Depakote

VAROVÁNÍ

Život ohrožující nežádoucí účinky

Hepatotoxicita

Obecná populace

U pacientů, kteří dostávali valproát a jeho deriváty, došlo k úmrtí na úmrtí. K těmto incidentům obvykle došlo během prvních šesti měsíců léčby. Vážná nebo fatální hepatotoxicita může předcházet nespecifickým příznakům, jako je slabost malátnosti letargie edému obličeje anorexie a zvracení. U pacientů s epilepsií může také dojít ke ztrátě kontroly záchvatů. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, pokud jde o vzhled těchto příznaků. Sérové ​​jaterní testy by měly být provedeny před terapií a v častých intervalech, zejména během prvních šesti měsíců [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Děti mladší dva roky jsou vystaveny značně zvýšenému riziku rozvoje fatální hepatotoxicity, zejména u dětí na více antikonvulzivech, které mají vrozené metabolické poruchy, které mají těžké poruchy záchvatů doprovázeny mentální retardací a těmi s organickou mozkovou chorobou. Když je Depakote použit v této skupině pacientů, měl by být použit s extrémní opatrností a jako jediný činidlo. Výhody terapie by měly být zváženy proti rizikům. Incidence fatální hepatotoxicity se výrazně snižuje ve progresivně starších skupinách pacientů.

Pacienti s mitochondriálním onemocněním

U pacientů s dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi DNA mitochondriální DNA polymerázy y (např. Alpers Huttenlocher syndromy způsobené mutace DNA). Depakote je kontraindikován u pacientů, o nichž je známo, že mají mitochondriální poruchy způsobené mutacemi Polg a dětmi mladšími dva roky, kteří jsou klinicky podezřelí z mitochondriální poruchy [viz viz Kontraindikace ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depakote should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depakote for the development of acute liver injury with regular clinical assessments a serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Riziko plodu

Valproát může způsobit hlavní vrozené malformace, zejména defekty nervové trubice (např. Spina bifida). Kromě toho může valproát způsobit snížené skóre IQ následující v děloze vystavení.

Valproát je proto kontraindikován u těhotných žen léčených pro profylaxi migrény [viz Kontraindikace ]. Valproate should only be used to treat pregnant women with epilepsy or bipolární porucha Pokud jiné léky nedokázaly kontrolovat jejich příznaky nebo jsou jinak nepřijatelné.

k čemu se používá krém Zovirax

Valproát by neměl být podáván ženě s plodným potenciálem, pokud není droga nezbytná pro řízení jejího zdravotního stavu. To je obzvláště důležité, když je použití valproátu považováno za podmínku, která není obvykle spojena s trvalým zraněním nebo smrtí (např. Migréna). Ženy by měly při používání valproate používat účinnou antikoncepci [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pro pacienty je k dispozici průvodce léky popisující rizika valproátu [viz Informace o pacientu ].

Pankreatitida

U dětí i dospělých, kteří dostávali valproát, byly hlášeny případy život ohrožující pankreatitidy. Některé případy byly popsány jako hemoragické s rychlou progresí od počátečních příznaků po smrti. Případy byly hlášeny krátce po počátečním použití i po několika letech používání. Pacienti a opatrovníci by měli být upozorněni, že zvracení a/nebo anorexie břicha může být příznaky pankreatitidy, které vyžadují rychlé lékařské hodnocení. Pokud je diagnostikována pankreatitida, měla by být valproát běžně přerušena. Alternativní léčba základního zdravotního stavu by měla být zahájena podle klinicky uvedeného [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Popis pro Depakote

Divalproex sodík je stabilní sloučenina koordinace složená z valproátu sodného a kyseliny valproové v molárním vztahu 1: 1 a vytvořená během částečné neutralizace kyseliny valproové s 0,5 ekvivalentem hydroxidu sodného. Chemicky se označuje jako vodík sodný (2-propylpentanoát). Divalproex sodík má následující strukturu:

Divalproex sodík se vyskytuje jako bílý prášek s charakteristickým zápachem.

Tablety Depakote jsou pro ústní podávání. Tablety Depakote jsou dodávány ve třech pevných stránkách dávkování obsahujících divalproex sodík ekvivalentní 125 mg 250 mg nebo 500 mg kyseliny valproové.

Neaktivní ingredience

Tablety Depakote: Celulózové polymery diacetylované monoglyceridy povidon pregelatinizovaný škrob (obsahují kukuřičný škrob) silikagelový oxid titaničitý oxid a vanillin.

Kromě toho jednotlivé tablety obsahují:

125 mg tablet : FD

250 mg tablet : FD

500 mg tablet : D

Použití pro Depakote

Mánie

Depakote (Divalproex sodík) je valproát a je indikován pro léčbu manických epizod spojených s bipolární poruchou. Manická epizoda je zřetelné období abnormálně a trvale zvýšené rozsáhlé nebo podrážděné nálady. Mezi typické příznaky mánie patří tlak na hyperaktivitu řeči Motor Snížená potřeba spánku letu myšlenek Grandioness Špatný úsudek agresivita a možný nepřátelství.

