Janumet

VAROVÁNÍ

Acidóza mléčné

Acidóza mléčné je vzácná, ale vážná komplikace, ke které může dojít v důsledku akumulace metforminu. Riziko se zvyšuje s podmínkami, jako je sepsis dehydratace nadbytek příjmu alkoholu v jaterním poškození renálních poškození ledvin a akutní městnavé srdeční selhání.

Nástup je často jemný doprovázen pouze nespecifickými příznaky, jako je nesladská respirační nouze, zvyšující somnolenci a nespecifická břišní tísň.

Laboratorní abnormality zahrnují nízký pH zvýšené aniontové mezery a zvýšený laktát krve.

Pokud je podezření, že je acidóza ukončena a pacient okamžitě hospitalizován. [Viz varování a OPATŘENÍ ]

Popis pro Janumet

Tablety Janumet (sitagliptin a metformin HC1) obsahují dvě perorální antihyperglykemická léčiva používaná při léčbě diabetu 2. typu: sitagliptin a metformin hydrochlorid.

Sitagliptin

Sitagliptin is an orally-active inhibitor of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme. Sitagliptin is present in Janumet tablets in the form of sitagliptin phosphate monohydrate. Sitagliptin phosphate monohydrate is described chemically as 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(245-trifluorophenyl)butyl]-5678tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-124-triazolo[43-a]pyrazine phosphate (1:1) monohydrate with an empirical formula of C ₁₆ H ₁₅ F ₆ N ₅ O • H. ₃ Po ₄ • H. ₂ O a molekulová hmotnost 523,32. Strukturální vzorec je:

Sitagliptin phosphate monohydrate is a white to off-white crystalline non-hygroscopic powder. It is soluble in water a NN-dimethyl formamide; slightly soluble in methanol; very slightly soluble in ethanol acetone a acetonitrile; a insoluble in isopropanol a isopropyl acetate.

Metformin hydrochlorid

Hydrochlorid metforminu (NN-dimethythylimidodikarbonimidický hydrochlorid diamid) není chemicky nebo farmakologicky spojený s jinými třídami perorálních antihyperglykemických látek. Hydrochlorid metforminu je bílá až bílá krystalická sloučenina s molekulárním vzorcem C ₄ H ₁₁ N ₅ • H.Cl a a molecular weight of 165.63. Metformin hydrochloride is freely soluble in water a is practically insoluble in acetone ether a chloroform. The pKa of metformin is 12.4. The pH of a 1% aqueous solution of metformin hydrochloride is 6.68. The structural formula is as shown:

Janumet

Janumet is available for oral administration as tablets containing 64.25 mg sitagliptin phosphate monohydrate a metformin hydrochloride equivalent to: 50 mg sitagliptin as free base a 500 mg metformin hydrochloride (Janumet 50 mg/500 mg) or 1000 mg metformin hydrochloride (Janumet 50 mg/1000 mg). Each film-coated tablet of Janumet contains the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose polyvinylpyrrolidone sodium lauryl sulfate a sodium stearyl fumarate. In addition the film coating contains the following inactive ingredients: polyvinyl alcohol polyethylene glycol talc titanium dioxide red iron oxide a black iron oxide.

Použití pro Janumet

Janumet is indicated as an adjunct to diet a exercise to improve glycemic control in adults with type 2 Diabetes mellitus.

Omezení použití

Janumet should not be used in patients with type 1 Diabetes mellitus.

Janumet has not been studied in patients with a history of pancreatitis. It is unknown whether patients with a history of pancreatitis are at increased risk for the development of pancreatitis while using Janumet. [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Dávkování pro Janumet

Doporučené dávkování

• Vezměte Janumet orálně dvakrát denně s jídlem.
• Individualizujte dávkování Janumet na základě současné účinnosti a snášenlivosti pacienta.
• Maximální doporučená denní dávka je 100 mg sitagliptinu a 2000 mg hydrochloridu metforminu (HC1).
• Nedělejte ani nerozdělujte tablety Janumet.
• Doporučená počáteční dávka u pacientů, kteří nejsou v současné době léčeni metforminem, je 50 mg sitagliptin a 500 mg metforminu HCl dvakrát denně s postupnou eskalací dávky, která se doporučuje ke snížení gastrointestinálních vedlejších účinků spojených s metforminem.
• Počáteční dávka u pacientů již léčených metforminem by měla poskytovat dávkované dávkování sitagliptinu jako 50 mg dvakrát denně (100 mg celkové denní dávky) a dávka metforminu již odebrána. U pacientů užívajících metformin HC1 850 mg dvakrát denně je doporučená počáteční dávka Janumet 50 mg sitagliptin a 1000 mg metforminu HC1 dvakrát denně.

Doporučení pro použití při poškození ledvin

• Posoudit funkci ledvin před zahájením Janumet a poté pravidelně.
• Janumet is contraindicated in patients with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) below 30 mL/min/1.73 m ² [vidět Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Janumet is not recommended in patients with an eGFR between 30 a less than 45 mL/min/1.73 m ² Protože tito pacienti vyžadují nižší dávku sitagliptinu, než co je k dispozici v produktu Janumet s pevnou kombinací.

Přerušení pro postupy zobrazování kontrastu jodovaných

Přerušte Janumet v době nebo před postupem zobrazování kontrastu jodovaným u pacientů s EGFR mezi 30 a 60 ml/min/1,73 m ² ;; u pacientů s anamnézou alkoholismu onemocnění jater nebo srdečním selháním; nebo u pacientů, kterým bude podáván kontrast intraarteriálního jódu. Přehodnoťte EGFR 48 hodin po zobrazovacím postupu; Restartujte Janumet, pokud je funkce ledvin stabilní [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety:

• Sitagliptin 50 mg a metformin HCl 500 mg tablety jsou světle růžové tablety ve tvaru kapsle s 575 odladěnými na jedné straně.
• Sitagliptin 50 mg a metformin HC1 1000 mg tablety jsou červený filmový tablety ve tvaru kapsle s 577 odničenými na jedné straně.

Skladování a manipulace

Tablety dodávané takto:

Uložte při 20-25 ° C (68-77 ° F) výlety povolené na 15-30 ° C (59-86 ° F). [Viz teplota místnosti ovládaná USP.]

Distribuováno společností Merck

Vedlejší účinky for Janumet

Následující nežádoucí účinky jsou také diskutovány jinde při označování:

• Acidóza mléčného [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Pankreatitida [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Srdeční selhání [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Akutní selhání ledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• B ₁₂ Nedostatek [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hypoglykémie se souběžným použitím s sekretagogy inzulínu nebo inzulínu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Reakce přecitlivělosti [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Těžká a deaktivace artralgie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Bullous pemphigoid [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Sitagliptin And Metformin Coadministration In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Diet And Exercise

Tabulka 1 shrnuje nejběžnější (≥ 5% pacientů) nežádoucích účinků (bez ohledu na hodnocení kauzality vyšetřovatele) ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii, ve které byly sitagliptin a metformin společně podávány u pacientů s diabetem typu 2, který je neadekvátně kontrolován dietou a cvičením.

Tabulka 1: Sitagliptin a metformin se společně podávají pacientům s diabetem 2. typu, který je nedostatečně kontrolován na stravě a cvičení: hlášené nežádoucí účinky (bez ohledu na hodnocení kauzality) u ≥ 5% pacientů, kteří dostávali kombinované terapii (a větší než u pacientů, kteří dostávali placebo)*****

Sitagliptin Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformin Alone

V 24týdenní placebem kontrolované studii sitagliptinu 100 mg podávané jednou denně přidanou do režimu metforminu dvakrát denně, neexistovaly žádné nežádoucí účinky bez ohledu na hodnocení kauzality u ≥ 5% pacientů a častěji než u pacientů podřízených placebem. Přerušení terapie v důsledku klinických nežádoucích účinků bylo podobné skupině léčby placebem (sitagliptin a metformin 1,9%; placebo a metformin 2,5%).

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Incidence předem vybraných gastrointestinálních nepříznivých zážitků u pacientů léčených sitagliptinem a metforminem byly podobné těm, které jsou u pacientů léčeny samotným metforminem. Viz tabulka 2.

Tabulka 2: Předem vybrané gastrointestinální nežádoucí účinky (bez ohledu na hodnocení kauzality vyšetřovatele) hlášené u pacientů s diabetem 2. typu přijímajícího sitagliptin a metformin

Sitagliptin In Combination With Metformin And Glimepiride

In a 24-week placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin and glimepiride (sitagliptin N=116; placebo N=113) the adverse reactions reported regardless of investigator assessment of causality in ≥5% of patients treated with sitagliptin and more commonly than in patients treated with placebo were: Hypoglykémie (tabulka 3) a bolest hlavy (NULL,9% 2,7%).

