Eulexin

Varování

Jaterní zranění

U pacientů užívajících flutamid došlo k postmarketingovým zprávám o hospitalizaci a zřídka úmrtí v důsledku selhání jater. Důkazy o poškození jater zahrnovaly zvýšené hladiny sérové ​​transaminázy žloutenky jaterní encefalopatie a smrt související s akutním selháním jater. Po poškození jater bylo po přerušení terapie u některých pacientů reverzibilní. Přibližně polovina hlášených případů se objevila během počátečních 3 měsíců léčby flutamidem.

Hladiny transaminázy v séru by měly být měřeny před zahájením léčby flutamidem. Flutamid se nedoporučuje u pacientů, jejichž hodnoty ALT přesahují dvojnásobek horní hranice normálního. Hladiny transaminázy v séru by pak měly být měřeny měsíčně po dobu prvních 4 měsíců terapie a poté pravidelně. Zkoušky jaterní funkce by měly být také získány při prvních příznacích a symptomech naznačujících dysfunkci jater, např. Zvracení břišní bolesti břišní bolesti „chřipkovité“ chřipky „chřipkovité chřipky“ nebo pravou horní kvadrant. Pokud má kdykoli pacient žloutenku nebo jejich alt stoupá nad 2krát vyšší než horní hranice normálního flutamidu, by měla být okamžitě přerušena s pevným sledováním testů jaterních funkcí až do rozlišení.

Popis pro eulexin

Eulexinové tobolky obsahují flutamid acetanilid nesteroidální orálně aktivní anti-Androgen s chemickým názvem 2-methyl-n- [4-nitro-3 (trifluoromethyl) fenyl] propanamid.

Každá kapsle obsahuje 125 mg flutamidu. Sloučenina je buffy až žlutý prášek s molekulovou hmotností 276,2 a následující strukturní vzorec:

Mezi neaktivní složky pro tobolky eulexinu (flutamidu) patří: kukuřičný škrob laktózová hořčík stearát povidon a laurylsulfát sodný. Želatinové tobolky mohou obsahovat methylparaben propylparaben butylparaben a následující barvivo: FD

Použití pro eulexin

Eulexin (flutamid) tobolky jsou označeny pro použití v kombinaci s agonisty LHRH pro řízení místně omezeného stádia B ₂ -C a fáze d ₂ Metastatický karcinom prostaty.

B ₂ -C Prostatický karcinom

Léčba tobolky eulexinem (flutamidem) a agonistou LHRH by měla začít 8 týdnů před zahájením radiační terapie a pokračovat během radiační terapie.

Etapa d ₂ Metastatický karcinom

Aby bylo dosaženo výhod z tobolek eulexinu (flutamidu), by měly být zahájeny agonistou LHRH a pokračovaly až do progrese.

Dávkování pro eulexin

Doporučené dávkování jsou 2 tobolky 3krát denně v 8hodinových intervalech pro celkovou denní dávku 750 mg.

Jak dodáno

Eulexin (flutamid) tobolky 125 mg jsou k dispozici jako neprůhledné dvoubodové hnědé tobolky potištěné 'Schering 525 †. Jsou dodávány takto:

NDC 0085-0525-05-Lahve 500

NDC 0085-0525-03-Balíčky dávky jednotky 100 (10 x 10 † s)

NDC 0085-0525-06-Lahve 180

Uložení mezi 2 ^o a 30 ^o C (36 ^o a 86 ^o F). Chraňte balíčky dávky jednotky před nadměrnou vlhkostí.

Vedlejší účinky pro eulexin

B ₂ -C Prostatický karcinom

Léčba eulexin (flutamid) tobolky a agonista LHRH nepřispěla k samotné toxicitě radiační léčby. Následující nepříznivé zážitky byly hlášeny během multicentrické klinické studie srovnávající eulexin (flutamid) tobolky LHRH-A záření versus záření samotné. Níže jsou uvedeny nejčastěji hlášené nepříznivé zkušenosti (větší než 5%).

