Procest

VAROVÁNÍ

Fetální toxicita

• Když je těhotenství detekováno co nejdříve přerušit
• Drogy, které působí přímo na systém renin-angiotensinu, mohou způsobit vývoj plodu zranění a smrt

Popis pro Entresto

Entresto (Sacubitril a Valsartan) je kombinace inhibitoru Neprilysin a blokátoru receptoru angiotensinu II.

ENTRESTO contains a complex comprised of anionic forms of sacubitril and valsartan sodium cations and water molecules in the molar ratio of 1:1:3:2.5 respectively. Following oral administration the complex dissociates into sacubitril (which is further metabolized to LBQ657) and valsartan. The complex is chemically described as Octadecasodiumhexakis(4-{[(1S3R)-1-([11´-biphenyl]-4-ylmethyl)-4-ethoxy-3-methyl-4-oxobutyl]amino}-4-oxobutanoate)hexakis(N-pentanoyl-N-{[2´-(1H-tetrazol-1-id-5-yl)[11´-biphenyl]-4-yl]methyl}-L-valinate)—water (1/15).

Jeho empirický vzorec (hemipentahydrát) je C ₄₈ H ₅₅ N ₆ O ₈ Na3 2,5 h ₂ O. Jeho molekulární hmota je 957,99 a jeho schematický strukturální vzorec je:

Entresto je k dispozici jako filmové tablety pro ústní podávání obsahující 24 mg Sacubitrilu a 26 mg Valsartanu; 49 mg Sacubitrilu a 51 mg Valsartanu; a 97 mg Sacubitrilu a 103 mg Valsartanu. Neaktivní složky tablety jsou mikrokrystalická celulóza nízko-substituovaná hydroxypropylcelulóza cospovidon hořečnatá stearáta (rostlinná původ) mastk a koloidní křemíkový oxid. Neaktivní ingredience filmu-koat jsou oxid hypromelózy titaničitý (E 171) makrogol 4000 mast a oxidu železa červená (E 172). Filmový koat pro 24 mg Sacubitrilu a 26 mg valsartanového tabletu a 97 mg sacubitrilu a 103 mg valsartanového tabletu také obsahují černou oxid železa (E 172). Filmový koat pro 49 mg Sacubitrilu a 51 mg valsartanové tablety obsahuje žlutou oxid železa (E 172).

Použití pro entresto

Srdeční selhání dospělých

Je naznačeno, že Entresto sníží riziko kardiovaskulární smrti a hospitalizace pro srdeční selhání u dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním. Výhody jsou nejzřetelnější u pacientů s ejekční frakcí levé komory (LVEF) pod normální.

LVEF je variabilní opatření, takže při rozhodování o tom, s kým se léčit, použijte klinický úsudek [Viz Klinické studie ].

Pediatrické srdeční selhání

Entresto je indikováno pro léčbu symptomatického srdečního selhání systémovou systolickou dysfunkcí levé komory u pediatrických pacientů ve věku jednoho roku a starší. Entresto snižuje NT-Probnp a očekává se, že zlepší kardiovaskulární výsledky.

Reakce na vakcínu proti varicelce u dospělých

Dávkování pro Entresto

Obecné úvahy

Entresto je kontraindikováno souběžným použitím inhibitoru enzymu (ACE) s angiotensinem (ACE). Pokud přepnutí z inhibitoru ACE na Entresto umožňuje vymývací období 36 hodin mezi podáváním obou léčiv [viz Kontraindikace a Lékové interakce ].

Srdeční selhání dospělých

Doporučená počáteční dávka Entresto je 49/51 mg orálně dvakrát denně.

Po 2 až 4 týdnech po 2 až 4 týdnech do dávky cílové údržby 97/103 mg dvakrát denně dvakrát denně dvakrát denně, jak toleruje pacienta.

Pediatrické srdeční selhání

Pro doporučené dávkování pro pediatrické pacienty ve věku 1 rok a starší se vztahují k tabulce 1, pokud používáte tablety nebo tabulku 2, pokud používáte ústní pelety.

Vezměte doporučenou dávku orálně dvakrát denně. Upravte dávky pediatrického pacienta každé 2 týdny, jak toleruje pacienta.

Tabulka 1: Doporučená dávka a titrace u pediatrických pacientů pomocí tabletů

Tabulka 2: Doporučená dávka a titrace u pediatrických pacientů pomocí Entresto Sprinkle †

Příprava perorální suspenze pomocí tablet

Orální suspenze Entresto může být nahrazena při doporučené dávce tabletu u pacientů, kteří nemohou polykat tablety.

Entresto 800 mg/200 ml perorální suspenze může být připravena v koncentraci 4 mg/ml (Sacubitril/valsartan 1,96/2,04 mg/ml). Při přípravě suspenze použijte tablety Entresto 49/51 mg.

Pro vytvoření 800 mg/200 ml (4 mg/ml) orální suspenze přenosu osm tablet tabletů Entresto 49/51 mg filmu potažené filmem do malty. Rozdrťte tablety do jemného prášku pomocí tloučku. Do malty přidejte 60 ml ORA-PLUS® a jemně triturujte s tloučkem po dobu 10 minut, abyste vytvořili jednotné zavěšení. Přidejte 140 ml ORA-Sweet® SF do malty a triturujte s tloučkem dalších 10 minut, abyste vytvořili jednotné zavěšení. Přeneste celý obsah z malty do čistého 200 ml jantarového zbarveného mazlíčka nebo skleněné láhve. Umístěte adaptér s lisováním a zavřete láhev pomocí uzávěru odolné vůči dítěti.

Orální suspenze může být uložena po dobu až 15 dnů. Neukládejte nad 25 ° C (77 ° F) a neklídujte. Protřepejte před každým použitím.

*ORA-Sweet SF® a ORA-PLUS® jsou registrované ochranné známky Paddock Laboratories Inc.

Příprava a podávání ústních pelet

Entresto posrpeme jsou perorální pelety obsažené v kapslích. Nepolhněte tobolky. Nehledejte ani nedržte ústní pelety.

Entresto Sprinkle může být také nahrazeno u pacientů, kteří nejsou schopni spolknout tablety.

K dosažení dávky použijte celý obsah tobolek.

Pro podávání perorálních peletů Entersto Otevřete kapsle a posypeme plný obsah na 1 až 2 lžičky měkkého jídla. Okamžitě po jejich přidání konzumujte jídlo obsahující ústní pelety. Po použití musí být vyřazeny prázdné skořápky tobolek a ne spolknout. Nespravujte pelety Entresto orálními pelety pomocí nasogastrické gastrostomie nebo jiných enterálních trubek, protože to může způsobit překážku enterálních trubek.

Nastavení dávky pro pacienty, kteří neužívají inhibitor ACE nebo ARB nebo předtím berou nízké dávky těchto látek

U pacientů, kteří v současné době neužívají inhibitor ACE nebo blokátor receptoru angiotensinu II (ARB) a u pacientů, kteří dříve užívali nízké dávky těchto látek, začínají entersto při polovině obvykle doporučené počáteční dávky. Po iniciaci zvýší dávku každé 2 až 4 týdny u dospělých a každé 2 týdny u pediatrických pacientů, aby následovali doporučenou eskalaci dávky poté [viz viz Dávkování a podávání ].

Poznámka: Inicializujte pediatrické pacienty vážící 40 až 50 kg, kteří splňují toto kritérium při 0,8 mg/kg dvakrát denně pomocí perorální suspenze nebo perorálních pelet [viz viz Dávkování a podávání ].

Nastavení dávky pro těžké poškození ledvin

U dospělých a pediatrických pacientů s těžkým poškozením ledvin se odhadovala rychlost glomerulární filtrace (EGFR menší než 30 ml/min/1,73 m²), spustí enterest při polovině obvykle doporučené počáteční dávky. Po zahájení zvýšit dávku a následovat doporučenou eskalaci dávky poté [viz Dávkování a podávání ].

Poznámka: Inicializujte pediatrické pacienty vážící 40 až 50 kg, kteří splňují toto kritérium při 0,8 mg/kg dvakrát denně pomocí perorální suspenze nebo perorálních pelet [viz viz Dávkování a podávání ].

