Leukine

Popis pro Leukine

Leukine (Sargramostim) injekce a leukin (Sargramostim) pro injekci pro subkutánní nebo intravenózní použití jsou rekombinantní lidský granulocyt-macrofágový faktor (RHU GM-CSF) produkovaný rekombinantní DNA technologií (v kvasinkách (( S. cerevisiae ) expresní systém. Leukine je glykoprotein s 127 aminokyselinami charakterizovanými třemi primárními molekulárními druhy s molekulárními hmotami 19500 16800 a 15500 daltonů.

Aminokyselinová sekvence leukinu se liší od přirozeného lidského GM-CSF substitucí leucinu v poloze 23 a uhlohydrátová část se může lišit od nativního proteinu. Leukine se liší od lidského GM-CSF jednou aminokyselinou v poloze 23, kde je leucin nahrazen argininem.

Injekce Leukine (Sargramostim) je sterilní bezbarvý bezbarvý roztok konzervovaný 1,1% benzylalkoholem v lahvičce s více dávkami. Každá 1 ml lahvička obsahuje 500 mcg sargramostim a má rozsah pH 6,7 - 7,7. Leukine (Sargramostim) pro injekci je dodáván jako sterilní bílý lyofilizovaný prášek bez sterilního konzervačního látek v jednodávkové lahvičce. Každá jednorázová lahvička poskytuje 250 mcg sargramostim. Neaktivní ingredience jsou mannitol (40 mg) sacharózy (10 mg) a tromhamin (NULL,2 mg). Rekonstituce s 1 ml příslušného ředidla (sterilní voda pro injekci nebo bakteriostatickou vodu pro injekci) poskytuje roztok obsahující 250 mcg/ml sargramostim v rozmezí pH 7,1 - 7,7 s výstupním objemem 1 ml (250 mcg).

Použití pro leukine

Akutní myeloidní leukémie po indukční chemoterapii

Leukine je naznačeno, že zkrátí čas na zotavení neutrofilů a sníží výskyt závažných život ohrožujících nebo fatálních infekcí po indukci chemoterapie U dospělých pacientů 55 let a starších s akutní myeloidní leukémií (AML).

Autologní mobilizace a sběr progenitorových buněk progenitorů v krvi

Leukin je indikován u dospělých pacientů s rakovinou podstupující autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk pro mobilizaci hematopoetických progenitorových buněk do periferní krve pro sběr leukaferézy.

Autologní transplantace progenitorů periferní krve a kostní dřeně

Leukin je indikován pro zrychlení rekonstituce myeloidní po autologní progenitorové buňce periferní krve (PBPC) nebo transplantaci kostní dřeně u dospělých a pediatrických pacientů 2 let a starší s Hodgkinovým lymfomem (NHL) akutní lymfoblastickou leukemií (Hodgkinův lymfom).

Transplantace alogenní kostní dřeně

Leukine je indikováno pro zrychlení rekonstituce myeloidní u dospělých a dětských pacientů ve věku 2 let a starších podstupujících alogenní transplantaci kostní dřeně z příbuzných dárců.

Alogenní nebo autologní transplantace kostní dřeně: léčba zpožděného regenerace neutrofilů nebo selhání štěpu

Leukine je indikováno pro léčbu dospělých a dětských pacientů 2 roky a starší, kteří podstoupili alogenní nebo autologní transplantaci kostní dřeně, u kterého je regenerace neutrofilů zpožděna nebo selhává.

Akutní expozice myelosupresivním dávkám záření (H-ARS)

Leukin je uveden ke zvýšení přežití u dospělých a dětských pacientů od narození do 17 let akutně vystavených myelosupresivním dávkám záření (hematopoetický syndrom syndromu akutního záření [H-AR]).

Dávkování pro Leukine

Regenerace neutrofilů po indukční chemoterapii pro akutní myeloidní leukémii

Doporučená dávka je 250 mcg/m²/den, která je podávána intravenózně po dobu 4 hodin, počínaje přibližně 11. den nebo čtyři dny po dokončení indukční chemoterapie, pokud je kostní dřeň 10 10 hypoplastická s méně než 5% výbuchy. Je -li nezbytný druhý cyklus indukční chemoterapie, podávejte leukin přibližně čtyři dny po dokončení chemoterapie, pokud je kostní dřeň hypoplastická s méně než 5% výbuchy. Pokračujte v leukinu až do Absolutní počet neutrofilů (ANC) Větší než 1500 buněk/mm³ po dobu 3 po sobě jdoucích dnů nebo maximálně 42 dní. Nepohlašujte leukin do 24 hodin před předcházejícím nebo po přijetí chemoterapie nebo radioterapie [viz Varování a preventivní opatření ].

Modifikace dávky

Získejte CBC s diferenciálem dvakrát týdně během léčby leukiny a modifikujte dávku pro následující:

Jaký druh drogy je ritalin

• Leukemický růst: Okamžitě přerušte Leukine
• Nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4: Snižte dávku leukinu o 50% nebo přerušení dávkování, dokud se reakce nezdaří
• ANC větší než 20000 buněk/mm³: Ošetření leukinu přerušení nebo snížení dávky o 50%

Autologní mobilizace a sběr progenitorových buněk progenitorů v krvi

Doporučená dávka je 250 mcg/m²/den intravenózně po dobu 24 hodin nebo subkutánně jednou denně. Pokračujte ve stejné dávce v období sběru PBPC. Optimální plán kolekce PBPC nebyl stanoven. V klinických studiích byla sbírka PBPC obvykle zahájena po 5 dnech leukinu a prováděna denně, dokud nebylo dosaženo specifikovaných cílů na protokolu [Viz [Viz Klinické studie ].

Pokud WBC větší než 50000 buněk/mm³ snižuje dávku leukinu o 50%. Zvažte jinou mobilizační terapii, pokud není odebrán odpovídající počet progenitorových buněk.

Autologní transplantace progenitorů periferní krve a kostní dřeně

Transplantace autologní periferní krve progenitorových buněk

Doporučená dávka je 250 mcg/m²/den podávána intravenózně po dobu 24 hodin nebo subkutánně jednou denně, která začíná bezprostředně po infuzi progenitorových buněk a pokračuje, dokud není dosaženo ANC větší než 1500 buněk/mm3 po dobu tří po sobě jdoucích dnů. Nepohlašujte leukin do 24 hodin před předcházejícím nebo po přijetí chemoterapie nebo radioterapie.

Autologní transplantace kostní dřeně

Doporučená dávka je 250 mcg/m²/den podávána intravenózně po dobu 2 hodin začínající dvě až čtyři hodiny po infuzi kostní dřeně a nejméně 24 hodin po poslední dávce chemoterapie nebo radioterapie. Nespravujte leukine, dokud není infuze po dřeně ANC menší než 500 buněk/mm³. Pokračujte v leukinu, dokud nedosáhne ANC větší než 1500 buněk/mm³ po dobu tří po sobě jdoucích dnů. Nepohlašujte leukin do 24 hodin před předcházejícím nebo po přijetí chemoterapie nebo radioterapie [viz Varování a preventivní opatření ].

Transplantace alogenní kostní dřeně

Doporučená dávka je 250 mcg/m²/den podávána intravenózně po dobu 2 hodin začínající dvě až čtyři hodiny po infuzi kostní dřeně a nejméně 24 hodin po poslední dávce chemoterapie nebo radioterapie. Nespravujte leukine, dokud není infuze po dřeně ANC menší než 500 buněk/mm³. Pokračujte v leukinu, dokud nedosáhne ANC větší než 1500 buněk/mm³ po dobu tří po sobě jdoucích dnů. Nepohlašujte leukin do 24 hodin před předcházejícím nebo po přijetí chemoterapie nebo radioterapie [viz Varování a preventivní opatření ].

Modifikace dávky

Získejte CBC s diferenciálem dvakrát týdně během léčby leukiny a modifikujte dávku jako pro následující:

• Progrese onemocnění nebo vzhled výbuchu: okamžitě přestaňte leukinu
• Nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4: Snižte dávku leukinu o 50% nebo dočasně přeruší, dokud se reakce nezdaří
• WBC větší než 50000 buněk/mm³ nebo ANC větší než 20000 buněk/mm³: Ošetření leukinu nebo snížení dávky o 50%

Alogenní nebo autologní transplantace kostní dřeně: léčba zpožděného regenerace neutrofilů nebo selhání štěpu

Doporučená dávka je 250 mcg/m²/den po dobu 14 dnů jako dvouhodinová intravenózní infuze. Dávka může být opakována po terapii 7 dnů volna, pokud nedošlo k regeneraci neutrofilů. Pokud k obnově neutrofilů stále nedošlo, může být po dalších 7 dnech volna vyzkoušena třetí kurz 500 mcg/m²/den po dobu 14 dnů. Pokud stále nedochází k zlepšení, je nepravděpodobné, že bude další eskalace dávky prospěšná.