Účinnost Depakote byla stanovena ve 3týdenních studiích, přičemž pacienty se setkaly s kritérii DSM-III-R pro bipolární poruchu, která byla hospitalizována pro akutní mánii [viz Klinické studie ].

Bezpečnost a účinnost Depakote pro dlouhodobé použití v mánii, tj. Více než 3 týdny nebyla prokázána v kontrolovaných klinických studiích. Poskytovatelé zdravotní péče, kteří se rozhodnou používat Depakote po delší dobu, by proto měli pro jednotlivého pacienta neustále přehodnocovat dlouhodobou užitečnost léku.

Epilepsie

Depakote je indikován jako monoterapie a doplňkovou terapii při léčbě pacientů s komplexními částečnými záchvaty, které se vyskytují buď izolovaně, nebo ve spojení s jinými typy záchvatů. Depakote je také indikován pro použití jako jedinou a doplňkovou terapii při léčbě jednoduchých a komplexních nepřítomných záchvatů a doplňkově u pacientů s více typy záchvatů, které zahrnují záchvaty nepřítomnosti.

Jednoduchá nepřítomnost je definována jako velmi krátké zakalení senzoria nebo ztráta vědomí doprovázená určitými zobecněnými epileptickými výbojemi bez jiných detekovatelných klinických příznaků. Složitá nepřítomnost je termín používaný, když jsou přítomny i jiné znaky.

Migréna

Depakote je označen pro profylaxi migrénních bolestí hlavy. Neexistuje žádný důkaz, že Depakote je užitečný při akutní léčbě migrénových bolesti hlavy.

Důležitá omezení

Vzhledem k riziku plodu snížených poruch IQ neurodevelopmentálních poruch neuronových trubic a dalších hlavních vrozených malformací, které se mohou vyskytnout velmi brzy v těhotenství, by neměly být použity k léčbě žen s epilepsií nebo bipolární poruchou, které jsou těhotné nebo které plánují otěhotnět, pokud jiné léky nedokázaly poskytovat přiměřenou kontrolu příznaků nebo jinak nepřijatelné. Valproát by neměl být podáván ženě s plodným potenciálem, pokud jiné léky neposkytly přiměřenou kontrolu symptomů nebo jsou jinak nepřijatelné [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a informace o poradenství pro pacienty ].

Pro profylaxi migrénní bolesti hlavy je Depakote kontraindikována u žen, které jsou těhotné, a u žen s plodným potenciálem, které nepoužívají účinnou antikoncepci [viz Kontraindikace ].

Dávkování pro Depakote

Tablety Depakote jsou určeny pro ústní podávání. Tablety Depakote by měly být spolknuty celé a neměly by být rozdrceny ani žvýkany.

Pacienti by měli být informováni o tom, aby si depakote užívali každý den podle předepsaného. Pokud je dávka vynechána, měla by se brát co nejdříve, pokud není téměř čas na další dávku. Pokud je dávka přeskočena, neměl by se pacient při další dávce zdvojnásobit.

Mánie

Tablety Depakote jsou podávány orálně. Doporučená počáteční dávka je 750 mg denně v rozdělených dávkách. Dávka by se měla zvýšit co nejrychleji, aby se dosáhlo nejnižší terapeutické dávky, která způsobuje požadovaný klinický účinek nebo požadovaný rozsah plazmatických koncentrací. V placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s akutní mánií byly dávnuty do klinické odpovědi s koncentrací plazmy v plazmě mezi 50 a 125 mcg/ml. Maximální koncentrace byly obecně dosaženy do 14 dnů. Maximální doporučená dávka je 60 mg/kg/den.

Z kontrolovaných pokusů není k dispozici žádný důkaz, který by vedl lékaře v dlouhodobějším řízení pacienta, který se zlepšuje během depakote léčby akutní manické epizody. I když se obecně dohodne, že farmakologická léčba nad rámec akutní reakce v mánii je žádoucí jak pro udržení počáteční reakce, tak pro prevenci nových manických epizod, neexistují žádná data, která by podpořila výhody Depakote v takové dlouhodobější léčbě. Ačkoli neexistují žádné údaje o účinnosti, které by se konkrétně týkaly dlouhodobější antimanské léčby depakote, bezpečnost depakote při dlouhodobém používání je podporována údaji z recenzí záznamů zahrnujících přibližně 360 pacientů léčených depakote po dobu delší než 3 měsíce.

Epilepsie

Tablety Depakote jsou podávány orálně. Depakote je indikována jako monoterapie a doplňková terapie u komplexních částečných záchvatů u dospělých a pediatrických pacientů do věku 10 let a u jednoduchých a složitých nepřítomných záchvatů. Vzhledem k tomu, že dávkování Depakote je titrováno koncentrace klonazepamu diazepam ethosuximid lamotrigin tolbutamid fenobarbitální karbamazepin a/nebo fenytoin může být [viz viz viz [viz viz Lékové interakce ].

Složité částečné záchvaty

Pro dospělé a děti ve věku 10 let nebo starší.

