epilepsie).

Informujte pacienty o riziku myopatie a rhabdomyolýzy při spuštění nebo zvýšení dávky livalu. Poskytněte pacientům, aby okamžitě hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost bolesti svalů, zejména pokud jsou doprovázeny malátností nebo horečkou.

Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie

Existují vzácné zprávy o imunitně zprostředkované nekrotizující myopatii (IMNM) autoimunitní myopatie spojená s použitím statinu, včetně zpráv o recidivě, když byl podán stejný nebo jiný statin. IMNM je charakterizován proximální slabostí svalu a zvýšenou kreatinovou kinázou v séru, která přetrvává navzdory přerušení ošetření statinu; pozitivní anti-HMG CoA reduktázová protilátka; Svalová biopsie vykazující nekrotizující myopatii; a zlepšení imunosupresivních látek. Může být nutné další neuromuskulární a sérologické testování. Může být vyžadována léčba imunosupresivními látkami. Pokud je podezření na IMNM, přestaňujte livalo.

Jaterní dysfunkce

S livalem bylo hlášeno zvýšení transamináz v séru [viz Nežádoucí účinky ]. In most cases these changes appeared soon after initiation were transient were not accompanied by symptoms a resolved or improved on continued therapy or after a brief interruption in therapy. There have been rare postmarketing reports of fatal a non-fatal hepatic failure in patients taking statins including Livalo.

Pacienti, kteří konzumují značné množství alkoholu a/nebo mají anamnézu onemocnění jater, mohou být zvýšené riziko poškození jater.

Zvažte testování jaterních enzymů před zahájením livalu a poté, co se poté klinicky naznačí. Livalo je kontraindikováno u pacientů s akutním selháním jater nebo dekompenzovanou cirhózou [viz Kontraindikace ]. If serious hepatic injury with clinical symptoms a/or hyperbilirubinemia or žloutenka dochází k okamžitě přerušit Livalo.

Zvýšení hladiny glukózy HbA1c a nalačno séra

Zvýšení hladiny glukózy v séru HbA1c a nalačno bylo hlášeno u statinů včetně livalu. Optimalizujte opatření na životní styl, včetně pravidelného cvičení, které udržuje zdravou tělesnou hmotnost a vybírá zdravé potraviny.

Neklinická toxikologie

Zrušení plodnosti karcinogeneze mutag4eneze

V 92týdenní studii karcinogenity u myší vzhledem k pitavastatinu při maximální tolerované dávce 75 mg/kg/den se systémovým maximálním expozicí (AUC) 26násobek klinické maximální expozice při 4 mg denně došlo k nepřítomnosti nádorů souvisejících s léčivem.

V 92týdenní studii karcinogenity u potkanů ​​podávajícím pitavastatin při 1 5 25 mg/kg/den perorálním sondou došlo k významnému zvýšení výskytu nádorů folikulárních buněk ve 25 mg/kg/den, což představuje 295krát lidské systémové expozice na základě AUC na 4 mg denně.

Ve 26týdenní studii transgenní myši (TG RASH2) karcinogenity, kde byla zvířata podávána pitavastatin při 30 75 a 150 mg/kg/den perorálním sondou nebyly pozorovány žádné klinicky významné nádory.

Pitavastatin nebyl v testu Ames mutagenní s Salmonella Typhimurium a Escherichia coli s metabolickou aktivací a bez metabolické aktivace mikronukleusový test po podání u myší a více administrativ u potkanů ​​u neplaceného testu syntézy DNA u potkanů ​​a u myší u myší. V chromozomální aberační testu byla pozorována klastogenita při nejvyšších testovaných dávkách, které také vyvolaly vysoké hladiny cytotoxicity.

Pitavastatin neměl žádné nepříznivé účinky na plodnost samců a žen potkanů ​​při perorálních dávkách 10 a 30 mg/kg/den při systémových expozicích 56 a 354-timesových klinických expozice při 4 mg denně na základě AUC.

