Flolipid

Popis pro flolipid

Flolipid perorální suspenze je činidlo snižující lipidy, které je odvozeno synteticky z fermentačního produktu Aspergillus terreus. Po perorálním požití simvastatinu, který je neaktivní lakton, je hydrolyzován na odpovídající formu β-hydroxyacidu. Toto je inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymové reduktázy A (HMG-CoA). Tento enzym katalyzuje přeměnu HMG-CoA na mevalonát, který je časným krokem omezujícím rychlost v biosyntéze cholesterolu.

Simvastatin je kyselina butanová 22-dimethyl-123788a-hexahydro-37-dimethyl-8- [2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-Pyran-2-yl) ethyl] -1-naftalenylsteru [1α3α7β8β (2S*4S*). Empirický vzorec Simvastatinu je C ²⁵ H ³⁸ O ⁵ a jeho molekulová hmotnost je 418,57. Jeho strukturální vzorec je:

Simvastatin je bílý až bílý nehygroskopický krystalický prášek, který je prakticky nerozpustný ve vodě a volně rozpustný v chloroform methanolu a ethanolu.

Flolipidová perorální suspenze obsahuje buď 20 mg simvastatinu na 5 ml (odpovídající 4 mg na ml) nebo 40 mg simvastatinu na 5 ml (odpovídající 8 mg na ml) a následující neaktivní ingredience: Acesulfame Potaselník Karboxymethylcelulóza SODIOR MONOHYDRUT Propylenglykol propylparaben purifikovaná voda simethicon emulzní emulze sodný laurylsulfát sodný fosfát diabasic bezvodý a jahodový příchuť.

Použití pro flolipid

Terapie činidly měnící se lipidy by měla být pouze jednou složkou intervence s více rizikovými faktory u jedinců s výrazně zvýšeným rizikem aterosklerotického vaskulárního onemocnění v důsledku hypercholesterolémie. Lékařská terapie je indikována jako doplněk k stravě, když reakce na stravu omezenou na nasycený tuk a cholesterol a další nefarmakologická opatření sama o sobě nebyla nedostatečná. U pacientů s koronárními srdečními chorobami (CHD) nebo s vysokým rizikem Flolipidu CHD může být zahájena současně stravou.

Snížení rizika úmrtnosti CHD a kardiovaskulárních příhod

U pacientů s vysokým rizikem koronárních příhod kvůli stávajícímu koronárnímu srdeční chorobě diabetes periferní cévy onemocnění anamnézy mrtvice nebo jiného cerebrovaskulárního onemocnění je flolipid indikován:

• Snižte riziko celkové úmrtnosti snížením úmrtí CHD.
• Snižte riziko nefatálního infarktu myokardu a mrtvice.
• Snižte potřebu koronárních a nekoronárních postupů revaskularizace.

Hyperlipidemie

Flolipid je indikován:

• Reduce elevated total cholesterol (total-C) low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) apolipoprotein B (Apo B) and triglycerides (TG) and to increase high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) in patients with primary hyperlipidemia (Fredrickson type IIa heterozygous familial and nonfamilial) or mixed dyslipidemia (Fredrickson typ IIB).
• Snižte zvýšenou TG u pacientů s hypertriglyceridemií (hyperlipidemie Fredrickson typu IV).
• Snižte zvýšenou TG a VLDL-C u pacientů s primární dysbetalipoproteinémií (Hyperlipidemie Fredrickson typu III).
• Snižte celkový C a LDL-C u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií (HOFH) jako doplněk k jiným léčbě snižujícím lipidy (např. LDL aferéza) nebo pokud taková léčba není k dispozici.

Adolescentní pacienti s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HEFH)

Flolipid je indikován jako doplněk k dietě ke snížení celkových hladin CLDL-C a APO B u adolescentních chlapců a dívek, kteří jsou nejméně jeden rok po 19. až 17 let s HEFH, pokud po přiměřené zkoušce dietetické terapie jsou přítomny následující zjištění:

1. LDL cholesterol zůstává ≥ 190 mg/dl; nebo
2. LDL cholesterol zůstává ≥160 mg/dl a
   • Existuje pozitivní rodinná anamnéza předčasného kardiovaskulárního onemocnění (CVD) nebo
   • U adolescentního pacienta jsou přítomny dva nebo více dalších rizikových faktorů CVD.

Minimálním cílem léčby u dětských a dospívajících pacientů je dosáhnout průměrného LDL-C <130 mg/dL. The optimal age at which to initiate lipid-lowering therapy to decrease the risk of symptomatic adulthood CAD has not been determined.

Omezení použití

Flolipid nebyl studován v podmínkách, kdy hlavní abnormalita je zvýšení chylomikronů (tj. Hyperlipidemie Fredrickson typu I a V).

Dávkování for FloLipid

Doporučené dávkování

Obvyklý rozsah dávkování je 5 až 40 mg/den. Flolipid by měl být odebrán večer na lačný žaludek [viz Klinická farmakologie ]. Před použitím protřepejte láhev po dobu nejméně 20 sekund. U pacientů s CHD nebo s vysokým rizikem Flolipidu CHD může být zahájena současně s dietou. Doporučená obvyklá počáteční dávka je 10 nebo 20 mg jednou denně. U pacientů s vysokým rizikem události CHD v důsledku existující anamnézy CHD Diabetes periferní cévy s onemocněním mrtvice nebo jiného cerebrovaskulárního onemocnění je doporučená počáteční dávka 40 mg/den. Doporučuje se používat flolipid 40 mg/5 ml pro dávky větší než nebo rovné 40 mg. Stanovení lipidů by mělo být provedeno po 4 týdnech terapie a poté pravidelně.

Pacienti by měli být doporučeni měřit flolipid s přesným měřicím zařízením. Domácí lžička není přesným měřicím zařízením a může vést k předávkování. Lékárník může doporučit vhodné měřicí zařízení a může poskytnout pokyny pro měření správné dávky.

Omezené dávkování na 80 mg

Vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie včetně rabdomyolýzy, zejména během prvního roku léčby používání 80 mg dávky flolipidu, by mělo být omezeno na pacienty, kteří užívali flolipid 80 mg chronicky (např. Po dobu 12 měsíců nebo více) bez důkazu toxicity sval [viz viz [viz toxicita svalů [viz viz toxicita [viz svalová toxicita [viz viz svalová toxicita [viz svalová toxicita [viz toxicita svalů [viz Varování a preventivní opatření ].

Pacienti, kteří v současné době tolerují dávku Flolipidu 80 mg, kteří musí být zahájeni na interakčním léčivi, který je kontraindikován nebo je spojen s dávkovou víčkem pro simvastatin, by měl být přepnut na alternativní statin s menším potenciálem pro interakci léčiva.

Vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie včetně rabdomyolýzy spojené s 80 mg dávkou flolipidových pacientů, kteří nejsou schopni dosáhnout svého cíle LDL-C využívajících 40 mg dávky flolipidu, by neměly být titrovány do 80-mg dávky, ale měly by být umístěny na alternativní LDL-C-léčbu (S), která by poskytovala větší LDL-C snižování.

Souvislost s jinými drogami

Pacienti užívající verapamil diltiazem nebo donedarone

• Dávka flolipidu by neměla překročit 10 mg/den [viz Varování a preventivní opatření Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Pacienti užívající amiodaron amlodipin nebo ranolazin

• Dávka flolipidu by neměla překročit 20 mg/den [viz Varování a preventivní opatření Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Pacienti s homozygotní familiární hypercholesterolemií

Doporučená dávka je 40 mg/den večer na lačný žaludek [viz Dávkování a podávání Omezené dávkování na 80 mg ]. FLOLIPID should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g. LDL apheresis) in these patients or if such treatments are unavailable.

Expozice simvastatinu je přibližně zdvojnásobena se současným použitím lomitapidu; Dávka flolipidu by proto měla být snížena o 50%, pokud iniciuje lomitapid. Dávkování flolipidů by nemělo překročit 20 mg/den (nebo 40 mg/den u pacientů, kteří dříve užívali 80 mg/den simvastatinu chronicky, např. Po dobu 12 měsíců nebo déle bez důkazu toxicity svalů) při užívání lomitapidu.

Adolescenti (10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií

Doporučená obvyklá počáteční dávka je 10 mg jednou denně večer na lačný žaludek. Doporučený rozsah dávkování je 10 až 40 mg/den; Maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky by měly být individualizovány podle doporučeného cíle terapie [viz Pokyny pro dětský panel NCEP ¹ a Klinické studie ]. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more.