Modifikace dávky

Získejte CBC s diferenciálem dvakrát týdně během léčby leukiny a modifikujte dávku jako pro následující:

• Progrese onemocnění nebo vzhled výbuchu: okamžitě přestaňte leukinu
• Nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4: Snižte dávku leukinu o 50% nebo dočasně přeruší, dokud se reakce nezdaří
• WBC větší než 50000 buněk/mm³ nebo ANC větší než 20000 buněk/mm³: Ošetření leukinu nebo snížení dávky o 50%

Akutní expozice myelosupresivním dávkám záření (H-ARS)

U pacientů s H-ARS je doporučená dávka leukinu subkutánní injekcí podávaná jednou denně následovně:

• 7 mcg/kg u dospělých a dětských pacientů vážících větší než 40 kg
• 10 mcg/kg u pediatrických pacientů vážících 15 kg až 40 kg
• 12 mcg/kg u pediatrických pacientů vážících méně než 15 kg

Spravujte leukinu co nejdříve po podezření nebo potvrzené vystavení dávkám záření větší než 2 šedé (GY).

Odhadujte, že pacienta má absorbovanou radiační dávku (tj. Úroveň radiační expozice) na základě informací bioodosimetrie veřejného zdraví, pokud je k dispozici nebo klinická zjištění, jako je čas na nástup zvracení nebo kinetiky vyčerpání lymfocytů.

Získejte základní linii CBC s diferenciálním a poté sériovým CBC přibližně každý třetí den, dokud ANC nezůstane větší než 1000/mm³ pro tři po sobě jdoucí CBC. Pokud není CBC snadno dostupná, nezdržujte podávání leukinu.

Pokračujte v podávání leukinu, dokud ANC nezůstane větší než 1000/mm3 pro tři po sobě jdoucí CBC nebo nepřesahuje 10000/mm³ po nadiru vyvolaném zářením.

Příprava a správa leukinu

• Nepodporujte leukin současně s nebo do 24 hodin před cytotoxickou chemoterapií nebo radioterapií nebo do 24 hodin po chemoterapii [viz viz Varování a preventivní opatření ].
• Leukin pro injekci je sterilní lyofilizovaný prášek bez konzervační látky, který vyžaduje rekonstituci s 1 ml sterilní vody pro injekci (bez konzervačních látek) USP, aby se získal čistý bezbarvý roztok nebo 1 ml bakteriostatické vody pro injekční USP (s 0,9% benzylalkoholem jako konzervační látkou), aby se získal bezbarvý bezbarvý roztok.

Používejte pouze leukin pro injekci (lyofilizovaný prášek) rekonstituovaný sterilní vodou pro injekci bez konzervačních látek při podávání leukinu novorozence nebo kojencům, aby se zabránilo expozici benzylalkoholu [viz varování a preventivní opatření].

Nepoužívejte in-line membránový filtr pro intravenózní infuzi leukinu.

• Ukládat rekonstituovaný roztok při chlazení při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F); Ne zmrazení.
• Při absenci informací o kompatibilitě a stabilitě nepřidávají do infuzních roztoků další léky obsahující leukine. K přípravě intravenózních infuzních roztoků použijte pouze 0,9% injekce chloridu sodného.
• Před podáváním by se měly být vizuálně kontrolovány parenterální léčivé přípravky na to, zda jsou vizuálně na částice a zbarvení. Pokud je přítomna částice nebo je roztok zbarven, neměla by být použita lahvička.

Leukine pro přípravu injekce

Rekonstituce lyofilizovaného prášku s 1 ml ředidla. Nemíchejte obsah lahviček rekonstituovaných s různými ředidly dohromady. Rekonstituce se sterilní vodou pro injekční USP (bez konzervačního) nebo bakteriostatické vody pro injekční USP (NULL,9% benzylalkohol) pro intravenózní nebo subkutánní podávání. Zlikvidovat jakékoli nepoužité porce.

• Při rekonstituci se sterilní vodou pro injekci může USP (bez konzervační látky) uložit rekonstituovaný roztok chlazeným při 2 ° C až 8 ° C a po rekonstituci musí použít do 24 hodin.
• Při rekonstituci s bakteriostatickou vodou může pro injekci USP (NULL,9% benzylalkohol) uložit rekonstituovaný roztok chlazeným při 2 ° C až 8 ° C a musí se použít do 20 dnů po rekonstituci.

Leukine pro intravenózní správu

Zředěný rekonstituovaný leukin v 0,9% injekci chloridu sodného. Pokud je konečná koncentrace leukinu menší než 10 mcg/ml, přidejte albumin (lidský) do konečné koncentrace 0,1% [1 ml 5% albuminu (lidského) na 1 ml 0,9% injekce chloridu sodného), aby se zabránilo adsorpci leukinu do systému dodávání léčiva. Leukine pro intravenózní podání musí být použit bezprostředně po zředění 0,9 % injekcí chloridu sodného USP.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

• Pro injekci : 250 mcg Sargramostima jako bílého lyofilizovaného prášku v lahvičce s jednou dávkou pro rekonstituci

Leukine (Sargramostim) Pro injekci je sterilní bílý lyofilizovaný prášek bez konzervační látky dodávaný v kartonu obsahujícím pět 250 mcg jednodávkových lahviček. ( NDC 71837-5843-5).

Skladování a manipulace

V původním kartonu ukládejte lahvičky s leukinem chlazeným při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F). Nezmrzněte ani chvějte. Nepoužívejte po datu exspirace vytištěné na lahvičce.

Vyrobeno od: Partner Therapeutics Inc. Lexington MA 02421 US Licence č. 2087. Revidováno: květen 2022

Nežádoucí účinky pro leukinu

Následující závažné nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

• Reakce přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatření ]
• Reakce související s infuzí [viz Varování a preventivní opatření ]
• Riziko těžké myelosuprese, když leukin podává do 24 hodin po chemoterapii nebo radioterapii [viz Varování a preventivní opatření ]
• Syndrom efuzí a kapilárního úniku [viz Varování a preventivní opatření ]
• Supraventrikulární arytmie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Leukocytóza [viz Varování a preventivní opatření ]
• Potenciální účinek na maligní buňky [viz Varování a preventivní opatření ]
• Imunogenita [viz Varování a preventivní opatření ]
• Riziko vážných nežádoucích účinků u kojenců v důsledku konzervační látky benzylalkoholu [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nepříznivých reakcí pozorovaných v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s rychlostí v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Autologní progenitorová buňka periferní krve (PBPC) a transplantace kostní dřeně

Studie 301 302 a 303 zařadily celkem 156 pacientů po autologní nebo alogenní transplantaci dřeně nebo PBPC. V těchto placebem kontrolovaných studiích dostávali pediatričtí a dospělí intravenózní infuze Leukine 250 mcg/m ² nebo placebo po dobu 21 dnů.

Ve studiích 301 302 a 303 nebyl mezi pacienty s leukinem a placebem žádný rozdíl v míře relapsu. V tabulce 1 jsou uvedeny v tabulce 1, nežádoucí účinky, které byly uvedeny u nejméně u 10% pacientů, kteří dostávali intravenózní leukin nebo rychlostí, která byla nejméně o 5% vyšší než rameno placeba.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky po autologní dřeně nebo transplantaci PBPC u nejméně 10% pacientů dostávajících intravenózní leukin nebo nejméně o 5% vyšší než placebo rameno

Další klinicky významné nežádoucí účinky, ke kterým dochází v incidenci méně než 10%

Vyšetřování: Zvýšené kreatinin zvýšené bilirubin zvyšuje transaminázy

Transplantace alogenní kostní dřeně

V placebem kontrolované studii 109 pacientů po alogenní BMT (studie 9002) se akutní onemocnění štěpu-VS hostitele vyskytla u 55% na leukinové rameni a v 59% na rameni s placebem. V tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky uváděné u nejméně u 10% pacientů, kteří dostávali IV leukine nebo rychlostí nejméně o 5% vyšší než rameno placeba.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky po transplantaci alogenní dřeně u nejméně 10% pacientů dostávajících intravenózní leukin nebo nejméně o 5% vyšší než placebo rameno

Akutní myeloidní leukémie po indukční chemoterapii

Téměř všichni pacienti v obou ramenech se vyvinula trombocytopenie leukopenie a anémie. Nežádoucí účinky uváděné u nejméně 10% pacientů, kteří dostávali leukinu nebo nejméně o 5% vyšší než rameno placeba, jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky po léčbě AML u nejméně 10% pacientů dostávajících intravenózní leukin nebo nejméně o 5% vyšší než placebo rameno

Nebyl žádný významný rozdíl mezi pažemi v podílu pacientů, kteří dosáhli úplné remise (CR; 69% ve skupině Leukine a 55% ve skupině s placebem). Nebyl také významný rozdíl v míře relapsu; 12 z 36 pacientů, kteří dostávali leukin, a pět z 26 pacientů, kteří dostávali placebo relaps do 180 dnů od dokumentovaných CR (p = 0,26). Studie nebyla dimenzována k posouzení dopadu léčby leukinem na odpověď.