Pro mírné nebo mírné poškození ledvin není zapotřebí žádné počáteční úpravy dávky.

Nastavení dávky pro poškození jater

U dospělých a pediatrických pacientů s mírným poškozením jater (klasifikace dětského pugh B) spustí entesto na polovinu obvykle doporučené počáteční dávky. Po zahájení zvýšit dávku a následovat doporučenou eskalaci dávky poté [viz Dávkování a podávání ].

Poznámka: Inicializujte pediatrické pacienty vážící 40 až 50 kg, kteří splňují toto kritérium při 0,8 mg/kg dvakrát denně pomocí perorální suspenze nebo perorálních pelet [viz viz Dávkování a podávání ].

Pro mírné poškození jater není zapotřebí žádné počáteční úpravy dávky.

Použití u pacientů s těžkým poškozením jater se nedoporučuje.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Procest Tablety potažené filmem jsou dodávány jako neurčené ovaloidní tablety v následujících silných stránkách:

• Procest 24/26 mg (sacubitril 24 mg a valsartan 26 mg) are violet white a debossed with NVR on one side a LZ on the other side.
• Procest 49/51 mg (sacubitril 49 mg a valsartan 51 mg) are pale yellow a debossed with NVR on one side a L1 on the other side.
• Procest 97/103 mg (sacubitril 97 mg a valsartan 103 mg) are light pink a debossed with NVR on one side a L11 on the other side.

Procest SPRINKLE Orální pelety potažené filmem jsou obsaženy v tvrdé tobolce v následujících silných stránkách:

• Procest SPRINKLE 6/6 mg (sacubitril 6 mg a valsartan 6 mg) consists of a white colored cap with 04 a a transparent body with NVR a both parts with arrows.
• Procest SPRINKLE 15/16 mg (sacubitril 15 mg a valsartan 16 mg) consists of a yellow colored cap with 10 a a transparent body with NVR a both parts with arrows.

Skladování a manipulace

Procest (Sacubitril/Valsartan) Tablety jsou bez nakládané ovaloidní biconvex a filmové.

Procest Filmově potažené ústní pelety mají kulatý biconvex ve tvaru a jsou poskytovány v tvrdé tobolce.

Všechny silné stránky jsou zabaleny do lahví, jak je popsáno níže.

Uložte při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F) výlety povolené mezi 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ]. Protect from moisture.

Distribuováno od: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revidováno: duben 2024

Vedlejší účinky for Entresto

Klinicky významné nežádoucí účinky, které se objevují v jiných částech značení, zahrnují:

• Angioedema [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hypotenze [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Narušená funkce ledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hyperkalémie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Celkem 6622 pacientů se srdečním selháním bylo léčeno Entresto v klinických studiích paradigm-HF (vs. enalapril) a Paragon-HF (vs. valsartan). Z těchto 5085 bylo vystaveno po dobu nejméně 1 roku.

Srdeční selhání dospělých

U pacienti s paradigmami-HF byli před vstupem do randomizovaného dvojitě slepého období srovnávání entesto a enalaprilu povinni pacienti s paradigmem-HF. Během období enalaprilu bylo 1102 pacientů (NULL,5%) trvale přerušeno ze studie o 5,6%kvůli nežádoucí události nejčastěji renální dysfunkcí (NULL,7%) hyperkalémii (NULL,7%) a hypotenze (NULL,4%). Během období entresto doba dalších 10,4%pacientů trvale přerušilo léčbu 5,9%kvůli nežádoucí události nejčastěji renální dysfunkcí (NULL,8%) hypotenze (NULL,7%) a hyperkalémii (NULL,3%). Kvůli tomuto návrhu jsou níže popsané nežádoucí reakční rychlosti nižší, než se očekávalo v praxi.

V dvojitě slepé periodě byla bezpečnost hodnocena u 4203 pacientů léčených entresto a 4229 léčených enalaprilem. U pacientů s paradigmem-HF byla randomizována do Entresto léčba až 4,3 roku se střední dobou expozice 24 měsíců; 3271 pacientů bylo léčeno déle než jeden rok. K přerušení terapie z důvodu nežádoucí události během dvojitě slepého období došlo u 450 (NULL,7%) pacientů ošetřených entesto a 516 (NULL,2%) pacientů, kteří dostávali enalapril.

Nežádoucí účinky, které se vyskytují při výskytu většího nebo rovného 5% u pacientů, kteří byli léčeni entresto v dvojitě zaslepeném období paradigmatu-HF, jsou uvedeny v tabulce 3.

V paradigmě-HF byl výskyt angioedému 0,1% v období enalaprilu i entersto. V období dvojitě zaslepeného byl výskyt angioedému vyšší u pacientů léčených entesto než enalapril (NULL,5% a 0,2%). Výskyt angioedému u černých pacientů byl 2,4% u Entresto a 0,5% s enalaprilem [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Orthostáza byla hlášena u 2,1% pacientů léčených Entresto ve srovnání s 1,1% pacientů léčených enalaprilem během dvojitě slepého období paradigma-HF. Pády byly hlášeny u 1,9% pacientů léčených Entresto ve srovnání s 1,3% pacientů léčených enalaprilem.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u větší nebo rovné 5% pacientů léčených entesto v dvojitě slepém období paradigmatu-HF

V Paragon-HF nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky.

Pediatrické srdeční selhání

Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů 1 rok až 18 let, kteří byli léčeni s

Procest were consistent with those observed in adult patients.

Přirozený způsob, jak zvýšit průtok krve

Laboratorní abnormality

Hemoglobin a hematokrit

Snížení hemoglobinu/hematokritu o více než 20% bylo pozorováno u přibližně 5% pacientů s entesto- i enalaprilem v dvojitě slepém období v paradigmu-HF. Snížení hemoglobinu/hematokritu vyšší než 20% bylo pozorováno u přibližně 7% pacientů ošetřených entersto a 9% pacientů ošetřených valsartanem v dvojitě zaslepeném období v Paragon-HF.

Sérový kreatinin

Během dvojitého slepého období v paradigmu-HF přibližně 16% pacientů ošetřených entesto- i enalaprilem mělo zvýšení sérového kreatininu o větší než 50%. Během dvojitě slepého období u paragon-HF přibližně 17% pacientů ošetřených entesto a 21% pacientů ošetřených valsartanem mělo zvýšení kreatininu v séru o více než 50%.

Sérový draslík

Během dvojitě slepého období paradigmu-HF přibližně 16% pacientů s entesto- i enalaprilem mělo koncentrace draslíku vyšší než 5,5 meq/l. Během dvojitě slepého období Paragon-HF přibližně 18% pacientů ošetřených entesto a 20% pacientů ošetřených valsartanem mělo koncentrace draslíku vyšší než 5,5 meq/l.

Zážitek z postmarketingu

Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny v zážitku z postmarketingu. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Přecitlivělost včetně vyrážky a anafylaktické reakce

Lékové interakce for Entresto

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron

Současné použití entresto s inhibitorem ACE je kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku angioedému [viz Kontraindikace ].

Vyvarujte se používání entresto s ARB, protože entresto obsahuje blokátor receptoru Angiotensinu II Valsartan.

Současné použití entresto s Aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetem [viz viz Kontraindikace ]. Avoid use with aliskiren in patients with renal impairment (eGFR less than 60 mL/min/1.73 m²).

Diuretika šetřící draslík

Stejně jako u jiných léků, které blokují angiotensin II nebo jeho účinky souběžné použití diuretik šetřících draslík (např. Spironolakton triamteren amilorid) doplňky draselného nebo náhradníka s solí obsahující draslík mohou vést ke zvýšení sérového draslíku [viz viz draselný sérový [viz [viz sérový draslík [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (inhibitory COX-2)

U pacientů, kteří jsou seniory depletováni (včetně pacientů na diuretické terapii) nebo s kompromitovanou funkcí ledvin, může souběžné použití NSAID, včetně inhibitorů COX-2 s entresto, vést ke zhoršení renální funkce, včetně možného akutního selhání ledvin. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Pravidelně monitorujte funkci ledvin.