Pacienti s poškozením ledvin

Protože simvastatin nepodléhá významné modifikaci dávkování renálních vylučování by nemělo být nezbytné u pacientů s mírným až středním poškozením ledvin. Pokud je však flolipid podáván pacientům s těžkým poškozením ledvin; Tito pacienti by měli být zahájeni při 5 mg/den a být pečlivě sledováni [viz Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Čínští pacienti užívají dávky modifikující lipidy (větší nebo rovna 1 g/den niacinu) produktů obsahujících niacin

Kvůli zvýšenému riziku myopatie u čínských pacientů, kteří přijímají simvastatin 40 mg, se spojily s dávkami modifikujícími lipidy (větší než nebo rovna 1 g/den niacinu) produktů obsahujících niacin, by se měly vztahovat při léčbě čínských pacientů s simvastatinovými dávkami, které přesahují 20 mg/den, které jsou co podávají s lipid-konzolacími produkty, které jsou modifikované lipid-konzolaci. Protože riziko pro myopatii jsou čínští pacienti související s dávkou, by neměli dostávat simvastatin 80 mg spolu s dávkami produktů obsahujících niacin s modifikujícími lipidy. Příčina zvýšeného rizika myopatie není známa. Není také známo, zda se riziko myopatie se souběžně podáním simvastatinu s dávkami modifikujících lipid modifikujícími produkty obsahujícími niacin pozorované u čínských pacientů se vztahuje na jiné asijské pacienty. [Vidět Varování a preventivní opatření ]

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

• Perorální suspenze: 20 mg/5 ml (4 mg na ml) z bílého až narůžověného oranžového suspenze s jahodovou chutí.
• Orální suspenze: 40 mg/5 ml (8 mg na ml) z bílého až narůžověného oranžového suspenze s jahodovou chutí.

Skladování a manipulace

Flolipid (simvastatin) orální pozastavení 20 mg/5 ml (4 mg na ml) je mimo bílou až narůžověnou oranžovou zavěšení s jahodovou chutí. Je dodáván takto:
NDC 29273-401-04-150 ml jantarového skleněného láhve s bílým uzavřením odolné vůči dítěti HDPE

Flolipid (Simvastatin) Orální pozastavení 40 mg/5 ml (8 mg na ml) je mimo bílou až narůžověnou oranžovou zavěšení s jahodovou chutí. Je dodáván takto:
NDC 29273-402-04-150 ml jantarového skleněného láhve s bílým uzavřením odolné vůči dítěti HDPE

Skladování

Uložte při 20 °-25 ° C (68 ° -77 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolovanou USP].

Chránit před teplem.

Nezmrzněte ani neochlaďte.

Použijte do 30 dnů po otevření

¹ Národní vzdělávací program cholesterolu (NCEP): Nejdůležitější informace o zprávě o panelu odborníků na hladinu cholesterolu v krvi u dětí a dospívajících. Pediatrie . 89 (3): 495-501.1992

Vyrobeno: Rosemont Pharmaceuticals Ltd. Velká Británie (GBN). Revidováno: září 2020

Vedlejší účinky for FloLipid

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

V klinických studiích s kontrolovanými na trh a jejich otevřených rozšířeních (2423 pacientů se střední dobou sledování přibližně 18 měsíců) bylo kvůli nežádoucím účinkům přerušeno 1,4% pacientů. Nejběžnější nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby, byly: gastrointestinální poruchy (NULL,5%) myalgie (NULL,1%) a artralgie (NULL,1%). Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky (incidence ≥ 5%) v klinických studiích kontrolovaných simvastatinem byly: infekce horních cest dýchacích (NULL,0%) bolest hlavy (NULL,4%) břišní zácpa (NULL,6%) a nevolnost (NULL,4%).

Studie skandinávského simvastatinu

Ve 4S zahrnujících 4444 (věkové rozmezí 35–71 let 19% žen 100% Kavkazanů) léčených 20-40 mg/den simvastatinu (n = 2221) nebo placeba (n = 2223) za medián 5,4 let než 5,4 let hlášené v hodnotě vyšších než placebo 2.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky uváděné bez ohledu na kauzalitu ≥ 2% pacientů léčených simvastatinem a větší než placebo ve 4S

Studie ochrany srdce

Ve studii srdeční ochrany (HPS) zahrnující 20536 pacientů (věkové rozmezí 40-80 let 25% žen 97% Kavkazanů 3% jiných ras) léčených simvastatinem 40 mg/den (n = 10269) nebo placebo (n = 10267) zaznamenaly pouze závažné nežádoucí reakce a diskontinuování vzhledem k jakýmkoli nerodickým reakcím. Míra přerušení v důsledku nežádoucích účinků byla 4,8% u pacientů léčených simvastatinem ve srovnání s 5,1% u pacientů léčených placebem. Výskyt myopatie/rhabdomyolýzy byl <0.1% in patients treated with Simvastatin.

Jiné klinické studie

V klinické studii, ve které bylo 12064 pacientů s anamnézou infarktu myokardu léčeno simvastatinem (průměrné sledování 6,7 let), incidence myopatie (definovaná jako nevysvětlitelná svalová slabost nebo bolest s sérovou kreatinem kinázou [CK]> 10krát vyšší limit normálního [ULN]) u pacientů s 20 mg/den u pacientů s 20 mg/den) u pacientů s 20 mg/den. Výskyt rabdomyolýzy (definované jako myopatie s CK> 40krát ULN) u pacientů 80 mg/den byl přibližně 0,4% ve srovnání s 0% u pacientů 20 mg/den. Výskyt myopatie včetně rabdomyolýzy byl nejvyšší během prvního roku a poté se během následujících let léčby výrazně snížil. V této studii byli pacienti pečlivě monitorováni a byly vyloučeny některé interagující léčivé přípravky.

Další nežádoucí účinky uváděné v klinických studiích byly: průjem vyrážka na plynatost a asthenia.

Laboratorní testy

Bylo zaznamenáno výrazné přetrvávající zvýšení jaterních transamináz [viz Varování a preventivní opatření ]. Elevated alkaline phosphatase a γ-glutamyl transpeptidase have also been reported. About 5% of patients had elevations of CK levels of 3 or more times the normal value on one or more occasions. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. [Vidět Varování a preventivní opatření ]

Adolescentní pacienti (věk 10 až 17 let)

V 48týdenní kontrolované studii u dospívajících chlapců a dívek, kteří byli nejméně 1 rok po menarchii 10 až 17 let věku (NULL,4% žen 97,7% Kavkazanů 1,7% hispánců 0,6% mnohočetného mnohonásobného) s heterozygotními familiárními hypercholesterolémiemi (n = 175) léčené placebem nebo simvastatinem (10 až 40 mg denně) (nejvíce 40 mg denně) (nejvíce 40 mg) byly nejčastějšími skupinami), které byly zacházeno s nejčastějšími skupinami). Bolest břišní hlavy s horními dýchacími hlavami a nevolností [viz Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Zážitek z postmarketingu

Protože níže uvedené reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, obecně není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva. Během postgrapovačního používání simvastatinu byly identifikovány následující další nežádoucí účinky: Pruritus alopecia Různé změny kůže (např. Uzly odbarvené suchosti kůže/sliznic Membrány Změny vlasů/hřebíků) závratě svalové křeče myalgie pankreatitida Panstreatitida Panstreatitida Panstreatitida Panstreatitida Panstreatitida Panstreatitida Panstreatitida Neurfická onemocnění Dřídací onemocnění. rabdomyolýza hepatitida/ žloutenka fatální a nefatální jaterní selhání a deprese.

Existují vzácné zprávy o imunitně zprostředkované nekrotizující myopatii spojené s použitím statinu [viz Varování a preventivní opatření ].

An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included some of the following features: anaphylaxis angioedema lupus erythematous-like syndrome polymyalgia rheumatica dermatomyositis vasculitis purpura thrombocytopenia leukopenia hemolytic anemia positive ANA ESR increase eosinofilie Artritida artralgia urticaria astenia fotosenzitivita horečka zimnice propláchnutí malátnost dušnosti Toxická epidermální nekrolýza Erythema Multiforme včetně Stevens-Johnsonovy syndromu.

Byly došlo k vzácným postmarketingovým zprávám o kognitivním poškození (např. Ztráta ztráty paměti zapomnění amnézie zhoršení paměti) spojené s používáním statinu. Tyto kognitivní problémy byly hlášeny pro všechny Statiny . Zprávy jsou obecně neskutečné a reverzibilní po přerušení statinu s variabilními časy na nástup symptomů (1 den až roky) a rozlišení symptomů (medián 3 týdnů).