Léčba pitavastatinu u králíků měla za následek úmrtnost u mužů a žen, které byly poskytnuty 1 mg/kg/den (30-timesová klinická systémová expozice při 4 mg denně na základě AUC) a vyšší během studie plodnosti. Ačkoli příčina úmrtí nebyla stanovena, králíci měli hrubé známky toxicity ledvin (bělené ledviny) svědčící o možné ischémii. Nižší dávky (15násobné lidské systémové expozice) neprokázaly významnou toxicitu u dospělých mužů a žen. Snížené implantace však zvýšily resorpce a byla pozorována snížená životaschopnost plodů.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Přerušte Livalo, když je těhotenství rozpoznáno. Alternativně zvažte probíhající terapeutické potřeby jednotlivého pacienta.

Livalo decreases synthesis of Cholesterol a possibly other biologically active substances derived from Cholesterol; therefore Livalo may cause fetal harm when administered to pregnant patients based on the mechanism of action [see Klinická farmakologie ]. In addition treatment of hyperlipidemia is not generally necessary during pregnancy. Atherosclerosis is a chronic process a the discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperlipidemia for most patients.

Dostupné údaje ze sérií případů a prospektivní a retrospektivní observační kohortové studie po desetiletí používání se statiny u těhotných žen neidentifikovaly riziko závažných vrozených malformací spojené s drogami. Zveřejněné údaje z prospektivních a retrospektivních observačních kohortových studií s používáním statinu u těhotných žen nejsou dostatečné k určení, zda existuje riziko potratu spojené s drogami (viz viz Data ).

Ve studiích reprodukce zvířat nebyla u těhotných potkanů ​​pozorována žádná embryo-fetální toxicita ani vrozené malformace a králíci perorálně podávaní pitavastatin v období organogeneze v dávkách, které byly 22 a 4krát respektive lidskou expozicí na maximální doporučené lidské dávce (MRHD) 4 mg na základě AUC na základě AUC na základě AUC na základě AUC na základě AUC na základě AUC na základě AUC na základě AUC na základě AUC na základě AUC na základě AUC na základě AUC na základě AUC na základě AUC na základě AUC na základě AUC na základě AUC na AUC na základě AUC (viz MRHD) ze 4 mg) 4 mg) 4 mg). Data ].

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Nepříznivé výsledky v těhotenství se vyskytují bez ohledu na zdraví matky nebo užívání léků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Data

Lidská data

Studie Medicaid Cohort Vazge Studie u těhotných žen vystavených statinu ve srovnání s 886996 kontrolami nezjistila významný teratogenní účinek z užívání statinů v prvním trimestru těhotenství po úpravě potenciálních zmatků-včetně věku matek, včetně mateřského věku Diabetes mellitus Hypertenze obezity a užívání alkoholu a tabáku-pomocí metod založených na skóre náchylnosti. Relativní riziko vrozených malformací mezi skupinou s použitím statinu a skupinou bez použití statinu v prvním trimestru bylo 1,07 (95% interval spolehlivosti 0,85 až 1,37) po kontrole na zmatky zvláště existující diabetes mellitus. Rovněž nedošlo k žádnému statisticky významnému zvýšení žádné z orgánově specifických malformací, které byly hodnoceny po účtování zmatků. Ve většině těhotenství byla léčba statinu zahájena před těhotenstvím a v určitém okamžiku v prvním trimestru byl v určitém okamžiku ukončen, když bylo těhotenství identifikováno. Mezi omezení studie patří spoléhání se na kódování lékaře, aby se definovala přítomnost malformačního nedostatku kontroly u některých zmatků, jako je index tělesné hmotnosti indexu výdeje na předpis jako ověření pro použití statinu a nedostatek informací o neživých porodech.

Údaje o zvířatech

Embryo-fetální vývojové studie byly prováděny u těhotných potkanů ​​podávaných 3 10 30 mg/kg/den pitavastatin perorální sondou během organogeneze (den těhotenství 7-17). Nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky při 3 mg/kg/den systémové expozice 22krát lidské systémové expozice při 4 mg/den na základě AUC.