Monoterapie (počáteční terapie)

Depakote nebyl systematicky studován jako počáteční terapie. Pacienti by měli iniciovat terapii při 10 až 15 mg/kg/den. Dávka by měla být zvýšena o 5 až 10 mg/kg/týden, aby se dosáhlo optimální klinické odpovědi. Optimální klinická odpověď je obvykle dosažena v denních dávkách pod 60 mg/kg/den. Pokud nebylo dosaženo uspokojivé klinické odpovědi, měly by být měřeny plazmatické hladiny, aby se určilo, zda jsou v obvykle přijímaném terapeutickém rozmezí (50 až 100 mcg/ml). Nelze učinit žádné doporučení týkající se bezpečnosti valproátu pro použití v dávkách nad 60 mg/kg/den.

Pravděpodobnost trombocytopenie se významně zvyšuje při celkových koncentracích plazmatu varu varud nad 110 mcg/ml u žen a 135 mcg/ml u mužů. Přínos zlepšené kontroly záchvatů s vyššími dávkami by měl být zvážen proti možnosti většího výskytu nežádoucích účinků.

Konverze na monoterapii

Pacienti by měli iniciovat terapii při 10 až 15 mg/kg/den. Dávka by měla být zvýšena o 5 až 10 mg/kg/týden, aby se dosáhlo optimální klinické odpovědi. Optimální klinická odpověď je obvykle dosažena v denních dávkách pod 60 mg/kg/den. Pokud nebylo dosaženo uspokojivé klinické odpovědi, měly by být měřeny plazmatické hladiny, aby se určilo, zda jsou v obvykle přijímaném terapeutickém rozmezí (50-100 mcg/ml). Nelze učinit žádné doporučení týkající se bezpečnosti valproátu pro použití v dávkách nad 60 mg/kg/den. Současná dávka antiepilepsie (AED) může být běžně snížena přibližně o 25% každé 2 týdny. Toto snížení může být zahájeno iniciací depakote terapie nebo zpožděno o 1 až 2 týdny, pokud existuje obava, že záchvaty pravděpodobně dojde se snížením. Rychlost a trvání stažení doprovodného AED může být velmi variabilní a pacienti by měli být během tohoto období pečlivě sledováni pro zvýšenou frekvenci záchvatů.

Doplňková terapie

Depakote může být přidán do režimu pacienta při dávce 10 až 15 mg/kg/den. Dávka může být zvýšena o 5 až 10 mg/kg/týden, aby se dosáhlo optimální klinické odpovědi. Optimální klinická odpověď je obvykle dosažena v denních dávkách pod 60 mg/kg/den. Pokud nebylo dosaženo uspokojivé klinické odpovědi, měly by být měřeny plazmatické hladiny, aby se určilo, zda jsou v obvykle přijímaném terapeutickém rozmezí (50 až 100 mcg/ml). Nelze učinit žádné doporučení týkající se bezpečnosti valproátu pro použití v dávkách nad 60 mg/kg/den. Pokud celková denní dávka přesahuje 250 mg, měla by být podána v rozdělených dávkách.

Ve studii doplňkové terapie pro komplexní částečné záchvaty, u kterých pacienti dostávali buď karbamazepin nebo fenytoin, kromě valproátu bez úpravy karbamazepinu nebo fenytoinové dávky [viz viz viz [viz viz Klinické studie ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Lékové interakce ].

Jednoduché a složité záchvaty nepřítomnosti

Doporučená počáteční dávka se 15 mg/kg/den zvyšuje v týdenních intervalech o 5 až 10 mg/kg/den, dokud nebudou kontrolovány záchvaty nebo další zvýšení vedlejších účinků. Maximální doporučená dávka je 60 mg/kg/den. Pokud celková denní dávka přesahuje 250 mg, měla by být podána v rozdělených dávkách. Dobrá korelace nebyla stanovena mezi koncentracemi denní dávky séra a terapeutickým účinkem. Terapeutické koncentrace séra valproátu pro většinu pacientů se záchvaty nepřítomnosti se však pohybují v rozmezí od 50 do 100 mcg/ml. Někteří pacienti mohou být kontrolováni nižšími nebo vyššími koncentracemi séra [viz Klinická farmakologie ].

Vzhledem k tomu, že dávkování Depakote je titrováno vzestupné koncentrace krve fenobarbitálu a/nebo fenytoinu [viz viz Lékové interakce ].

Antiepilepsie léčiva by neměla být náhle přerušena u pacientů, u nichž je lék podáván, aby se zabránilo hlavním záchvatům z důvodu silné možnosti srážení stavu epilepticus s doprovodnou hypoxií a ohrožení života.

U epileptických pacientů, kteří dříve dostávali tablety depakote léčby kyseliny valproové, by měly být zahájeny ve stejné denní dávce a dávkování. Poté, co je pacient stabilizován na tabletách Depakote, může být u vybraných pacientů volen rozvrh dávkování dvakrát nebo třikrát denně.

Migréna

Depakote je indikována pro profylaxi migrénových bolesti hlavy u dospělých.

Tablety Depakote jsou podávány orálně. Doporučená počáteční dávka je 250 mg dvakrát denně. Někteří pacienti mohou těžit z dávek až 1000 mg/den. V klinických studiích neexistoval žádný důkaz, že vyšší dávky vedly k větší účinnosti.