Sitagliptin In Combination With Metformin And Rosiglitazon

V placebem kontrolované studii sitagliptinu 100 mg jako doplňkové terapie u pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaným na metforminu a rosiglitazonu (sitagliptin n = 181; placebo n = 97) Nežádoucí reakce byla hlášena u pacientů s více než u pacientů s více než u pacientů s tím, že u pacientů bylo více než u pacientů s tím, že je to více než u pacientů, které byly více než u pacientů, které byly více než u pacientů, které byly více než u pacientů s tím, že byly více než u pacientů, než u pacientů, než u pacientů, než u pacientů, než u pacientů, než u pacientů, než u pacientů, než je u pacientů, než je u pacientů, než je u pacientů, než je u pacientů, u nich Infekce dýchacích cest (sitagliptin 5,5%; placebo 5,2%) a nasofaryngitida (NULL,1%4,1%). Během 54 týdne byly nežádoucí účinky uváděny bez ohledu na hodnocení kauzality vyšetřovatele u ≥ 5%pacientů léčených sitagliptinem a častěji než u pacientů léčených placebem byly: infekce horních cest dýchacích (sitagliptin 15,5%; placebo 6,2%) nasofaryngingitida (NULL,0%) perifhary (NULL,3%) a 5,2%).

Sitagliptin In Combination With Metformin And Insulin

Ve 24týdenní placebem kontrolované studii sitagliptinu 100 mg jako doplňkové terapie u pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaný na metforminu a inzulínu (sitagliptin n = 229; placebo n = 233) Jediná nežádoucí reakce byla hlášena u pacientů s u pacientů, které byly u pacientů uveden u pacientů, které bylo u pacientů hlášeno s pódií s místem, která byla více než u pacientů, která byla u pacientů, která byla více než u pacientů, u pacientů, která byla upravena s pódiem, a to bylo u pacientů, které bylo běžně u pacientů, které bylo uloženo u pacientů s pódibou, která byla uplatněna u pacientů. (Tabulka 3).

Hypoglykémie

Ve výše uvedených studiích (n = 5) byly nežádoucí účinky hypoglykémie založeny na všech zprávách o symptomatické hypoglykémii; Souběžné měření glukózy nebylo vyžadováno, ačkoli většina (77%) zpráv o hypoglykémii byla doprovázena měřením glukózy v krvi ≤ 70 mg/dl. Když byla kombinace sitagliptinu a metforminu spolupracována s sulfonylurea nebo s inzulínem, procento pacientů, kteří uváděli alespoň jednu nežádoucí reakci hypoglykémie, byla vyšší než u placeba a metforminu comminovaná s sulfonylurea nebo s insulinem (tabulka 3).

Tabulka 3: Incidence a míra hypoglykémie* (bez ohledu na hodnocení kauzality vyšetřovatele) v placebem kontrolovaných klinických studiích sitagliptinu v kombinaci s metforminem, který se podává s glimepiridem nebo inzulínem

Celkový výskyt hlášených nežádoucích účinků hypoglykémie u pacientů s diabetem 2. typu, který se nedostatečně kontroloval na stravě a cvičení, byl 0,6% u pacientů, kteří byli u pacientů s metforminem, 0,6% v kombinaci s metforminem, 0,6%. U pacientů s diabetem typu 2 se nedostatečně kontroloval pouze na metforminu celkový výskyt nežádoucích účinků hypoglykémie 1,3% u pacientů podávaných doplňkovým sitagliptinem a 2,1% u pacientů poddaných doplňkových placebech.

Buspirone, na co se používá

Ve studii kombinované terapie sitagliptinem a doplňkem s metforminem a rosiglitazonem byl celkový výskyt hypoglykémie 2,2% u pacientů podávaných doplňkovým sitagliptinem a 0,0% u pacientů podávaných přidávajícím placebem do 18. týdne do 54. týdnu 54 byl u pacientů s přídavkou u pacientů podávaný u pacientů s přidáváním u pacientů.

V další 30týdenní studii placebem kontrolované u pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaného metforminem porovnávajícím udržování sitagliptinu 100 mg versus stažení sitagliptinu při zahájení bazální inzulínové terapie se nelišilo mezi mírou událostí a placebové skupiny a placebové skupiny a placebové skupiny a placebové skupiny a placebové skupiny se nelišily a placebové skupiny.

Vitální příznaky a elektrokardiogramy

S kombinací sitagliptinu a metforminu nebyly pozorovány klinicky smysluplné změny ve vitálních příznacích nebo EKG (včetně intervalu QTC).

Pankreatitida

In a pooled analysis of 19 double-blind clinical trials that included data from 10246 patients randomized to receive sitagliptin 100 mg/day (N=5429) or corresponding (active or placebo) control (N=4817) the incidence of acute pancreatitis was 0.1 per 100 patient-years in each group (4 patients with an event in 4708 patient-years for sitagliptin and 4 patients with an event in 3942 Roční roky pro kontrolu).

Sitagliptin

Nejběžnějším nepříznivým zážitkem v monoterapii sitagliptinu uvádí bez ohledu na hodnocení kauzality vyšetřovatele u ≥ 5% pacientů a častěji než u pacientů s placebem byla nasofaryngitida.

Metformin

Nejběžnější (> 5%) stanovené nežádoucí účinky v důsledku zahájení metforminové terapie jsou nevolnost/zvracení nadýmání břišního nepohodlí astenia a bolesti hlavy.

Laboratorní testy

Sitagliptin

Výskyt laboratorních nežádoucích účinků byl podobný u pacientů léčených sitagliptinem a metforminem (NULL,6%) ve srovnání s pacienty léčenými placebem a metforminem (NULL,7%). Ve většině, ale ne ve všech studiích, bylo pozorováno malé zvýšení počtu bílých krvinek (přibližně 200 buněk/mikrol rozdílu ve WBC vs. placebo; průměrná základní linie WBC přibližně 6600 buněk/mikrol) byla pozorována v důsledku malého zvýšení neutrofilů. Tato změna laboratorních parametrů se nepovažuje za klinicky relevantní.

Metformin

V kontrolovaných klinických studiích s metforminem o 29 týdnů trvání pokles na subnormální hladiny dříve normálního sérového vitamínu B B ₁₂ Hladiny bez klinických projevů byly pozorovány přibližně u 7% pacientů. Takové snížení pravděpodobně v důsledku rušení B s b ₁₂ Absorpce z B ₁₂ -Narintický faktor komplex je však velmi zřídka spojen s anémií a zdá se, že je rychle reverzibilní s přerušením metforminu nebo vitamínu B B ₁₂ doplnění.

Zážitek z postmarketingu

Během postgrapovalu byly identifikovány další nežádoucí účinky Janumet sitagliptin nebo metforminu. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, obecně není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Reakce hypersenzitivity včetně anafylaxe angioedema vyrážka kožní vaskulitida a exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova syndromu; infekce horních cest dýchacích; zvýšení jaterního enzymu; Akutní pankreatitida včetně fatální a nefatální hemoragické a nekrotizující pankreatitidy [viz viz Indikace ]; zhoršující se funkce ledvin včetně akutního selhání ledvin (někdy vyžadující dialýzu) a tubulointersticiální nefritidy; závažná a deaktivace artralgie; bulózní pemfigoid; zácpa; zvracení; bolest hlavy; Myalgia; bolest v končetině; bolesti zad; Pruritus; Ulcerace úst; stomatitida; cholestatické hepatocelulární a smíšené hepatocelulární poškození jater; Rhabdomyolýza.

Lékové interakce for Janumet

Tabulka 4 uvádí klinicky významné interakce s léky s Janumetem:

Tabulka 4: Klinicky významné interakce s drogami s Janumetem

Varování pro Janumet

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Janumet

Acidóza mléčné

Došlo k postmarketingovým případům laktázové acidózy spojené s metforminem, včetně fatálních případů. Tyto případy měly jemný nástup a byly doprovázeny nespecifickými příznaky, jako je malátnost myalgií břišní bolesti břicha nebo zvýšená somnolence; Při těžkou acidóze však došlo k hypotenzi podchlazení a rezistentní bradyarhytmie. Laktátová acidóza spojená s metforminem byla charakterizována zvýšenými koncentracemi krve laktátu (> 5 mmol/ litr) aniontová mezera acidóza (bez důkazu ketonurie nebo ketonemie) a zvýšeným poměrem laktátu/ pyruvátu; Hladiny plazmy metforminu byly obecně> 5 mcg/ml. Metformin snižuje absorpci jater zvyšující se hladiny laktátu laktátu v játrech, což může zvýšit riziko acidózy laktánových, zejména u rizikových pacientů.

Pokud je podezření na laktánskou acidózu spojenou s metforminem, měla by být v nemocničním prostředí zavedena obecná podpůrná opatření spolu s okamžitým přerušením Janumetu. U pacientů s Janumetreted s diagnózou nebo silném podezření na rychlou acidózu s laktátovou acidózou se doporučuje k opravě acidózy a odstranění akumulovaného metforminu (metformin HC1 je dialyzovatelný s clearancem až 170 ml/min za dobrých hemodynamických podmínek). Hemodialýza často vedla ke zvrácení symptomů a zotavení.

Vychovávejte pacienty a jejich rodiny o příznacích acidózy laktánu a pokud k těmto příznakům dojde, pokynují jim, aby Janumetovi přerušili a nahlásili tyto příznaky svému poskytovateli zdravotní péče.