Lithium

Během souběžného podávání lithia s antagonisty receptoru angiotensinu II bylo hlášeno zvýšení koncentrací lithia v séru a lithiové toxicitě. Monitorujte hladiny lithia v séru během souběžného použití s ​​Entresto.

Varování pro Entresto

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Entresto

Fetální toxicita

Procest can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second a third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function a increases fetal a neonatal morbidity a death. When pregnancy is detected consider alternative drug treatment a discontinue Procest.

Pokud však neexistuje žádná vhodná alternativa k terapii s léky ovlivňujícími systém renin-angiotensin a pokud je lék považován za záchranu života pro matku, radí těhotné ženě o potenciálním riziku pro plod [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Angioedema

Procest may cause angioedema [see Nežádoucí účinky ]. If angioedema occurs discontinue Procest immediately provide appropriate therapy a monitor for airway compromise. Procest must not be re-administered. In cases of confirmed angioedema where swelling has been confined to the face a lips the condition has generally resolved without treatment although antihistamines have been useful in relieving symptoms.

Angioedema associated with laryngeal edema may be fatal. Where there is involvement of the tongue glottis or larynx likely to cause airway obstruction administer appropriate therapy e.g. subcutaneous epinephrine/adrenaline solution 1:1000 (0.3 mL to 0.5 mL) a take measures necessary to ensure maintenance of a patent airway.

Procest has been associated with a higher rate of angioedema in Black than in non-Black patients.

Pacienti s předchozí anamnézou angioedému mohou být vystaveni zvýšenému riziku angioedému s Entresto [viz Nežádoucí účinky ]. Procest must not be used in patients with a known history of angioedema related to previous ACE inhibitor or ARB therapy [see Kontraindikace ]. Procest should not be used in patients with hereditary angioedema.

Hypotenze

Procest lowers blood pressure a may cause symptomatic hypotension [see Nežádoucí účinky ]. Patients with an activated renin-angiotensin system such as volume-a/or salt-depleted patients (e.g. those being treated with high doses of diuretics) are at greater risk. Correct volume or salt depletion prior to administration of Procest or start at a lower dose. If hypotension occurs consider dose adjustment of diuretics concomitant antihypertensive drugs a treatment of other causes of hypotension (e.g. hypovolemia). If hypotension persists despite such measures reduce the dosage or temporarily discontinue Procest. Permanent discontinuation of therapy is usually not required.

Zhoršená funkce ledvin

V důsledku inhibice inhibice systému renin-angiotensin-aldosteronu (RAAS) se může u vnímavých jedinců léčit entesto [viz viz entersto [viz Nežádoucí účinky ]. In patients whose renal function depends upon the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system (e.g. patients with severe congestive heart failure) treatment with ACE inhibitors a angiotensin receptor antagonists has been associated with oliguria progressive azotemia a rarely acute renal failure a death. Closely monitor serum creatinine a down-titrate or interrupt Procest in patients who develop a clinically significant decrease in renal function [see Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Stejně jako u všech léků, které ovlivňují RAAS entresto, mohou zvýšit hladinu kreatininu v krvi a séru u pacientů s bilaterální nebo jednostrannou stenózou renální tepny. U pacientů s funkcí renálních renálních tepny monitoruje renální funkci.

Hyperkalémie

Prostřednictvím svých akcí na Hyperkalémii RAAS se může vyskytnout s Entresto [viz Nežádoucí účinky ]. Monitor serum potassium periodically a treat appropriately especially in patients with risk factors for hyperkalemia such as severe renal impairment diabetes hypoaldosteronism or a high potassium diet. Dosage reduction or interruption of Procest may be required [see Dávkování a podávání ].

Informace o poradenství pro pacienta

Poraďte se pacientům, aby si přečetli značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientovi a pokyny k použití ).

Těhotenství: Radí pacientům o porodu věku o důsledcích vystavení entresto během těhotenství. Diskutujte o možnostech léčby se ženami, které plánují otěhotnět. Požádejte pacienty, aby co nejdříve nahlásili těhotenství svým lékařům VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Laktace: Radí pacientům, že kojení se během léčby entresto nedoporučuje [viz [viz Použití v konkrétních populacích ].

Angioedema: Advise patients to discontinue use of their previous ACE inhibitor or ARB. Advise patients to allow a 36­hour wash-out period if switching from or to an ACE inhibitor [see Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Podávání entesto posypte ústní pelety: Poraďte se s pacienty, aby si přečetli a postupovali podle pokynů pro použití pro Entresto Sprinkle.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze a mutageneze

Studie karcinogenity provedené u myší a potkanů ​​se sacubitrilem a Valsartanem neidentifikovaly žádný karcinogenní potenciál pro Entresto. LBQ657 CMAX při vysoké dávce (HD) 1200 mg/kg/den u samců a ženských myší byla 14 a 16krát vyšší než u lidí na MRHD. LBQ657 CMAX u samců a samic potkanů ​​na HD 400 mg/kg/den byl 1,7 a 3,5krát vyšší než na MRHD. Dávky Valsartanu studovaly (vysoká dávka 160 a 200 mg/kg/den u myší a potkanů) byly asi 4 a 10krát respektive MRHD na základě mg/m².

Studie mutagenity a klastogenity provedené s Entresto Sacubitril a Valsartan neodhalily žádné účinky na úrovni genu ani chromozomu.

Poškození plodnosti

Procest did not show any effects on fertility in rats up to a dose of 73 mg sacubitril/77 mg valsartan/kg/day (≤ 1.0­fold a ≤ 0.18-fold the MRHD on the basis of the AUCs of valsartan a LBQ657 respectively).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Procest can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second a third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function a increases fetal a neonatal morbidity a death (see Klinické úvahy ). Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. In animal reproduction studies Procest treatment during organogenesis resulted in increased embryo-fetal lethality in rats a rabbits a teratogenicity in rabbits (see Data ). When pregnancy is detected consider alternative drug treatment a discontinue Procest. However if there is no appropriate alternative to therapy with drugs affecting the renin-angiotensin system a if the drug is considered lifesaving for the mother advise a pregnant woman of the potential risk to the fetus.

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%.

Klinické úvahy

Fetální/novorozenecké nežádoucí účinky

Oligohydramnios u těhotných žen, které užívají drogy ovlivňující systém renin-angiotensin ve druhém a třetím trimestru těhotenství, může vést k následujícímu: snížená funkce ledviny fetálního ledviny vedoucí k anurii a selhání renálních plicních plicních hypoplázií kosterních deformací a smrti.

Proveďte sériové ultrazvukové zkoušky k posouzení intra-amniotického prostředí. Testování plodu může být vhodné na základě týdne těhotenství. Pacienti a lékaři by si však měli být vědomi toho, že oligohydramnios se nemusí objevit, dokud plod utrpěl nevratné zranění. Pokud je pozorována oligohydramnios, zvažte alternativní léčbu. Pečlivě pozorujte novorozence s historií v děloze expozice entesto pro hypotenzi oligurie a hyperkalémii. U novorozenců s anamnézou v expozici utero expozice entesto, pokud dojde k oligurii nebo hypotenzi, podporuje krevní tlak a renální perfuzi. Výměnné transfuze nebo dialýza mohou být vyžadovány jako prostředek k obrácení hypotenze a nahrazení funkce ledvin.

Data

Údaje o zvířatech

Procest treatment during organogenesis resulted in increased embryo-fetal lethality in rats at doses greater than or equal to 49 mg sacubitril/51 mg valsartan/kg/day (less than or equal to 0.06 [LBQ657 the active metabolite] a 0.72 [valsartan]-fold the maximum recommended human dose [MRHD] of 97/103 mg twice-daily on the basis of the area under the plasma drug concentration-time curve [AUC]) a rabbits at doses greater than or equal to 5 mg sacubitril/5 mg valsartan/kg/day (2-fold a 0.03-fold the MRHD on the basis of valsartan a LBQ657 AUC respectively). Procest is teratogenic based on a low incidence of fetal hydrocephaly associated with maternally toxic doses which was observed in rabbits at an Procest dose of greater than or equal to 5 mg sacubitril/5 mg valsartan/kg/day. The adverse embryo-fetal effects of Procest are attributed to the angiotensin receptor antagonist activity.