Selhání štěpu

V historicky kontrolované studii 86 pacientů s AML vykazovala skupina léčená leukinem zvýšený výskyt přírůstku hmotnosti (p = 0,007) nízkých sérových proteinů a prodloužený čas protrombinu (p = 0,02) ve srovnání s kontrolní skupinou. Dva pacienti ošetřeni leukinem měli progresivní nárůst cirkulujících monocytů a promonocytů a výbuchů v dřeně, která se obrátila, když byla leukine přerušena. Historická kontrolní skupina vykazovala zvýšený výskyt srdečních příhod (P = 0,018) Abnormality jater (p = 0,008) a neurokortikální hemoragické příhody (P = 0,025). Bolesti hlavy (26%) perikardiální výpotek (25%) Artralgie (21%) a myalgie (18%) byly také hlášeny u pacientů léčených leukinem ve studii selhání štěpu.

Imunogenita

Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje potenciál imunogenity s leukinem. Detekce tvorby protilátek je vysoce závislá na citlivosti a specificitě testu. Pozorovaný výskyt pozitivity protilátky v testu může být navíc ovlivněn několika faktory, včetně metodiky testu, včetně načasování manipulace s vzorkem v době trvání sběru vzorku doprovodným lékům a základním onemocněním. Z těchto důvodů může být porovnání výskytu protilátek proti Sargramostimu ve studiích popsaných níže s výskytem protilátek v jiných studiích nebo jiných produktech zavádějící.

U 214 pacientů s řadou základních onemocnění byla neutralizující protilátka proti Sargramostimu detekována u 5 pacientů (NULL,3%) po obdržení leukinu kontinuální IV infuzí (3 pacienty) nebo injekcí SC (2 pacienty) po dobu 28 až 84 dnů ve více kurzech (hodnoceno pomocí GM-CSF závislého na pronicování lidských buněk). Všech 5 pacientů mělo zhoršenou hematopoézu před podáním leukinu a následně nelze posoudit účinek rozvoje anti-Sargramostimových protilátek na normální hematopoézu.

Studie protilátek u 75 pacientů s Crohnovou chorobou (onemocnění, pro které není leukin indikován) s normální hematopoézou a žádné jiné imunosupresivní léky, které dostávají leukin denně po dobu 8 týdnů injekcí SC, ukázaly 1 pacienta (NULL,3%) s detekovatelnou neutralizací anti-sargramostimových antibotiků (hodnocených gmcsf závislým zastoupením).

V pokusu o experimentální použití, kde byl leukine podáván po delší dobu 53 pacientů s melanomem v úplné remisi (onemocnění, pro kterou není Leukine indikována) dostával adjuvantní terapii s Leukinem 125 mcg/m ² Jednou denně (maximální dávka 250 mcg) od 1. do 14. dne každých 28 dní po dobu 1 roku. Vzorky séra od pacientů hodnocených v den 0 2 týdny 1 měsíce a 5 a/nebo 12 měsíců byly testovány retrospektivně na přítomnost protilátek proti Sargramostimu. Ze 43 hodnotitelných pacientů (mít alespoň 3 vzorky Timepoint po léčbě) 42 (NULL,7%) vyvinulo anti-Sargramostim vazebnou protilátku, jak bylo hodnoceno pomocí ELISA a potvrzeno pomocí imunoprecipitačního testu. Z těchto 42 pacientů 41 mělo dostatek vzorku a bylo dále testováno: 34 pacientů (NULL,9%) vyvinulo anti-Sargramostim neutralizující protilátky (jak bylo stanoveno buněčným reportérovým genem neutralizujícím test protilátky na buňce); 17 (50%) těchto pacientů nemělo trvalý farmakodynamický účinek leukinu do dne 155, jak bylo hodnoceno podle počtu WBC. Tato studie poskytla omezené posouzení dopadu tvorby protilátek na bezpečnost a účinnost leukinu.

U leukinu byly hlášeny vážné alergické a anafylaktoidní reakce, ale míra výskytu protilátek u těchto pacientů nebyla hodnocena.

Zážitek z postmarketingu

Během používání leukinu v klinických studiích a/nebo postmarketingovém dohledu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

• Reakce související s infuzí včetně hypoxie hypotenze hypotenze hypotenze a/nebo tachykardie [viz viz Varování a preventivní opatření ]
• Vážné alergické reakce/hypersenzitivita včetně anafylaxní kožní vyrážky kožní kožní výsadka generalizovaná erytém a spláchnutí [viz viz Varování a preventivní opatření ]
• Syndrom efuzí a kapilárního úniku [viz Varování a preventivní opatření ]
• Supraventrikulární arytmie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Leukocytóza včetně eosinofilie [vidět Varování a preventivní opatření ]
• Thromboembolické události
• Bolest including chest abdominal back a bolest kloubů
• Reakce místa injekce

Interakce drog pro leukinu

Současné použití s ​​produkty, které vyvolávají myeloproliferaci

Vyhněte se souběžnému použití leukinu a produktů, které vyvolávají myeloproliferaci (jako je lithium a kortikosteroidy). Takové produkty mohou zvýšit myeloproliferativní účinky leukinu. Sledujte pacienty, kteří dostávají jak leukin, tak produkty, které často indukují myeloproliferaci pro klinické a laboratorní příznaky nadměrných myeloproliferativních účinků.

Varování pro Leukine

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Leukine

Reakce přecitlivělosti

U leukinu byly hlášeny závažné reakce přecitlivělosti včetně anafylaktických reakcí. Parenterální podávání leukinu by se mělo zúčastnit příslušná opatření v případě alergické nebo nežádoucí reakce. Pokud dojde k nějaké závažné alergické nebo anafylaktické reakci, okamžitě přeruší léčbu leukiny a lékařskou léčbu. Leukin trvale přerušte u pacientů s vážnými alergickými reakcemi.

Reakce související s infuzí

Leukine can cause infusion-related reactions. Infusion-related reactions may be characterized by respiratory distress hypoxia flushing hypotension syncope a/or tachycardia following the first administration of Leukine in a particular cycle. These signs have resolved with symptomatic treatment a usually do not recur with subsequent doses in the same cycle of treatment.

Během infuze pečlivě sledujte příznaky, zejména u pacientů s již existujícím plicním onemocněním. Pokud pacienti vykazují dušnost nebo jiné akutní příznaky, snižují míru infuze o 50%. Pokud příznaky přetrvávají nebo zhoršují navzdory snížení sazby, přeruší infuzi leukinu. Pokud se zažije pacientská reakce související s infuzí, může být následná intravenózní infuze podávána po standardním plánu dávky s pečlivým monitorováním.

Riziko těžké myelosuprese, když leukin podává do 24 hodin po chemoterapii nebo radioterapii

Vzhledem k potenciální citlivosti rychle se dělící hematopoetické progenitorové buňky by se leukin neměl podávat současně s nebo do 24 hodin předcházející cytotoxickou chemoterapii nebo radioterapii nebo do 24 hodin po chemoterapii. U jedné kontrolované studie pacienti s rakovinou plic s malými buňkami dostávali leukin a souběžnou hrudní radioterapii a chemoterapii nebo identickou radioterapii a chemoterapii bez leukinu. Pacienti randomizovaní do leukinu měli výrazně vyšší výskyt nežádoucích účinků, včetně vyšší úmrtnosti a vyššího výskytu infekcí 3 a 4 a trombocytopenie stupně 3 a 4.

Diklofenac sodík Topický gel 1 %

Syndrom efuzí a kapilárního úniku

Otok capillary leak syndrome a pleural a/or pericardial effusion have been reported in patients after Leukine administration. In 156 patients enrolled in placebo-controlled studies using Leukine at a dose of 250 mcg/m /day by 2-hour IV infusion the reported incidences of fluid retention (Leukine vs. placebo) were as follows: peripheral edema 11% vs. 7%; pleural effusion 1% vs. 0%; a pericardial effusion 4% vs. 1%. Capillary leak syndrome was not observed in this limited number of studies; based on other uncontrolled studies a reports from users of marketed Leukine the incidence is estimated to be less than 1%. In patients with preexisting pleural a pericardial effusions administration of Leukine may aggravate fluid retention; however fluid retention associated with or worsened by Leukine has been reversible after interruption or dose reduction of Leukine with or without diuretic therapy. Leukine should be used with caution in patients with preexisting fluid retention pulmonary infiltrates or městnavé srdeční selhání . Během podávání leukiny by měly být pečlivě sledovány tělesné hmotnosti a stav hydratace.