Obecná dávkovací rada

Dávkování u starších pacientů

V důsledku snížení nevázané vůle valproátu a možná větší citlivosti na somnolenci u starších osob by měla být u těchto pacientů snížena počáteční dávka. Dávkování by se mělo zvyšovat pomaleji a s pravidelným monitorováním pro dehydrataci tekutiny a nutričního příjmu somnolence a další nežádoucí účinky. U pacientů se sníženým příjmem potravy nebo tekutiny a u pacientů s nadměrnou sochouncí by mělo být zvažováno snížení dávky nebo přerušení valproátu. Konečná terapeutická dávka by měla být dosažena na základě jak snášenlivosti, tak klinické odpovědi [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Nežádoucí účinky související s dávkou

Frekvence nepříznivých účinků (zejména zvýšených jaterních enzymů a trombocytopenie) může být související s dávkou. Zdá se, že pravděpodobnost trombocytopenie se výrazně zvyšuje při celkových koncentracích valproátu ≥ 110 mcg/ml (ženy) nebo ≥ 135 mcg/ml (muži) [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Podráždění

Pacienti, kteří zažívají G.I. Podávání léčiva může těžit z podávání léku s potravinami nebo pomalým vytvořením dávky z počáteční nízké úrovně.

Dávkování u pacientů užívajících rufinamid

Pacienti se stabilizovali na rufinamidu před předepsáním valproátu by měli zahájit terapii valproátu při nízké dávce a titraci na klinicky účinnou dávku [viz viz Lékové interakce ].

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Depakote Tablety (tablety zpožděného uvolňování sodíku DivalProex) jsou dodávány jako:

• 125 mg lososů růžově zbarvené tablety s logem a kódem nt
• 125 mg lososů růžově zbarvené tablety s kódem nt
• 250 mg broskvových tablet s kódem NR
• 500 mg levandulových tablet s logem a kódem ns
• 500 mg levandulových tablet s kódem ns

Skladování a manipulace

Depakote Tablety (tablety zpožděného uvolňování sodíku DivalProex) jsou dodávány jako:

125 mg lososů růžově zbarvené tablety:

Láhve 100 tablet s logem a kódem nt - NDC 0074-6212-13
Lahve 100 tablet s kódem nt - NDC 0074-7325-13

250 mg broskvově zbarvené tablety:

Láhve 100 tablet s logem A a kódem NR - NDC 0074-6214-13
Láhve 100 tablet s kódem NR - NDC 0074-7326-13

500 mg levandule zbarvené tablety:

Lahve 100 tablet s logem a kódem ns - NDC 0074-6215-13
Láhve 100 tablet s kódem ns - NDC 0074-7327-13

Doporučené úložiště: Ukládejte tablety pod 86 ° F (30 ° C).

MFD. Autor: Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617. Pro: Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Revidováno: květen 2025

Vedlejší účinky for Depakote

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány níže a jinde při označování:

• Jaterní selhání [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Vrozené vady [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Snížené IQ po expozici dělohy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Pankreatitida [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hyperammonemická encefalopatie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Sebevražedné chování a myšlenky [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Krvácení a další hematopoetické poruchy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hypotermie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Reakce léčiva s eosinofilií a systémovými příznaky (šaty)/Multiorgan hypersenzitivitní reakce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Vážné dermatologické reakce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Angioedema [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Somnolence u starších lidí [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Mánie

Výskyt událostí s léčbou byl zjištěn na základě kombinovaných údajů ze dvou tří týdenních placebem kontrolovaných klinických studií Depakote při léčbě manických epizod spojených s bipolární poruchou. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné nebo mírné v intenzitě, ale někdy byly dostatečně vážné, aby se přerušilo. V klinických studiích se míra předčasného ukončení v důsledku intolerance statisticky nelišila mezi placebem depakote a uhličitanem lithia. Celkem 4% 8% a 11% pacientů ukončilo terapii v důsledku intolerance ve skupinách placeba depakote a uhličitanu lithného.

Tabulka 2 shrnuje tyto nežádoucí účinky uváděné u pacientů v těchto studiích, kde byla míra incidence ve skupině ošetřené Depakote vyšší než 5% a větší než incidence placeba nebo kde výskyt ve skupině ošetřené Depakote byl statisticky významně větší než skupina placeba. Zvracení bylo jedinou reakcí, která byla významně hlášena (P ≤ 0,05) více pacientů, kteří dostávali depakote ve srovnání s placebem.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené> 5% pacientů ošetřených Depakote během placebem kontrolovaných studií akutní mánie ¹

Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny o více než 1%, ale ne více než 5% z 89 pacientů léčených depakote v kontrolovaných klinických studiích:

Tělo jako celek: Bolest na hrudi zimnice zimnice a horečka horečka na krku rigidita krku.

Kardiovaskulární systém: Hypertenze hypotenze palpitace posturální hypotenze tachykardie vazodilatace.

Trávicí systém: Anorexie fekální inkontinence nadýmání gastroenteritida glossitida periodontální absces.