Studie pre-a postnatálního vývoje u potkanů ​​v dávkách Sacubitrilu až do 750 mg/kg/den (NULL,2krát MRHD na základě LBQ657 AUC) a Valsartan v dávkách do dávek až 600 mg/kg/den (NULL,86krát Mrhd na základě AUC) může na základě AUC) na základě AUC) na základě AUC) na základě AUC) může na základě AUC) na základě AUC) na základě AUC) na základě AUC) může na základě AUC) na základě AUC) na základě AUC) na základě AUC) na základě AUC) může na základě AUC) ovlivňovat PUP-PUPS APTIVE.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti Sacubitril/Valsartan v lidském mléce Účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Sacubitril/Valsartan je přítomen v mléce potkana (viz Data ). Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from exposure to sacubitril/valsartan advise a nursing woman that breastfeeding is not recommended during treatment with Procest.

Data

Po perorální dávce (15 mg Sacubitril/15 mg valsartan/kg) [ ¹⁴ Byl pozorován C] C] Entresto na kojící krysy přenosu LBQ657 do mléka. Po jednom ústním podání 3 mg/kg [ ¹⁴ Byl pozorován C] C] Valsartan na kojící krysy přenosu valsartanu do mléka.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Entresto byla stanovena pro léčbu srdečního selhání u pediatrických pacientů za méně než 18 let. Použití Entresto bylo hodnoceno v nadnárodní randomizované dvojitě slepé studii porovnávající entere a enalapril u 375 pacientů ve věku 1 měsíce na méně než 18 let (Entresto n = 187; enalapril n = 188) (panorama-hf) [Viz viz Klinické studie ]. The safety profile in pediatric patients (1 year to less than 18 years) receiving Procest was similar to that seen in adult patients.

Omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů ve věku 1 měsíce na méně než 1 rok byly nedostatečné na podporu závěrů o bezpečnosti a účinnosti v této věkové skupině.

Údaje o toxicitě zvířat pro mladistvé

Sacubitril podávaný perorálně juvenilním potkanům od postnatálního dne (PND) 7 až PND 35 nebo PND 70 (věk přibližně ekvivalent novorozence před pubertálním vývojem nebo dospělostí u lidí) v dávkách větší než 400 mg/kg/den (přibližně 2-stoly AUC expozice s metabolitem) v aktivním lbq67 v AUC s aktivním lbrilem) v AC ACUCTITRITU) ACUC ACTILTIONU) AUC ACUCILITU) VADY 400 mg/kg/den ( Klinická dávka Entresto Pediatric Klinická dávka 3,1 mg/kg dvakrát denně) vedla ke snížení délky kosti a kostní hmoty. Pokles tělesné hmotnosti byl přechodný z PND 10 na PND 20 a účinky pro většinu parametrů kostí byly reverzibilní po zastavení léčby. Expozice na úrovni bez vzoru a efektu bez pozorování (NOAEL) 100 mg/kg/den byla přibližně 0,5krát expozice AUC LBQ657 při 3,1 mg/kg dvakrát denně dávce entersto. Mechanismus, který je základem kostních účinků u potkanů ​​a překladatelnost pro pediatrické pacienty, nejsou známy.

Valsartan, který byl dán ústně mladistvým potkanům z PND 7 do PND 70 (věk přibližně ekvivalent novorozence prostřednictvím dospělosti u lidí) přinesl přetrvávající nevratné poškození ledvin při všech úrovních dávky. Expozice při nejnižší testované dávce 1 mg/kg/den byla přibližně 0,2krát expozice při 3,1 mg/kg dvakrát denně dávka entersto na základě AUC. Tyto účinky ledvin u novorozeneckých potkanů ​​představují očekávané přehnané farmakologické účinky, které jsou pozorovány, pokud jsou potkany léčeny během prvních 13 dnů života. Toto období se shoduje s 36 týdny těhotenství u lidí, které by se mohly občas prodloužit až 44 týdnů po početí u lidí. U lidí se považuje za nefrogeneze kolem narození; Zrání jiných aspektů funkce ledvin (jako je glomerulární filtrace a tubulární funkce) však může pokračovat až do věku přibližně 2 let. Není známo, zda post-natální použití valsartanu před zrání funkcí ledvin je úplné, má dlouhodobé škodlivé účinky na ledvinu.

Geriatrické použití

V Paradigm-HF a Paragon-HF bylo 4143 a 3971 pacientů s srdečním selháním ve věku 65 let a starší [viz viz Klinické studie ]. Of the total number of Procest-treated patients 2087 (49.6%) a 1995 (82.9%) were 65 years of age a older while 786 (18.7%) a 1100 (45.7%) were 75 years of age a older in Paradigm-hf a Paragon-hf respectively. No overall differences in safety or effectiveness of Procest have been observed between patients 65 years of age a older a younger adult patients in either study.

U starších osob (≥ 65 let) nebo velmi starších pacientů (≥ 75 let) ve srovnání s celkovou populací nebyly pozorovány žádné relevantní farmakokinetické rozdíly [viz viz pacienty [viz pacienty s velmi staršími (≥ 75 let). Klinická farmakologie ].

Poškození jater

Při podávání entrestu pacientům s mírným poškozením jater (dětská klasifikace A) není nutná úprava dávky). Polovina počáteční dávky se doporučuje u dospělých a pediatrických pacientů se srdečním selháním a se středním poškozením jater (klasifikace dětského pugh B). Použití Entresto u pacientů s těžkým poškozením jater (klasifikace dětského pugh c) se nedoporučuje, protože u těchto pacientů nebyly provedeny žádné studie [viz viz [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

U pacientů s mírným (EGFR 60 až 90 ml/min/1,73 m²) není nutná úprava dávky (EGFR 30 až 60 ml/min/1,73 m²). Polovina počáteční dávky se doporučuje u dospělých a dětských pacientů se srdečním selháním a se závažným poškozením ledvin (EGFR menší než 30 ml/min/1,73 m²). [vidět Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Entresto

Omezená data jsou k dispozici s ohledem na předávkování u lidských subjektů s Entresto. U zdravých dobrovolníků byla studována jediná dávka Entresto 583 mg Sacubitril/617 mg valsartan a více dávek 437 mg sacubitrilu/463 mg valsartanu (14 dní) a byly dobře tolerovány.

Hypotenze is the most likely result of overdosage due to the blood pressure lowering effects of Procest. Symptomatic treatment should be provided.

Procest is unlikely to be removed by hemodialysis because of high protein binding.

Kontraindikace pro Entresto

Procest is contraindicated:

• u pacientů s přecitlivělostí na jakoukoli složku
• U pacientů s anamnézou angioedému související s předchozím inhibitorem ACE nebo terapií ARB [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• se současným použitím inhibitorů ACE. Nepodporujte do 36 hodin od přepnutí z nebo na inhibitor ACE [viz Lékové interakce ]
• se souběžným použitím aliskirenu u pacientů s diabetem [viz Lékové interakce ]

Klinická farmakologie for Entresto

Mechanismus působení

Procest contains a neprilysin inhibitor sacubitril a an angiotensin receptor blocker valsartan. Procest inhibits neprilysin (neutral endopeptidase; NEP) via LBQ657 the active metabolite of the prodrug sacubitril a blocks the angiotensin II type-1 (AT1) receptor via valsartan. The cardiovascular a renal effects of Procest in heart failure patients are attributed to the increased levels of peptides that are degraded by neprilysin such as natriuretic peptides by LBQ657 a the simultaneous inhibition of the effects of angiotensin II by valsartan. Valsartan inhibits the effects of angiotensin II by selectively blocking the AT1 receptor a also inhibits angiotensin II-dependent aldosterone release.

Farmakodynamika

Farmakodynamické účinky entere byly hodnoceny po jednom a vícenásobných dávkových podáváních u zdravých subjektů a u pacientů se srdečním selháním a jsou v souladu se simultánní inhibicí zahryje a blokádou renin-angiotensinu.

V 7denní studii ovládané valsartanem u pacientů se sníženou ejekční frakcí (HFREF) podávání Entresto vedlo k významnému nezbytnému nárůstu natriuresiss zvýšilo CGMP v moči a snížil plazmatickou MR-Proanp a NT-Probnp ve srovnání s Valsartanem.