Supraventrikulární arytmie

Supraventrikulární arytmie byla hlášena v nekontrolovaných studiích během podávání leukinu, zejména u pacientů s předchozí anamnézou srdeční arytmie. Tyto arytmie byly po přerušení leukinu reverzibilní. Používejte leukin s opatrností u pacientů s již existujícím srdečním onemocněním.

Leukocytóza

U pacientů dostávajících leukin byl pozorován počet bílých krvinek ≥ 50000/mm3. Monitorujte kompletní krevní počet (CBC) s diferenciálem dvakrát týdně. Založte rozhodnutí, zda snížit léčbu dávky nebo přerušení na klinickém stavu pacienta [viz Dávkování a podávání ]. Following cessation of Leukine therapy excessive blood counts have returned to normal or baseline levels within 3 to 7 days.

Potenciální účinek na maligní buňky

Leukine is a growth factor that primarily stimulates normal myeloid precursors. However the possibility that Leukine can act as a growth factor for any tumor type particularly myeloid malignancies cannot be excluded. Because of the possibility of tumor growth potentiation precaution should be exercised when using this drug in any malignancy with myeloid characteristics.

Ukončete léčbu leukiny, pokud je během léčby leukinem detekována progrese onemocnění.

Imunogenita

Léčba leukinem může vyvolat neutralizující protilátky proti drogám. Incidence protilátek proti Sargramostimu neutralizujícího se může souviset s dobou expozice leukinu. Ve studii pacientů s normálním počtem neutrofilů a pevného nádoru v úplné odpovědi (neschválené použití) léčených leukinem po dobu až 12 měsíců 82,9% ze 41 hodnotících pacientů se vyvinul proti Sargramostim neutralizační protilátky a myelostimulační účinek leukinu nebyl utrpěn den 155, jak bylo hodnoceno počtem WBC. Použijte Leukine po nejkratší dobu potřebné [viz Nežádoucí účinky ].

Riziko vážných nežádoucích účinků u kojenců v důsledku konzervačního prostředku benzylalkoholu

U novorozenců se mohou vyskytnout vážné a fatální nežádoucí účinky včetně syndromu zalapání po dechu a s nízkou porodní hmotností léčených léky zachovanými benzylalkoholem, včetně injekce leukinu (roztoku) nebo leukinu pro injekci (lyofilizovaný prášek) rekonstituovaných bakteriostatickou vodou. Syndrom za lapání po dechu je charakterizován metabolickou acidózou deprese centrálního nervového systému a dýcháním po dechu.

Vyvarujte se podávání roztoků obsahujících benzylalkohol (včetně injekce leukinu [roztok] nebo leukinu pro injekci [lyofilizovaný prášek] rekonstituovaný bakteriostatickou vodou pro injekční USP [0,9% benzylalkohol]) na novorozence a dítě s nízkou porodní hmotností. Místo toho podávejte lyofilizovaný leukin rekonstituovaný sterilní vodou pro injekci USP [viz Dávkování a podávání ].

If LEUKINE injection (solution) or LEUKINE for injection (lyophilized powder) reconstituted with Bacteriostatic Water for Injection USP (0.9% benzyl alcohol) must be used in neonates and low birth weight infants consider the combined daily metabolic load of benzyl alcohol from all sources including LEUKINE (LEUKINE injection and LEUKINE for injection reconstituted with Bacteriostatic Water contain 11 mg and 9 mg of benzylalkohol na ml respektive). Není známo minimální množství benzylalkoholu, u kterého mohou dojít k vážným nežádoucím účinkům [viz Použití v konkrétních populacích a Dávkování a podávání ].

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientovi a pokyny k použití ). Leukine by měla být používána pod vedením a dohledem zdravotnického pracovníka. Pokud však lékař zjistí, že Leukine může být použity mimo nemocnici nebo kancelářské stanovení osob, které budou podávat leukine Dávkování a podávání ]. If home use is prescribed patients should be instructed in the importance of proper disposal a cautioned against the reuse of needles syringes drug product a diluent. A puncture resistant container should be used by the patient for the disposal of used needles.

Fosinopril hydrochlorothiazid

Poraďte pacientům o následujících rizicích a potenciálních rizicích s leukinem:

• Vážné alergické reakce [viz Varování a preventivní opatření ]
• Reakce související s infuzí [viz Varování a preventivní opatření ]
• Riziko těžké myelosuprese, když leukin podává do 24 hodin po chemoterapii nebo radioterapii [viz Varování a preventivní opatření ]
• Syndrom efuzí a kapilárního úniku [viz Varování a preventivní opatření ]
• Supraventrikulární arytmie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Leukocytóza včetně eosinofilie [vidět Varování a preventivní opatření ]
• Potenciální účinek na maligní buňky [viz Varování a preventivní opatření ]
• Bolest including chest abdominal back a bolest kloubů [vidět Nežádoucí účinky ]
• Thromboembolické události [vidět Nežádoucí účinky ]
• Embryfetální toxicita: Poraďte se samicům reprodukčního potenciálu, aby Leukine mohla způsobit poškození plodu a informovat svého předepisujícího lékaře nebo podezření na těhotenství [Viz Použití v konkrétních populacích ]
• Laktace: Doporučte kojení ženě, aby nekojila během léčby a po dobu nejméně 2 týdnů po poslední dávce [viz Použití v konkrétních populacích ]
• Poraďte, že pacienti akutně vystaveni myelosupresivním dávkám záření (H-AR), že studie účinnosti leukinu pro tuto indikaci nemohly být u lidí prováděny z důvodů etických a proveditelnosti, a proto bylo schválení tohoto použití založeno na studiích účinnosti prováděných u zvířat [viz viz zvířata [viz viz zvířat [viz viz zvířata [viz viz [viz zvířata [viz [viz [ Klinické studie ]

Instrujte pacienty, kteří si sami podávají leukine:

• Postupujte podle pokynů k použití
• Nepoužívejte stříkačky nebo nevyužité části lahviček znovu používejte jehly
• Postupujte podle místních požadavků na řádné likvidaci použitých stříkaček a nepoužitých lahviček

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze a mutageneze

Studie karcinogenity a genetické toxikologie nebyly provedeny s leukinem.

Poškození plodnosti

Leukine had no effect on fertility of female rabbits up to a dose of 200 mcg/kg/day.

Toxikologické studie s až 6 týdnů expozice leukinu u sexuálně zralých žen a mužských opic Cynomolgus neodhalily nálezy u mužských nebo ženských reprodukčních orgánů, které by naznačovaly snížení plodnosti až do dávky 200 mcg/kg/den. Při 200 mcg/kg byla expozice AUC leukinu 8,8 až 11,4krát (opice) a 2,0 až 25,3krát (králíci) expozice u lidí při doporučené klinické dávce 250 mcg/m².

Po prvním podání dávka 200 mcg/kg/den odpovídá AUC přibližně 11,4 (opic) a 25,3 (králíků) krát expozice pozorované u pacientů léčených klinickou dávkou leukinu 250 mcg/m²; Avšak vzhledem k produkci anti-leukinových protilátek s opakovaným podáním se AUC snížila na 8,8 (opice) a 2,0 (králíci) časy klinické expozice do konce období dávkování.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Jak leukinová injekce (roztok), tak leukin pro injekci (lyofilizovaný prášek) rekonstituované bakteriostatickou vodou pro injekci USP obsahují benzylalkohol, který je spojen se syndromem zalapání po dechu u novorozenců a kojenců. Konzervační benzylalkohol může způsobit vážné nežádoucí účinky a smrt při intravenózním novorozence a kojevcích. Pokud je leukine potřebná během těhotenství, použijte pouze leukin pro injekci (lyofilizovaný prášek) rekonstituovaný sterilní vodou pro injekci bez konzervačních látek [viz viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

Omezené dostupné údaje o užívání leukinu u těhotných žen nejsou dostatečné k informování o riziku nepříznivých vývojových výsledků spojených s drogami. Na základě studií na zvířatech může leukin způsobit poškození embryfetálního. Ve studiích reprodukce zvířat podávání leukinu těhotným králíkům během organogeneze vedlo k nepříznivým vývojovým výsledkům, včetně zvýšeného spontánního potratů při systémových expozicích ≥1,3krát, očekávaná expozice člověka při doporučené lidské dávce [viz viz [viz viz [viz Data ]. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci jsou odhadovaná rizika na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% -4% a 15%-20%.