Byly shromážděny další údaje o nežádoucích událostech pro kombinovanou terapii s radiační skupinou v rámci hormonální léčby a hormonální léčby plus radiační fáze studie. Nepříznivé zážitky, které se vyskytují u více než 5%pacientů v této skupině v obou částech studie, byly průjem (46%) nevolnost (40%) nevolnosti (9%) a vyrážky na kůži (8%).

Etapa d ₂ Metastatický karcinom

Následující nepříznivé zkušenosti byly hlášeny během vícecentrické klinické studie srovnávající eulexin (flutamid) tobolky LHRH agonista agonista placeba LHRH.

Nejčastěji uváděné (větší než 5%) nepříznivé zážitky během léčby tobolky eulexinu (flutamidu) v kombinaci s agonistou LHRH jsou uvedeny v níže uvedené tabulce. Pro srovnání nepříznivých zážitků pozorovaných s agonistou LHRH a placeba jsou také uvedeny v následující tabulce.

Jak je ukázáno v tabulce pro obě léčebné skupiny, nejčastěji se vyskytující nepříznivé zážitky (horké záblesky impotence libido) byly známo, že jsou spojeny s nízkou hladinou androgenů v séru a je známo, že se vyskytují pouze u agonistů LHRH.

Jediným pozoruhodným rozdílem byl vyšší výskyt průjmu ve skupině agonistické skupiny Flutamid LHRH (12%), která byla závažná v 5%oproti agonistu placeba LHRH (4%), která byla závažná u méně než 1%.

Během léčby flutamidem LHRH agonistou byly navíc hlášeny následující nežádoucí účinky. Nebyla provedena žádná příčinná příbuznost těchto reakcí na léčbu léčiva a některé z hlášených nepříznivých zážitků jsou ty, které se běžně vyskytují u starších pacientů.

Kardiovaskulární systém: Hypertenze u 1% pacientů.

Centrální nervový systém: U 1% pacientů došlo k CNS (ospalost/zmatek/deprese/úzkost/nervozita).

Gastrointestinální systém: U 6% pacientů došlo k anorexii 4% a další poruchy GI.

Jaké je jiné jméno pro Plavix

Hematopoetický systém: Anémie se vyskytla u 6% leukopenie u 3% a trombocytopenie u 1% pacientů.

Játra a biliární systém: Hepatitida a žloutenka u méně než 1% pacientů.

Kůže: Podráždění v místě injekce a vyrážky se vyskytlo u 3% pacientů.

Ostatní: Edém se vyskytl u 4% genitourinárních a neuromuskulárních symptomů u 2% a plicních symptomů u méně než 1% pacientů.

Kromě toho byly během marketingu flutamidu hlášeny následující spontánní nepříznivé zážitky: Hemolytická anémie makrocytární anémie methemoglobinemie Reakce fotosenzitivity (včetně erytém ulcerace bulózní erupce a epidermální nekrolýza) a zbarvení moči. Bylo zaznamenáno, že moč se mění na jantarový nebo žluto-zelený vzhled, který lze připsat flutamidu a/nebo jeho metabolitům. Také byly hlášeny cholestatické žloutenky jaterní encefalopatie a jaterní nekróza. Jaterní podmínky byly obvykle reverzibilní po ukončení léčby; Po vážném poranění jater však byly spojeny s použitím flutamidu po vážném poranění jater.

Maligní novotvar prsu došlo u mužských pacientů léčených eulexinem (flutamidem) tobolky.

Abnormální laboratorní testovací hodnoty: Byly hlášeny laboratorní abnormality včetně zvýšených hodnot bilirubinu SGPT SGPT SGPT.

Lékové interakce pro eulexin

U pacientů, kteří dostávali dlouhodobou warfarinovou terapii po zahájení flutamidu, bylo zaznamenáno zvýšení protrombinového času. Proto se doporučuje pečlivé monitorování protrombinového času a může být nezbytné nastavení dávky antikoagulance, pokud jsou to kapsle eulexinu (flutamid) podávány souběžně s warfarinem.

Varování for Eulexin

Gynekomastia occurred in 9% of patients receiving flutamide together with medical castration.