Ve 21denní studii u pacientů s HFREF entere významně zvýšil ANP moči a CGMP a CGMP v plazmě a snížil plazmatický NT-ProBNP aldosteron a endothelin-1. Entresto také zablokoval receptor AT1, o čemž svědčí zvýšená aktivita reninu v plazmě a koncentracemi reninu v plazmě. V Paradigm-HF Entresto snížil plazmu NTâprobnp (nikoli Neprilysin substrát) a zvýšil plazmatický BNP (Neprilysin substrát) a CGMP v moči ve srovnání s enalaprilem.

V Paramount randomizovaná dvojitě slepá 36týdenní studie u pacientů se srdečním selháním s LVEF větší než nebo rovna 45% porovnáním 97/103 mg entesto (n = 149) na 160 mg valsartanu (n = 152) dvakrát denně snižovalo NT-Probnp o 17% o 17%.

V Paragon-HF Entresto snížil NT-ProBNP o 24% (16. týden) a 19% (týden 48) ve srovnání se 6% a 3% snížením na Valsartan.

V panorama-HF byla pozorována snížení NT-ProBNP ve 4 a 12. týdnu u Entresto (40% a 50%) ve srovnání s výchozím stavem. Hladiny NT-ProBNP pokračovaly v průběhu trvání studie se snížením o 65% pro Entresto v týdnu 52 ve srovnání s výchozím stavem.

Prodloužení QT: V důkladné klinické studii QTC u zdravých mužských subjektů jednotlivé dávky Entresto 194 mg Sacubitril/206 mg Valsartan a 583 mg sacubitril/617 mg valsartan neměly žádný účinek na srdeční repolarizaci.

Amyloid-P: Neprilysin je jedním z více enzymů zapojených do clearance amyloidu-P (Ap) z mozku a mozkomíšního moku (CSF). Podávání Entresto 194 mg Sacubitril/206 mg valsartanu jednou denně po dobu 2 týdnů ke zdravým subjektům bylo spojeno se zvýšením CSF Ap1-38 ve srovnání s placebem; Nebyly zjištěny žádné změny v koncentracích CSF Ap1-40 nebo CSF ​​Ap1-42. Klinický význam tohoto zjištění není znám [viz Neklinická toxikologie ].

Krevní tlak: Přidání 1 50 mg jediné dávky sildenafilu do entere v ustáleném stavu (194 mg sacubitril/206 mg valsartanu jednou denně po dobu 5 dnů) u pacientů s hypertenzí bylo spojeno s dalším snížením krevního tlaku (BP) (přibližně 5/4 mmhg systolického/diastolického BP) ve srovnání s podáním samotného podání.

Společné podávání Entresto významně nezměnilo účinek BP intravenózního nitroglycerinu.

co dělat v melbourne austrálie

Farmakokinetika

Vstřebávání

Po perorálním podání entresto disociate do Sacubitrilu a Valsartanu. Sacubitril je dále metabolizován na LBQ657. Vrcholové plazmatické koncentrace Sacubitril LBQ657 a Valsartanu jsou dosaženy za 0,5 hodiny 2 hodiny a 1,5 hodiny. Odhaduje se, že perorální absolutní biologická dostupnost Sacubitrilu je větší nebo rovná 60%. Valsartan v Entresto je biologicky dostupnější než Valsartan v jiných formulacích tabletů na trhu; 26 mg 51 mg a 103 mg Valsartanu v entresto je ekvivalentní 40 mg 80 mg a 160 mg Valsartanu v jiných formulacích tabletů na trhu.

Následující dávkování úrovně Entresto v ustáleném stavu Entresto je dosaženo za 3 dny. Při ustáleném stavu se Sacubitril a Valsartan významně nehromají, zatímco LBQ657 se hromadí 1,6krát. Podávání Entresto s potravinami nemá klinicky významný vliv na systémové expozice Sacubitril LBQ657 nebo Valsartan. Přestože dochází ke snížení expozice Valsartanu, když je entere podáván s potravinami, toto pokles není doprovázen klinicky významným snížením terapeutického účinku. Entresto lze proto podávat s jídlem nebo bez něj.

Rozdělení

Sacubitril LBQ657 a Valsartan jsou vysoce vázány na plazmatické proteiny (94% až 97%). Na základě srovnání expozic v plazmě a CSF LBQ657 protíná bariéru krve v krvi v omezeném rozsahu (NULL,28%). Průměrné zjevné objemy distribuce Valsartanu a Sacubitrilu jsou 75 a 103 l.

Metabolismus

Sacubitril je snadno přeměněn na LBQ657 esterázami; LBQ657 není dále metabolizován do značné míry. Valsartan je minimálně metabolizován; Jako metabolity se získá pouze asi 20% dávky. Hydroxylový metabolit byl identifikován v plazmě při nízkých koncentracích (méně než 10%).

Odstranění

Po perorálním podání 52% až 68% Sacubitrilu (především jako LBQ657) a přibližně 13% Valsartanu a jeho metabolitů jsou vylučovány močí; 37% až 48% Sacubitrilu (především jako LBQ657) a 86% Valsartanu a jeho metabolitů jsou vylučovány ve stolici. Sacubitril LBQ657 a Valsartan jsou z plazmy vyloučeny s průměrným eliminačním poločasem (T½) přibližně 1,4 hodiny 11,5 hodiny a 9,9 hodin.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika Sacubitril LBQ657 a Valsartan byla lineární v rozmezí dávky entesto 24 mg Sacubitril/26 mg Valsartan do 194 mg Sacubitril/206 mg Valsartan.

Lékové interakce

Vliv spolupracovních drog na Entresto

Protože enzym zprostředkovaný enzymy zprostředkovaný CYP450 je minimální souvislost s léky, které ovlivňují enzymy CYP450, neočekává se, že ovlivní farmakokinetiku entresto. Studie specializovaných interakcí s léčivem prokázaly, že souběžné podávání furosemidového warfarinu digoxinu carvedilolu kombinace levonorgestrelu/ethinylestradiolu amlodipin omeprazol hydrochlorothiazid (HCTZ) metformin atorvastatin a sildenafil nezměnila s sacubitril -vallasril nebo valsalril.

Vliv entresto na spolupracovní drogy

Data in vitro ukazují, že Sacubitril inhibuje transportéry OATP1B1 a OATP1B3. Účinky entresto na farmakokinetiku léků na podávání jsou shrnuty na obrázku 1.

Obrázek 1: Účinek entesto na farmakokinetiku léků na podávání

Specifické populace vliv specifických populací na farmakokinetiku LBQ657 a Valsartan jsou uvedeny na obrázku 2.

Obrázek 2: Farmakokinetika entere v konkrétních populacích

Poznámka: Klasifikace dítěte-Pugh byla použita pro poškození jater.

Pediatričtí pacienti: Farmakokinetika Entresto byla hodnocena u pacientů s pediatrickým srdečním selháním 1 až 18 let, které byly podávány perorální dávky 0,8 mg/kg a 3,1 mg/kg entere. Farmakokinetická data naznačila, že vystavení entere u pediatrických a dospělých pacientů je podobné.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Účinky entresto na koncentrace amyloidu-P v CSF a mozkové tkáni byly hodnoceny u mladých (2 až 4 let) opic Cynomolgus ošetřené entere (24 mg Sacubitril/26 mg valsartan/kg/den) po dobu 2 týdnů. V této studii entersto ovlivnil CSF clearance zvyšování CSF Ap 1-40 1-42 a 1-38 v CSF; V mozku nedošlo k žádnému odpovídajícímu zvýšení hladin Ap. Kromě toho v toxikologické studii u opic Cynomolgus ošetřených entesto při 146 mg sacubitrilu/154 mg valsartanu/kg/den pro 39 týdnů, v mozku nedošlo k amyloidu-P.

Klinické studie

Dávkování v klinických studiích bylo založeno na celkovém množství obou složek entesto, tj. 24/26 mg 49/51 mg a 97/103 mg, byly označovány jako 50 mg 100 mg a 200 mg.