Data

Údaje o zvířatech

V embryfetální vývojové studii a prenatální a postnatální studii těhotných králíků byly podány SC dávky leukinu během období gestace (GD) 6 do GD19 GD19 až GD28 nebo GD19 na porod při 25 70 a 200 mcg/kg/den. Zvýšení spontánních potratů pozdní resorpce a postimplantační ztráty a snížení životaschopných plodů znamenají velikost živého vrhu a tělesnou hmotnost potomků byly patrné u králíků léčených leukinem při 200 mcg/kg/den. Při ≤ 70 mcg/kg/den nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky.

Po prvním podání králíků odpovídá dávka 200 mcg/kg/den systematické expozici (AUC) přibližně 11-25,3krát větší expozice pozorovaná u pacientů léčených klinickou dávkou leukinu 250 mcg/m²; Avšak vzhledem k produkci anti-leukinových protilátek s opakovaným podáváním byla AUC u králíků snížena na 1,3-5,5násobek klinické expozice do konce období dávkování.

Podobně po prvním podání u králíků dávka 70 mcg/kg/den odpovídá systémové expozici (AUC) přibližně 7 až 11krát větší než expozice pozorované u pacientů léčených klinickou dávkou leukinu 250 mcg/m²; Avšak vzhledem k produkci anti-leukinových protilátek s opakovaným podáváním byla AUC u králíků snížena na 1,0-1,2násobek klinické expozice do konce doby dávkování.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace o přítomnosti leukinu v lidském mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Podávání leukiny králíkům během laktace vedlo ke snížení postnatálního přežití potomků [viz viz Data ]. Because of the potential for serious adverse reactions advise a lactating woman not to breastfeed during treatment a for at least 2 weeks after the last dose.

Data

Neexistují žádné údaje týkající se přítomnosti leukinu v králičím mléce. V prenatální a postnatální studii však byly podány SC dávky leukinu v období laktačního dne (LD) 1 až LD14 při 25 70 a 200 mcg/kg/však. Při dávkách ≥ 25 mcg/kg/den byla pozorována snížení postnatálního přežití potomků. Toxicita matky byla také pozorována při dávkách leukinu ≥ 25 mcg/kg/den.

Po prvním podání u králíků odpovídá dávka 25 mcg/kg/den systematickému AUC přibližně 2,6násobku expozice pozorované u pacientů léčených klinickým leukinovým dávkou 250 mcg/m, avšak vzhledem k produkci anti-leukinových protilátek s expozicí u králíků, která byla snižována na klinické expozice ukončením období ukončení.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost leukinu byla stanovena u dětských pacientů ve věku 2 let a starších pro autologní progenitorové buňky periferní krve a transplantaci alogenní transplantace kostní dřeně a léčba zpožděného regenerace neutrofilů nebo selhání štěpu. Použití leukinu pro tyto indikace v této věkové skupině je založeno na přiměřených a dobře kontrolovaných studiích leukinu u dospělých kromě klinických údajů u 12 23 a 37 pediatrických pacientů [viz viz Klinické studie ]. The pediatric adverse reactions were consistent with those reported in the adult population.

Nebyla stanovena bezpečnost a účinnost leukinu u pediatrických pacientů mladších 2 let pro autologní progenitorové buňky periferní krve a transplantaci alogenní transplantace kostní dřeně a léčba zpožděného regenerace neutrofilů nebo selhání štěpu.

Použití leukinu ke zvýšení přežití u pediatrických pacientů akutně vystavených myelosupresivním dávkám záření (H-AR) je založeno na studiích účinnosti prováděných u zvířat a klinických údajů podporujících použití leukinu u pacientů podstupujících autologní nebo alogenní BMT po myelosuppresivní chemoterapii s celkovým tělem. Studie účinnosti leukinu nemohly být prováděny u lidí se syndromem akutního záření z důvodů etických a proveditelnosti. Modelování a simulace byly použity k odvození režimů dávkování, u nichž se předpokládá, že pediatričtí pacienty poskytnou expozici srovnatelnou s pozorovanou expozicí u dospělých, kteří dostávají 7 mcg/kg [viz Klinická farmakologie ]. The dose for pediatric patients is based on weight [vidět Dávkování a podávání ].

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena v:

• Akutní myeloidní leukémie: regenerace neutrofilů po indukční chemoterapii
• Autologní mobilizace a sběr progenitorových buněk progenitorů v krvi

Vyvarujte se podávání roztoků obsahujících benzylalkohol [včetně injekce leukinu (roztoku) nebo leukinu pro injekci (lyofilizovaný prášek) rekonstruovaných bakteriostatickou vodou pro injekční USP (NULL,9% benzylalkohol)] na novorozence a dítě s nízkou porodní hmotností. Místo toho podávejte lyofilizovaný leukin rekonstituovaný sterilní vodou pro injekci USP [viz Dávkování a podávání ].

Vážné nežádoucí účinky včetně fatálních reakcí a syndromu zalapání po dechu se vyskytly u předčasně narozených kojenců v jednotce intenzivní péče o novorozence, kteří dostávali léky obsahující benzylalkohol jako konzervační látka. V těchto případech dávky benzylalkoholu 99 až 234 mg/kg/den produkovaly vysoké hladiny benzylalkoholu a jeho metabolitů v krvi a moči (hladiny benzylalkoholu v krvi byly 0,61 až 1,38 mmol/l). Mezi další nežádoucí účinky patřily postupné neurologické zhoršení záchvaty intrakraniální krvácení hematologické abnormality rozkládání kůže a hypotenze renálních selhání a kardiovaskulární kolaps. Kojenci s nízkou porodní hmotností mohou být s větší pravděpodobností vyvinuty tyto reakce, protože mohou být méně schopni metabolizovat benzylalkohol.

Pokud injekce leukinu (roztok) nebo leukin pro injekci (lyofilizovaný prášek) rekonstituované bakteriostatickou vodou pro injekční USP (NULL,9% benzylalkohol) musí být použity u novorozenců a kojenci s nízkou porodní hmotností zvažují kombinovanou denní zátěž benzylového alkoholu ze všech zdrojů, včetně leukinu [injekcí] [roztok] [Lyophine [Lyophine [Lyophine] [Lyophine [Lyophine [Lyophine] [Lyophine [Lyophine] [Lyophine [Lyophine] a leukin [roztok] [roztok] a leukin [roztok] a leukin [roztok] a leukin [roztok] a leukin [roztok] a leukin [roztok] a leukin [roztok] a leukin [roztok] a leukin. Voda pro injekci USP [0,9% benzylalkohol] obsahuje 11 mg a 9 mg benzylalkoholu na ml). Není známo minimální množství benzylalkoholu, u kterého mohou dojít k vážným nežádoucím účinkům [viz Dávkování a podávání ].

Geriatrické použití

Klinické studie leukinu nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty.

Informace o předávkování Leukine

Dávky až 100 mcg/kg/den (4000 mcg/m²/den nebo 16násobek doporučené dávky) byly podávány čtyřem pacientům ve fázi 1 nekontrolované klinické studie kontinuální infuzí IV po dobu 7 až 18 dnů. Byly pozorovány zvýšení WBC až do 200 000 buněk/mm³. Hlášené nežádoucí účinky byly dušnosti nevolí nevolnost horečka vyrážka sinus tachykardie bolesti hlavy a zimnice. Všechny tyto události byly reverzibilní po přerušení leukinu.

V případě předávání předávání přerušení leukinové terapie a sledování pacienta z důvodu zvýšení WBC a respiračních příznaků.

Kontraindikace pro leukine

Nepohlašujte leukin pacientům s anamnézou závažných alergických reakcí, včetně anafylaxe na lidský granulocyt-makrofágový kolonie stimulující faktor, jako jsou produkty odvozené od kvasinek nebo jakékoli složky produktu. U leukinu byly hlášeny anafylaktické reakce [viz Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Leukine

Mechanismus působení

Sargramostim (GM-CSF) patří do skupiny růstových faktorů nazývaných faktory stimulující kolonie, které podporují klonální expanzi přežití a diferenciaci hematopoetických progenitorových buněk. GM-CSF indukuje částečně spáchané progenitorové buňky k dělení a diferenciaci v drázích granulocytů-makrofágů, které zahrnují monocyty/makrofágy a dendritické buňky odvozené od myeloidů.