Lékové interakce for FloLipid

Silné inhibitory CYP3A4 Cyklosporin nebo Danazol

Silné inhibitory CYP3A4: Simvastatin jako několik dalších inhibitorů HMG-CoA reduktázy je substrát CYP3A4. Simvastatin je metabolizován CYP3A4, ale nemá inhibiční aktivitu CYP3A4; Neočekává se, že by ovlivnily plazmatické koncentrace jiných léčiv metabolizovaných CYP3A4.

Zvýšené plazmatické hladiny inhibiční aktivity reduktázy HMG-CoA reduktázy zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy, zejména s vyššími dávkami simvastatinu. [Vidět Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ] Současné užívání léčiv označených jako silný inhibiční účinek na CYP3A4 je kontraindikováno [viz Kontraindikace ]. If treatment with itraconazole ketoconazole posaconazole voriconazole erythromycin clarithromycin or telithromycin is unavoidable therapy with Simvastatin must be suspended during the course of treatment.

Cyklosporin nebo Danazol: Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se zvyšuje souběžným podáváním cyklosporinu nebo danazolu. Proto je kontraindikováno souběžné užívání těchto léků [viz Kontraindikace Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Léky snižující lipidy, které mohou způsobit myopatii, pokud jsou dány samostatně

Gemfibrozil

Kontraindikováno simvastatinem [viz Kontraindikace a Varování a preventivní opatření ].

Další fibráty

Při předepisování simvastatinem by měla být použita opatrnost [viz Varování a preventivní opatření ].

Amiodarone dronedarone ranolazin nebo blokátory vápníkových kanálů

Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se zvyšuje souběžným podáváním amiodaronového dronedaronu ranolazinu nebo blokátorů vápníkových kanálů, jako je verapamil diltiazem nebo amlodipin [viz viz Dávkování a podávání a Varování a preventivní opatření a Table 3 in Klinická farmakologie ].

Niacin

Byly pozorovány případy myopatie/rabdomyolýzy u simvastatinu spolu s dávkami modifikujícími lipidy (≥1 g/den niacinu) produktů obsahujících niacin. Zejména by měla být použita zejména při léčbě čínských pacientů se simvastatinovými dávkami přesahujícími 20 mg/den, který je podáván s dávkami modifikujících lipid modifikujících produktů. Protože riziko pro myopatii jsou čínští pacienti související s dávkou, by neměli dostávat simvastatin 80 mg spolu s dávkami produktů obsahujících niacin s modifikujícími lipidy. [Vidět Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ]

Digoxin

V jedné studii doprovázel doprovodný podávání digoxinu se simvastatinem k mírnému zvýšení koncentrací digoxinu v plazmě. Pacienti užívající digoxin by měl být při zahájení simvastatin vhodně sledován [viz viz Klinická farmakologie ].

Coumarin antikoagulanty

Ve dvou klinických studiích jeden u normálních dobrovolníků a druhý u hypercholesterolemických pacientů simvastatin 20-40 mg/den mírně zesiloval účinek coumarinových antikoagulantů: protrombinový čas uváděný jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 a od 2,6 do 3,4 do 3,4 do studie dobrovolníků a pacientů. U jiných statinů bylo klinicky zjevné krvácení a/nebo zvýšený čas protrombinu u několika pacientů užívajících coumarin antikoagulanty současně. U takových pacientů by měl být protrombinový čas stanoven před zahájením simvastatinu a často dostatečně během časné terapie, aby se zajistilo, že nedojde k žádné významné změně času protrombinu. Jakmile je stabilní čas protrombinu zdokumentován, mohou být protrombinové časy monitorovány v intervalech obvykle doporučených u pacientů na coumarinových antikoagulanciích. Pokud je dávka simvastatinu změněna nebo ukončena stejný postup, by se měl opakovat. Terapie simvastatinem nebyla spojena s krvácením ani se změnami v protrombinovém čase u pacientů, kteří neužívají antikoagulanty.

Colchicine

Byly hlášeny případy myopatie včetně rabdomyolýzy u simvastatinu spolu s kolchicinem a při předepisování simvastatinu s kolchicinem by měla být opatrnost.

Varování pro flolipid

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro flolipid

Myopatie/rhabdomyolýza

Simvastatin occasionally causes myopathy manifested as muscle pain něha or slabost with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN). Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without Akutní selhání ledvin Došlo k sekundárním k myoglobinurii a vzácné úmrtí. Riziko myopatie je zvýšeno vysokou hladinou statinové aktivity v plazmě. Mezi predispoziční faktory pro myopatii patří pokročilý věk (≥65 let) ženské pohlaví nekontrolované hypotyreózy a poškození ledvin.

Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy souvisí s dávkou. V databázi klinických studií, ve které bylo 41413 pacientů léčeno simvastatinem 24747 (přibližně 60%), z nichž bylo zapsáno do studií se středním sledováním nejméně 4 let, byl výskyt myopatie přibližně 0,03% a 0,08% při 20 a 40 mg/den. Výskyt myopatie s 80 mg (NULL,61%) byl nepřiměřeně vyšší než incident pozorovaný při nižších dávkách. V těchto studiích byli pacienti pečlivě monitorováni a byly vyloučeny některé interagující léčivé přípravky.

V klinické studii, ve které bylo 12064 pacientů s anamnézou infarktu myokardu léčeno simvastatinem (průměrné sledování 6,7 let), incidence myopatie (definovaná jako nevysvětlitelná svalová slabost nebo bolest s sérovou kreatinem kinázou [CK]> 10krát vyšší limit normálního [ULN]) u pacientů s 20 mg/den u pacientů s 20 mg/den) u pacientů s 20 mg/den. Výskyt rabdomyolýzy (definované jako myopatie s CK> 40krát ULN) u pacientů 80 mg/den byl přibližně 0,4% ve srovnání s 0% u pacientů 20 mg/den. Výskyt myopatie včetně rabdomyolýzy byl nejvyšší během prvního roku a poté se během následujících let léčby výrazně snížil. V této studii byli pacienti pečlivě monitorováni a byly vyloučeny některé interagující léčivé přípravky.

Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy je vyšší u pacientů na simvastatinu 80 mg ve srovnání s jinými statinovými terapiemi s podobnou nebo větší účinností snižující LDL-C a ve srovnání s nižšími dávkami simvastatinu. Proto by dávka flolipidu 80 mg by měla být použita pouze u pacientů, kteří užívali simvastatin 80 mg chronicky (např. Po dobu 12 měsíců nebo více) bez důkazu toxicity svalů [viz dávkování a podávání omezené dávkování pro 80 mg]. Pokud však musí být pacient, který v současné době toleruje 80-mg dávku flolipidu, iniciován na interakčním léčivi, který je kontraindikován nebo je spojen s dávkovým uzávěrem pro simvastatin, že pacient by měl být přepnut na alternativní statin s menším potenciálem pro interakci léčiva léčiva. Pacienti by měli být informováni o zvýšeném riziku myopatie včetně rabdomyolýzy a okamžitě hlásit jakoukoli nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost bolesti svalů. Pokud dojde k příznakům, by měla být léčba okamžitě přerušena. [Vidět Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie ]

Všichni pacienti začínající terapii flolipidem nebo jejichž dávka flolipidu se zvyšuje, by mělo být informováno o riziku myopatie včetně rabdomyolýzy a bylo by řečeno, aby neprodleně nahlásili jakoukoli nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost svalů, zejména pokud jsou doprovázeny malátností nebo horečkou nebo s svalovými příznaky a příznaky přetrvávají po přerušení flolipidu. Flolipidová terapie by měla být okamžitě přerušena, pokud je diagnostikována nebo podezření na myopatii. Ve většině případů se příznaky svalu a CK zvýší, když byla léčba okamžitě přerušena. Periodická stanovení CK lze zvážit u pacientů začínajících terapií flolipidem nebo jejichž dávka se zvyšuje, ale neexistuje žádná jistota, že takové monitorování zabrání myopatii.

Mnoho pacientů, kteří si vyvinuli rabdomyolýzu na terapii se simvastatinem Diabetes mellitus . Tito pacienti si zaslouží bližší monitorování. Flolipidová terapie by měla být přerušena, pokud dojde k výrazně zvýšené hladině CPK nebo je diagnostikována nebo podezření na myopatii. Flolipidová terapie by měla být také dočasně zadržena u každého pacienta, který zažívá akutní nebo vážný stav predisponující k rozvoji renálního selhání sekundárního k rabdomyolýze, např. sepse; hypotenze; hlavní chirurgie; trauma; závažné poruchy metabolického endokrinního nebo elektrolytu; nebo nekontrolovaná epilepsie.