Flutamid může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. U potomků potkanů ​​ošetřených flutamidem v dávkách 30 100 nebo 200 mg/kg/den (přibližně 3 9 a 19krát větší než lidská dávka) během těhotenství došlo k snížení 24hodinového přežití. U plodů potkanů ​​ve dvou vyšších dávkách bylo pozorováno mírné zvýšení drobných změn ve vývoji stemebrae a obratlů. Feminizace mužů se také objevila při dvou vyšších hladinách dávky. U potomků králíků, kteří dostávali nejvyšší dávku, došlo k snížené míře přežití (15 mg/kg/den; rovná se 1,4krát větší než lidskou dávku).

Předklinické údaje od potkanů ​​koček psů a opic, jakož i klinická data u mužů ukazují, že jedním metabolitem flutamidu je 4-nitro-3-fluoromethylanilin. U zvířat a lidí po podání flutamidu bylo pozorováno několik toxicity konzistentní s expozicí anilinu včetně hemolytické anémie methemoglobinemie a cholestatické žloutenky. Hladiny methemoglobinu by měly být monitorovány u pacientů náchylných k anilinové toxicitě (např. Osoby s nedostatkem glukózy-6-fosfátu dehydrogenázy nebo onemocněním hemoglobinu M a pacienty, kteří kouří).

Vážné srdeční léze byly pozorovány u 2/10 beagle psů, kteří dostávali 25 mg/kg/den po dobu 78 týdnů a 3/16, kteří dostávali 40 mg/kg/den po dobu 2-4 let. Léze svědčící o procesech chronického poškození a opravy zahrnovaly chronickou myxomatózní degenerační degenerační intra-atriální fibrózu myokardiální acidofilní degenerace vaskulitidy a perivaskulitidy. Dávky, při kterých k těmto lézím došlo, byly spojeny s hladinami 2-hydroxyflutamidu, které byly 1 až 12krát větší než dávky pozorované u lidí na terapeutických hladinách.

Jaterní zranění

Vzhledem k tomu, že byly zaznamenány abnormality transaminázy cholestatické žloutenky jaterní a jaterní encefalopatie s použitím testů flutamidových periodických jaterních funkcí. (Vidět Nežádoucí účinky Oddíl.) Vhodné laboratorní testování by mělo být provedeno při prvním příznaku/ příznaku dysfunkce jater (např. Pruritus tmavá moč přetrvávající anorexie žloutenka pravá horní kvadrant něha nebo nevysvětlitelná chřipka † příznaky). Pokud má pacient klinicky evidentní žloutenku v nepřítomnosti biopsie potvrzené metastázy jater metastáz eulexin (flutamid) by měla být ukončena. U klinicky asymptomatických pacientů, pokud se transaminázy zvyšují po dobu 2-3krát vyšší než horní hranice normální léčby, by měla být přerušena. Poranění jater je obvykle reverzibilní po přerušení terapie a u některých pacientů po snížení dávky. Po vážném poranění jater však byly spojeny s použitím flutamidu po vážném poranění jater.

Opatření for Eulexin

Generál:

V klinických studiích došlo k gynekomastii u 9% pacientů, kteří dostávali flutamid spolu s lékařskou kastrací.

Informace pro pacienty

Vidět Informace o pacientu sekce.

Laboratorní testy

Při sledování reakce pacienta může být užitečné pravidelné hodnocení antigenu specifického prostaty séra (PSA). Pokud hladiny PSA během terapie eulexinem (flutamid) vzroste významně a důsledně, měl by být pacient hodnocen na klinickou progresi. U pacientů, kteří mají objektivní progresi onemocnění spolu se zvýšenou P.A. Lze zvážit bezboženou dobu antiandrogenu při pokračování analogu LHRH.

Lékové interakce

Vidět Lékové interakce sekce.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