Srdeční selhání dospělých

Paradigm-hf

Paradigm-hf was a multinational raomized double-blind trial comparing Procest a enalapril in 8442 adult patients with symptomatic chronic heart failure (NYHA class IIâ€IV) a systolic dysfunction (left ventricular ejection fraction ≤ 40%). Patients had to have been on an ACE inhibitor or ARB for at least four weeks a on maximally tolerated doses of beta-blockers. Patients with a systolic blood pressure of less than 100 mmHg at screening were excluded.

Cetirizine 10mg tablety používané pro dospělé

Primárním cílem paradigmatu-HF bylo zjistit, zda entere kombinace Sacubitrilu a inhibitoru RAS (Valsartan) byla lepší než inhibitor RAS (enalapril) při snižování rizika kombinovaného koncového bodu kardiovaskulární (CV) smrti nebo hospitalizace nebo hospitalizace).

Po ukončení jejich stávajících pacientů s terapií ACE nebo ARB terapie vstoupily do sekvenčních jedno-slepých období běhu, během nichž dostávali enalapril 10 mg dvakrát denně, následoval entere 100 mg dvakrát denně dvakrát denně. Pacienti, kteří úspěšně dokončili sekvenční období běhu, byli randomizováni, aby dostali dvakrát denně dvakrát denně dvakrát denně nebo enalapril 10 mg (n = 4233). Primárním koncovým bodem byla první událost ve složení smrti CV nebo hospitalizace pro HF. Střední doba trvání sledování byla 27 měsíců a pacienti byli léčeni až 4,3 roku.

Populace byla 66% kavkazského 18% asijského a 5% černá; Průměrný věk byl 64 let a 78% bylo mužů. Při randomizaci bylo 70% pacientů NYHA třídy II 24% bylo NYHA třídy III a 0,7% NYHA třídy IV. Průměrná ejekční frakce levé komory byla 29%. Základním příčinou srdečního selhání bylo onemocnění koronárních tepen u 60% pacientů; 71% mělo historii hypertenze 43% mělo historii infarktu myokardu 37% mělo EGFR menší než 60 ml/min/1,73 m² a 35% mělo Diabetes mellitus . Většina pacientů užívala beta-blokátory (94%) mineralokortikoidních antagonistů (58%) a diuretiky (82%). Jen málo pacientů mělo implantovatelný kardioverter-defibrilátor (ICD) nebo srdeční resynchronizační terapie-defibrilátor (CRT-D) (15%).

Paradigm-hf demonstrated that Procest a combination of sacubitril a an RAS inhibitor (valsartan) was superior to a RAS inhibitor (enalapril) in reducing the risk of the combined endpoint of cardiovascular death or hospitalization for heart failure based on a time-to-event analysis (hazard ratio [HR] 0.80; 95% confidence interval [CI] 0.73 0.87 p <0.0001). The treatment effect reflected a reduction in both cardiovascular death a heart failure hospitalization; see Table 4 a Figure 3. Sudden death accounted for 45% of cardiovascular deaths followed by pump failure which accounted for 26%.

Procest also improved overall survival (HR 0.84; 95% CI [0.76 0.93] p = 0.0009) (Table 4). This finding was driven entirely by a lower incidence of cardiovascular mortality on Procest.

Tabulka 4: Účinek léčby pro primární kompozitní koncový bod jeho komponenty a úmrtnost všech příčin v paradigmatu-HF

Křivky Kaplan-Meiera uvedené níže (obrázek 3) ukazují čas do prvního výskytu primárního koncového bodu (3A) a času na výskyt kardiovaskulární smrti kdykoli (3B) a hospitalizaci prvního srdečního selhání (3C).

Obrázek 3: Kaplan-Meierovy křivky pro primární koncový bod složeného (A) kardiovaskulární smrt (B) a hospitalizaci srdečního selhání (C)

Na jejich vliv na výsledky byly zkoumány široké škály charakteristik onemocnění demografických charakteristik a základních léků. Výsledky primárního koncového bodu kompozitu byly konzistentní napříč zkoumanými podskupinami (obrázek 4).

Obrázek 4: Primární složený koncový bod (CV Death nebo HF Hospitalization) -Analýza složení (paradigma -HF)

Poznámka: Výše ​​uvedený obrázek představuje účinky v různých podskupinách, z nichž všechny jsou základní charakteristiky. 95% limity spolehlivosti, které jsou uvedeny, nezohledňují počet provedených porovnání a nemusí odrážet účinek konkrétního faktoru po úpravě pro všechny ostatní faktory. Zjevná homogenita nebo heterogenita mezi skupinami by neměla být přesazena.

Paragon-hf

Paragon-hf was a multicenter raomized double-blind trial comparing Procest a valsartan in 4796 adult patients with symptomatic heart failure with left ventricular ejection fraction greater than or equal to 45% a structural heart disease [either left atrial enlargement (LAE) or left ventricular hypertrophy (LVH)]. Patients with a systolic blood pressure of less than 110 mmHg a patients with any prior echocardiographic LVEF less than 40% at screening were excluded.

Primárním cílem Paragon-HF bylo zjistit, zda Entresto snížil míru složeného koncového bodu celkového (prvního a opakujícího se) hospitalizace srdečního selhání (HF) a smrt kardiovaskulární (CV).

Po ukončení jejich stávajících inhibitorů ACE nebo ARB terapie vstoupili do sekvenčních jednolůžkových běhových období, během nichž dostali valsartan 80 mg dvakrát denně, následoval Entresto 100 mg dvakrát denně. Pacienti o předchozích nízkých dávkách ACEI nebo ARB zahájili období běhu přijímání Valsartanu 40 mg dvakrát denně po dobu 1 až 2 týdnů. Pacienti, kteří úspěšně dokončili sekvenční období běhu, byli randomizováni, aby byli dvakrát denně dvakrát denně dvakrát denně nebo Valsartan 160 denně dvakrát denně, dvakrát denně, dvakrát denně. Střední doba sledování byla 35 měsíců a pacienti byli léčeni až 4,7 let.

Populace byla 81% kavkazského 13% asijského a 2% černá; Průměrný věk byl 73 let a 52% bylo ženy. Při randomizaci bylo 77% pacientů NYHA II 19% bylo NYHA třídy III a 0,4% NYHA třídy IV. Střední ejekční frakce levé komory byla 57%. Základní příčinou srdečního selhání byla ischemická etiologie u 36% pacientů. Kromě toho 96% mělo historii hypertenze 23% mělo historii infarktu myokardu 46% mělo EGFR menší než 60 ml/min/1,73 m² a 43% mělo diabetes mellitus. Většina pacientů užívala beta-blokátory (80%) a diuretika (95%).

Paragon-hf demonstrated that Procest had a numerical reduction in the rate of the composite endpoint of total (first a recurrent) HF hospitalizations a CV death based on an analysis using a proportional rates model (rate ratio [RR] 0.87; 95% CI [0.75 1.01] p = 0.06); see Table 5. The treatment effect was primarily driven by the reduction in total HF hospitalizations in patients raomized to Procest (RR 0.85; 95% CI [0.72 1.00]).

Tabulka 5: Účinek léčby pro primární kompozitní koncový bod a jeho komponenty v Paragon-HF

Obrázek 5 ukazuje průměrný počet složených koncových událostí celkových HF hospitalizací a smrti CV v průběhu času.

Obrázek 5: Průměrný počet událostí v čase pro primární složený koncový bod celkových HF hospitalizací a životopisu smrt

Byla zkoumána široká škála charakteristik demografických charakteristik základních charakteristik onemocnění a základních léků na jejich vliv na výsledky (obrázek 6).

Obrázek 6: Primární kompozitní koncový bod celkových hospitalizací HF a analýzy podskupiny CV (Paragon-HF)

Poznámka: Výše ​​uvedený obrázek představuje účinky v různých podskupinách, z nichž všechny jsou základní charakteristiky. 95% limity spolehlivosti, které jsou uvedeny, nezohledňují počet provedených porovnání a nemusí odrážet účinek konkrétního faktoru po úpravě pro všechny ostatní faktory.