Embryo-fetální vývojové studie byly prováděny u těhotných králíků podávaných 0,1 0,3 1 mg/kg/den pitavastatin perorální sondou v období fetální organogeneze (gestační dny 6-18). Toxicita matky sestávající ze snížené tělesné hmotnosti a potratů byla pozorována při všech testovaných dávkách (4krát lidská systémová expozice při 4 mg/den na základě AUC).

V perinatálních/postnatálních studiích u těhotných potkanů ​​podávané dávky perorálního sonda pitavastatinu při 0,1 0,3 1 3 10 30 mg/kg/den od organogeneze prostřednictvím odstavení (těhotenství 17 na laktaci 21. den) Mateřská toxicita se skládá z úmrtnosti při ≥0,3 mg/kg/den a narušené přispěly k tomu, že se snížila na veškeré snižování, které se snížily ve všech neonobech, veškeré Dresové při přispívání na veškeré DONESIVITY, a to veškeré DOSONETIVIT. Skupiny (NULL,1 mg/kg/den představují přibližně 1 časovou systémovou expozici při 4 mg/den na základě AUC).

Studie reprodukční toxicity ukázaly, že pitavastatin prochází placentou u potkanů ​​a nachází se ve fetálních tkáních při ≤ 36% mateřských plazmatických koncentrací po jedné dávce 1 mg/kg/den během těhotenství (na konci organogeneze).

Laktace

Shrnutí rizika

There is no available information about the prescence of pitavastatin in human or animal milk the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. However it has been shown that another drug in this class passes into human milk. Statins including LIVALO decrease cholesterol synthesis and possibly the synthesis of other biologically active substances derived from cholesterol and may cause harm to the breastfed infant.

Vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojeného dítěte založeného na mechanismu účinku radí pacientům, že kojení se nedoporučuje během léčby s Livalem. [vidět Použití v konkrétních populacích Klinická farmakologie ]

Dětské použití

Byla stanovena bezpečnost a účinnost livalu jako doplňkové terapie pro snížení zvýšené LDL-C u pediatrických pacientů ve věku 8 let a starších s HEFH. Použití livalu pro tuto indikaci je podporováno 12týdenním dvojitým slepým placebem kontrolovaným studie u 82 pediatrických pacientů ve věku 8 až 16 let s HEFH [viz viz Klinické studie ] a 52týdenní studie s otevřeným znakem u 85 pediatrických pacientů s HEFH.

Bezpečnost a účinnost livalu nebyla stanovena u pediatrických pacientů mladších 8 let s HEFH nebo u pediatrických pacientů s jinými typy hyperlipidemie (jiné než HEFH).

Geriatrické použití

V kontrolovaných klinických studiích bylo 1209 (43%) pacientů 65 let a starší. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Pokročilý věk (≥ 65 let) je rizikovým faktorem pro myopatii a rabdomyolýzu spojené s livalem. Výběr dávky pro geriatrického pacienta by měl být opatrnější znovu rozpoznávat větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie a vyšší riziko myopatie. Monitorujte geriatrické pacienty, kteří dostávají Livalo pro zvýšené riziko myopatie [viz Varování a preventivní opatření ].

Poškození ledvin

Poškození ledvin je rizikovým faktorem pro myopatii a rabdomyolýzu. Monitorujte všechny pacienty s poruchou ledvin pro rozvoj myopatie. Vzhledem k riziku myopatie se u pacientů se středním a závažným poškozením ledvin (odhadovaná míra glomerulární filtrace dostává modifikace dávkování LIVA. [vidět Dávkování a podávání Varování a preventivní opatření KLINICKÝ FARMAKOLOGIE ].

Poškození jater

Livalo is contraindicated in patients with active liver failure or decompensated cirrhosis [see Kontraindikace Varování a preventivní opatření ].

Informace o předávkování pro Livalo

Není známa žádná specifická léčba předávkování livalo. Kontaktujte Control Poison Control (1-800-222-1222) pro nejnovější doporučení. Hemodialýza pravděpodobně nebude mít prospěch kvůli poměru vázání proteinu v Livalu.