Hemický a lymfatický systém: Ekchymóza.

Metabolické a nutriční poruchy: Edém Periferní edém.

Muskuloskeletální systém: Artralgia Artrtrosis Křeče nohou škubají.

Nervový systém: Abnormální sny Abnormální chůze agitace ataxie katatonická reakce Zmatek deprese Diplopie dysartrií halucinace hypertonia hypokineze insomnia parestézie reflexy zvýšené tardivní dyskinezie myšlení abnormality vertigo.

Respirační systém: Dyspnea Rhinitis.

Kůže a přívěsky : Alopecia discoid lupus erythematosus suchá kůže furunculosis makulopapulární vyrážka Seborrhea.

Speciální smysly: Amblyopie konjunktivitida hluchota suché oči bolesti ucha bolest očí tinnitus.

Urogenitální systém: Dysmenorrhea dysurie močová inkontinence.

Epilepsie

Na základě placebem kontrolované studie doplňkové terapie pro léčbu komplexních částečných záchvatů byl depakote obecně dobře tolerován s většinou nežádoucích účinků hodnocených jako mírný až střední závažnost. Intolerance byla primárním důvodem přerušení u pacientů s depakotetrethered (6%) ve srovnání s 1% pacientů ošetřených placebem.

Tabulka 3 uvádí léčebné nežádoucí účinky, které byly hlášeny ≥ 5% pacientů s depakotetreted a pro které byl výskyt větší než ve skupině s placebem v placebem kontrolované studii doplňkové terapie pro léčbu komplexních částečných záchvatů. Vzhledem k tomu, že pacienti byli také léčeni jinými antiepilepsickými léky, ve většině případů není možné určit, zda následující nežádoucí účinky lze připsat samotnému Depakote nebo kombinaci depakote a dalších antiepilepsie.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené ≥ 5% pacientů léčených Depakote během placebem kontrolované studie doplňkové terapie pro komplexní částečné záchvaty

Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky, které byly hlášeny ≥ 5% pacientů ve skupině s vysokou dávkou valproátu, a pro které byl incidence větší než ve skupině s nízkou dávkou v kontrolované studii depakote monoterapie léčby komplexních částečných záchvatů. Vzhledem k tomu, že pacienti byli titrováni z jiného antiepilepsického léčiva během první části studie, není v mnoha případech možné určit, zda následující nežádoucí účinky lze připsat samotnému Depakote nebo kombinaci valproátu a jiných antiepilepsie.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené ≥ 5% pacientů ve skupině s vysokou dávkou v kontrolované studii monoterapie valproátu pro komplexní částečné záchvaty ¹

Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny o více než 1%, ale méně než 5% z 358 pacientů léčených valproátem v kontrolovaných studiích komplexních částečných záchvatů:

Tělo jako celek: Bolest na zádech bolest na hrudi malátnost.

k čemu se používá HCl

Kardiovaskulární systém: Palpitace hypertenze tachykardie.

Trávicí systém: Zvýšená nadýmání chuti hemateméze Erukce pankreatitidy periodontální absces.

Hemický a lymfatický systém: Petechia.

Metabolické a nutriční poruchy: SGOT zvýšil SGPT se zvýšil.

Muskuloskeletální systém: Myalgia Twitching Artralgia Leg Cramps myasthenia.

Nervový systém: Úzkostná zmatek Abnormální chůze parestézie Hypertonia incoordination Abnormální sny osobnost porucha osobnosti.

Respirační systém: Kašel sinusitidy zvýšil epistaxi pneumonie.

Kůže a přívěsky: Vyrážka pruritus dry skin.

Speciální smysly: Chuť zvrácená zvrácená abnormální vidění hluchota otitis média.

Urogenitální systém: Močová inkontinence vaginitida dysmenorea amenorea močová frekvence.

Migréna

Na základě dvou klinických studií kontrolovaných placebem a jejich dlouhodobé prodloužení valproátu byl obecně dobře tolerován s většinou nežádoucích účinků hodnocených jako mírné až střední závažnosti. Ze 202 pacientů vystavených valproátu v placebem kontrolovaných studiích 17% přerušilo intoleranci. To je porovnáno s mírou 5% u 81 pacientů s placebem. Včetně dlouhodobého prodloužení studie, nežádoucí účinky, které byly uváděny jako primární důvod pro vysazení o ≥ 1%z 248 pacientů ošetřených valproátem, byly alopecie (6%) nevolnost a/nebo zvracení (5%) přírůstek hmotnosti (2%) třes (1%) (1%) Sgot a/nebo/nebo SGPT (1%).

Tabulka 5 obsahuje ty nežádoucí účinky uváděné u pacientů v placebem kontrolovaných studiích, kde míra incidence ve skupině ošetřené Depakote byla větší než 5% a byla větší než u pacientů s placebem.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky hlášené> 5% pacientů léčených depakote během migrény placebem kontrolovaných studií s větším výskytem než pacienti užívající placebo ¹

Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny o více než 1%, ale ne více než 5% z 202 pacientů léčených depakote v kontrolovaných klinických studiích:

Tělo jako celek : Bolest na hrudi Fills Face Face Edém horečka a malátnost.