Lékové interakce

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšeno vysokou hladinou statinové aktivity v plazmě. Simvastatin je metabolizován izoformou 3A4 cytochromu P450. Některá léčiva, která inhibují tuto metabolickou cestu, mohou zvýšit plazmatické hladiny simvastatinu a mohou zvýšit riziko myopatie. Patří mezi ně Itrakonazol ketoconazol Posaconazol Voriconazol Makrolidová antibiotika erytromycin a klarithromycin a ketolid antibiotikum Inhibitory proteázy telithromycinu HIV boceprevir telaprevir Antidepresiva Nefazodon Cobicistat obsahující produkty nebo grapefruitová šťáva [viz viz Klinická farmakologie ]. Combination of these drugs with Simvastatin is contraindicated. If short-term treatment with strong CYP3A4 inhibitors is unavoidable therapy with Simvastatin must be suspended during the course of treatment. [see Kontraindikace a Lékové interakce ]

Kombinované použití simvastatinu s gemfibrozilem cyklosporinem nebo danazolem je kontraindikováno [viz Kontraindikace a Lékové interakce ].

Upozornění by mělo být použito při předepisování jiných fibrátů se simvastatinem, protože tito činitelé mohou způsobit myopatii, pokud jsou podávány samostatně, a riziko se zvýší, když jsou společně podány [viz viz Lékové interakce ].

Byly hlášeny případy myopatie včetně rabdomyolýzy u simvastatinu spolupracovníka s kolchicinem a při předepisování simvastatinu s kolchicinem by mělo být opatrnosti. Lékové interakce ].

Můžete si vzít příliš mnoho tumerického

Výhody kombinovaného používání simvastatinu s následujícími léky by měly být pečlivě zváženy proti potenciálním rizikům kombinací: jiná léčiva snižující lipidy (jiné fibroty ≥1 g/den niacinu nebo pro pacienty s hofh lomitapidem) amiodarone dronedarone verapamilský amlodipin [viz [viz [viz) Lékové interakce a Table 3 in Klinická farmakologie ] [Viz také Dávkování a podávání Pacienti s homozygotní familiární hypercholesterolemií ].

Byly pozorovány případy myopatie včetně rabdomyolýzy u simvastatinu spolu s dávkami modifikujícími lipidy (≥1 g/den niacinu) produktů obsahujících niacin. V probíhající dvojitě slepé randomizované kardiovaskulární výsledky studie Nezávislý výbor pro monitorování bezpečnosti zjistil, že výskyt myopatie je u čínštiny vyšší ve srovnání s ne-čínskými pacienty užívajícími simvastatin 40 mg společně podávané s dávkami modifikující lipidy modifikujícího produktu niacinu. Při léčbě čínských pacientů se simvastatinem by měla být použita opatrnost v dávkách přesahujících 20 mg/den, které byly podávány s dávkami produktů obsahujících niacin. Protože riziko pro myopatii jsou čínští pacienti související s dávkou, by neměli dostávat simvastatin 80 mg spolu s dávkami produktů obsahujících niacin s modifikujícími lipidy. Není známo, zda riziko myopatie se souběžnou podáváním simvastatinu s dávkami modifikujících lipid modifikujících produktů pozorovaných u čínských pacientů se vztahuje na jiné asijské pacienty [viz viz Lékové interakce ].

Doporučení předepisování pro interakční agenty jsou shrnuty v tabulce 1 [viz také Dávkování a podávání Lékové interakce Klinická farmakologie ].

Tabulka 1: Interakce léčiva spojená se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy

Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie

Existují vzácné zprávy o imunitně zprostředkované nekrotizující myopatii (IMNM) autoimunitní myopatie spojená s použitím statinu. IMNM je charakterizován: proximální slabost svalu a zvýšenou kreatinovou kinázou v séru, která přetrvává navzdory přerušení ošetření statinu; pozitivní anti-HMG CoA reduktázová protilátka; Svalová biopsie vykazující nekrotizující myopatii; a zlepšení imunosupresivních látek. Může být nutné další neuromuskulární a sérologické testování.

Může být vyžadována léčba imunosupresivními látkami. Před zahájením jiného statinu pečlivě zvažte riziko IMNM. Pokud je terapie zahájena jiným monitorem statinu pro příznaky a příznaky IMNM.

Dysfunkce jater

Přetrvávající zvýšení (na více než 3x ULN) v sérové ​​transaminázy se vyskytlo u přibližně 1% pacientů, kteří dostávali simvastatin v klinických studiích. Když byla léčba přerušena nebo přerušena u těchto pacientů, hladiny transaminázy obvykle klesaly pomalu na úroveň předúpravy. Zvýšení nebylo spojeno s žloutenkami nebo jinými klinickými příznaky nebo příznaky. Neexistoval žádný důkaz přecitlivělosti.

Ve studii Skandinávského simvastatinu (4S) [viz Klinické studie ] Počet pacientů s zvýšením více než jedné transaminázy na> 3x ULN v průběhu studie se mezi skupinami simvastatinu a placebem významně nelišil (14 [0,7%] vs. 12 [0,6%]). Zvýšené transaminázy vedly k přerušení 8 pacientů z terapie ve skupině simvastatinu (n = 2221) a 5 ve skupině s placebem (n = 2223). Z 1986 simvastatin léčil pacienty ve 4S s normálními testy jaterních funkcí (LFT) na začátku 8 (NULL,4%) po sobě jdoucích zvýšení LFT na> 3x ULN a/nebo byl přerušen v důsledku zvýšení transaminázy během 5,4 let (medián sledování)). Mezi těmito 8 pacienty 5 původně tyto abnormality během prvního roku. Všichni pacienti v této studii dostali počáteční dávku 20 mg simvastatinu; 37% bylo titrováno na 40 mg.

Ve 2 kontrolovaných klinických studiích u 1105 pacientů byl 12měsíční výskyt přetrvávající zvýšení jaterní transaminázy bez ohledu na vztah léčiva 0,9% a 2,1% v dávce 40 a 80 mg. Po počátečních 6 měsících léčby v dané dávce se nevíli pacienti s přetrvávajícími abnormalitami jaterních funkcí.

Doporučuje se, aby byly provedeny testy jaterních funkcí před zahájením léčby a poté, když byly klinicky indikovány. U pacientů užívajících statiny včetně simvastatinu došlo k vzácným postmarketingovým zprávám o fatálním a nefatálním jaterním selhání. Pokud se během léčby flolipidem okamžitě přeruší terapií, dochází k vážnému poškození jater s klinickými příznaky a/nebo hyperbilirubinémií nebo žloutenkami. Pokud není nalezena alternativní etiologie, neodstarejte flolipid. Všimněte si, že alt může vycházet ze svalu, proto alt stoupá s CK může naznačovat myopatii [viz Myopatie/rhabdomyolýza ].

Lék by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují značné množství alkoholu a/nebo mají minulou anamnézu onemocnění jater. Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlitelná výška transaminázy jsou kontraindikace pro použití simvastatinu.

Po terapii simvastatinem byly hlášeny mírné (menší než 3x ULN) zvýšení sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, které byly často přechodné, nebyly doprovázeny žádnými příznaky a nevyžadovaly přerušení léčby.

Endokrinní funkce

Zvýšení hladiny glukózy HbA1c a nalačno séra bylo hlášeno u inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně simvastatinu.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

V 72týdenním studii karcinogenity byly myši podávány denní dávky simvastatinu 25 100 a 400 mg/kg tělesné hmotnosti, což mělo za následek průměrnou hladinu léčiva v plazmě přibližně 1 4 a 8krát vyšší než průměrná hladina lidského plazmatického léčiva (jako celková inhibiční aktivita na základě AUC) po 80 mg orální dávce. Karcinomy jater byly významně zvýšeny u vysoce dávkových žen a středních a vysokodávných mužů s maximálním výskytem 90% u mužů. Incidence adenomů jater byl významně zvýšen u středních a vysokodávných žen. Léčba léčiva také významně zvýšila výskyt plicních adenomů u středních a vysokodávných mužů a žen. Adenomy hardeské žlázy (žláza oka hlodavců) byly významně vyšší u vysokodávkových myší než u kontrol. Při 25 mg/kg/den nebyl pozorován žádný důkaz tumorigenního účinku.