Pro každý z známých a možných rizikových faktorů pro doporučení laktátová acidóza spojená s metforminem, která sníží riziko a řízení laktátové acidózy spojené s metforminem, je uvedena níže:

Poškození ledvin

K pacientům s významným poškozením ledvin se primárně vyskytovaly případy laktánové acidózy spojené s metforminem asociovanou s metforminem. Riziko akumulace metforminu a acidózy laktátoru spojené s metforminem se zvyšuje se závažností poškození ledvin, protože metformin je ledvinou podstatně vylučován. Klinická doporučení založená na funkci ledvin pacienta zahrnují [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ]:

• Před zahájením Janumet získejte odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (EGFR).
• Janumet is contraindicated in patients with an eGFR below 30 mL/min/1.73 m ² [vidět Kontraindikace ].
• Janumet is not recommended in patients with an eGFR between 30 a less than 45 mL/min/1.73 m ² Protože tito pacienti vyžadují nižší dávku sitagliptinu, než co je k dispozici v produktu Janumet s pevnou kombinací.
• Získejte EGFR nejméně ročně u všech pacientů užívajících Janumet. U pacientů se zvýšeným rizikem rozvoje poškození ledvin (např. Funkce starších lidí) by měla být hodnocena častěji.

Lékové interakce

Současné použití Janumet se specifickými léky může zvýšit riziko laktátové acidózy spojené s metforminem: ty, které narušují funkci ledvin, mají za následek významnou hemodynamickou změnu narušují rovnováhu kyseliny nebo zvýšit akumulaci metforminu [viz viz [viz akumulaci metforminu [viz viz [viz akumulaci metforminu [viz viz [viz akumulaci metforminu [viz viz [viz akumulaci metforminu [viz viz Lékové interakce ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Věk 65 nebo vyšší

Riziko laktátové acidózy spojené s metforminem se zvyšuje s věkem pacienta, protože starší pacienti mají větší pravděpodobnost, že mají jaterní renální nebo srdeční poškození než mladší pacienti. U starších pacientů častěji hodnotíte funkci ledvin [viz Použití v konkrétních populacích ].

Radiologické studie s kontrastem

Podávání intravaskulárních jodovaných kontrastních látek u pacientů ošetřených metforminem vedlo k akutnímu snížení funkce ledvin a výskytu laktátové acidózy. Zastavte Janumet v době nebo před jodovaným postupem kontrastu u pacientů s EGFR mezi 30 a 60 ml/min/1,73 m ² ;; u pacientů s anamnézou jaterního poškození alkoholismu nebo srdečním selháním; nebo u pacientů, kterým bude podáván kontrast intraarteriálního jódu. Přehodnoťte EGFR 48 hodin po postupu zobrazování a restartujte Janumet, pokud je funkce ledvin stabilní.

Chirurgie a další postupy

Srážení potravin a tekutin během chirurgických nebo jiných postupů může zvýšit riziko hypotenze vyčerpání objemu a poškození ledvin. Janumet by měl být dočasně přerušen, zatímco pacienti mají omezení příjmu potravy a tekutin.

Hypoxické stavy

Několik případů postmarketingu laktátové acidózy spojené s metforminem došlo v nastavení akutních městnavé srdeční selhání (zejména když je doprovázen hypoperfuzí a hypoxémií). Kardiovaskulární kolaps (šok) akutní infarkt myokardu sepse a další stavy spojené s hypoxémií byly spojeny s laktátovou acidózou a mohou také způsobit prerenální azotemii. Když se takové události objeví, přestane Janumet.

Nadměrný příjem alkoholu

Alkohol potentiates the effect of metformin on lactate metabolism a this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Janumet.

Poškození jater

Pacienti s poškozením jater se vyvinuli s případy acidózy laktátoru spojené s metforminem. To může být způsobeno zhoršenou clearance laktátu, což má za následek vyšší hladiny laktátu v krvi. Vyvarujte se proto používání Janumet u pacientů s klinickým nebo laboratorním důkazem jaterního onemocnění.

Pankreatitida

U pacientů užívajících Janumet se objevily zprávy o akutní pankreatitidě, včetně fatální a nefatální hemoragické nebo nekrotizující pankreatitidy. Po zahájení pacientů s Janumet by měl být pečlivě pozorován pro příznaky a příznaky pankreatitidy. Pokud je podezření, že pankreatitida má být okamžitě přerušeno a mělo by být zahájeno vhodné řízení. Není známo, zda pacienti s anamnézou pankreatitidy jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje pankreatitidy při používání Janumet.

Selhání srdce

An association between dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor treatment and heart failure has been observed in cardiovascular outcomes trials for two other members of the DPP-4 inhibitor class. These trials evaluated patients with type 2 Diabetes mellitus a atherosclerotic cardiovascular disease.Consider the risks a benefits of Janumet prior to initiating treatment in patients at risk for heart failure such as those with a prior history of heart failure a a history of renal impairment a observe these patients for signs a symptoms of heart failure during therapy. Advise patients of the characteristic symptoms of heart failure a to immediately report such symptoms. If heart failure develops evaluate a manage according to current staards of care a consider discontinuation of Janumet.

Akutní selhání ledvin

Zprávy o zhoršující se funkci ledvin byly ponořené Akutní selhání ledvin někdy vyžaduje dialýzu. Před zahájením terapie Janumet a alespoň každoročně by měla být posouzena funkce ledvin. U pacientů, u nichž se očekává vývoj ledvinové dysfunkce, zejména u funkce starších pacientů by měla být hodnocena častěji a Janumet ukončena, pokud je přítomen důkaz o poškození ledvin. Janumet je kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením ledvin [viz Kontraindikace a Acidóza mléčné ].

B ₁₂ Nedostatek

V kontrolovaných klinických studiích s metforminem o 29 týdnů trvání pokles na subnormální hladiny dříve normálního sérového vitamínu B B ₁₂ Hladiny byly pozorovány přibližně u 7% pacientů. Takové snížení pravděpodobně v důsledku rušení B s b ₁₂ Absorpce z B ₁₂ -Komplex intrindicsic může být spojen s anémií, ale zdá se, že je rychle reverzibilní s přerušením metforminu nebo vitamínu B ₁₂ doplnění. Certain individuals (those with inadequate vitamin B ₁₂ nebo příjem vápníku nebo absorpce) se zdá být náchylný k vývoji subnormálního vitamínu B B ₁₂ úrovně. Změřte hematologické parametry ročně a vitamin B ₁₂ měření ve 2 až 3 letech u pacientů na Janumet a zvládněte jakékoli abnormality [viz Nežádoucí účinky ].

Hypoglykémie With Concomitant Use With Insulin Or Insulin Secretagogues

Janumet may increase the risk of Hypoglykémie v kombinaci s inzulínem a/nebo inzulínovou sekreagogem (např. Sulfonylmorea) [viz Nežádoucí účinky ]. A lower dose of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of Hypoglykémie when used in combination with Janumet [vidět Lékové interakce ].

Reakce přecitlivělosti

U pacientů léčených sitagliptinem jednou ze složek Janumet se objevily zprávy o závažných hypersenzitivních reakcích u pacientů léčených sitagliptinem. Tyto reakce zahrnují anafylaxis angioedém a exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova syndromu. Počátek těchto reakcí došlo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby sitagliptinem s některými zprávami, ke kterým došlo po první dávce.

Pokud je podezření, že reakce přecitlivělosti přecitlivělost ukončete, aby se Janumet posoudil pro další potenciální příčiny události a alternativní léčbu za účelem diabetu. [Vidět Nežádoucí účinky ]

Angioedema byl také hlášen u jiných inhibitorů DPP-4. Uchovávejte opatrnost u pacienta s anamnézou angioedému s jiným inhibitorem DPP-4, protože není známo, zda tito pacienti budou náchylné k angioedému s Janumetem.

Těžká a deaktivační artralgie

U pacientů užívajících inhibitory DPP-4 se objevily ponorkující zprávy o závažné a deaktivaci artralgie. Čas na nástup příznaků po zahájení léčivé terapie se lišil od jednoho dne do let. Pacienti zažili úlevu od symptomů po přerušení léku. Podskupina pacientů došlo k recidivě příznaků při restartování stejného léčiva nebo jiného inhibitoru DPP-4. Zvažte inhibitory DPP-4 jako možnou příčinu pro těžkou bolest kloubů a pokud je to vhodné, přerušte léčivo.

Bullous pemphigoid

Při používání inhibitoru DPP-4 byly hlášeny případy postmarketingu bulózního pemfigoidu vyžadujícího hospitalizaci. V hlášených případech se pacienti obvykle zotavovali s topickou nebo systémovou imunosupresivní léčbou a přerušením inhibitoru DPP-4. Řekněte pacientům, aby nahlásili vývoj puchýřů nebo eroze při přijímání Janumet. Pokud je podezření, že je třeba ukončit Bullous Pemphigoid a pro diagnostiku a vhodnou léčbu by mělo být zváženo doporučení dermatologovi.