Kontraindikace pro Livalo

Livalo is contraindicated in the following conditions:

• Souběžné použití cyklosporinu [viz Lékové interakce ].
• Akutní selhání jater nebo cirhóza dekompenzované [viz Varování a preventivní opatření ].
• Hypersenzitivita na pitavastatin nebo jakékoli excipenti v livalu. S livalem byly hlášeny reakce přecitlivělosti včetně angioedému vyrážka a kopřivka [viz Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie for Livalo

Mechanismus působení

Pitavastatin je inhibitorem 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A (HMG-CoA) reduktázu enzymu, který katalyzuje přeměnu HMG-CoA na mevalunací krok omezující rychlost v biosyntetické dráze pro cholesterol. Výsledkem je, že se zrychluje exprese LDL-receptorů následovaná absorpcí LDL z krve na játra a pak se plazmová TC snižuje. Trvalá inhibice syntézy cholesterolu v játrech také snižuje hladiny lipoproteinů s velmi nízkou hustotou.

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

V randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované čtyřcestné paralelní studii aktivního porovnání s moxifloxacinem u 174 zdravých účastníků livalo nebylo spojeno s klinicky smysluplným prodloužením intervalu QTC nebo srdeční frekvence v denních dávkách až do 16 mg (4násobek doporučené maximální dávky 4 mg denně).

Farmakokinetika

Vstřebávání

Koncentrace plazmatického maxima pitavastatinu jsou dosaženy asi 1 hodinu po perorálním podání. CMAX i AUC0-INF se zvýšily přibližně úměrným způsobem pro jednotlivé dávky livalo z 1 mg na 24 mg jednou denně. Absolutní biologická dostupnost perorálního roztoku pitavastatinu je 51%. CMAX a AUC Pitavastatinu se nelišily po večerní nebo ranní podávání léčiv. U zdravých dobrovolníků, kteří dostávali 4 mg pitavastatinu, byla procento změny z výchozí hodnoty pro LDL-C po večerním dávkování o něco větší než po ranním dávkování. Pitavastatin byl absorbován do tenkého střeva, ale v tlustém střevě jen velmi málo.

Účinek jídla

Podávání livalo s vysokým obsahem tuku (obsah 50% tuku) snižuje pitavastatin CMAX o 43%, ale významně nesnižuje AUC Pitavastatin.

Rozdělení

Pitavastatin je více než 99% protein vázán v lidské plazmě hlavně k albuminu a alfa 1-kyselému glykoproteinu a průměrný distribuční objem je přibližně 148 L.

Odstranění

Metabolismus

Hlavní cestou metabolismu pitavastatinu je glukuronidace jaterním uridinem 5'-difosfátem glukuronosyltransferázou (UGT) s následnou tvorbou laktonu pitavastatinu. Cytochromovým P450 systémem existuje pouze minimální metabolismus. Pitavastatin je okrajově metabolizován CYP2C9 a v menší míře CYP2C8. Hlavní metabolit v lidské plazmě je lakton, který se tvoří esterovým typem pitavastatinového glukuronidu konjugát UGTS (UGT1A3 a UGT2B7).

Vylučování

Průměr 15% radioaktivity perorálně podávané jednotné dávky pitavastatinu s 32 mg 14C byl vylučován v moči, zatímco průměr 79% dávky byl vylučován ve stolici do 7 dnů. Průměrný poločas eliminace plazmy je přibližně 12 hodin.

Konkrétní populace

Geriatričtí pacienti

Ve farmakokinetické studii, která porovnávala zdravé mladé a geriatrické (≥65 let) dobrovolníci Pitavastatin CMAX a AUC u geriatrických pacientů [viz viz viz Použití v konkrétních populacích ]

Pediatričtí pacienti

12týdenní studie u pediatrických pacientů ve věku 8 až 16 let léčených pitavastatinem 1 mg 2 mg a 4 mg podávané jednou denně vykazovala zvýšení plazmatických koncentrací v závislém na dávce (pro 2 mg a 4 mg dávky) a 1 hodinu po dávce. Při korytu a 1 hodině po dávce 1 hodinu po dávce bylo pozorováno zvýšení plazmatického koncentrací pitavastatinu laktonu v závislosti na dávce.