V analýze vztahu mezi LVEF a výsledkem u pacientů s paradigmami-HF a Paragon-HF s LVEF pod normální léčbou entresto došlo k většímu snižování rizika (obrázek 7).

Obrázek 7: Účinek léčby na složený koncový bod času do první hospitalizace HF nebo smrt CV LVEF v paradigmu-HF a Paragon-HF

Pediatrické srdeční selhání

Účinnost Entresto byla hodnocena v nadnárodním randomizovaném dvojitě slepém pokusním panorama-HF porovnávajícím entesto (n = 187) a enalaprilu (n = 188) u pediatrických pacientů ve věku 1 měsíce na méně než 18 let kvůli systematickému systolickému dysfunkci (LVEF ≤ 45% nebo frakce ≤ 22,5%). Pacienti se systémovou pravou komorou s jednou komorou restriktivní kardiomyopatie nebo hypertrofickou kardiomyopatií byli ze studie vyloučeni. Účinnost entesto u pacientů mladších než 1 let nebyla stanovena. V 52. týdnu bylo 144 pacientů s enlesto a 133 pacientů s enalaprilem s hodnocením NT-ProBNP po baselině. Odhadované nejmenší čtverce průměrné procentuální snížení z výchozí hodnoty v NT-ProBNP bylo 65% a 62% ve skupinách entesto a enalapril. Zatímco rozdíl mezi skupinami nebyl nominálně statisticky významný, snížení pro Entresto a Enalapril bylo větší, než to, co bylo vidět u dospělých; Nezdá se, že by tato redukce nebyla připsána změnám po basselině v terapii na pozadí.

Protože Entresto zlepšil výsledky a snížil NT-ProBNP u dospělých v paradigM-HF, účinek na NTâprobnp byl základem pro odvození zlepšených kardiovaskulárních výsledků u pediatrických pacientů.

Informace o pacientech pro Entresto

Procest
(en-tress-toh))
(Sacubitril a Valsartan) tablety pro ústní použití

Procest SPRINKLE
(En-Tress-toh Sprink-El)
(Sacubitril a Valsartan) Ústní pelety

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Entresto nebo Entresto?

Procest or Procest SPRINKLE can harm or cause death to your unborn baby. Talk to your doctor about other ways to treat heart failure if you plan to become pregnant. Tell your doctor right away if you become pregnant during treatment with Procest or Procest SPRINKLE.

Co je to Entresto nebo Entresto?

Procest or Procest SPRINKLE is a prescription medicine used to treat:

• Dospělí s dlouhotrvajícím (chronickým) srdečním selháním, které pomáhají snížit riziko úmrtí a hospitalizace. Entresto nebo Entresto Sprinkle funguje lépe, když srdce nemůže do těla pumpovat normální množství krve.
• Některé děti ve věku 1 rok a starší, které mají symptomatické srdeční selhání.

Není známo, zda je entere nebo entresto posypte bezpečné a efektivní u dětí mladších let věku.

Neberejte entresto ani entresto, pokud:

• jsou alergičtí na některou z ingrediencí v entere nebo entesto. Úplný seznam přísad v Entresto nebo Entresto posrpí na konec tohoto letáku pro pacienta.
• Měli alergickou reakci, včetně otoku krku jazyka na tváři nebo potíže s dýcháním při užívání typu léku zvaného angiotensin-konvertující inhibitor (ACE) nebo blokátoru receptoru angiotensinu II (ARB).
• Vezměte medicínu inhibitoru ACE. Neužívejte entresto ani entresto posypte po dobu nejméně 36 hodin před nebo po podání inhibitoru ACE. Promluvte si se svým lékařem nebo lékárníkem, než si vezmete Entresto nebo Entresto, pokud si nejste jisti, zda si užíváte inhibitorovou medicínu ACE.
• mít cukrovku a užívejte si lék, který obsahuje Aliskiren.

Než vezmete Entresto nebo Entresto, řekněte svému lékaři o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít historii dědičného angioedému
• mít problémy s ledvinami nebo jatery
• mít cukrovku
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Entresto nebo Entresto?
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda entere nebo entesto posypte do mateřského mléka. Během léčby entesto nebo entesto byste neměli kojit. Vy a váš lékař byste se měli rozhodnout, zda si vezmete entere nebo entere posypte nebo kojíte.

Řekněte svému lékaři o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků. Přijetí entresto nebo entresto posypeme některými jinými léky se může navzájem ovlivnit. Užívání entere nebo entesto posypte jinými léky může způsobit vážné vedlejší účinky. Zejména řekněte svému lékaři, pokud vezmete:

• doplňky draslíku nebo náhrada soli
• Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)
• lithium
• Jiné léky na vysoký krevní tlak nebo srdeční problémy, jako je inhibitor ACE ARB nebo Aliskiren

Udržujte seznam svých léčivých přípravků, abyste mohli ukázat svého lékaře a lékárníka, když získáte nový lék.

Jak mám vzít Entesto nebo Entresto posypat?

• Vezměte Entresto nebo Entesto posypte přesně tak, jak vám lékař řekne, abyste to vzali.
• Vezměte Entresto nebo Entresto posypte dvakrát denně. Váš lékař může během léčby změnit dávku entere nebo entesto.
• Pokud vy nebo vaše dítě nemůžete spolknout tablety nebo pokud tablety nejsou k dispozici v předepsané síle, kterou můžete vy nebo vaše dítě vzít tablety Entersto připravené jako kapalinu (orální) odpružení nebo může vzít entere posypte.
• Pokud vy nebo vaše dítě přepínáte mezi užíváním Entresto a tekutým odpružení připraveným z tabletů Entresto nebo na Entresto posypte lékaře, upravte dávku podle potřeby.
• Pokud jste vy nebo vaše dítě předepsané tablety Entresto, které mají být připraveny jako kapalné odpružení:
  • A
  • Před změřením dávky medicíny a před přijetím nebo poskytnutím dávky protřepejte láhev zavěšení.
• Pokud jste vy nebo vaše dítě předepsané entere posypte:
  • Procest SPRINKLE contains oral pellets inside of a capsule that must be opened a sprinkled onto 1 to 2 teaspoonfuls of soft food a taken right away.
  • Ne Polykání tobolek.
  • Ne žvýkat nebo rozdrtit ústní pelety.
  • Podrobné pokyny pro použití informací o tom, jak vzít nebo dát dávku Entresto Sprinkle.
• Pokud vám chybí dávka, vezměte si ji, jakmile si pamatujete. Pokud je blízko vaší další dávce, neberte zmeškanou dávku. Vezměte další dávku v pravidelném čase.
• Pokud si vezmete příliš mnoho entere nebo entesto posypte, zavolejte svého lékaře hned.

Jaké jsou možné vedlejší účinky entesto nebo entere posypat?

Procest or Procest SPRINKLE may cause serious side effects including:

• Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Entresto nebo Entresto?
• Vážné alergické reakce způsobující otoky vašeho obličeje rty jazyk a krk (angioedém), které mohou způsobit potíže s dýcháním a smrtí. Pokud máte příznaky angioedému nebo potíže s dýcháním, získejte okamžitě pohotovostní lékařskou pomoc. Neberete Entesto ani Entresto znovu, pokud jste měli během léčby entere nebo entere posypte angioedém. Lidé, kteří jsou černí a berou entere nebo entresto posypat, mohou mít vyšší riziko, že budou mít angioedém než lidé, kteří nejsou černí a berou entere nebo entesto posypte. Lidé, kteří měli angioedém před vstupem Entere nebo Entesto, mohou mít vyšší riziko, že budou mít angioedém než lidé, kteří neměli angioedém před vstupem entere nebo entesto posypat. Vidíte, kdo by neměl brát entesto nebo entere posypat?
• Nízký krevní tlak (hypotenze). Nízký krevní tlak je běžný během léčby entere nebo entesto posypat. Vaše riziko nízkého krevního tlaku je větší, pokud také užíváte pilulky vody (diuretika). Zavolejte svému lékaři, pokud se stanete závratěmi nebo smazeným nebo si vyvinete extrémní únavu (únava).
• Problémy s ledvinami. Problémy s ledvinami jsou běžné během léčby entere nebo entesto posypat a mohou být vážné a mohou vést k selhání ledvin. Váš lékař zkontroluje vaši funkci ledvin během léčby pomocí Entresto nebo Entesto.
• Zvýšené množství draslíku v krvi (hyperkalémie). Zvýšená hladina draslíku v krvi je běžná během léčby entere nebo entesto. Váš lékař zkontroluje hladinu krve draselné během léčby entere nebo entesto posypeme.