Kolik Strattera se dostat vysoko

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Acidóza mléčné

Vysvětlete rizika acidózy laktát, jeho příznaky a stavy, které se predisponují k jeho vývoji. Doporučujte pacientům, aby Janumeta okamžitě přerušili a okamžitě informovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud je nevysvětlitelná hyperventilace myalgií malátnost neobvyklé somnolence nebo jiné nespecifické příznaky. Poraďte se pacientům proti nadměrnému příjmu alkoholu a informujte pacienty o důležitosti pravidelného testování funkce ledvin při přijímání Janumet. Poskytněte pacientům, aby informovali svého lékaře, že berou Janumet před jakýmkoli chirurgickým nebo radiologickým postupem, protože může být vyžadováno dočasné přerušení [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pankreatitida

Informujte pacienty, že během postmarketingu používání Janumet byla hlášena akutní pankreatitida. Informujte pacienty, že přetrvávající těžká bolest břicha někdy vyzařující na záda, což může nebo nemusí být doprovázeno zvracením, je charakteristickým příznakem akutní pankreatitidy. Poskytněte pacientům, aby okamžitě přerušili Janumeta a kontaktovali svého lékaře, pokud dojde k přetrvávající závažné bolesti břicha [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Selhání srdce

Informujte pacienty o příznacích a příznacích srdečního selhání. Před zahájením Janumet se zeptejte pacientů na anamnézu srdečního selhání nebo jiných rizikových faktorů pro srdeční selhání, včetně mírného až závažného poškození ledvin. Poskytněte pacientům, aby co nejdříve kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud zažijí příznaky srdečního selhání, včetně zvyšování dušnosti rychlého zvýšení hmotnosti nebo otoku nohou [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

B ₁₂ Nedostatek

Informujte pacienty o důležitosti pravidelného sledování hematologických parametrů při přijímání Janumet [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hypoglykémie

Informujte pacienty, že výskyt hypoglykémie se zvyšuje, když je Janumet přidán do inzulinové sekreagogu (např. Sulfonylreau) nebo inzulínovou terapii. Vysvětlete pacientům, kteří dostávají Janumet v kombinaci s těmito léky, rizika hypoglykémie jejích symptomů a léčby a stavů, které predisponují k jeho vývoji [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Reakce přecitlivělosti

Informujte pacienty, že během postmarketingového použití sitagliptinu byly hlášeny alergické reakce, jedna ze složek Janumet. Pokud se dojde k příznakům alergických reakcí (včetně vyrážkových úlů a otoku rty a krku, které mohou způsobit potíže s dýcháním nebo polykání), musí se u pacientů přestat přestat Janumet a rychle vyhledat lékařskou radu.

Těžká a deaktivační artralgie

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Bullous pemphigoid

Inform patients that bullous pemphigoid may occur with this class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Ženy reprodukčního věku

Informujte ženy, že léčba Janumet může mít za následek ovulaci u některých premenopauzálních anovulačních žen, což může vést k nezamýšlenému těhotenství [viz Použití v konkrétních populacích ].

Pokyny pro správu

Informujte pacienty, že tablety nesmí být před polykáním nikdy rozděleny nebo rozděleny.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Janumet

Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech s kombinovanými produkty v Janumet za účelem vyhodnocení mutageneze karcinogeneze nebo zhoršení plodnosti. Následující data jsou založena na zjištěních ve studiích s sitagliptinem a metforminem jednotlivě.

Sitagliptin

Dvouletá studie karcinogenity byla provedena u samců a ženských potkanů ​​podávaných perorálním dávkám sitagliptinu 50 150 a 500 mg/kg/den. U mužů a žen a karcinomu jater u žen při 500 mg/kg došlo ke zvýšenému výskytu kombinovaného adenomu jater/karcinomu jater. Tato dávka má za následek expozice přibližně 60násobek expozice člověka na maximální doporučené denní dospělé lidské dávce (MRHD) 100 mg/den na základě srovnání AUC. Nádory jater nebyly pozorovány při 150 mg/kg přibližně 20násobek lidské expozice na MRHD. Dvouletá studie karcinogenity byla provedena u samců a ženských myší u padající perorální dávky sitagliptinu 50 125 250 a 500 mg/kg/den. V rámci jakéhokoli orgánu nedošlo k žádnému zvýšení výskytu nádorů až do 500 mg/kg přibližně 70krát větší expozice na MRHD. Sitagliptin nebyl mutagenní nebo klastogenní s metabolickou aktivací nebo bez ní v bakteriální mutagenitě Ames A aberační test čínského křečka (CHO) chromozomu aberace aberace in vitro Cytogenetický test v Cho An in vitro potkana hepatocyty DNA alkalická eluční test a nadarmo Test Microlukleus.

In rat fertility studies with oral gavage doses of 125 250 and 1000 mg/kg males were treated for 4 weeks prior to mating during mating up to scheduled termination (approximately 8 weeks total) and females were treated 2 weeks prior to mating through gestation day 7. No adverse effect on fertility was observed at 125 mg/kg (approximately 12 times human exposure at the MRHD of 100 mg/day based on AUC srovnání). Při vyšších dávkách byly pozorovány zvýšené resorpce u žen souvisejících s nondosou (přibližně 25 a 100násobek expozice člověka v MRHD na základě srovnání AUC).

Metformin

Dlouhodobé studie karcinogenity byly provedeny u potkanů ​​(doba dávkování 104 týdnů) a myší (doba dávkování 91 týdnů) v dávkách až do 900 mg/kg/den a 1500 mg/kg/den. Tyto dávky jsou přibližně čtyřnásobkem maximálního doporučeného lidského denního denní dávky 2000 mg na základě srovnání plochy povrchu těla. U mužských nebo ženských myší nebyl nalezen žádný důkaz karcinogenity u metforminu. Podobně nebyl pozorován žádný tumorigenní potenciál u metforminu u samců potkanů. U ženských potkanů ​​však došlo ke zvýšenému výskytu benigních stromálních děložních polypů ošetřených 900 mg/kg/den.

V následujícím neexistoval žádný důkaz o mutagenním potenciálu metforminu in vitro Testy: Ames test ( S. Typhimurium ) test mutace genu (myší lymfomové buňky) nebo test chromozomální aberace (lidské lymfocyty). Výsledky v nadarmo Myší mikronukleus test byl také negativní. Plodnost samců nebo samic potkanů ​​nebyla metforminem ovlivněna při podávání v dávkách až 600 mg/kg/den, což je přibližně trojnásobek maximální doporučené lidské denní dávky na základě porovnání povrchu těla.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Omezené dostupné údaje s Janumetem u těhotných žen nestačí k informování o riziku vrozených vad a potratu. Zveřejněné studie s používáním metforminu během těhotenství nehlásily jasnou souvislost s metforminem a rizikem vrozené vady nebo potraty [viz Data ]. There are risks to the mother a fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [vidět Klinické úvahy ]. No adverse developmental effects were observed when sitagliptin was administered to pregnant rats a rabbits during organogenesis at oral doses up to 30-times a 20-times respectively the 100 mg clinical dose based on AUC. No adverse developmental effects were observed when metformin was administered to pregnant Sprague Dawley rats a rabbits during organogenesis at doses up to 2- a 6-times respectively a 2000 mg clinical dose based on body surface area [vidět Data ].

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad je 6-10% u žen s před gestačním diabetem s a Hemoglobin A1C> 7% a bylo hlášeno, že je až 20-25% u žen s hemoglobinem A1C> 10%. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Špatně kontrolované diabetes v těhotenství zvyšuje riziko mateřského rizika diabetické ketoacidózy preeklampsie spontánní potrat předčasné porody a doručování komplikací. Špatně kontrolovaná diabetes zvyšuje riziko plodu pro hlavní vrozené vady stále narození a morbiditu související s makrosomií.

Data

Lidská data

Zveřejněné údaje ze studií po trhu nehlásí jasnou souvislost s potratem s metforminem a hlavními vrozenými vadami nebo nepříznivými výsledky matky nebo plodu, když se během těhotenství používá metformin. Tyto studie však nemohou rozhodně prokázat absenci žádného rizika z důvodu metodologických omezení, včetně malé velikosti vzorku a nekonzistentních skupin komparátorů.

Údaje o zvířatech

Sitagliptin a Metformin

Nebyly provedeny žádné studie reprodukce zvířat s souběžnou podáváním sitagliptinu a metforminu.

Sitagliptin

Ve studiích vývoje embryí-fetálního vývoje sitagliptin podávaný těhotným potkanům a králíkům během organogeneze (den těhotenství 6 až 20) neovlivnil nepříznivé vývojové výsledky při perorálních dávkách až do 250 mg/kg (30-times na 100 mg klinické dávce) a 125 mg/kg (20 tvůrců na založené na AUC. Vyšší dávky u potkanů ​​spojených s toxicitou matky zvýšily výskyt malformací žeber u potomků při 1000 mg/kg nebo přibližně 100krát klinická dávka založená na AUC. U těhotných potkanů ​​a králíků byl pozorován placentární přenos sitagliptinu.

Sitagliptin administered to female rats from gestation day 6 to lactation day 21 caused no functional or behavioral toxicity in offspring of rats at doses up to 1000 mg/kg.