V jednoleté dietní studii u mužských potkanů ​​byly adenomy intersticiálních buněk varlat přítomny u 49% až 75% všech ošetřených potkanů ​​(byly podány denní perorální dávky 10 30 a 50 mg/kg/den). Ty produkují hodnoty plazmatické CMAX, které jsou 1 2-3 a 4krát hodnoty spojené s terapeutickými dávkami u lidí. U samců potkanů ​​podobně dávkované pro 1 rok byly nádory stále přítomny po 1 roce období bez léčiva, ale incidence činily 43% až 47%. Ve dvouleté studii karcinogenity u mužů potkanů ​​denně podávání flutamidu ve stejných dávkách produkovalo adenomy testikulárních intersticiálních buněk u 91% až 95% všech ošetřených potkanů ​​na rozdíl od 11% neošetřených kontrolních potkanů. Adenokarcinomy a fibroadenomy mléčné žlázy byly zvýšeny u ošetřených samců potkanů ​​při expozičních hladinách, které byly 1 až 4-záhyby pozorované během terapeutického dávkování u lidí. Rovněž existují zprávy o maligních novotříškách prsu u mužů ošetřených eulexinovými kapslemi (viz viz Nežádoucí účinky sekce).

Flutamid neprokázal aktivitu modifikující DNA v testu Ames Salmonella/ Microsome Mutagenesis. Dominantní Letální testy u potkanů ​​byly negativní.

Během 6týdenní studie monoterapie flutamidu u normálních lidských dobrovolníků byl pozorován snížený počet spermií.

Flutamid neovlivnil estrální cykly ani nezasahoval do chování páření mužských a ženských potkanů, když byl lék podáván při 25 a 75 mg/kg/den před pářením. Samci ošetřeni 150 mg/kg/den (30násobek minimální účinné antiandrogenní dávky) se nepodařilo spojit; Po zastavení dávkování se chování páření vrátilo k normálu. Míra koncepce byla snížena ve všech dávkovacích skupinách. Potlačení spermatogeneze bylo pozorováno u potkanů ​​dávkovaných po dobu 52 týdnů při přibližně 3 8 nebo 17násobku lidské dávky a u psů po dobu 78 týdnů při 1,4 2,3 a 3,7násobek lidské dávky.

Toxikologie zvířat:

Vážné srdeční léze byly pozorovány u 2/10 beagle psů, kteří dostávali 25 mg/kg/den po dobu 78 týdnů a 3/16, kteří dostávali 40 mg/kg/den po dobu 2-4 let. Tyto léze svědčící o chronických procesech poškození a oprav zahrnují chronickou myxomatózní degenerační intraatriální fibrózu myokardu acidofilní degenerace vaskulitidy a perivaskulitidy. Dávky, při kterých k těmto lézím došlo, byly spojeny s hladinami 2-hydroxyflutamidu, které byly 1- až 12krát větší než dávky pozorované u lidí na terapeutických hladinách.

Těhotenství: Kategorie těhotenství d . U potomků těhotných potkanů ​​léčených flutamidem v dávkách 30 100 nebo 200 mg/kg/den (přibližně 3 9 9 a 19krát více než lidskou dávkou) došlo k snížení 24hodinového přežití). U plodů potkanů ​​ošetřených dvěma vyššími dávkami bylo pozorováno mírné zvýšení drobných změn ve vývoji Sternebrae a obratlů. Feminizace samců potkanů ​​se také objevila při dvou vyšších hladinách dávky. U potomků králíků dostávala nejvyšší dávka (15 mg/kg/den rovnající se 1,4násobku lidské dávky).

Informace o předávkování pro eulexin

Ve studiích na zvířatech se samotným flutamidovým příznaky předávkování patřily piloedice hypoaktivity pomalé dýchání ataxie a/nebo lacrimatizační anorexie tranquilizační zmrazení a methemoglobinémie.

Klinické studie byly provedeny s flutamidem v dávkách až do 1500 mg denně po dobu až 36 týdnů, aniž by byly hlášeny žádné vážné nepříznivé účinky. Tyto hlášené nežádoucí účinky zahrnovaly citlivost prsu Gynecomastia a určité zvýšení SGOT. Jediná dávka flutamidu běžně spojená s příznaky předávkování nebo považovaným za život ohrožující život nebyla stanovena.

Flutamid je vysoce vázán na protein a není čistí hemodialýzu. Stejně jako při léčbě předávkování s jakýmkoli lékem by měl být na paměti, že může být přijato více agentů. Pokud zvracení nedochází spontánně, mělo by být vyvoláno, pokud je pacient ostražitý. Je uvedena obecná podpůrná péče včetně častého sledování vitálních funkcí a úzkého pozorování pacienta.