V samostatné 92týdenní studii karcinogenity u myší v dávkách až 25 mg/kg/den nebyl pozorován žádný důkaz tumorigenního účinku (průměrné hladiny léčiva plazmatických léčiv byly 1krát vyšší než lidé podrobeni 80 mg simvastatinu, měřeno pomocí AUC).

Ve dvouleté studii u potkanů ​​při 25 mg/kg/den došlo ke statisticky významnému nárůstu výskytu adenomů štítné žlázy u ženských potkanů ​​vystavených přibližně 11krát vyššími hladinami simvastatinu než u lidí podrobených 80 mg simvastatinu (měřeno AUC).

Druhá dvouletá studie karcinogenity potkana s dávkami 50 a 100 mg/kg/den produkovala hepatocelulární adenomy a karcinomy (u ženských potkanů ​​v obou dávkách a u mužů při 100 mg/kg/den). Adenomy folikulárních buněk štítné žlázy byly zvýšeny u mužů a žen v obou dávkách; Karcinomy folikulárních buněk štítné žlázy byly zvýšeny u žen při 100 mg/kg/den. Zvýšený výskyt novotrů štítné žlázy se zdá být v souladu s nálezy z jiných statinů. Tyto hladiny léčby představovaly hladinu léčiva v plazmě (AUC) přibližně 7 a 15krát (muži) a 22 a 25krát (ženy) průměrnou expozici léčiva pro lidskou plazmu po 80 miligramových denních dávkách.

Při testu mikrobiální mutagenity (AMES) s metabolickou aktivací krysy nebo bez metabolické aktivace potkan nebo myší jater nebyl pozorován žádný důkaz mutagenicity. Kromě toho nebyl v AN zaznamenán žádný důkaz o poškození genetického materiálu in vitro Alkalický eluční test pomocí hepatocytů potkana A V-79 Studie vpřed savčích buněk in vitro studie aberace chromozomů v buňkách CHO nebo nadarmo Test chromozomální aberace v kostní dřeni myší.

U samců potkanů ​​byla léčena simvastatinem po dobu 34 týdnů při 25 mg/kg tělesné hmotnosti (4krát vyšší úroveň expozice člověka u pacientů, kteří dostávají 80 mg/den), byla snížena plodnost); Tento účinek však nebyl pozorován během následné studie plodnosti, ve které byl simvastatin podáván při stejné hladině dávky samcům potkanů ​​po dobu 11 týdnů (celý cyklus spermatogeneze včetně epididymální zrání). Ve varlatech potkanů ​​z jedné studie nebyly pozorovány žádné mikroskopické změny. Při 180 mg/kg/den (který produkuje expoziční úrovně 22krát vyšší než u lidí, kteří užívají 80 mg/den na základě plochy povrchové plochy Mg/m ² ) byla pozorována degenerace semináře (nekróza a ztráta spermatogenního epitelu). U psů došlo k léčivem související s testikulární atrofií snížila spermatogenezi spermatocytární degenerace a obří tvorbu buněk při 10 mg/kg/den (přibližně 2násobek expozice člověka na základě AUC při 80 mg/den). Klinický význam těchto zjištění je nejasný.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Category X [Vidět Kontraindikace ]

Flolipid je kontraindikován u žen, které jsou nebo mohou otěhotnět. Léky snižující lipidy nenabízejí během těhotenství žádný přínos, protože pro normální vývoj plodu jsou zapotřebí deriváty cholesterolu a cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a přerušení léků snižujících lipidy během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé výsledky terapie primární hypercholesterolémií. Během těhotenství neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie použití se simvastatinem; U kojenců vystavených statinám však existují vzácné zprávy o vrozených anomáliích v děloze . Studie reprodukce zvířat simvastatinu u potkanů ​​a králíků nevykazovaly žádný důkaz teratogenity. Sérový cholesterol a triglyceridy se zvyšují během normálního těhotenství a deriváty cholesterolu nebo cholesterolu jsou nezbytné pro vývoj plodu. Protože statiny snižují syntézu cholesterolu a možná syntéza jiných biologicky účinných látek odvozených z cholesterolu simvastatinu může způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. Pokud se flolipid používá během těhotenství nebo pokud pacient otěhotní při užívání tohoto léčiva, měl by být pacient obeznámen z potenciálního rizika pro plod.

Po intrauterinní expozici statiny existují vzácné zprávy o vrozených anomáliích. V recenzi ² Z přibližně 100 prospektivně následovaných těhotenství u žen vystavených simvastatinu nebo jinému strukturálně souvisejícímu statinu incidence vrozených anomálií spontánních potratů a smrti fetálních smrti nepřesáhly těm očekávané v běžné populaci. Studie však byla schopna vyloučit pouze 3 až čtyřnásobné zvýšené riziko vrozených anomálií oproti pozadí. U 89% těchto případů byla léčba léčiva zahájena před těhotenstvím a během prvního trimestru, kdy bylo identifikováno těhotenství, byla přerušena.

² Manson J.M. Freyssinges C. Ducrocq M.B. Stephenson W.P. Postmarketing dohled nad vystavením lovastatinu a simvastatinu během těhotenství reprodukční toxikologie 10 (6): 439-446 1996.

Simvastatin was not teratogenic in rats or rabbits at doses (25 10 mg/kg/day respectively) that resulted in 3 times the human exposure based on mg/m ² plocha povrchu. Ve studiích s dalšími strukturálně souvisejícími statinovými kosterními malformacemi však u potkanů ​​a myší.

Ženy porodu, které vyžadují léčbu flolipidem pro poruchu lipidů, by měly být doporučeny k použití účinné antikoncepce. U žen, které se snaží otěhotnět přerušení flolipidu, by mělo být zváženo. Pokud dojde k těhotenství, flolipid by měl být okamžitě přerušen.

Ošetřovatelské matky

It is not known whether simvastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women taking simvastatin should not nurse their infants. A decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue drug taking into account the importance of the drug to the mother [see Kontraindikace ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10-17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u adolescentních chlapců a u dívek, které byly nejméně 1 rok po hlavě. Pacienti léčeni simvastatinem měli profil nežádoucí reakce podobný profilu pacientů léčených placebem. V této populaci nebyly studovány dávky větší než 40 mg. V této omezené kontrolované studii nebyl významný vliv na růst nebo sexuální zrání u dospívajících chlapců nebo dívek nebo na menstruační délku cyklu u dívek. [Vidět Dávkování a podávání Nežádoucí účinky Klinické studie ]] Adolescentní ženy by měly být poraženy na vhodných antikoncepčních metodách při terapii simvastatin [viz viz Kontraindikace a Těhotenství ]. Simvastatin has not been studied in patients younger than 10 years of age nor in premenarchal girls.

Geriatrické použití

Z 2423 pacientů, kteří dostávali simvastatin v klinických studiích fáze III, a 10269 pacientů ve studii srdeční ochrany, kteří dostávali simvastatin 363 (15%) a 5366 (52%), byly staré ≥ 65 let. V HPS 615 (6%) bylo ≥ 75 let. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v oblasti bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito subjekty a mladšími subjekty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců. Vzhledem k tomu, že pokročilý věk (≥65 let) je predispozičním faktorem pro flolipid myopatie, by měl být předepsán opatrně u starších osob. [vidět Klinická farmakologie ]

Farmakokinetická studie se simvastatinem ukázala, že průměrná plazmatická hladina statinové aktivity je přibližně o 45% vyšší u starších pacientů ve věku 70 až 78 let ve srovnání s pacienty ve věku 18 až 30 let. U 4S 1021 (23%) ze 4444 pacientů bylo 65 nebo starší. Účinnost snižující lipidy byla u starších pacientů přinejmenším stejně velká ve srovnání s mladšími pacienty a simvastatin významně snížila celkovou úmrtnost a úmrtnost CHD u starších pacientů s anamnézou CHD. U HPS 52% pacientů bylo starších (4891 pacientů 65 až 69 let a 5806 pacientů 70 let nebo starších). Relativní snížení rizika úmrtí CHD Nefatální mi koronární a nekoronární revaskularizační postupy a mrtvice byly podobné u starších a mladších pacientů [viz viz Klinické studie ]. In HPS among 32145 patients entering the active run-in period there were 2 cases of myopathy/rhabdomyolysis; these patients were aged 67 a 73. Of the 7 cases of myopathy/rhabdomyolysis among 10269 patients allocated to Simvastatin 4 were aged 65 or more (at baseline) of whom one was over 75. There were no overall differences in safety between older a younger patients in either 4S or HPS.