Pacienti s muži a ženy

Ve farmakokinetické studii, která porovnávala zdravé dobrovolníky mužů a žen, byly u žen o 60 a 54% vyšší.

Rasové nebo etnické skupiny

Ve farmakokinetických studiích byly Pitavastatin CMAX a AUC o 21 a 5% nižší u černých nebo afrických amerických zdravých dobrovolníků ve srovnání s dobrovolníky bílých zdravých dobrovolníků. Ve farmakokinetickém srovnání mezi bílými dobrovolníky a japonskými dobrovolníky nebyly žádné významné rozdíly v CMAX a AUC.

Pacienti s poškozením ledvin

U pacientů se středním poškozením ledvin (odhadovaná míra glomerulární filtrace 30 € 59 ml/min/1,73 m²) a onemocnění ledvin v koncovém stádiu, která dostává hemodialýzu, je pitavastatin AUC0-inf 102% a 86% vyšší než u zdravých dobrovolníků, respektive, respektive pitavastatin CMAX. Pacienti dostávali hemodialýzu bezprostředně před dávkováním pitavastatinu a během farmakokinetické studie nepodstoupili hemodialýzu. Pacienti s hemodialýzou mají 33% a 36% zvýšení průměrné nevázané zlomky pitavastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky a pacienty se středním poškozením ledvin [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

U dalších farmakokinetických studií pacientům s těžkým poškozením ledvin (odhadovaná míra glomerulární filtrace 15 - 29 ml/min/1,73 m²), která nebyla přijímána hemodialýzou, byla podána jediná dávka livalo 4 mg. AUC0-INF a CMAX byly o 36% a 18% vyšší ve srovnání s zdravými dobrovolníky. Pro oba pacienty s těžkým poškozením ledvin a zdravých dobrovolníků bylo průměrné procento pitavastatinu bez proteinu přibližně 0,6% [viz Použití v konkrétních populacích ].

Účinek mírného poškození ledvin na expozici pitavastatinu nebyl studován.

Pacienti s poškozením jater

Dispozice pitavastatinu byla porovnána u zdravých dobrovolníků a pacientů s různým stupněm jaterního poškození. A Kontraindikace Varování a preventivní opatření ].

Studie interakce léčiva

Warfarin

Farmakodynamika v ustáleném stavu (mezinárodní normalizovaný poměr [INR] a protrombinový čas [PT]) a farmakokinetika warfarinu u zdravých dobrovolníků nebyla ovlivněna souběžnou podáváním LIVA 4 mg denně.

Tabulka 3 uvádí účinek spolupracovních léků na systémovou expozici pitavastatinu:

Tabulka 3: Vliv společně podávaných drog na systémovou expozici pitavastatinu

Tabulka 4: Účinek souběžného podávání pitavastatinu na systémové vystavení jiným lékům

Klinické studie

Primární hyperlipidémie u dospělých

Studie s atorvastatinem (Studie 301)

k čemu se používá mast kortisporinu

Livalo was compared with atorvastatin calcium tablets (referred to as atorvastatin) in a raomized multicenter double-blind double-dummy active-controlled non-inferiority study of 817 adult patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period a then were raomized to a 12-week treatment with either Livalo or atorvastatin (Table 5). Non-inferiority of pitavastatin to a given dose of atorvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Výsledky lipidů jsou uvedeny v tabulce 5. Pro procentuální změnu z výchozího bodu na koncový bod v LDL-C livalu nebyla pro dvě párové srovnání: livalo 2 mg vs. atorvastatin 10 mg a livalo vs. atorvastatin 20 mg. Průměrné rozdíly v léčbě (95% CI) byly 0% (-3% 3%) a 1% (-2% 4%).