Metformin

Metformin did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats a rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2- a 6-times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m ² ) pro krysy a králíky.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti Janumet v lidském mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Limited publikované studie uvádějí, že metformin je přítomen v lidském mléce [viz Data ]. There are no reports of adverse effects on breastfed infants exposed to metformin. There is no information on the effects of metformin on milk production. Sitagliptin is present in rat milk a therefore possibly present in human milk [vidět Data ]. The developmental a health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Janumet a any potential adverse effects on the breastfed infant from Janumet or from the underlying maternal condition.

Data

Sitagliptin

Sitagliptin is secreted in the milk of lactating rats at a milk to plasma ratio of 4:1.

Metformin

Zveřejněné studie klinické laktace uvádějí, že metformin je přítomen v lidském mléce, což mělo za následek dávky kojenců přibližně 0,11% až 1% dávky upravené na hmotnosti matek a poměru mléka/plazmy v rozmezí 0,13 a 1. Studie však nebyly určeny tak, aby se rozhodně stanovily riziko použití metforminu během laktování.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Diskutujte o potenciálu pro nezamýšlené těhotenství s premenopauzálními ženami, protože terapie metforminem může mít za následek ovulaci u některých anovulačních žen.

Dětské použití

U pediatrických pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Janumet.

Byly provedeny tři 20-týdenní dvojité slepé placebem kontrolované studie, z nichž každá s 34týdenními prodlouženími byla provedena za účelem vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu u 410 pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let s nedostatečně kontrolovaným diabetem typu 2 s inzulínovou terapií (HbA1c 6,5-10% u pacientů s inzulínem 7-10%). Při vstupu do studie pacienti ve studii 1 nebyli léčeni perorálními antihyperglykemickými látkami; Pacienti ve studiích 2 a 3 byli na maximálně tolerované metforminové terapii. Koncovým bodem primární účinnosti byla změna z výchozí hodnoty v HbA1c po 20 týdnech terapie. Předem specifikované analýzy primární účinnosti zahrnovaly údaje ze studie 1 a shromážděné údaje ze studií 2 a 3 bez ohledu na glykemickou záchranu nebo přerušení léčby.

V obou analýzách účinnosti se účinek léčby sitagliptinem významně nelišil od placeba. Ve studii 1 byl průměrný základní HbA1c 7,5% a 12% pacientů bylo na inzulínové terapii. Ve 20. týdnu byla změna z výchozí hodnoty u HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem (n = 95) 0,06% ve srovnání s 0,23% u pacientů léčených placebem (n = 95) rozdíl -0,17% (95% CI: -0,62 0,28). Ve studiích 2 a 3 byla průměrná základní hodnota HbA1c 8,0% 15% pacientů na inzulínu a 72% bylo na dávkách HCI s metforminem vyšší než 1500 mg denně. Ve 20. týdnu byla změna z výchozí hodnoty u HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem (n = 107) -0,23% ve srovnání s 0,09% u pacientů léčených placebem (n = 113) rozdíl -0,33% (95% CI: -0,70 0,05).

Geriatrické použití

Janumet

Obecně by se výběr dávky pro staršího pacienta měl být opatrný, obvykle začínající na dolním konci dávkovacího rozsahu, což odráží větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie a vyšší riziko laktátové acidózy. Renální funkce by měla být u starších pacientů častěji hodnocena. [vidět Kontraindikace ; VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ) a Klinická farmakologie ]

Sitagliptin

Z celkového počtu subjektů (n = 3884) v klinických studiích s sitagliptin 725 pacientů bylo 65 let a více, zatímco 61 pacientů bylo 75 let a více. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi subjekty 65 let a více a mladšími subjekty. I když tato a další hlášená klinická zkušenost nezjistila rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty s větší citlivostí některých starších jedinců nelze vyloučit.

Metformin

Kontrolované klinické studie metforminu nezahrnuly dostatečný počet starších pacientů, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů, ačkoli jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladými pacienty.

Poškození ledvin

Janumet

Janumet is not recommended in patients with an eGFR between 30 a less than 45 mL/min/1.73 m ² Protože tito pacienti vyžadují nižší dávkování sitagliptinu, než co je k dispozici v produktu JAnumet s pevnou dávkou. Janumet je kontraindikován u těžkých pacientů s poškozením ledvin s EGFR pod 30 ml/min/1,73 m ² . [vidět Dávkování a podávání Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ]

Sitagliptin

Sitagliptin is excreted by the kidney a sitagliptin exposure is increased in patients with renal impairment. [vidět Klinická farmakologie ]

Metformin

Metformin is substantially excreted by the kidney a the risk of metformin accumulation a lactic acidosis increases with the degree of renal impairment.

Poškození jater

Použití metforminu u pacientů s jaterním poškozením bylo spojeno s některými případy acidózy mléčného. Janumet se nedoporučuje u pacientů s poškozením jater. [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ .]

Informace o předávkování pro Janumet

V případě předávkování s Janumetem kontaktujte středisko Poison Control Center. V případě předávkování je rozumné použít podpůrná opatření, např. Odstraňte neabsorbovaný materiál z gastrointestinálního traktu, využívejte klinické monitorování (včetně získání elektrokardiogramu) a podpůrnou terapii institutu, jak ukazuje klinický stav pacienta.

Sitagliptin is modestly dialyzable. In clinical studies approximately 13.5% of the dose was removed over a 3- to 4-hour hemodialysis session. Prolonged hemodialysis may be considered if clinically appropriate. It is not known if sitagliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.Overdose of metformin has occurred including ingestion of amounts greater than 50 grams. Hypoglykémie was reported in approximately 10% of cases but no causal association with metformin has been established. Lactic acidosis has been reported in approximately 32% of metformin overdose cases [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Kontraindikace pro Janumet

Janumet is contraindicated in patients with:

• Těžké poškození ledvin (EGFR pod 30 ml/min/1,73 m ² ) [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Akutní nebo chronická metabolická acidóza včetně diabetické ketoacidózy.
• Historie závažné hypersenzitivní reakce na Janumet sitagliptin nebo metformin, jako je anafylaxe nebo angioedém. [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Nežádoucí účinky ]

Klinická farmakologie for Janumet

Mechanismus působení

Janumet

Janumet combines two antihyperglycemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in patients with type 2 Diabetes mellitus: sitagliptin a dipeptidyl peptidase-4 (DPP- 4) inhibitor a metformin HCl a member of the biguanide class.

Sitagliptin

Sitagliptin is a DPP-4 inhibitor which is believed to exert its actions in patients with type 2 diabetes by slowing the inactivation of incretin hormones. Concentrations of the active intact hormones are increased by sitagliptin thereby increasing a prolonging the action of these hormones. Incretin hormones including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) a glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) are released by the intestine throughout the day a levels are increased in response to a meal. These hormones are rapidly inactivated by the enzyme DPP-4. The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis. When blood glucose concentrations are normal or elevated GLP-1 a GIP increase insulin synthesis a release from pancreatic beta cells by intracellular signaling pathways involving cyclic AMP. GLP-1 also lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells leading to reduced hepatic glucose production. By increasing a prolonging active incretin levels sitagliptin increases insulin release a decreases glucagon levels in the circulation in a glucose-dependent manner. Sitagliptin demonstrates selectivity for DPP-4 a does not inhibit DPP-8 or DPP-9 activity in vitro Při koncentracích se přibližují koncentrace z terapeutických dávek.

Metformin

Metformin is an antihyperglycemic agent which improves glucose tolerance in patients with type 2 Diabetes mellitus lowering both basal a postpraial plasma glucose. Metformin decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose a improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake a utilization. With metformin therapy insulin secretion remains unchanged while fasting insulin levels a day-long plasma insulin response may decrease.

Farmakodynamika

Sitagliptin

U pacientů s diabetes mellitus podávání sitagliptinu diabetes mellitus vedl k inhibici enzymatické aktivity DPP-4 po dobu 24 hodin. Po perorální zátěži glukózy nebo jídlu vedla tato inhibice DPP-4 k 2- až 3násobnému zvýšení cirkulačních hladin aktivního GLP-1 a GIP snížilo koncentrace glukagonu a zvýšené citlivosti uvolňování inzulinu na glukózu, což vedlo k vyššímu koncentraci c-peptidu a inzulínu. Nárůst inzulínu se snížením glukagonu byl spojen s nižšími koncentracemi glukózy nalačno a sníženou exkurzí glukózy po perorální glukózové zátěži nebo jídlu.

Ve studiích se zdravými subjekty sitagliptin nesnižoval glukózu v krvi ani nezpůsobil hypoglykémii.

Sitagliptin And Metformin Coadministration

Ve dvoudenní studii u zdravých subjektů samotný sitagliptin zvýšil aktivní koncentrace GLP-1, zatímco metformin sám zvýšil aktivní a celkové koncentrace GLP-1 v podobném rozsahu. Souběžné podávání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na aktivní koncentrace GLP-1. Sitagliptin, ale ne metformin, zvýšil aktivní koncentrace GIP. Není jasné, co tato zjištění znamenají pro změny v glykemické kontrole u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

Srdeční elektrofyziologie

V randomizované placebem kontrolované křížové studii bylo podáno 79 zdravých subjektů jedinou perorální dávku sitagliptinu 100 mg sitagliptinu 800 mg (8násobek doporučené dávky) a placeba. Při doporučené dávce 100 mg nedošlo k žádnému účinku na interval QTC získaný při maximální plazmatické koncentraci nebo kdykoli jindy během studie. Po dávce 800 mg bylo maximální zvýšení průměrné změny QTC korigované placebem z výchozí hodnoty po 3 hodinách po dávce 8,0 ms. Toto zvýšení se nepovažuje za klinicky významné. Při 800 mg dávkách píku byly koncentrace plazmatického sitagliptinu přibližně 11krát vyšší než koncentrace píku po dávce 100 mg.