Protože pokročilý věk (≥ 65 let) je predispozičním faktorem pro myopatii včetně flolipidu rabdomyolýzy, by měl být u starších osob předepsán opatrně. V klinické studii pacientů léčených simvastatinem 80 mg/den pacientům ve věku ≥ 65 let mělo zvýšené riziko myopatie včetně rabdomyolýzy ve srovnání s pacienty <65 years of age. [Vidět Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ]

Poškození ledvin

Upozornění by mělo být provedeno, když je flolipid podáván pacientům s těžkým poškozením ledvin. [Vidět Dávkování a podávání ]

Poškození jater

Simvastatin Oral Suspension is contraindicated in patients with active liver disease which may include unexplained persistent elevations in hepatic transaminase levels [see Kontraindikace a Varování a preventivní opatření ].

Informace o předávkování pro flolipid

U myší byla pozorována významná letalita po jedné perorální dávce 9 g/m m ² . U potkanů ​​nebo psů léčených dávkami 30 a 100 g/m nebyl pozorován žádný důkaz letality. ² respektive. U hlodavců nebyly pozorovány žádné specifické diagnostické příznaky. V těchto dávkách byly jedinými příznaky u psů zvracení a mukoidní stolice.

Bylo hlášeno několik případů předávkování se simvastatinem; Maximální odebraná dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků. V případě předávkování by měla být přijata podpůrná opatření. Dialyzabilita simvastatinu a jeho metabolitů u člověka není v současnosti známa.

Kontraindikace pro flolipid

Flolipid je kontraindikován v následujících podmínkách:

• Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. Itrakonazol ketoconazol Posaconazol voriconazol HIV proteázy boceprevir telaprevir erythromycin klarithromycin telithromycin nefazodon a kobicistatní produkty) [viz produkty) [viz) Varování a preventivní opatření ].
• Současné podávání gemfibrozil cyklosporinu nebo danazolu [viz Varování a preventivní opatření ].
• Přecitlivělost na jakoukoli složku tohoto léku [viz Nežádoucí účinky ]
• Aktivní onemocnění jater, které může zahrnovat nevysvětlitelné přetrvávající zvýšení hladin jaterní transaminázy [viz Varování a preventivní opatření ].
• Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět. Sérový cholesterol a triglyceridy se zvyšují během normálního těhotenství a deriváty cholesterolu nebo cholesterolu jsou nezbytné pro vývoj plodu. Protože inhibitory reduktázy HMG-CoA reduktázy (statiny) snižují syntézu cholesterolu a možná syntéza jiných biologicky účinných látek odvozených z cholesterolu simvastatinu může způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. Ateroskleróza je chronický proces a přerušení léků snižujících lipidy během těhotenství by mělo mít malý dopad na výsledek dlouhodobé terapie primární hypercholesterolémie. Během těhotenství neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie použití se simvastatinem; Ve vzácných zprávách však byly pozorovány vrozené anomálie po intrauterinní expozici statiny. Ve studiích reprodukce zvířat potkana a králičího zvířete neodhalila simvastatin žádný důkaz teratogenity. Flolipid by měl být podáván ženám v plodném věku, pouze pokud tito pacienti je velmi nepravděpodobné, že by si toho otěhovali. Pokud pacient otěhotní při užívání tohoto drogového flolipidu, měl by být okamžitě přerušen a pacient by měl být informován o potenciálním nebezpečí pro plod [viz viz Použití v konkrétních populacích ].
• Nursing mothers. It is not known whether simvastatin is excreted into human milk; however a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Because statins have the potential for serious adverse reactions in nursing infants women who require treatment with FLOLIPID should not breastfeed their infants [see Použití v konkrétních populacích ].

Klinická farmakologie for FloLipid

Mechanismus působení

Simvastatin is a prodrug a is hydrolyzed to its active β-hydroxyacid form Simvastatin acid after administration. Simvastatin is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate an early a rate limiting step in the biosynthetic pathway for cholesterol. In addition Simvastatin reduces VLDL a TG a increases HDL-C.

Farmakodynamika

Epidemiologické studie prokázaly, že zvýšené hladiny celkového CLDL-C a snížené hladiny HDL-C jsou spojeny s vývojem aterosklerózy a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Snížení LDL-C toto riziko snižuje. Nebyl však stanoven nezávislý účinek zvyšování HDL-C nebo snížení TG na riziko koronární a kardiovaskulární morbidity a úmrtnosti.

Farmakokinetika

Simvastatin is a lactone that is readily hydrolyzed nadarmo na odpovídající β-hydroxyacid silný inhibitor HMG-CoA reduktázy. Inhibice HMG-CoA reduktázy je základem pro test ve farmakokinetických studiích metabolitů β-hydroxyacidů (aktivních inhibitorů) a po podání simvastatinu po podání simvastatinu po podání simvastatinu.

Ve studii potravinového účinku u subjektů perorální suspenze simvastatin, kteří jedli s vysokým obsahem tuku (asi 540 kalorií a 56% tuku), prokázala 18% pokles ve simvastatinu AUC0-∞ a 44% nárůst ß-hydroxyacid simvastatin AUC0-∞ prostředít.

Po ústní dávce ¹⁴ Simvastatin značený C 13% dávky byl vylučován v moči a 60% ve stolici. Plazmatické koncentrace celkové radioaktivity (Simvastatin Plus ¹⁴ C-metabolity) vrcholily po 4 hodinách a rychle klesly na asi 10% vrcholu o 12 hodin po dávce. Protože simvastatin podléhá rozsáhlé extrakci prvního průchodu v játrech, je dostupnost léčiva pro obecný oběh nízká ( <5%).

Jak simvastatin, tak jeho metabolit β-hydroxyacidy jsou vysoce vázány (přibližně 95%) na lidské plazmatické proteiny. Studie potkanů ​​naznačují, že když byla radioaktivně značena simvastatin podávána radioaktivita odvozená od simvastatinu, překročila hematoencefalickou bariéru.

Hlavními aktivními metabolity simvastatinu přítomného v lidské plazmě jsou β-hydroxyacid simvastatinu a jeho 6'-hydroxy 6'Hydroxymethyl a 6'-exomethylen deriváty. Vrcholové plazmatické koncentrace aktivních i celkových inhibitorů byly dosaženy do 1,3 až 2,4 hodiny podolku. Zatímco doporučený rozsah terapeutické dávky je 5 až 40 mg/den, nedošlo k žádné podstatné odchylce od linearity AUC inhibitorů v obecném oběhu se zvýšením dávky až na 120 mg. Vzhledem k stavu půstu nebyl plazmatický profil inhibitorů ovlivněn, když byl simvastatin podáván bezprostředně před tím, než americká asociace srdečního sdružení doporučila nízkotučné jídlo.

Ve studii včetně 16 starších pacientů ve věku 70 až 78 let, kteří dostávali simvastatin 40 mg/den, byla průměrná plazmatická hladina inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy zvýšena přibližně 45% ve srovnání s 18 pacienty ve věku 18-30 let. Zkušenosti klinického studie u starších (n = 1522) naznačují, že neexistovaly žádné celkové rozdíly v bezpečí mezi staršími a mladšími pacienty [viz Použití v konkrétních populacích ].

Kinetické studie s dalším statinem, který má podobnou hlavní cestu eliminace, naznačují, že pro danou hladinu dávky lze dosáhnout vyšší systémové expozice u pacientů s těžkou renální nedostatečností (měřeno podle clearance kreatininu).

Simvastatin acid is a substrate of the transport protein OATP1B1. Concomitant administration of medicinal products that are inhibitors of the transport protein OATP1B1 may lead to increased plasma concentrations of Simvastatin acid a an increased risk of myopathy. For example cyklosporin has been shown to increase the AUC of Statiny; although the mechanism is not fully understood the increase in AUC for Simvastatin acid is presumably due in part to inhibition of CYP3A4 a/or OATP1B1.

Riziko myopatie je zvýšeno vysokou hladinou inhibiční aktivity inhibiční reduktázy HMG-CoA v plazmě. Inhibitory CYP3A4 mohou zvýšit plazmatickou hladinu inhibiční aktivity inhibiční reduktázy HMG-CoA a zvýšit riziko myopatie [viz viz Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ].