Tabulka 5: Lipidová odpověď dávkou livalu a atorvastatinu u dospělých pacientů s primární hyperlipidémií nebo smíšenou dyslipidemií ve studii 301 (průměrná % změna z výchozí hodnoty ve 12. týdnu)

Studie s Simvastatinem (Studie 302)

Livalo was compared with simvastatin tablets (referred to as simvastatin) in a raomized multicenter double-blind double-dummy active-controlled non-inferiority study of 843 adult patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period a then were raomized to a 12 week treatment with either Livalo or simvastatin (Table 6). Non-inferiority of pitavastatin to a given dose of simvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Výsledky lipidů jsou uvedeny v tabulce 6. Pro procentuální změnu z výchozího bodu na koncový bod v LDL-C livalu nebyla pro dvě párové srovnání: livalo 2 mg vs. simvastatin 20 mg a livalo 4 mg vs. simvastatin 40 mg. Průměrné rozdíly v léčbě (95% CI) byly 4% (1% 7%) a 1% (-2% 4%).

Tabulka 6: Lipidová odpověď dávkou livalu a simvastatinu u dospělých pacientů s primární hyperlipidémií nebo smíšenou dyslipidemií ve studii 302 (průměrná % změna oproti výchozí hodnotě ve 12. týdnu)

Studie s pravastatinem u geriatrických pacientů (Studie 306)

Livalo was compared with pravastatin sodium tablets (referred to as pravastatin) in a raomized multicenter double-blind double-dummy parallel group active-controlled non-inferiority study of 942 geriatric patients (≥65 years) with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period a then were raomized to a once daily dose of Livalo or pravastatin for 12 weeks (Table 7). Non-inferiority of Livalo to a given dose of pravastatin was assumed if the lower bound of the 95% CI for the treatment difference was greater than -6% for the me n percent change in LDL-C.

Výsledky lipidů jsou uvedeny v tabulce 7. Livalo významně snížilo LDL-C ve srovnání s pravastatinem, jak prokazuje následující srovnání dávky párových dávek: livalo 1 mg vs. pravastatin 10 mg livalo 2 mg vs. pravastatin 20 mg a livalo 4 mg vs. pravastatin 40 mg. Průměrné rozdíly v léčbě (95% CI) byly 9% (6% 12%) 10% (7% 13%) a 10% (7% 13%).

Tabulka 7: Lipidová reakce dávkou livalu a pravastatinu u geriatrických pacientů s primární hyperlipidemií nebo smíšenou dyslipidemií ve studii 306 (průměrná % změna z výchozí hodnoty ve 12. týdnu)

Studie se simvastatinem u pacientů s ≥ 2 rizikovými faktory pro koronární srdeční choroby (studie 304)

Livalo was compared with simvastatin tablets (referred to as simvastatin) in a raomized multicenter double-blind double-dummy active-controlled non-inferiority study of 351 adult patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia with ≥2 risk factors for coronary heart disease. After a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period patients were raomized to a 12-week treatment with either Livalo or simvastatin (Table 8). Non-inferiority of Livalo to simvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Výsledky lipidů jsou uvedeny v tabulce 8. Livalo 4 mg byl neinferií simvastatinu 40 mg pro procentuální změnu z výchozí hodnoty na koncový bod v LDL-C. Průměrný rozdíl léčby (95% CI) byl 0% (-2% 3%).

Tabulka 8: Reakce lipidů dávkou livalu a simvastatinu u dospělých pacientů s primární hyperlipidemií nebo smíšenou dyslipidemií s ≥ 2 rizikovými faktory pro koronární srdeční choroby ve studii 304 (průměrná % změny z výchozí hodnoty ve 12. týdnu)

Studie s atorvastatin u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (studie 305)

Livalo was compared with atorvastatin calcium tablets (referred to as atorvastatin) in a raomized multicenter double-blind double-dummy parallel group active-controlled non-inferiority study of 410 adult patients with type 2 diabetes mellitus a mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week washout/dietary lead-in period a were raomized to a once daily dose of Livalo or atorvastatin for 12 weeks. Non-inferiority of Livalo was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

Výsledky lipidů jsou uvedeny v tabulce 9. Rozdíl léčby (95% CI) pro změnu procenta LDL-C z výchozí hodnoty byl -2% (-6,2% 1,5%). Obě léčebné skupiny se na LDL-C nestatisticky nelišily. Nižší hranice CI však byla -6,2% mírně přesahovala limit -6% neinferitu. Studie neprokázala, že Livalo se významně nelišil než atorvastatin při snižování LDL-C u pacientů s diabetes mellitus typu 2 a smíšenou dyslipidemií.