GM-CSF je také schopen aktivovat zralé granulocyty a makrofágy. GM-CSF je multilineage faktor a kromě dávky závislých na myelomonocytární linii mohou podpořit proliferaci megakaryocytických a erytroidních progenitorů. K vyvolání úplného zrání v těchto dvou liniích jsou však nutné další faktory. Různé buněčné reakce (tj. Aktivace zrání dělení) jsou indukovány vazbou GM-CSF na specifické receptory exprimované na buněčném povrchu cílových buněk.

Biologická aktivita GM-CSF je druhově specifická. V důsledku toho in vitro Byly provedeny studie na lidských buňkách pro charakterizaci farmakologické aktivity GM-CSF. In vitro Expozice buněk lidské kostní dřeně GM-CSF v koncentracích v rozmezí 1-100 ng/ml vede k proliferaci hematopoetických progenitorů a při tvorbě čistého makrofágu čistých granulocytů a míchaných kolonií makrofágů granulocytů. Chemotaktické antimykoly a anti-parazitické aktivity granulocytů a monocytů jsou zvýšeny expozicí GM-CSF in vitro . GM-CSF zvyšuje cytotoxicitu monocytů směrem k určitým neoplastickým buněčným liniím a aktivuje polymorfonukleární neutrofily, aby inhiboval růst nádorových buněk.

Farmakodynamika

Leukine stimulates hematopoietic precursor cells a increases neutrophil eosinophil megakaryocyte macrophage a dendritic cell production. In AML adult patients undergoing induction chemoterapie [vidět Klinické studie ] Leukine v denních dávkách 250 mcg/m ² významně zkrátilo střední trvání ANC <500/mm ³ o 4 dny a <1000/mm ³ o 7 dní po indukci; 75% pacientů, kteří dostávali Sargramostim, dosáhlo ANC větší než 500/mm ³ do 16. dne ve srovnání s 25. dnem u pacientů dostávajících placebo. Údaje o zvířatech a klinická data u lidí naznačují korelaci mezi expozicí Sargramostim a trváním těžké neutropenie jako prediktoru účinnosti. V dávkách 250 mcg/m ² (Přibližně 7 mcg/kg u 70 kg člověka s plochou povrchu těla 1,96) Denní léčba leukinem snížila dobu trvání těžké neutropenie.

Farmakokinetika

Intravenózní správa (IV)

Vrcholné koncentrace Sargramostimu byly pozorovány ve vzorcích krve získaných během nebo bezprostředně po dokončení leukinové infuze. Pro injekci leukinu byla průměrná maximální koncentrace (CMAX) 16,7 ng /ml a průměrná plocha pod křivkou časové koncentrace (AUC) 0-inf byla 32,9 ng • H /ml. Po opakované dávkování a podmínky ustáleného stavu nedochází k akumulaci GM-CSF po jedné dávce.

Subkutánní podávání (SC)

Leukine injekce a Leukine for injekce at a dose of 6,5 mcg/kg (approximately 250 mcg/m ² ) dané trasou SC byly stanoveny jako bioekvivalentní. Na základě populační farmakokinetiky analýzy dat lyofilizovaných leukinů průměrný CMAX po 7 mcg/kg SC dávce (ekvivalent 250 mcg/m ² Dávka u 70 kg člověka s plochou povrchu těla 1,96) byla 3,03 ng/ml a průměrná AUC byla 21,3 ng • H/ml (tabulka 4). Po opakovaném dávkování SC a podmínkách ustáleného stavu po jediné SC dávce nedochází k žádné akumulaci GM-CSF.

Tabulka 4: Sargramostim sérum CMAX a expozice AUC (CV%) u lidí po subkutánním podání

Vstřebávání

Po podání SC byl GM-CSF detekován v séru brzy (15 minut) a dosáhl maximálních sérových koncentrací mezi 2,5 a 4 hodinami. Absolutní biologická dostupnost s trasou SC ve srovnání s IV trasou byla 75%.

Rozdělení

Pozorovaný objem distribuce po podání IV (VZ) byl 96,8.

Odstranění

Když byla 500 mcg dávka leukinu (injekce) podávána IV během dvou hodin zdravým dobrovolníkům, průměrná eliminace terminálu poločas byla přibližně 3,84 hodin a průměrná míra clearance byla přibližně 17,2 l/h. Když byl Leukine (lyofilizovaný produkt) podáván SC zdravým dospělým dobrovolníkům GM-CSF a měl poločas eliminace terminálu 1,4 h. Pozorovaná celková clearance těla/subkutánní biologická dostupnost (CL/F) byla 23 l/h. Specifické studie metabolismu nebyly provedeny, protože leukin je protein a očekává se, že se degraduje na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Speciální populace

Dospělí pacienti akutně vystaveni myelosupresivním dávkám záření (H-ARS)

Farmakokinetika Sargramostimu není k dispozici u dospělých pacientů akutně vystavených myelosupresivním dávkám záření. Farmakokinetická data u ozářených a neerizovaných primátů nehumánních a u zdravých dospělých byla použita k odvození lidských dávek u pacientů akutně vystavených myelosupresivním dávkám záření. Modeling and simulation of the healthy human adult pharmacokinetic data indicate that sargramostim Cmax and AUC exposures at a LEUKINE dose of 7 mcg/kg in patients acutely exposed to myelosuppressive doses of radiation are expected to exceed sargramostim Cmax (97.6% of patients) and AUC (100% of patients) exposures at a LEUKINE dose of 7 mcg/kg in Primáti nehumánní.

Pediatričtí pacienti akutně vystaveni myelosupresivním dávkám záření (H-AR)

Farmakokinetika Sargramostima nebyla k dispozici u pediatrických pacientů akutně vystavených myelosupresivním dávkám záření. Farmakokinetika Sargramostim u pediatrických pacientů po vystavení myelosupresivním dávkám záření byla odhadnuta škálováním farmakokinetického modelu dospělé populace na pediatrickou populaci. Průměrné hodnoty AUC0-24 v modelu při 7 10 a 12 mcg/kg dávky leukinu u pediatrických pacientů vážících větší než 40 kg (~ adolescenty) 15 až 40 kg (~ malé děti) a 0 až 15 kg (~ novorozenci pro batolata) byly podobné jako AUC u dospělých.

Klinické studie

Po indukční chemoterapii pro akutní myelogenní leukémii

Účinnost leukinu při léčbě AML byla hodnocena v multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (studie 305) z 99 novomandiagnizovaných dospělých pacientů ve věku 55–70 let věku, která dostává indukci s nebo bez konsolidace. Během indukce byla podána kombinace standardních dávek daunorubicinu (dny 1-3) a ARA-C (dny 1-7) a v případě podávání byla podána vysoká dávka ARA-C jako jediný průběh konsolidace. Hodnocení kostní dřeně bylo provedeno 10. den po indukční chemoterapii. Pokud hypoplasie s <5% blasts was not achieved patients immediately received a second cycle of induction chemoterapie. If the kostní dřeň was hypoplastic with <5% blasts on day 10 or four days following the second cycle of induction chemoterapie Leukine (250 mcg/m ² /den) nebo placebo bylo podáváno intravenózně po čtyři hodiny každý den začínající čtyři dny po dokončení chemoterapie. Studijní lék pokračoval až do ANC ≥1500 buněk/mm ³ Za tři po sobě jdoucí dny bylo dosaženo nebo maximálně 42 dní. Leukin nebo placebo byl také podáván po jediném průběhu konsolidační chemoterapie, pokud je dodán (ARA-C 3-6 týdnů po indukci po regeneraci neutrofilů). Studijní lék byl okamžitě přerušen, pokud došlo k leukemickému růstu.

Leukine významně zkrátilo střední trvání ANC <500 cells/mm ³ o 4 dny a <1000 cells/mm ³ o 7 dní po indukci (viz tabulka 5). Pacientů, kteří dostávali leukine, 75% dosáhlo ANC> 500 buněk/mm ³ do 16. dne ve srovnání s 25. dnem u pacientů dostávajících placebo. Podíl pacientů, kteří dostávali jeden cyklus (70%) nebo dva cykly (30%) indukce, byl v obou léčebných skupinách podobný. Leukine významně zkrátilo střední časy na regeneraci neutrofilů, ať už byl podán jeden cyklus (12 vs. 15 dní) nebo dva cykly (14 vs. 23 dní) indukční chemoterapie. Střední časy na destičky (> 20000 buněk/mm ³ ) a nezávislost transfúze RBC se mezi léčebnými skupinami významně nelišila.

Tabulka 5: Hematologické zotavení (ve dnech) u pacientů s AML: indukce

Během konsolidační fáze léčebného leukinu nezkrátil střední čas na zotavení ANC na 500 buněk/mm ³ (13 dní) nebo 1000 buněk/mm ³ (NULL,5 dní) ve srovnání s placebem. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v čase na nezávislost transfúze destiček a transfúze RBC.