U pacientů s diabetes mellitus typu 2 podával sitagliptin 100 mg (n = 81) nebo sitagliptin 200 mg (n = 63) denně, neexistovaly žádné smysluplné změny v QTC intervalu na základě údajů EKG získaných v době očekávané vrcholové koncentrace plazmy.

Farmakokinetika

Sitagliptin

Farmakokinetika sitagliptinu byla značně charakterizována u zdravých subjektů a pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Po jediné perorální dávce 100 mg pro zdravé dobrovolníky průměrná plazma AUC sitagliptinu byla 8,52 um • HR CMAX byla 950 nm a zjevný terminál poločas (t _1/2 ) bylo 12,4 hodin. Plazma AUC sitagliptinu se zvýšila v úměrném způsobu dávky a zvýšila se přibližně 14% po 100 mg dávkách v ustáleném stavu ve srovnání s první dávkou. Koeficienty variací pro sitagliptin AUC uvnitř subjektu a mezi subjektami byly malé (NULL,8% a 15,1%). Farmakokinetika sitagliptinu byla obecně podobná u zdravých subjektů a u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

Vstřebávání

Sitagliptin

Po perorálním podávání dávky 100 mg pro zdravé subjekty byl sitagliptin rychle absorbován špičkovými plazmatickými koncentracemi (medián TMAX), který se vyskytoval 1 až 4 hodiny po dávce. Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně 87%.

Účinek jídla

Společná podávání jídla s vysokým obsahem tuku s sitagliptinem nemělo žádný vliv na farmakokinetiku sitagliptinu.

Metformin

Absolutní biologická dostupnost metforminu HCl 500-mg tabletu podávaná za podmínek nalačno je přibližně 50-60%. Studie využívající jednotlivé perorální dávky tablet metforminu HC1 500 mg až 1500 mg a 850 mg až 2550 mg (přibližně 1,3krát vyšší než maximální doporučené denní dávkování) naznačují, že nedostatkem proporcionality dávky se zvyšujícími se dávkami, která je způsobena spíše sníženou absorpcí než změnou eliminace.

Účinek jídla

Potraviny snižuje rozsah a mírně zpožďuje absorpci metforminu, jak je znázorněno přibližně o 40% nižší průměrné koncentraci plazmy píku (CMAX) o 25% nižší plocha za plazmatickou koncentraci oproti časové křivce (AUC) a 35minutovou prodloužení doba do doby, kdy se nachází stejnou pevností, ve srovnání se stejnou pevností tabule s jídlem ve srovnání s jídlem ve srovnání s jídlem ve srovnání se stejnou pevností buble. půst. Klinický význam těchto snížení není znám.

Rozdělení

Sitagliptin

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu po jediné 100 mg intravenózní dávce sitagliptinu na zdravé subjekty je přibližně 198 litrů. Frakce sitagliptinu reverzibilně vázaná na plazmatické proteiny je nízká (38%).

Metformin

Zjevný objem distribuce (V/F) metforminu po jednotlivých perorálních dávkách tablet metforminu HCl 850 mg v průměru 654 ± 358 L. metformin je zanedbatelně vázán na plazmatické proteiny na rozdíl od sulfonylreau, které jsou více než 90% vázány proteiny. Metforminové rozdělení do erytrocytů s největší pravděpodobností jako funkce času. Při obvyklých klinických dávkách a dávkovacích plánech jsou dosaženy plazmatické koncentrace metforminu v ustáleném stavu metforminu HCL během 24-48 hodin a obecně jsou obecně a jsou obecně <1 mcg/mL.

Odstranění

Sitagliptin

Přibližně 79% sitagliptinu se vylučuje v moči nezměněno, přičemž metabolismus je menší cestou eliminace. Zjevný terminál t _1/2 Po 100 mg perorální dávce sitagliptinu byla přibližně 12,4 hodin a clearance ledvin byla přibližně 350 ml/min.

Metformin

Jaký je obecný pro Wellbutrin

Po perorálním podání přibližně 90% absorbovaného léčiva je eliminováno renální cestou během prvních 24 hodin s poločas eliminace plazmy přibližně 6,2 hodiny. V krvi je poločas eliminace přibližně 17,6 hodin, což naznačuje, že hmota erytrocytů může být kompartmentem distribuce.

Metabolismus

Sitagliptin

Po [[ ¹⁴ C] SITAGLIPTIN ORAL GRASE Přibližně 16% radioaktivity bylo vylučováno jako metabolity sitagliptinu. Šest metabolitů bylo detekováno při stopových hladinách a neočekává se, že přispěje k inhibiční aktivitě sitagliptinu DPP-4 v plazmě DPP-4. In vitro Studie naznačily, že primárním enzymem odpovědným za omezený metabolismus sitagliptinu byl CYP3A4 s příspěvkem CYP2C8.

Metformin

Intravenózní studie s jednou dávkou u normálních subjektů ukazují, že metformin je vylučován v moči nezměněn a nepodléhá jaternímu metabolismu (u lidí nebyly identifikovány žádné metabolity) ani biliární vylučování.

Vylučování

Sitagliptin

Po podání ústní [ ¹⁴ C] dávka sitagliptinu pro zdravé subjekty přibližně 100%podávané radioaktivity byla eliminována ve stolici (13%) nebo moči (87%) během jednoho týdne po dávkování. Eliminace sitagliptinu dochází primárně prostřednictvím vylučování ledvin a zahrnuje aktivní tubulární sekreci.

Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3) which may be involved in the renal elimination of sitagliptin. The clinical relevance of hOAT-3 in sitagliptin transport has not been established. Sitagliptin is also a substrate of p-glycoprotein (P-gp) which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin. However cyclosporine a P-gp inhibitor did not reduce the renal clearance of sitagliptin.

Metformin

Odstranění of metformin occurs primarily via renal excretion. Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination.

Konkrétní populace

Pacienti s poškozením ledvin

Janumet

Studie charakterizující farmakokinetiku sitagliptinu a metforminu po podání Janumetu u pacientů s renálně narušeně nebyly provedeny [viz viz Dávkování a podávání ].

Sitagliptin

U pacientů se středním poškozením ledvin s EGFR 30 až 45 ml/min/1,73 m bylo pozorováno přibližně 2násobné zvýšení plazmatické AUC sitagliptinu s EGFR 30 až 45 ml/min/min/1,73 m/1,73 m ² a an approximately 4-fold increase was observed in patients with severe renal impairment including patients with end-stage renal disease (ESRD) on hemodialysis as compared to normal healthy control subjects. [vidět Dávkování a podávání ]

Metformin

U pacientů se sníženou funkcí ledvin je prodloužena plazma a poločas metforminu v krvi a renální clearance je snížena [viz Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pacienti s poškozením jater

Janumet

Studie charakterizující farmakokinetiku sitagliptinu a metforminu po podání Janumet u pacientů s jaterním poškozením nebyly provedeny.

Sitagliptin

U pacientů se středním poškozením jater (skóre dětského pughu 7 až 9) znamená AUC a CMAX sitagliptinu se zvýšily přibližně o 21% a 13% ve srovnání se zdravými odpovídajícími kontrolami po podání jediné 100 mg dávky sitagliptinu. Tyto rozdíly se nepovažují za klinicky smysluplné. U pacientů s těžkým poškozením jater neexistuje klinické zkušenosti (skóre Child-Pugh> 9) [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Metformin

U pacientů s poškozením jater nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie metforminu.

Účinky indexu tělesné hmotnosti věku (BMI) Pohlaví a rasa

Sitagliptin

Na základě populační farmakokinetické analýzy nebo kompozitní analýze dostupných farmakokinetických dat BMI pohlaví a rasy nemají klinicky smysluplný účinek na farmakokinetiku sitagliptinu. Když jsou účinky věku na funkci ledvin brány v úvahu samotný věk, neměl klinicky smysluplný dopad na farmakokinetiku sitagliptinu na základě populační farmakokinetické analýzy. Starší subjekty (65 až 80 let) měly přibližně 19% vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu ve srovnání s mladšími subjekty.

Metformin

Omezená data z kontrolovaných farmakokinetických studií metforminu u zdravých starších subjektů naznačují, že celková plazmatická clearance metforminu je snížena, poločas je prodloužený a CMAX se ve srovnání se zdravými mladými subjekty zvyšuje. Z těchto údajů se zdá, že změna farmakokinetiky metforminu se stárnutím je primárně zohledněna změnou funkce ledvin.

Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects a patients with type 2 Diabetes mellitus when analyzed according to gender. Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 Diabetes mellitus the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males a females.