Nejběžnější vedlejší účinky entere nebo entere posypte Zahrnujte také kašel a závratě.

Váš lékař bude možná muset dočasně zastavit léčbu nebo trvale zastavit léčbu, pokud si vyvinete určité vedlejší účinky, nebo pokud máte změny ve funkci ledvin nebo zvýšenou hladinu draslíku v krvi během léčby entere nebo entere.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky entere nebo entesto. Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak bych měl ukládat entresto nebo entresto posypat?

• Uložte tablety entresto nebo entesto posypeme perorálními peletami při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Chraňte tablety Entresto nebo entresto posypeme orální pelety před vlhkostí.
• Uložte lahve tabletů Entresto připravené jako perorální suspenze při teplotě místnosti menší než 77 ° F (25 ° C) po dobu až 15 dnů. Neochvětejte tablety Entresto připravené jako ústní odpružení.

Udržujte Entresto Entresto posypat a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Entresto nebo Entesto.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte entresto nebo entesto posypte pro stav, pro který nebyl předepsán. Nedávejte entresto ani entresto posypte jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Můžete požádat svého lékárníka nebo lékaře o informace o Entresto nebo Entresto, které je psáno pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Entresto nebo Entresto?

Aktivní složky: Sacubitril a Valsartan

Procest tablets inactive ingredients: Koloidní křemíkový oxid oxid Crospovidon nízko-substituovaný hydroxypropylcellulózový hořečnatý stearát (zeleninový původ) mikrokrystalická celulóza a mastk. Filmový kabát: Hypromellosový oxid železa červená (E172) polyethylenglykol 4000 mast a oxid titaničitý (E171). Filmový koat pro 24 mg Sacubitrilu a 26 mg valsartanového tabletu a 97 mg Sacubitrilu a 103 mg valsartanské tablety také obsahují černou oxid železa (E172). Filmový koat pro 49 mg Sacubitrilu a 51 mg valsartanové tablety obsahuje žlutou oxid železa (E172).

Připravená perorální pozastavení entresto Obsahuje také ORA-Sweet SF a ORA-PLUS.

Procest SPRINKLE oral pellets inactive ingredients: Koloidní křemíkový oxid hydroxypropylcellullulózový hořčík Stearát (zeleninový původ) mikrokrystalická celulóza a mastk. Film-Coat: Základní butylovaný methakrylátový kopolymer sodný laurylsulfát stearové kyseliny a mastk. Shell kapsle obsahuje hypromelózu a oxid titaničitý (E171). Shell kapsle pro 15 mg sacubitrilu a 16 mg perorálních pelet valsartanu také obsahuje žlutou oxid železa (E172). Tisk Ink: Roztok amoniaku (koncentrovaný) a hydroxid draselný shellac propylenglykol oxid železa (E172).

Pokyny pro použití

Procest® SPRINKLE
[En-Tress-toh Sprink-El]
(Sacubitril a Valsartan) Ústní pelety

vedlejší účinky výboje metronidazolu gelu

Tyto pokyny pro použití obsahují informace o tom, jak přijímat nebo dát Entresto posypat.

Přečtěte si tyto pokyny pro použití před tím, než vy nebo vaše dítě začnete přijímat Entresto a pokaždé, když dostanete doplnění. Mohou existovat nové informace. Tyto informace nezavazují místo rozhovoru se svým lékařem o zdravotním stavu nebo léčbě vašeho nebo vašeho dítěte.

Zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka, pokud máte nějaké dotazy ohledně toho, jak vzít nebo dát Entresto posypat.

Důležité informace, které potřebujete vědět před přijetím nebo poskytnutím Entesto.

• Procest SPRINKLE contains oral pellets inside of a capsule.
  • Kapsle musí být otevřena a ústní pelety uvnitř musí být posypány na měkké jídlo, než si vezmete nebo dáte entere posypte.
  • Ne Polykání kapsle nebo prázdné skořápky tobolek.
• Ne žvýkat nebo rozdrtit ústní pelety.
• Použijte všechny ústní pelety v tobolce. Nepoužívejte část kapsle k pokusu o přípravu dávky.
• Ne Vezměte nebo dejte entesto posypte nasogastrickou trubicí (ng trubice) gastrostomickou trubicí (G trubice) nebo jinými zkumavkami, protože může trubici ucpat.
• Procest SPRINKLE is available in 2 strengths: 6 mg/6 mg (sacubitril 6 mg a valsartan 6 mg) a 15 mg/16 mg (sacubitril 15 mg a valsartan 16 mg).
• Rozdíl mezi dvěma silnými stránkami můžete vidět barvou uzávěru tobolky a otiskem na něm.
  • Kapsle obsahující sílu 6 mg/6 mg má bílou čepici s číslem 04 vytištěno.
  • Kapsle obsahující sílu 15 mg/16 mg má žlutou víčko s číslem 10 vytištěno.
• Zkontrolujte, zda jste dostali předepsanou sílu Entresto posypat před vnesením nebo dávkou.

Příprava na přijetí nebo poskytnutí potřebných zásob Entresto:

Čistý pohár malé mísy nebo lžíce pro měření a držení měkkého jídla, které se vám nebo vašemu dítěti líbí, jako je jogurt jablečné omáčky nebo pudink.

Láhev s kapslemi obsahujícími entere posypte.

Krok 1.

Umyjte a osušte ruce (obrázek A).

Obrázek a

Krok 2.

• Umístěte následující položky na čistý rovný povrch:
  • Malý šálek misky nebo lžíce s asi 1 až 2 lžičkami měkkého jídla, které vy nebo vaše dítě máte rádi pro každou tobolku Entresto posypaní předepsané (viz obrázek B).
  • Láhev s kapslemi obsahujícími entere posypte.

Obrázek b

• Zkontrolujte, zda máte správnou sílu Entresto.

Krok 3. Otevřete láhev a vyjměte počet tobolek, které budete potřebovat pro předepsanou dávku Entesto nebo svého dítěte.

Krok 4. A

• Držte tobolku vzpřímeně (s barevným uzávěrem nahoře) tak, aby ústní pelety byly ve spodní části kapsle (obrázek C).
• Držte tobolku nad měkkým jídlem.
• Jemně sevřete střed kapsle a mírně zatáhněte, abyste oddělili 2 konce kapsle (obrázek D). Dávejte pozor, abyste při otevírání kapsle nevylili obsah.

Obrázek C a obrázek D

Krok 5. Vyprázdněte všechny ústní pelety z kapsle na jídlo (obrázek E).

• Zkontrolujte tobolku a ujistěte se, že vám nenechte ujít žádné orální pelety. Klepnutím na tobolku odstraníte zbývající ústní pelety.
• Opakujte kroky 4 a 5, pokud pro předepsanou dávku potřebujete více než 1 kapsle.

Obrázek e

Krok 6. Přijímání nebo dávání entesto

• Po přidání ústních pelet si vezměte nebo dejte jídlo s ústními peletami (obrázek F).
• Ujistěte se, že vy nebo vaše dítě jedíte veškeré jídlo obsahující ústní pelety.
• Ujistěte se, že vy nebo vaše dítě nehrozí ústní pelety, abyste se vyhnuli změně chuti.

Obrázek f

Krok 7. Čištění a likvidaci (odhození) entesto

• Vyhoďte prázdné skořápky kapsle do koše pro domácnost (obrázek G).
• Umyjte si ruce a všechny položky použité k užívání nebo dávání entesto posypte.

Zeptejte se svého lékárníka, jak zahodit léky nebo léky, které již nepoužíváte.

Obrázek g

Ukládání entere posypte

• Ukládejte entresto posypte při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Chraňte Entresto posypte před vlhkostí.

Udržujte Entresto posypte a všechny léky mimo dosah dětí.

Tyto pokyny pro použití byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.