Tabulka 3: Účinek spolupracovaných léků nebo grapefruitových šťávy na systémovou expozici Simvastatinu

Ve studii 12 zdravých dobrovolníků simvastatin v dávce 80 mg neměl žádný účinek na metabolismus substrátů izoformy 3A4 (CYP3A4) sondy a erytromycin sondy. To ukazuje, že simvastatin není inhibitorem CYP3A4, a proto se neočekává, že ovlivní hladiny plazmy jiných léčiv metabolizovaných CYP3A4.

Souběžné podávání simvastatinu (40 mg QD po dobu 10 dnů) vedlo ke zvýšení maximální průměrné hladiny kardioaktivního digoxinu (dáno jako jediná dávka 0,4 mg v den 10) přibližně o 0,3 ng/ml.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Toxicita CNS

Degenerace optického nervu byla pozorována u klinicky normálních psů ošetřených simvastatinem po dobu 14 týdnů při 180 mg/kg/den dávka, která produkovala průměrnou hladinu léčiva v plazmě asi 12krát vyšší než průměrná hladina léčiva v plazmě u lidí, kteří užívají 80 mg/den.

A chemically similar drug in this class also produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean plasma drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). This same drug also produced vestibulocochlear Wallerian-like degeneration and retinal ganglion cell chromatolysis in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose that resulted in a mean plasma drug level similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.

CNS vascular lesions characterized by perivascular hemorrhage and edema mononuclear cell infiltration of perivascular spaces perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels were seen in dogs treated with simvastatin at a dose of 360 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels that were about 14 times higher than the mean plasma drug levels in humans taking 80 mg/day. Similar CNS vascular lesions have been observed with several other drugs of this class.

Po dvou letech léčby došlo u ženských potkanů ​​katarakty 50 a 100 mg/kg/den (22 a 25krát lidský AUC při 80 mg/den) a u psů po třech měsících při 90 mg/kg/den (19krát) a ve dvou letech při 50 mg/kg/den (5krát).

Klinické studie

Klinické studie In Adults

Snížení rizika úmrtnosti CHD a kardiovaskulárních příhod

Ve 4s byl účinek terapie simvastatinem na celkovou úmrtnost hodnocen u 4444 pacientů s CHD a baseline total cholesterol 212-309 mg/dL (5.5 to 8.0 mmol/L). In this multicenter raomized double-blind placebo-controlled study patients were treated with staard care including diet a either Simvastatin 20 to 40 mg/day (n=2221) or placebo (n=2223) for a median duration of 5.4 years. Over the course of the study treatment with Simvastatin led to mean reductions in total-C LDL-C a TG of 25% 35% a 10% respectively a a mean increase in HDL-C of 8%. Simvastatin significantly reduced the risk of mortality by 30% (P = 0,0003 182 deaths in the Simvastatin group vs 256 deaths in the placebo group). The risk of CHD mortality was significantly reduced by 42% (p=0.00001 111 vs 189 deaths). There was no statistically significant difference between groups in non-cardiovascular mortality. Simvastatin significantly decreased the risk of having major coronary events (CHD mortality plus hospital-verified a silent non-fatal infarkt myokardu [MI]) by 34% (p <0.00001 431 vs 622 patients with one or more events). The risk of having a hospital-verified non-fatal MI was reduced by 37%. Simvastatin significantly reduced the risk for undergoing myocardial revascularization procedures (coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 37% (p <0.00001 252 vs 383 patients). Simvastatin significantly reduced the risk of fatal plus non-fatal cerebrovascular events (combined stroke a transient ischemic attacks) by 28% (p=0.033 75 vs 102 patients). Simvastatin reduced the risk of major coronary events to a similar extent across the range of baseline total a LDL cholesterol levels. Because there were only 53 female deaths the effect of Simvastatin on mortality in women could not be adequately assessed. However Simvastatin significantly lessened the risk of having major coronary events by 34% (60 vs 91 women with one or more event). The raomization was stratified by angina alone (21% of each treatment group) or a previous MI. Because there were only 57 deaths among the patients with angina alone at baseline the effect of Simvastatin on mortality in this subgroup could not be adequately assessed. However trends in reduced coronary mortality major coronary events a revascularization procedures were consistent between this group a the total study cohort. Additionally Simvastatin resulted in similar decreases in relative risk for total mortality CHD mortality a major coronary events in elderly patients (≥65 years) compared with younger patients.

Studie srdeční ochrany (HPS) byla velká dvojitě zaslepená studie s vícecentrickou placebem s průměrnou dobou trvání 5 let provedených u 20536 pacientů (10269 na simvastatinu 40 mg a 10267 na placebu). Pacienti byli přiděleni na léčbu pomocí kovariantové adaptivní metody ³ což vzalo v úvahu distribuci 10 důležitých základních charakteristik u pacientů, kteří již byli zapsáni, a minimalizovali nerovnováhu těchto charakteristik napříč skupinami. Pacienti měli průměrný věk 64 let (rozmezí 40 až 80 let) byl 97%bělošský a vystavil se vysokému riziku rozvoje velké koronární události kvůli stávajícímu CHD (65%) diabetu (typ 2 26%; typ 1 3%) anamnéza mozkové mozkové příhody nebo jiné cerebrovaskulární onemocnění (16%) perifherální onemocnění (33%) ≥ 6%). Na začátku 3421 pacientů (17%) mělo hladiny LDL-C pod 100 mg/dl, z nichž 953 (5%) mělo hladiny LDL-C pod 80 mg/dl; 7068 pacientů (34%) mělo hladiny mezi 100 a 130 mg/dl; a 10047 pacientů (49%) mělo hladiny vyšší než 130 mg/dl.

³ D.R. Minimalizace TAVES: Nová metoda přiřazení pacientů k léčbě a kontrolním skupinám. Clin. Pharmacol. Trad. 15 (1974), s. 443-453

Výsledky HPS ukázaly, že simvastatin 40 mg/den významně snížil: celková úmrtnost a CHD; Nefatální postupy MI mrtvice a revaskularizace (koronární a nekoronární) (viz tabulka 4).

Tabulka 4: Shrnutí výsledků studie na ochranu srdce

Byly definovány dva složené koncové body, aby měly dostatečné události k posouzení relativního snížení rizika v celé řadě základních charakteristik (viz obrázek 1). Kompozita hlavních koronárních událostí (MCE) se skládala z úmrtnosti CHD a nefatálního MI (analyzováno časem do první události; 898 pacientů léčených simvastatinem mělo události a 1212 pacientů na placebu mělo události). Kompozita hlavních cévních příhod (MVE) se skládala z MCE mrtvice a revaskularizačních postupů, včetně koronárních periferních a jiných nekoronárních postupů (analyzováno podle času do první události; 2033 pacientů léčených simvastatinem mělo události a 2585 pacientů na placebu mělo). Významné snížení relativního rizika bylo pozorováno u obou složených koncových bodů (27% pro MCE a 24% pro MVE P <0.0001). Treatment with Simvastatin produced significant relative risk reductions for all components of the composite endpoints. The risk reductions produced by Simvastatin in both MCE a MVE were evident a consistent regardless of cardiovascular disease related medical history at study entry (i.e. CHD alone; or peripheral vascular disease cerebrovascular disease diabetes or treated hypertension with or without CHD) gender age creatinine levels up to the entry limit of 2.3 mg/dL baseline levels of LDL-C HDL-C apolipoprotein B a A-1 baseline concomitant cardiovascular medications (i.e. aspirin beta blockers or calcium channel blockers) smoking status alcohol intake or obezita . Diabetici vykazovali snížení rizika pro MCE a MVE v důsledku léčby simvastatinem bez ohledu na základní hladiny HbA1c nebo obezity s největšími účinky pozorovanými u diabetiků bez CHD.

Obrázek 1: Účinky léčby simvastatinem na hlavní cévní příhody a hlavní koronární příhody v HPS

N = počet pacientů v každé podskupině. Invertované trojúhelníky jsou bodové odhady relativního rizika s jejich 95% intervaly spolehlivosti představované jako linie. Oblast trojúhelníku je úměrná počtu pacientů s MVE nebo MCE v podskupině vzhledem k počtu s MVE nebo MCE v celé populaci studie. Svislá plná čára představuje relativní riziko jednoho. Svislá přerušovaná čára představuje bodový odhad relativního rizika v celé studijní populaci.