Kontraindikace pro eulexin

Eulexin (flutamid) tobolky jsou kontraindikovány u pacientů, kteří jsou přecitlivělí na flutamid nebo jakoukoli složku tohoto přípravy.

Eulexin (flutamid) tobolky jsou kontraindikovány u pacientů s těžkým poškozením jater (základní jaterní enzymy by měly být vyhodnoceny před léčbou.

Klinická farmakologie for Eulexin

Generál

Ve studiích na zvířatech flutamid vykazuje silné antiandrogenní účinky. Vyvíjí jeho antiandrogenní účinek inhibicí absorpce androgenů a/nebo inhibicí jaderné vazby androgenů v cílových tkáních nebo obou. Je známo, že karcinom prostaty je citlivý na androgen a reaguje na léčbu, která působí proti účinku androgenu a/nebo odstraňuje zdroj androgenů, např. kastrace. Po podání flutamidu byla zaznamenána zvýšení hladiny plazmatického testosteronu a estradiolu.

PharmacokiNetlcs

Vstřebávání: Analýza plazmatické moči a stolice po jediné perorální 200 mg dávce tritiumlabelovaného flutamidu pro lidské dobrovolníky ukázala, že lék je rychle a zcela absorbován. Po jediné 250 mg perorální dávce pro normální dospělé dobrovolníky biologicky aktivní alfahydroxylovaný metabolit dosahují maximální plazmatických koncentrací za přibližně 2 hodiny, což naznačuje, že je rychle tvořen flutamidem. Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost flutamidu.

Vedlejší účinky Abilify 5 mg

Rozdělení: U samců potkanů ​​podávala perorální dávku 5 mg/kg ₁₄ C-flutamid ani flutamid ani žádný z jeho metabolitů není přednostně akumulován v žádné tkáni kromě prostaty. Celková hladina léčiva byla nejvyšší 6 hodin po podání léčiva ve všech tkáních. Hladiny klesly při zhruba podobných míře jako nízké úrovně po 18 hodinách. Hlavní metabolit byl přítomen ve vyšších koncentracích než flutamid ve všech studovaných tkáních. Po jedné 250 mg perorální dávce pro normální dospělé dobrovolníky byly detekovány nízké plazmatické koncentrace flutamidu. Plazmatický poločas pro alfa-hydroxylovaný metabolit flutamidu je přibližně 6 hodin. Flutamid in vivo při plazmatických koncentracích v ustáleném stavu 24 až 78 ng/ml je 94% až 96% vázán na plazmatické proteiny. Aktivní metabolit flutamidu in vivo při plazmatických koncentracích v ustáleném stavu 1556 až 2284 ng/ml je 92% až 94% vázán na plazmatické proteiny.

Metabolismus: Složení plazmatické radioaktivity po jediné 200 mg perorální dávce flutamidu značeného tritiem pro normální dospělé dobrovolníky ukázalo, že flutamid je rychle a rozsáhle metabolizován flutamidem zahrnujícím pouze 2,5% plazmatické radioaktivity po podání. V plazmě bylo identifikováno nejméně 6 metabolitů. Hlavní metabolit v plazmě je biologicky aktivní alfa-hydroxylovaný derivát, který představuje 23% plazmatického tritia 1 hodinu po podání léčiva. Hlavní metabolit moči je 2-amino-5-nitro-4- (trifluoromethyl) fenol.

Vylučování: Flutamid a jeho metabolity jsou vylučovány hlavně v moči, přičemž pouze 4,2% dávky vylučují ve stolici během 72 hodin.

Speciální populace

Geriatric: Po vícenásobném perorálním dávkování 250 mg T.I.D. U normálních geriatrických dobrovolníků flutamid a jeho aktivní metabolit přistoupil k hladinám v plazmě v ustáleném stavu (na základě farmakokinetických simulací) po čtvrté dávce flutamidu. Poločas aktivního metabolitu v geriatrických dobrovolnících po jediné dávce flutamidu je asi 8, 1 hodiny a v ustáleném stavu za 9,6 hodin.

Rasa: Neexistují žádné známé změny v metabolismu nebo vylučování distribuce absorpce flutamidu v důsledku rasy.