Nebyly provedeny žádné studie farmakokinetických parametrů metforminu podle rasy. V kontrolovaných klinických studiích metforminu u pacientů s diabetes mellitus typu 2 byl antihyperglykemický účinek srovnatelný u bílých (n = 249) černých (n = 51) a hispánců (n = 24).

Studie interakce léčiva

Janumet

Souběžné podávání více dávek sitagliptinu (50 mg) a metforminu HC1 (1000 mg), které byly dány dvakrát denně, neměnilo smysluplně farmakokinetiku sitagliptinu nebo metforminu u pacientů s diabetem typu 2.

Nebyly provedeny studie farmakokinetické interakce s Janumetem; Takové studie však byly provedeny s jednotlivými složkami Janumet (sitagliptin a metformin HC1).

Sitagliptin

Hodnocení lékových interakcí in vitro

Sitagliptin is not an inhibitor of CYP isozymes CYP3A4 2C8 2C9 2D6 1A2 2C19 or 2B6 a is not an inducer of CYP3A4. Sitagliptin is a P-gp substrate but does not inhibit P-gp mediated transport of digoxin. Based on these results sitagliptin is considered unlikely to cause interactions with other drugs that utilize these pathways.

Sitagliptin is not extensively bound to plasma proteins. Therefore the propensity of sitagliptin to be involved in clinically meaningful drug-drug interactions mediated by plasma protein binding displacement is very low.

In vivo hodnocení lékových interakcí

Účinky sitagliptinu na jiné drogy

V klinických studiích sitagliptin smysluplně nezměnil farmakokinetiku metformin glyburid simvastatin rosiglitazon digoxin warfarin nebo perorální antikoncepce (etinylestradiol a norethindhrone) (tabulka 5) (tabulka 5) (tabulka 5) (tabulka 5) nadarmo Důkaz nízkého sklonu k způsobující interakce léčiva se substráty CYP3A4 CYP2C8 CYP2C9 P-GP a Organického kationtového transportéru (OCT).

Tabulka 5: Vliv sitagliptinu na systémové vystavení spolupracovníků s drogami

Účinky jiných léků na sitagliptin

Klinické údaje popsané níže naznačují, že sitagliptin není náchylný k klinicky smysluplným interakcím pomocí léků podávání (tabulka 6).

Tabulka 6: Účinek spolupracovaných léků na systémové vystavení sitagliptinu

Metformin HCl

Tabulka 7: Vliv HCl metforminu na systémové vystavení spolupracovníků

Tabulka 8: Účinek spolupracovaných léků na systémovou expozici metforminu HCL

Klinické studie

Společné podávání sitagliptinu a metforminu bylo studováno u pacientů s diabetem 2. typu, který je nedostatečně kontrolován na stravě a cvičení a v kombinaci s jinými antihyperglykemickými látkami. Žádná z níže popsaných studií klinické účinnosti nebyla provedena s Janumet; Byla však prokázána bioeekvivalence Janumet s společně podávaným sitagliptinem a metforminem HCl.

Sitagliptin And Metformin Coadministration In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Diet And Exercise

Celkem 1091 pacientů s diabetem 2. typu a nedostatečná glykemická kontrola na stravě a cvičení se zúčastnilo 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované faktoriální studie určené k posouzení účinnosti sitagliptinu a metforminového souhrnného řízení. Pacienti na antihyperglykemickém činidle (n = 541) podstoupili dietní cvičení a vymývání léčiva až do doby trvání 12 týdnů. Po vymývacím období byli pacienti s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C 7,5% až 11%) randomizováni po dokončení dvoutýdenního slepého slepého placeboového období. Pacienti, kteří nejsou na antihyperglykemických činidlech při vstupu do studie (n = 550) s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C 7,5% až 11%), okamžitě vstoupili do 2týdenního slepého placebového období a poté byli randomizováni. Přibližně stejný počet pacientů byl randomizován, aby dostával placebo 100 mg sitagliptinu jednou denně 500 mg nebo 1000 mg metforminu HC1 dvakrát denně nebo 50 mg sitagliptinu dvakrát denně v kombinaci s 500 mg nebo 1000 mg metforminu HC1 dvakrát denně. Pacienti, kteří během studie nesplnili specifické glykemické cíle, byli léčeni záchranou glyburidu (glibenclamid).

Sitagliptin a metformin coadministration provided significant improvements in A1C FPG a 2- hour PPG compared to placebo to metformin alone a to sitagliptin alone (Table 9 Figure 1). Mean reductions from baseline in A1C were generally greater for patients with higher baseline A1C values. For patients not on an antihyperglycemic agent at study entry mean reductions from baseline in A1C were: sitagliptin 100 mg once daily -1.1%; metformin HCl 500 mg bid -1.1%; metformin HCl 1000 mg bid -1.2%; sitagliptin 50 mg bid with metformin HCl 500 mg bid -1.6%; sitagliptin 50 mg bid with metformin HCl 1000 mg bid -1.9%; a for patients receiving placebo -0.2%. Lipid effects were generally neutral. The decrease in body weight in the groups given sitagliptin in combination with metformin was similar to that in the groups given metformin alone or placebo.

Tabulka 9: Glykemické parametry při závěrečné návštěvě (24týdenní studie) pro samotný sitagliptin a metformin a v kombinaci u pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolované stravou a cvičením*

Obrázek 1: Průměrná změna z výchozí hodnoty pro A1C (%) po dobu 24 týdnů se samotným sitagliptinem a metforminem a v kombinaci u pacientů s diabetem 2. typu Nedostavě kontrolovaného stravou a cvičením*

* Všichni pacienti léčenou populací: Nejmenší čtverce znamená upravené pro předchozí antihyperglykemickou terapii a základní hodnotu.

Počáteční kombinovaná terapie nebo udržování kombinované terapie by měla být individualizována a ponechána na uvážení poskytovatele zdravotní péče.

Sitagliptin Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformin Alone

Celkem 701 pacientů s diabetem typu 2 se zúčastnilo 24týdenní randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie určené k posouzení účinnosti sitagliptinu v kombinaci s metforminem. Pacienti již na metforminu (n = 431) v dávce nejméně 1500 mg denně byli randomizováni po dokončení dvoutýdenního slepého slepého placeboového období. Pacienti na metforminu a další antihyperglykemické činidlo (n = 229) a pacienti, kteří nejsou na žádných antihyperglykemických činidlech (mimo terapii po dobu nejméně 8 týdnů n = 41), byli randomizováni po dobové období přibližně 10 týdnů na metformin HCI (v dávce nejméně 1500 mg za den) v monoterapii. Pacienti byli randomizováni na přidání 100 mg sitagliptinu nebo placeba podávaného jednou denně. Pacienti, kteří během studií nesplnili specifické glykemické cíle, byli léčeni záchranou pioglitazonu.

V kombinaci s metforminem sitagliptin poskytl významná zlepšení v A1C FPG a 2hodinové PPG ve srovnání s placebem s metforminem (tabulka 10). Záchranná glykemická terapie byla použita u 5% pacientů léčených sitagliptinem 100 mg a 14% pacientů léčených placebem. Podobné snížení tělesné hmotnosti bylo pozorováno u obou léčených skupin.

Tabulka 10: Glykemické parametry při závěrečné návštěvě (24týdenní studie) sitagliptinu jako doplňkové kombinované terapie s metforminem*

Sitagliptin Add-on Therapy in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on the Combination of Metformin a Glimepiride

Celkem 441 pacientů s diabetem 2. typu se zúčastnilo 24týdenní randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie určené k posouzení účinnosti sitagliptinu v kombinaci s glimepiridem s metforminem nebo bez ní. Pacienti vstoupili do období léčby na glimepiridu (≥ 4 mg za den) pouze nebo glimepirid v kombinaci s metforminem HC1 (≥1500 mg za den). Po období dávky a stabilních stabilních stabilních doba až do 16 týdnů a 2týdenního období placeba s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C 7,5% až 10,5%) byly randomizovány na přidání buď 100 mg sitagliptinu nebo placeba podávané jednou denně. Pacienti, kteří během studií nesplnili specifické glykemické cíle, byli léčeni záchranou pioglitazonu.