Kardiovaskulární systém: Vazodilatace.

Trávicí systém: Anorexie zácpa dry mouth flatulence gastrointestinal disorder (unspecified) a stomatitis.

Hemický a lymfatický systém: Ekchymóza.

Metabolické a nutriční poruchy: Periferní edém Sgot se zvyšuje a zvyšuje se SGPT.

Muskuloskeletální systém: Křeče nohou a myalgie.

Nervový systém: Abnormální sny amnézie zmatená deprese Emoční labilita Nespalostí nervozita Parestezie porucha řeči myšlení abnormalit a závratě.

Respirační systém: Kašel zvýšil dyspnea rinitida a sinusitidu.

Kůže a přívěsky : Pruritus a vyrážka.

Speciální smysly: Konjunktivitida ušní porucha chuti zvrácení a tinnitus.

Urogenitální systém: Metroragie cystitidy a vaginální krvácení.

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během používání Depakote po schválení. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Dermatologická: Textura vlasů mění barvu vlasů Změna fotosenzitivity Erythema Multiforme Toxic Epidermal Necrolysis nehty a poruchy nehtů Stevens-Johnsonů VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Psychiatric: Emocionální rozrušení psychózy agrese Psychomotorická hyperaktivita nepřátelství narušení nepřátelství při porušení pozornosti a zhoršení chování.

Neurologické: Paradoxní stvoření Parkinsonism

Uskutečnilo se několik zpráv o akutním nebo subakutním kognitivním poklesu a změnách chování (apatie nebo podrážděnost) s mozkovou pseudoatrofií při zobrazování spojené s valproátovou terapií; Jak kognitivní/behaviorální změny, tak mozková pseudoatrofie se po přerušení valproátu zvrátily částečně nebo plně.

Byly zprávy o akutní nebo subakutní encefalopatii v nepřítomnosti zvýšených hladin amoniaku zvýšené hladiny valproátu nebo změn neuroimagingu. Encefalopatie se po přerušení valproátu zvrátila částečně nebo plně.

Muskuloskeletální: Zlomeniny snížily osteoporózu a slabost osteopenie kostní minerální osteopenie.

Hematologické: Relativní lymfocytóza Makrocytóza Leukopenie získala anomálii Pelger-Huet, včetně makrocytární s nebo bez nedostatek folátu potlačení kostní dřeně Pancytopenie Aplastická anémie agranulocytóza a akutní porfyria.

Endokrinní: Nepravidelné menstruace sekundární amenorea hyperanrogenismus Hirsutismus zvýšil hladinu testosteronu zvětšení prsu Gacakorrhea Bowlid Gland Otok Polycystické vaječní onemocnění snížil koncentrace karnitinu Hyperglycinémie a nevhodnou sekreci Adh.

Byly došlo k vzácným zprávám o syndromu Fanconiho, který se vyskytuje hlavně u dětí.

Metabolismus a výživa: Přibývání na váze.

Reprodukční: Aspermia azoospermie snížila počet spermií sníženou motilitu spermií mužské neplodnosti a abnormální spermatozoa morfologie.

Genitourinární: Infekce močových cest a tubulointersticiální nefritida.

Speciální smysly: Ztráta sluchu.

Ostatní: Alergická reakce Anafylaxe Vývojová zpoždění bolesti kostí Bradykardie kožní vaskulitida a angioedém [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Lékové interakce for Depakote

Účinky spolupracovních léků na odbavení valproátu

Léky, které ovlivňují úroveň exprese jaterních enzymů, zejména ty, které zvyšují hladiny glukuronosyltransferáz (jako je ritonavir), mohou zvýšit clearance valproátu. Například fenytoin karbamazepin a fenobarbital (nebo primidon) mohou zdvojnásobit vůli valproátu. Pacienti na monoterapii tedy budou mít obecně delší poločas a vyšší koncentrace než pacienti, kteří dostávají polyterapii s antiepilepsii.

Naproti tomu léčiva, která jsou inhibitory izozymů cytochromu P450, např. Lze očekávat, že antidepresiva budou mít malý účinek na clearance valproátu, protože oxidace cytochromu P450 mikrozomální zprostředkovaná je relativně menší sekundární metabolická cesta ve srovnání s glukuronidací a betaoxidací.

Kvůli těmto změnám v clearance monitorování valproátu by měly být zvýšeny koncentrace léčiva, kdykoli jsou zavedeny nebo staženy léky indukující enzym.

Následující seznam poskytuje informace o potenciálu vlivu několika běžně předepsaných léků na farmakokinetiku valproate. Seznam není vyčerpávající ani nemohl být, protože se neustále hlásí nové interakce.