Tabulka 9: Lipidová odpověď dávkou livalu a atorvastatinu u dospělých pacientů s diabetes mellitus typu 2 a smíšenou dyslipidemií ve studii 305 (průměrná % změna z výchozí hodnoty ve 12. týdnu)

Rozdíly léčby v účinnosti v LDL-C se mění z výchozí hodnoty mezi livalem a aktivními kontrolami (tj. Atorvastatin simvastatin nebo pravastatin) ve výše uvedených aktivních kontrolovaných studiích popsaných na obrázku 1.

Obrázek 1: Rozdíl léčby v upravené průměrné procentuální změně LDL-C mezi livalem a komparátorem (atorvastatin simvastatin nebo pravastatin)

NL = limit nonferiority.

Hefh u pediatrických pacientů

In a double-blind placebo-controlled 12-week trial 82 pediatric patients (36 boys and 46 girls) 8 to 16 years of age with genetically confirmed HeFH fasting low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) ≥190 mg/dL or LDL-C ≥160 mg/dL with an additional cardiovascular risk factor (male gender a family history of premature CV disease presence of low HDL ( <45 mg/dL) or high TG (> 150 mg/dl) Přítomnost vysokého lipoproteinu (A) (> 75 nmol/l) přítomnosti diabetes mellitus 2. typu nebo přítomnosti hypertenze) byla randomizována do livalo 1 mg 2 mg a 4 mg. Průměrná LDL-C na začátku byla 235 mg/dl (rozmezí 160,5 mg/dl až 441 mg/dl). A

Livalo significantly reduced plasma LDL-C non-HDL-C TC a Apo-b compared to placebo. The reductions in LDL-C Apo-b TC a non-HDL-C were dose dependent. There was no statistically significant improvement in HDL-C or TG at any Livalo dose. See the lipid results in Table 10.

Tabulka 10: Reakce lipidů u pediatrických pacientů s HEFH (průměrná % změna oproti základní linii ve 12. týdnu)

Informace o pacientovi pro Livalo

Myopatie a rhabdomyolýza

Poraďte pacientům, že livalo může způsobit myopatii a rabdomyolýzu. Informujte pacienty, že riziko se zvyšuje při užívání určitých typů léků a měli by diskutovat o všech lécích jak na předpis, tak nad přepážkou se svým poskytovatelem zdravotní péče. Poskytněte pacientům, aby okamžitě nahlásili jakoukoli nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost bolesti svalů, zejména pokud jsou doprovázeni malátností nebo horečkou [viz Varování a preventivní opatření ].

Jaterní dysfunkce

Informujte pacienty, že livalo může způsobit zvýšení enzymu jater a možná selhání jater. Poraďte pacientům, aby okamžitě nahlásili únavu anorexie pravé horní břicho nepohodlí tmavé moči nebo žloutenku [viz Varování a preventivní opatření ].

Zvýšení hladiny glukózy HbA1c a nalačno séra

Informujte pacienty, že u livalu může dojít ke zvýšení hladiny glukózy HbA1c a hladiny glukózy nalačno. Povzbuďte pacienty, aby optimalizovali opatření na životní styl, včetně pravidelného cvičení, které udržuje zdravou tělesnou hmotnost a vybírá se zdravé potraviny [Viz [Viz Varování a preventivní opatření ].

Těhotenství

Poraďte se těhotným pacientům a pacientům, kteří otěhotní potenciální riziko pro plod. Poraďte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče o známém nebo podezřelém těhotenství, aby diskutovali, zda by měl být Livalo přerušen [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Radí pacientům, že kojení se během léčby s Livalem nedoporučuje [viz Použití v konkrétních populacích ].