Pacienti, kteří dostávali sitagliptin s metforminem a glimepiridem, měli významná zlepšení v A1C a FPG ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo s metforminem a glimepiridem (tabulka 11), s průměrným snížením ze základní linie vzhledem k placebu v A1c -0,9% a FPG o -21 mg/dl. Záchranná terapie byla použita u 8% pacientů léčených doplňkem sitagliptinu 100 mg a 29% pacientů léčených doplňkem placeba. Pacienti léčeni doplňkem sitagliptinu měli průměrné zvýšení tělesné hmotnosti o 1,1 kg vs. Addon Placebo (NULL,4 kg vs. -0,7 kg). Kromě toho doplňkového sitagliptinu vedl ke zvýšené míře hypoglykémie ve srovnání s přídavným placebem. [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ; Nežádoucí účinky ]

Tabulka 11: Glykemické parametry při závěrečné návštěvě (24týdenní studie) pro sitagliptin v kombinaci s metforminem a glimepiridem*

Sitagliptin Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Metformin And Rosiglitazon

Celkem 278 pacientů s diabetem 2. typu se zúčastnilo 54týdenní randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie určené k posouzení účinnosti sitagliptinu v kombinaci s metforminem a rosiglitazonem. Pacienti o duální terapii s metforminem HC1 ≥1500 mg/den a rosiglitazonem ≥ 4 mg/den nebo s metforminem HC1 ≥1500 mg/den a pioglitazonem ≥ 30 mg/den (přepnutý na rosoglitazon ≥4 mg/den) zadávají doba stabilního období 6 týdnů. Pacienti s jinou duální terapií byli přepnut na metformin HC1 ≥1500 mg/den a rosiglitazon ≥ 4 mg/den v období titrace/stabilizace doba až 20 týdnů po dobu trvání. Po období doba doba byli pacienti s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C 7,5% až 11%) randomizováni 2: 1 k přidání 100 mg sitagliptinu nebo placeba podávaného jednou denně. Pacienti, kteří během studií nesplnili specifické glykemické cíle, byli léčeni záchranou glipizidu (nebo jiných sulfonylreau). Primárním časovým bodem pro hodnocení glykemických parametrů byl 18. týden.

V kombinaci s metforminem a rosiglitazonem sitagliptinem poskytoval významná zlepšení v A1C FPG a 2hodinovém PPG ve srovnání s placebem s metforminem a rosiglitazonem (tabulka 12) v 18. týdnu v 18. týdnu bylo průměrné snížení A1C u pacientů léčených sitagliptin a u pacientů s léčeným v rámci placeného postihu v rámci placené a na základě analýzy v rámci placené a ořechové populace. Záchranná terapie byla použita u 18% pacientů léčených sitagliptinem 100 mg a 40% pacientů léčených placebem. Mezi změnou tělesné hmotnosti nebyl významný rozdíl mezi sitagliptinem a placebem.

Tabulka 12: Glykemické parametry v 18. týdnu pro sitagliptin při doplňkové kombinované terapii s metforminem a rosiglitazonem*

Sitagliptin Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Metformin And Insulin

Celkem 641 pacientů s diabetem 2. typu se zúčastnilo 24týdenní randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie určené k posouzení účinnosti sitagliptinu jako doplnění inzulínové terapie. Přibližně 75% pacientů také užívalo metformin. Pacienti vstoupili do dvoutýdenního období slepého běhu na předem smíšeném dlouhodobě působícím nebo meziprodukčním inzulínem s metforminem HC1 nebo bez něj (≥1500 mg za den). Pacienti používající krátkodobě působící inzulíny byli vyloučeni, pokud nebyl krátkodobě působící inzulín podáván jako součást předem smíšeného inzulínu. Po období doba doba byli pacienti s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C 7,5% až 11%) randomizováni na přidání buď 100 mg sitagliptinu (n = 229) nebo placeba (n = 233) podávaných jednou denně. Pacienti byli před zápisem do stabilní dávky inzulínu bez změn v dávce inzulínu, které byly povoleny během období nabězku. Pacienti, kteří nesplnili specifické glykemické cíle během období dvojitě slepého léčby, měli mít uptitraci dávky inzulínu na pozadí jako záchrannou terapii.

U pacientů také dostávající metformin medián denní inzulín (předem smíšená meziprodukt nebo dlouhá herectví) na začátku byla 40 jednotek u pacientů ošetřených sitagliptinem a 42 jednotek u pacientů s placebem. Střední změna z výchozí hodnoty v denní dávce inzulínu byla na konci studie nulová pro obě skupiny. Pacienti, kteří dostávali sitagliptin s metforminem a inzulínem, měli významná zlepšení v A1C FPG a 2hodinové PPG ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo s metforminem a inzulínem (tabulka 13). Upravená průměrná změna z výchozí hodnoty v tělesné hmotnosti byla -0,3 kg u pacientů, kteří dostávali sitagliptin s metforminem a inzulínem a -0,2 kg, u pacientů dostávajících placebo s metforminem a inzulínem. U pacientů léčených sitagliptinem došlo ke zvýšené míře hypoglykémie. [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Nežádoucí účinky ]

Tabulka 13: Glykemické parametry při závěrečné návštěvě (24týdenní studie) pro sitagliptin jako doplňková kombinovaná terapie s metforminem a inzulínem*

Údržba sitagliptinu během zahájení a titrace inzulínu glarginu

Celkem 746 pacientů s diabetem 2. typu (průměrná základní hodnota HbA1C 8,8% doba trvání nemoci 10,8 let) se zúčastnilo 30týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie za účelem posouzení účinnosti a bezpečnosti pokračujícího sitagliptinu během iniciace a následné inzulinové glarginy. Do studie byli zařazeni pacienti s inhibitorem DPP-4 a/nebo sulfonylurea, ale s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C 7,5% až 11%), u pacientů s inhibitorem DPP-4 a/nebo sulfonylurea, ale s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C 7,5% až 11%). Ti na metforminu a sitagliptinu (100 mg/den) přímo vstoupili do dvojitě slepého ošetřovacího období; Ti na jiném inhibitoru DPP-4 a/nebo na sulfonylmočovině vstoupili do 4-8 týdnů, kdy byli udržováni na metforminu a přecházeli na sitagliptin (100 mg); Byly přerušeny další inhibitory DPP-4 a sulfonylmočoviny. Při randomizaci byli pacienti randomizováni buď, aby pokračovali v sitagliptinu, nebo aby přerušili sitagliptin a přecházeli na odpovídající placebo. V den randomizace byl inzulín glargin zahájen v dávce 10 jednotek subkutánně večer. Pacienti byli instruováni, aby ve večerních dávkách inzulínu uptitutalili svou inzulínovou dávku na základě měření glukózy v krvi nalačno, aby se dosáhlo cíle 72-100 mg/dl.

Po 30 týdnech bylo průměrné snížení A1C ve skupině Sitagliptin větší než ve skupině s placebem (tabulka 14). Na konci studie mělo 27,3% pacientů ve skupině Sitagliptin a 27,3% ve skupině s placebem glukóza nalačno (FPG) v cílovém rozmezí; Mezi pažemi nebyl žádný významný rozdíl v dávce inzulínu.

Tabulka 14: Změna ze základní linie v A1C a FPG ve 30. týdnu při udržování sitagliptinu během zahájení a titraci studie inzulínu glarginu

Sitagliptin Add-On Therapy vs. Glipizide Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformin

Účinnost sitagliptinu byla hodnocena v 52týdenní dvojitě slepé studii neinferiority řízené glipizidem u pacientů s diabetem 2. typu. Pacienti, kteří nejsou při léčbě nebo na jiných antihyperglykemických látkách, vstoupili do období léčby do 12 týdnů až 12 týdnů s monoterapií metforminu (dávka ≥1500 mg denně), která zahrnovala vymývání jiných léků než metformin, pokud je to použitelné. Po období nabití byli ti s nedostatečnou kontrolou glykémie (A1C 6,5% až 10%) randomizováni 1: 1 k přidání sitagliptinu 100 mg jednou denně nebo glipizidu po dobu 52 týdnů. Pacienti, kteří dostávali glipizid, dostali počáteční dávku 5 mg/den a poté volitelně titrováni v průběhu následujících 18 týdnů na maximální dávku 20 mg/den podle potřeby k optimalizaci glykemické kontroly. Poté měla být dávka glipizidu udržována konstantní, s výjimkou nálepky, aby se zabránilo hypoglykémii. Průměrná dávka glipizidu po titračním období byla 10 mg.

Po 52 týdnech měly sitagliptin a glipizid podobné průměrné snížení z výchozí hodnoty v A1C v analýze úmyslu léčit (tabulka 15). Tyto výsledky byly v souladu s analýzou PER protokolu (obrázek 2). Závěr ve prospěch neinferiority sitagliptinu na glipizid může být omezen na pacienty s výchozím hodnotou A1C srovnatelným s těmi, které jsou zahrnuty do studie (více než 70% pacientů mělo základní A1C menší než 8% a více než 90% mělo A1C menší než 9%).

Tabulka 15: Glykemické parametry v 52týdenní studii porovnávající sitagliptin s glipizidem jako doplňkovou terapii u pacientů nedostatečně kontrolovaných na metforminu (populace záměru léčby)*

Obrázek 2: Průměrná změna z výchozí hodnoty pro A1C (%) po 52 týdnech ve studii porovnávající sitagliptin s glipizidem jako doplňkovou terapií u pacientů, kteří nejsou neadekvátně kontrolovaní na metforminu (populace protokolu) *

* Populace na protokol (průměrná základní hodnota A1C 7,5%) zahrnovala pacienty bez porušení hlavních protokolů, kteří měli pozorování na začátku a v 52. týdnu.

Výskyt hypoglykémie ve skupině Sitagliptin (NULL,9%) byl významně (P <0.001) lower than that in the glipizide group (32.0%). Patients treated with sitagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight compared to a significant weight gain in patients administered glipizide (-1.5 kg vs. +1.1 kg).

Informace o pacientovi pro Janumet

Žádné informace. Viz prosím VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ sekce.