Angiografické studie

V multicentrické studii anti-teroma byl účinek simvastatinu na aterosklerózu hodnocen kvantitativní koronární angiografií u hypercholesterolemických pacientů s CHD. U tohoto randomizovaného dvojitě slepého kontrolovaného studie byli léčeni simvastatinem 20 mg/den nebo placebem. Angiogramy byly hodnoceny na začátku dva a čtyři roky. Koncové body ko-primární studie byly průměrné změny na pacientu v minimálním a průměrném průměru lumenu, které naznačují fokální a difúzní onemocnění. Simvastatin významně zpomalil progresi lézí měřeno v angiogramu 4 a angiogramu podle parametrů i změnou v procentním průměru stenózy. Kromě toho simvastatin významně snížil podíl pacientů s novými lézemi a s novými celkovými okluzemi.

Modifikace profilů lipidů

Primární Hyperlipidemie (Fredrickson type IIa a IIb)

Simvastatin has been shown to be effective in reducing total-C a LDL-C in heterozygous rodinný a non-rodinný forms of Hyperlipidemie a in mixed Hyperlipidemie. Maximal to near maximal response is generally achieved within 4 to 6 weeks a maintained during chronic therapy. Simvastatin significantly decreased total-C LDL-C total-C/HDL-C ratio a LDL-C/HDL-C ratio; Simvastatin also decreased TG a increased HDL-C (see Table 5).

Tabulka 5: Průměrná reakce u pacientů s primární hyperlipidemií a kombinovaná (smíšená) hyperlipidémie (průměrná procenta změna oproti základní linii po 6 až 24 týdnech)

Hypertriglyceridemie (Fredrickson typ IV)

Výsledky analýzy podskupiny u 74 pacientů s hyperlipidemií typu IV z 130-pacientní dvojitě slepé placebem kontrolované 3peroodové crossover studie jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: Šestidenní účinky simvastatinu šestidenní lipidy u hyperlipidemie typu IV střední procento změn (25 ^th a 75 ^th percentil) z základní linie*

Dysbetalipoproteinémie (Fredrickson typ III)

Výsledky analýzy podskupiny u 7 pacientů s hyperlipidemií typu LLL (dysbetalipoproteinémie) (APO E2/2) (VLDL-C/TG> 0,25) z 130-pacientního dvojitě slepého placebem kontrolovaného 3-periodového crossoverova studie jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Šestidenní účinky simvastatinu šestidenní lipidy v hyperlipidemii typu III Medián procentuální změny (Min Max) od základní linie*

Homozygotní rodinná hypercholesterolemie

V kontrolované klinické studii 12 pacientů 15 až 39 let s homozygotní familiární hypercholesterolémií obdrželo simvastatin 40 mg/den v jedné dávce nebo ve 3 rozdělených dávkách nebo 80 mg/den ve 3 rozdělených dávkách. U 11 pacientů se snížením LDL-C byly průměrné změny LDL-C u 40 a 80 mg dávek 14% (rozmezí 8% až 23% mediánu 12%) a 30% (rozmezí 14% až 46% mediánu 29%). Jeden pacient měl nárůst o 15% v LDL-C. Jiný pacient s nepřítomnou funkcí receptoru LDL-C měl snížení LDL-C o 41% s dávkou 80 mg.

Endokrinní funkce

V klinických studiích simvastatin nenarušil rezervu nadledvinek ani významně nesnížil koncentraci kortizolu v plazmě plazmy. V klinických studiích se simvastatinem byly pozorovány malé snížení z výchozí hodnoty v bazální plazmatické testosteronu u mužů. Na hladinu gonadotropinu v plazmě nebyl žádný vliv. V 12týdenní studii kontrolované placebem nedošlo k žádnému významnému účinku simvastatinu 80 mg na odpověď testosteronu v plazmě na lidský chorionický gonadotropin. V další 24týdenní studii neměl simvastatin 20 až 40 mg detekovatelný účinek na spermatogenezi. U 4S, ve kterých bylo 4444 pacientů randomizováno na simvastatin 20 až 40 mg/den nebo placebo po dobu 5,4 let, výskyt mužských sexuálních nežádoucích účinků ve dvou léčebných skupinách nebyl významně odlišný. Kvůli těmto faktorům je nepravděpodobné, že by malé změny v plazmatickém testosteronu byly klinicky významné. Účinky, pokud vůbec na hypofýzu-gonadální osu u žen před menopauzálními ženami nejsou známy.

Klinické studie In Adolescents

V dvojitě slepé placebem kontrolované studii 175 pacientů (99 adolescentních chlapců a 76 post-menarchálních dívek) ve věku 10-17 let (průměrný věk 14,1 let) s heterozygotním familiárním hypercholesterolemií (HEFH) bylo randomizováno na simvastatin (n = 106) nebo placebo (n = 67) (studie základny). Začlenění do studie vyžadovalo základní úroveň LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jeden rodič s úrovní LDL-C> 189 mg/dl. Dávka simvastatinu (jednou denně večer) byla 10 mg po dobu prvních 8 týdnů 20 mg za druhých 8 týdnů a 40 mg poté. U 24týdenního prodloužení 144 pacientů se rozhodlo pokračovat v terapii se simvastatinem 40 mg nebo placebem.

Simvastatin significantly decreased plasma levels of total-C LDL-C a Apo b (see Table 8). Results from the extension at 48 weeks were comparable to those observed in the base study.

Tabulka 8: Účinky simvastatinu snižující lipidy u adolescentních pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (průměrná procenta změny od výchozí hodnoty)

Po 24 týdnech léčby byla průměrná hodnota LDL-C 124,9 mg/dl (rozmezí: 64,0 až 289,0 mg/dl) ve skupině simvastatin 40 mg ve srovnání s 207,8 mg/dl (rozmezí: 128,0 až 334,0 mg/dl) ve skupině placeba.

Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyla studována u dětí s HEFH. Dlouhodobá účinnost simvastatinové terapie v dětství za účelem snížení morbidity a úmrtnosti v dospělosti nebyla stanovena.

Informace o pacientovi pro flolipid

Pacienti by měli být doporučeni, aby dodržovali svůj národní vzdělávací program cholesterolu (NCEP)-dietou doporučené pravidelným cvičebním programem a periodickému testování lipidového panelu nalačno.

Pacienti by měli být informováni o látkách, které by neměly brát souběžně se simvastatinem [viz kontraindikace a varování a preventivní opatření]. Pacienti by měli být také doporučeni, aby informovali další zdravotnické pracovníky, kteří předepisovali nový lék nebo zvýšili dávku existujícího léku, že berou flolipid.

Bolest svalů

Všichni pacienti začínající terapii flolipidem by měli být informováni o riziku myopatie včetně rabdomyolýzy a řekli, aby okamžitě nahlásili jakoukoli nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost bolesti svalů, zejména pokud jsou doprovázeni malátností nebo horečkou, nebo pokud tyto svalové příznaky nebo příznaky přetrvávají po přerušení flolipidu. Pacienti používající dávku 80 mg by měli být informováni, že riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se zvyšuje s použitím dávky 80 mg. Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy, které se vyskytuje s použitím flolipidu, se zvyšuje při užívání určitých typů léků nebo konzumující grapefruitovou šťávu. Pacienti by měli diskutovat o všech lécích na předpis i přes přepážku se svým zdravotnickým profesionálem.

Jaterní enzymy

Doporučuje se, aby se testy jaterních funkcí provedly před zahájením flolipidu a poté, když byly klinicky indikovány. Všichni pacienti léčeni flolipidem by měli být doporučeni, aby okamžitě nahlásili jakékoli příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, včetně únavové anorexie pravé horní břišní nepohodlí tmavé moči nebo žloutence.

Správa

Poskytněte pacientům, aby ve večerních hodinách užívali flolipid na prázdný žaludek a před použitím dobře protřepali láhev po dobu nejméně 20 sekund. Poraďte se pacientům měřit flolipid s přesným měřicím zařízením. Domácí lžička není přesným měřicím zařízením a může vést k předávkování. Poskytněte pacientům, aby požádali svého lékárníka, aby doporučili vhodné měřicí zařízení a poskytli pokyny pro měření správné dávky.

Těhotenství

Ženy ve věku porodu by měly být doporučeny k použití účinné metody antikoncepce, aby se zabránilo těhotenství při použití flolipidu. Diskutujte o budoucích plánech těhotenství se svými pacienty a diskutujte o tom, kdy přestat brát flolipid, pokud se snaží otěhotnět. Pacienti by měli být upozorněni, že pokud otěhotní, měli by přestat brát flolipid a volat své zdravotnické pracovníky.

Kojení

Ženy, které kojí, by neměly používat flolipid. Pacienti, kteří mají poruchu lipidů a kojí, by mělo být doporučeno diskutovat o možnostech se svým zdravotnickým profesionálem.