Léky, pro které byla pozorována potenciálně důležitá interakce

Aspirin

Studie zahrnující společné podávání aspirinu při antipyretických dávkách (11 až 16 mg/kg) s valproátem pro pediatrické pacienty (n = 6) odhalila snížení vazby proteinu a inhibici metabolismu valproátu. Frakce bez valproátu byla ve srovnání s valproátem zvýšena 4krát v přítomnosti aspirinu. Dráha β-oxidace sestávající z kyseliny 2-E-Valproové 3-Ohvalproové a kyseliny 3-keto valproové byla snížena z 25% celkových metabolitů vylučovaných na valproátu na 8,3% v přítomnosti aspirinu. Pokud mají být valproát a aspirin, mělo být pozorováno opatrnosti.

Karbapenemová antibiotika

U pacientů dostávajících karbapenemová antibiotika byla hlášena klinicky významná snížení koncentrace kyseliny valproové sérovou valproovou (například ertapenem imipenem meropenem; nejedná se o úplný seznam) a může vést ke ztrátě kontroly záchvatů. Mechanismus této interakce není dobře pochopen. Koncentrace kyseliny valproové v séru by měly být po zahájení karbapenemové terapie často monitorovány. Pokud se koncentrace kyseliny valproové kyseliny sérové ​​valproové významně sníží alternativní antibakteriální nebo antikonvulzivní terapie, by se mělo zvážit VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hormonální antikoncepční prostředky obsahující estrogeny

Hormonální antikoncepční prostředky obsahující estrogen mohou zvýšit clearance valproátu, což může vést ke snížení koncentrace valproátu a potenciálně zvýšené frekvence záchvatů. Předepsatelé by měli sledovat koncentrace valproátu v séru a klinickou odpověď při přidávání nebo ukončení estrogenu obsahujících produkty.

Felbamát

Studie zahrnující společné podávání 1200 mg/den felbamátu s valproátem na pacienty s epilepsií (n = 10) odhalila zvýšení průměrné koncentrace píku valproátu o 35% (z 86 na 115 mcg/ml) ve srovnání s samotným valproátem. Zvýšení dávky felbamátu na 2400 mg/den zvýšilo průměrnou koncentraci píku valproátu na 133 mcg/ml (další 16% nárůst). Při zahájení terapie felbamátem může být nutné snížení dávky valproátu.

Methotrexát

Methotrexát may decrease serum valproate levels a potentially result in increased frequency of seizures or bipolar symptoms. Prescribers should monitor serum valproate concentrations a clinical response when adding or discontinuing methotrexate a adjust valproate dosage if necessary.

Rifampin

Studie zahrnující podávání jedné dávky valproátu (7 mg/kg) 36 hodin po 5 nocích denního dávkování s rifampinem (600 mg) odhalila 40% zvýšení ústní clearance valproátu. Pokud je společně spravována s rifampinem, může být nutná nastavení dávkování valproátu.

Účinky valproátu na jiné léky

Bylo zjištěno, že valproát je slabým inhibitorem některých izozymů epoxidu hydrázy P450 a glukuronosyltransferáz.

Následující seznam poskytuje informace o potenciálu vlivu valproátu

Léky, pro které byla pozorována potenciálně důležitá interakce valproátu

Amitriptylin/Nortriptylin

Podávání jediné perorální dávky 50 mg amitriptylinu na 15 normálních dobrovolníků (10 mužů a 5 žen), kteří obdrželi valproát (500 mg BID), vedlo k 21% poklesu plazmatické vůle amitriptylinu a 34% snížení čisté clearance nortriptyliny. Byly obdrženy vzácné poštovní zprávy o souběžném používání valproátu a amitriptylinu, které vedly ke zvýšené úrovni amitriptylinu. Souběžné použití valproátu a amitriptylinu bylo jen zřídka spojeno s toxicitou. Monitorování hladin amitriptylinu by mělo být zváženo u pacientů užívajících valproát souběžně s amitriptylinem. Mělo by být zváženo snížení dávky amitriptylin/nortriptylin v přítomnosti valproátu.

Karbamazepin/karbamazepin-1011-epoxid

Hladiny karbamazepinu v séru (CBZ) se snížily o 17%, zatímco hladiny karbamazepinu-1011-epoxidu (CBZ-E) se po společné podávání valproátu a CBZ zvýšily o 45% na epileptické pacienty.

Clonazepam

Současné použití valproátu a klonazepamu může vyvolat stav nepřítomnosti u pacientů s anamnézou záchvatů typu nepřítomnosti.

Diazepam

Valproát posune diazepam z plazmatických vazebných míst albuminu a inhibuje jeho metabolismus. Společné podávání valproátu (1500 mg denně) zvýšila volný zlomek diazepamu (10 mg) o 90% u zdravých dobrovolníků (n = 6). Plazmatická clearance a objem distribuce pro volný diazepam byly v přítomnosti valproátu sníženy o 25% a 20%. Eliminační poločas diazepamu zůstal po přidání valproátu nezměněn.

Ethosuximid

Valproát inhibuje metabolismus ethosuximidu. Podávání jediné dávky ethosuximidu 500 mg s valproátem (800 až 1600 mg/den) pro zdravé dobrovolníky (n = 6) bylo doprovázeno 25% zvýšením eliminačního poločasu ethosuximidu a 15% snížením jeho celkového odběru ve srovnání s ethosuximidem. Pacienti, kteří dostávají valproát a ethosuximid, zejména spolu s dalšími antikonvulzivy, by měli být sledováni z hlediska změn v sérových koncentracích obou léčiv.