Výskyt závažných infekcí a úmrtí spojených s infekcemi byl významně snížen u pacientů, kteří dostávali leukin. Během indukce nebo konsolidace 27 z 52 pacientů, kteří dostávali leukin, a 35 ze 47 pacientů, kteří dostávali placebo, mělo alespoň jednu infekci třídy 3 4 nebo 5 (p = 0,02). Dvacet pět pacientů, kteří dostávali leukin, a 30 pacientů, kteří dostávali placebo, zažili během indukce vážné a fatální infekce. V leukinovém rameni došlo k výrazně méně úmrtí na infekční příčiny (3 vs. 11 p = 0,02). Většina úmrtí ve skupině s placebem byla spojena s plísňovými infekcemi s pneumonií jako primární infekcí.

Autologní mobilizace a sběr progenitorových buněk progenitorů v krvi

Retrospektivní přehled byl proveden údajů od dospělých pacientů s rakovinou podstupujícím sběr progenitorových buněk periferní krve (PBPC) v jednom transplantačním centru. Mobilizace PBPC a myeloidní rekonstituce po transplantaci byla porovnána mezi čtyřmi skupinami pacientů (n = 196), které dostávaly leukin pro mobilizaci, a historickou kontrolní skupinou, která nedostala žádnou mobilizační léčbu [progenitorové buňky shromážděné leukaferézou bez mobilizace (n = 100)]. Sekvenční kohorty obdržely leukin. Kohorty se lišily podle dávky (125 nebo 250 mcg/m ² /den) trasa (IV přes 24 hodin nebo SC) a použití transplantace Leukine Post. Leukaphereses byly zahájeny pro všechny mobilizační skupiny poté, co WBC dosáhla 10000 buněk/mm ³ . Leukaphereses pokračoval, dokud nebyl shromážděn minimální počet mononukleovaných buněk (MNC) (NULL,5 nebo 8,0 × 10 ⁴ /kg tělesné hmotnosti) a byl proveden minimální počet afér (5-8). Oba minimální požadavky se lišily podle kohorty léčby a plánovaným režimem kondicionování. Pokud subjekty nedosáhly WBC 10000 buněk/mm ³ Do 5. dne byl za leukine nahrazen další cytokin.

Jaký druh léku je alprazolam

U pacientů byly pozorovány výrazné mobilizační účinky, které podávaly vyšší dávku leukinu (250 mcg/m ² ) buď IV (n = 63) nebo SC (n = 41). PBPC od pacientů léčených na 250 mcg/m ² /Denní dávka měla výrazně vyšší počet jednotek vytvářejících kolonie granulocytů-macrofágů (CFU-GM) než ty shromážděné bez mobilizace. Průměrná hodnota po rozmrazení byla 11,41 × 10 ⁴ CFU-GM/KG pro všechny pacienty s mobilizovaným leukinem ve srovnání s 0,96 × 10 ⁴ /kg pro nemobilizovanou skupinu. Podobný rozdíl byl pozorován u průměrného počtu erytrocytových jednotek (BFU-E) shromážděných (NULL,96 × 10 ⁴ /kg pro pacienty mobilizované s 250 mcg/m ² Dávky leukinu podávané SC vs. 1,63 × 10 ⁴ /kg pro nemobilizované pacienty).

Rovněž byl proveden druhý retrospektivní přehled dat od pacientů podstupujících PBPC v jiném jediném transplantačním centru. Leukine dostal SC při 250 mcg/m ² /den jednou denně (n = 10) nebo dvakrát denně (n = 21) až do dokončení aferézy. Aferéza byla zahájena 5. den podávání leukinu a pokračovala až do cíleného počtu MNC 9 × 10 ⁸ /kg nebo počet buněk CD34 1 × 10 ⁶ /kg bylo dosaženo. Nebyl žádný rozdíl v počtu buněk CD34 u pacientů, kteří dostávali leukine jednou nebo dvakrát denně.

Autologní transplantace progenitorů periferní krve a kostní dřeně

Účinnost leukinu k urychlení rekonstituce myeloidů po autologní PBPC byla stanovena ve výše uvedeném retrospektivním přezkumu. Po transplantaci měly mobilizované subjekty kratší časy k regeneraci neutrofilů a méně dní mezi transplantací a poslední transfuzí destiček ve srovnání s nemobilizovanými subjekty. Obnovení neutrofilů (ANC> 500 buněk/mm ³ ) byl rychlejší u pacientů podávaných leukinu po transplantaci PBPC s buňkami mobilizovanými leukinem (viz tabulka 6). Mobilizovaní pacienti měli také méně dní na poslední transfuzi destiček a poslední transfuzi RBC a kratší dobu hospitalizace než nemobilizované subjekty.

Tabulka 6: Regenerace ANC a destiček po transplantaci PBPC

Účinnost leukinu včas na myeloidní rekonstituci po autologní BMT byla stanovena třemi jednorázovými randomizovanými placebem kontrolovanými a dvojitě zaslepenými studiemi (studie 301 302 a 303) u dospělých a dětských pacientů podstupujících autologní BMT pro lymfoidní malignity. Do těchto tří studií bylo zapsáno celkem 128 pacientů (65 leukine 63 placebo). Střední věk byl 38 let (rozmezí 3-62 let) a 12 pacientů bylo mladších 18 let. Většina pacientů měla lymfoidní malignitu (87 NHL 17) 23 pacientů mělo Hodgkin lymfom a jeden pacient měl AML. U 72 pacientů s NHL nebo veškerou sklizeň kostní dřeně byla před uložením očištěna jednou z několika monoklonálních protilátek. Nebyl použito žádné chemické činidlo in vitro Ošetření kostní dřeně. Preparativní režimy ve třech studiích zahrnovaly cyklofosfamid (celková dávka 120-150 mg/kg) a celkové ozáření těla (celková dávka 1200-1575 rads). Jiné režimy používané u pacientů s Hodgkinovou chorobou a NHL bez radioterapie se skládaly ze tří nebo více z následujících v kombinaci (vyjádřené jako celková dávka): cytosin arabinosid (400 mg/m mg ² ) a Carmustine (300 mg/m ² ) cyklofosfamid (140-150 mg/kg) hydroxyurea (NULL,5 gramů/m) a etoposid (375-450 mg/m ² ).

Ve srovnání s placebem podávání leukinu ve dvou studiích (studie 301: 44 pacientů 23 pacientů léčených leukinem a studiem 303: 47 pacientů 24 léčených leukinem) významně zlepšilo následující hematologické a klinické koncové body: čas do doby zotavení neutrofilů a infekční zkušenosti nebo antibacteriální použití. Ve třetí studii (studie 302: 37 pacientů, kteří podstoupili autologní BMT 18 léčeni leukinem), byl pozitivní trend k dřívějšímu myeloidnímu štěpení ve prospěch leukinu. Tato druhá studie se lišila od ostatních dvou a zařadila velké množství pacientů s Hodgkinským lymfomem, kteří také před sklizni autologní kostní dřeně dostali rozsáhlou záření a chemoterapii. V následující kombinované analýze těchto tří studií jsou tyto dvě podskupiny (NHL a všechny vs. Hodgkin lymfom) prezentovány samostatně.

Pacienti s lymfoidní malignitou (non-Hodgkinův lymfom a akutní lymfoblastická leukémie)

Obnovení neutrofilů (ANC ≥ 500 buněk/mm ³ ) u 54 pacientů s NHL nebo všemi přijímáním leukinu ve studiích 301 302 a 303 byl pozorován v den 18 a 24. den u 50 pacientů léčených placebem (viz tabulka 7). Střední doba trvání hospitalizace byla pro skupinu Leukine o šest dní kratší než pro skupinu placeba. Střední doba trvání infekčních epizod (definovaných jako horečka a neutropenie; nebo dvě pozitivní kultury stejného organismu; nebo horečka> 38 ° C a jedna pozitivní krevní kultura; nebo klinický důkaz infekce) byla ve skupině léčena leukinem o tři dny. Střední doba trvání antibakteriálního podávání v období transplantace byla o čtyři dny kratší u pacientů léčených leukinem než u pacientů ošetřených placebem.