Poškození ledvin

Po jediné 250 mg dávce flutamidu podávaného subjektům s chronickou renální nedostatečností se zdálo, že neexistuje žádná korelace mezi clearance kreatininu a buď C _Max nebo AUC flutamidu. Poškození ledvin nemělo vliv na C _Max nebo AUC biologicky aktivního alfa-hydroxylovaného metabolitu flutamidu. U subjektů s kreatininovou clearance <29 mL/min the half-life of the active metabolite was slightly prolonged. Flutamid and its active metabolite were not well dialyzed. Dose adjustment in patients with chronic renal insufficiency is not warranted.

Poškození jater

Nejsou k dispozici žádné informace o farmakokinetice flutamidu v jaterních postiženích (viz viz Krabice Varování Jaterní zranění ).

Ženy pediatrie

Flutamid has not been studied in women or pediatric patients.

Interakce léčiva

Interakce mezi kapslemi eulexinu (flutamidu) a agonisty LHRH nedošlo. Zvýšení protrombinu bylo zaznamenáno u pacientů, kteří dostávali terapii warfarin (viz OPATŘENÍ ).

Klinické studie

Flutamid has been demonstrated to interfere with testosterone at the cellular level. This can complement medical castration achieved with Lhrh Agonistas which suppresses testicular androgen production by inhibiting luteinizing hormone secretion.

Účinky kombinované terapie byly hodnoceny ve dvou studiích. Jedna studie vyhodnotila účinky flutamidu a agonisty LHRH jako neoadjuvantní terapie pro záření ve stadiu B ₂ -C Prostatický karcinom a další studie hodnotily flutamid a agonista LHRH jako jedinou terapii ve stadiu D ₂ Metastatický karcinom.

B ₂ -C Prostatický karcinom: Účinky hormonální léčby kombinované s zářením byly studovány u 466 pacientů (231 eulexin (flutamid) tobolek LHRH- a záření 235 samotné) s objemnými primárními nádory omezenými na prostatu (stadium B (fáze B (fáze B (fáze B (fáze B (fáze B ₂ ) nebo přesahující za tobolku (fáze C) s nebo bez zapojení pánevního uzlu.

V tomto multicentérovaném kontrolovaném pokusu podávání tobolek eulexinu (flutamid) (250 mg T.I.D.) a goserelinu acetátu (NULL,6 mg depa) před a během záření bylo spojeno s výrazně nižší mírou lokálního selhání ve srovnání s samotným zářením (16% vs 33% P P <0. 001). The combination therapy also resulted in a trend toward reduction in the incidence of distant metastases (27% vs 36% at 4 years P = 0.058). Median disease-free survival was significantly increased in patients who received complete hormonal therapy combined with radiation as compared to those patients who received radiation alone (4.4 vs 2. 6 years P < 0.001). Inclusion of normal PSA level as a criterion for disease-free survival also resulted in significantly increased median disease-free survival in patients receiving the combination therapy (2.7 vs 1.5 years P < 0.001).

batohem na Madagaskaru

Etapa d ₂ Metastatický karcinom: Pro studium účinků kombinované terapie u metastatického onemocnění 617 pacientů (311 leuprolidového flutamidu 306 leuprolidu placeba) s dříve neošetřeným pokročilým karcinomem prostatickým prostatickým karcinomem byla zařazena do velké multicentérované kontrolované klinické studie.

Tři a půl roku po zahájení studie bylo dosaženo středního přežití. Střední doba přežití pojistně -matematika byla 34,9 měsíců u pacientů léčených leuprolidem a flutamidem versus 27,9 měsíců u pacientů léčených samotným leuprolidem. Tento 7měsíční přírůstek představuje 25% zlepšení celkové doby přežití s ​​terapií flutamidu. Analýza přežití bez progrese ukázala 2,6 měsíce zlepšení u pacientů, kteří dostávali leuprolid plus flutamid, 19% přírůstek oproti leuprolidu a placebu.

Informace o pacientovi pro eulexin

Pacienti by měli být informováni, že tobolky eulexinu (flutamid) a lék používaný pro lékařskou kastraci by měly být podávány současně a že by neměly přerušit jejich dávkování nebo přestat brát tyto léky bez konzultace s jejich lékařem.