Tabulka 7: Autologní BMT: Kombinovaná analýza z placebem kontrolovaných klinických studií odpovědí u pacientů s NHL a všechny střední hodnoty (dny)

Transplantace alogenní kostní dřeně

Byla provedena multicentrická randomizovaná placebem kontrolovaná a dvojitě zaslepená studie (studie 9002) za účelem vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti leukinu pro podporu hematopoetické rekonstituce po alogenní BMT. Do studie bylo zapsáno celkem 109 dospělých a dětských pacientů (53 leukine 56 placebo). Střední věk byl 34,7 let (rozmezí 2,2-65,1 let). Dvacet tři pacientů (11 leukine 12 placebo) bylo 18 let nebo mladší. Šedesát sedm pacientů mělo myeloidní malignity (33 AML 34 CML) 17 mělo lymfoidní malignity (12 všech 5 NHL), tři pacienti měli Hodgkinovu chorobu šest, měl mnoho myelomu devět, mělo myelodysplastickou onemocnění a sedm pacientů mělo aplastickou anémii. U 22 pacientů na jedné ze sedmi studijních míst byla sklizeň kostní dřeně vyčerpána z T buněk. Preparativní režimy zahrnovaly cytofosfamid busulfan cytosin arabinosid etoposid methotrexát kortikosteroidy a asparaginázy. Někteří pacienti také dostávali celkové tělesné splenické nebo varlaté ozáření. Primární profylaxe GVHD byla cyklosporin a kortikosteroid.

Zrychlené myeloidní egrafment byl spojen s významnými laboratorními a klinickými přínosy. Ve srovnání s placebem podávání leukinu významně zlepšilo následující: čas na neutrofilní engrafment trvání hospitalizačního počtu pacientů s bakterémií a celkovým výskytem infekce (viz tabulka 8).

Tabulka 8: Alogenní BMT: Analýza dat z mediánů klinických hodnot kontrolovaných placebem (dny nebo počet pacientů)

Střední čas do regenerace myeloidu (ANC ≥ 500 buněk/mm ³ ) U 53 pacientů, kteří dostávali leukin, byl o 4 čtyři dny nižší než u 56 pacientů léčených placebem (viz tabulka 8). Počet pacientů s bakterémií a infekcí byl ve skupině Leukine významně nižší ve srovnání se skupinou placeba (9/53 versus 19/56 a 30/53 versus 42/56). Bylo tam řadu sekundárních laboratorních a klinických koncových bodů. Z toho pouze výskyt závažné (stupeň 3/4) mukozitidy byl významně zlepšen ve skupině Leukine (4/53) ve srovnání se skupinou placeba (16/56) na P <0.05. Leukine-treated patients also had a shorter median duration of post transplant IV antibiotic infusions a a shorter median number of days to last platelet a RBC transfusions compared to placebo patients but none of these differences reached statistical significance.

Léčba zpožděného regenerace neutrofilů nebo selhání štěpu po alogenní nebo autologní transplantaci kostní dřeně

Historicky kontrolovaná studie (studie 501) byla provedena u pacientů, kteří po alogenní nebo autologní BMT zažili selhání štěpu, aby se určilo, zda leukine zlepšilo přežití po selhání BMT.

Pro tuto studii byly způsobilé tři kategorie pacientů:

1. Pacienti vykazující zpoždění při zotavení neutrofilů (ANC ≤ 100 buněk/mm ³ do 28. dne po transplantaci);
2. Pacienti vykazující zpoždění při zotavení neutrofilů (ANC ≤ 100 buněk/mm ³ do 21. dne po transplantaci) a kteří měli důkazy o aktivní infekci; a
3. Pacienti, kteří po přechodném neutrofilním zotavení ztratili štěp dřeně (projevovali se průměrem ANC ≥ 500 buněk/mm ³ po dobu nejméně jednoho týdne následovanou ztrátou rybolovu s ANC <500 cells/mm ³ po dobu nejméně jednoho týdne po 21. den po transplantaci).

Celkem 140 způsobilých dospělých a dětských pacientů z 35 institucí bylo léčeno leukinem a hodnoceno ve srovnání s 103 pacienty s historickou kontrolou z jedné instituce. Sto šedesát tři pacientů mělo lymfoidní nebo myeloidní leukemii 24 pacientů, kteří měli 19 pacientů s Hodgkinovou chorobou a 37 pacientů mělo jiné onemocnění, jako je aplastická anémie myelodysplazie nebo nehematologická malignita. Většina pacientů (223 z 243) dostala před přípravou na transplantaci předchozí chemoterapii s radioterapií a/nebo imunoterapií s radioterapií a/nebo imunoterapií. Střední věk zapsaných pacientů byl 27 let (rozmezí 1-66 let). Třicet pacientů se věnovalo mladším než 18 let.

Stodenní přežití bylo zlepšeno ve prospěch pacientů léčených leukinem pro selhání štěpu po autologní nebo alogenní BMT. Kromě toho bylo střední přežití zlepšeno více než dvojnásobkem. Střední přežití pacientů léčených leukinem po autologním selhání bylo u historických pacientů 474 dní oproti 161 dnů. Podobně po alogenním selhání bylo střední přežití 97 dní s léčbou leukinem a 35 dní pro historické kontroly. Zlepšení přežití bylo lepší u pacientů s menším počtem narušených orgánů. Skóre vícenásobného selhání orgánů (MOF) je klinické a laboratorní hodnocení sedmi hlavních orgánových systémů: kardiovaskulární respirační gastrointestinální hematologická renální jaterní a neurologická. Střední přežití podle kategorie MOF je uvedeno v tabulce 9.

Tabulka 9: Medián přežití pomocí vícenásobného selhání orgánů (MOF) Medián přežití (dny)

Akutní expozice myelosupresivním dávkám záření (H-ARS)

Studie účinnosti leukinu nemohly být prováděny u lidí se syndromem akutního záření z důvodů etických a proveditelnosti. Použití leukinu v indikaci H-ARS bylo založeno na studiích účinnosti prováděných u zvířat a údajů podporujících účinek leukinu na těžkou neutropenii u pacientů podstupujících autologní nebo alogenní BMT po myelosupresivní chemoterapii s nebo bez úplného těla ozařováním ACUTE myelogenní leukemii [viz viz [viz [viz chemoterapie s [viz [ Dávkování a podávání ].

Doporučená dávka leukinu pro dospělé vystavené myelosupresivním dávkám záření je 7 mcg/kg jako jediná denní injekce SC [viz viz Dávkování a podávání ]. The 7 mcg/kg dosing regimen is based on population modeling a simulation analyses. The sargramostim exposure associated with the 7 mcg/kg adult dose is expected to be higher than sargramostim exposure in the nonclinical efficacy study a therefore are expected to provide sufficient pharmacodynamic activity to treat humans exposed to myelosuppressive doses of radiation [vidět Klinická farmakologie ]. The safety of Leukine at a dose of 250 mcg/m ² /den (přibližně 7 mcg/kg) byl hodnocen na základě klinických zkušeností s rekonstitucí myeloidů u pacientů po autologní nebo alogenní BMT a u pacientů s AML [viz viz Nežádoucí účinky ].

Účinnost leukinu byla studována v randomizované slepé placebem kontrolované studii v nelidském modelu radiační poškození. Rhesus makaky (50% samce) byly randomizovány na kontrolu (n = 36) nebo ošetřeny (n = 36) skupiny. Zvířata byla vystavena celkovému ozáření těla v dávce, která by byla smrtelná u 50% až 60% zvířat (655 CGY) do 60 dnů po ozáření (smrtelná dávka [LD] _50-60/60) . Počínaje 48 ± 1 hodinu po ozáření zvířata dostávala denní injekce SC placebo (sterilní voda pro injekci USP) nebo leukinu (7 mcg/kg/den). Slepá léčba byla zastavena, když byla splněna jedno z následujících kritérií: ANC ≥1000 buněk/mm ³ po dobu 3 po sobě jdoucích dnů nebo pokud buňky/mm ANC ≥10000 ³ . Zvířata dostávala minimální podpůrnou péči, která zahrnovala profylaktickou antibiotickou antiemetickou analgetiku a parenterální tekutiny. Nebyly poskytnuty žádné produkty plné krve ani individualizovaná antibiotika.

Leukine significantly (p=0.0018) increased survival at day 60 in irradiated nonhuman primates: 78% survival (28/36) in the Leukine group compared to 42% survival (15/36) in the control group.

Ve stejné studii byla ve stejné studii průzkumná kohorta 36 makaků Rhesus randomizována na kontrolu (n = 18) nebo ošetřeno (n = 18) (n = 18) vystaveno celkovému ozáření těla v dávce, která by byla smrtelná u 70-80% zvířat (713 CGY) po 60 po ozáření. Leukine zvýšil přežití v 60 den u ozářených primátů nehumán: 61% přežití (11/18) ve skupině Leukine ve srovnání s 17% přežitím (3/18) v kontrolní skupině.

Informace o pacientovi pro leukinu

Žádný information provided. Please refer to the Varování a preventivní opatření sekce.