Lamotrigin

Ve studii v ustáleném stavu zahrnující 10 zdravých dobrovolníků se eliminační poločas lamotriginu zvýšil z 26 na 70 hodin se společnou přijímání valproátu (zvýšení 165%). Dávka lamotriginu by měla být snížena, když je podávána ko-podávání s valproátem. Se souběžným podáním lamotriginu a valproátu byly hlášeny vážné kožní reakce (jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza). Podrobnosti o dávkování lamotriginu naleznete v příloze lamotriginu s doprovodným podáváním valproátu.

Fenobarbital

Bylo zjištěno, že valproát inhibuje metabolismus fenobarbitálu. Společné podávání valproátu (250 mg nabídky po dobu 14 dnů) s fenobarbitalem pro normální subjekty (n = 6) vedlo k 50% nárůstu poločasu a 30% pokles plazmatické clearance fenobarbitalu (60 mg jediná dávka). Frakce fenobarbitální dávky vylučované nezměněné se zvýšila o 50% v přítomnosti valproátu.

Existují důkazy pro závažnou depresi CNS s významným zvýšením koncentrací barbiturátu nebo valproátu. Všichni pacienti, kteří dostávají doprovodnou barbiturátovou terapii, by měli být pečlivě sledováni na neurologickou toxicitu. Pokud je to možné, měly by se získat koncentrace barbiturátu v séru a v případě potřeby se dávkování barbiturátu snížilo.

Primidon, který je metabolizován na barbiturátu, může být zapojen do podobné interakce s valproátem.

Phable

Valproát posune fenytoin z míst vazebných albuminu v plazmě a inhibuje jeho metabolismus jater. Společné podávání valproátu (400 mg TID) s fenytoinem (250 mg) u normálních dobrovolníků (n = 7) bylo spojeno s 60% zvýšením volného frakce fenytoinu. Celková plazmatická clearance a zjevný objem distribuce fenytoinu se zvýšil o 30% v přítomnosti valproátu. Jak clearance, tak zjevný objem distribuce volného fenytoinu byly sníženy o 25%.

U pacientů s epilepsií se objevily zprávy o průlomových záchvatch, ke kterému došlo s kombinací valproátu a fenytoinu. Dávkování fenytoinu by mělo být upraveno podle potřeby v klinické situaci.

Propofol

Současné použití valproátu a propofolu může vést ke zvýšené hladině propofolu v krvi. Snižte dávku propofolu při spolupráci s valproátem. Pečlivě monitorujte pacienty na příznaky zvýšené sedace nebo kardiorespirační deprese.

Rufinamid

Na základě populační farmakokinetické analýzy byla valproát snížena rufinamidová clearance. Koncentrace rufinamidu byly zvýšeny o <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Pacienti se stabilizovali na rufinamidu před předepsáním valproátu by měli zahájit terapii valproátu při nízké dávce a titraci na klinicky účinnou dávku [viz viz Dávkování a podávání ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamid

Z experimentů in vitro se nevázaná frakce tolbutamidu zvýšila z 20% na 50%, když se přidala do vzorků plazmy odebraných od pacientů léčených valproátem. Klinický význam tohoto posunu není znám.

Warfarin

Ve studii in vitro valproát zvýšil nevázaný zlomek warfarinu až o 32,6%. Terapeutický význam tohoto není znám; Pokud je však u pacientů užívajících antikoagulanty zavedena koagulační testy.

Zidovudin

U šesti pacientů, kteří byli séropozitivní pro HIV, byla po podání valproátu snížena o 38% (250 nebo 500 mg Q8H); Poločas Zidovudinu nebyl ovlivněn.

Topiramate

Současné podávání valproátu a topiramátu bylo spojeno s hyperammonémií s encefalopatií i bez ní [viz Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Concomitant administration of topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Cannabidiol

Současné podávání valproátu a kanabidiolu bylo spojeno se zvýšeným rizikem ALT a/nebo AST zvýšení. To bylo zvládnutelné snížením dávky nebo ve závažnějších případech přerušením jednoho nebo obou léků. Během souběžné léčby by měla být monitorována funkce jater včetně sérové ​​transaminázy a celkových hladin bilirubinu [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Varování pro Depakote

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Depakote

Hepatotoxicita

Obecné informace o hepatotoxicitě

U pacientů, kteří dostávali valproát, došlo k úmrtí na úmrtí. K těmto incidentům obvykle došlo během prvních šesti měsíců léčby. Vážná nebo fatální hepatotoxicita může předcházet nespecifickým příznakům, jako je slabost malátnosti letargie edému obličeje anorexie a zvracení. U pacientů s epilepsií může také dojít ke ztrátě kontroly záchvatů. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, pokud jde o vzhled těchto příznaků. Sérové ​​jaterní testy by měly být prováděny před terapií a v častých intervalech, zejména během prvních šesti měsíců valproátní terapie. Poskytovatelé zdravotní péče by se však neměli spoléhat zcela na biochemii v séru, protože tyto testy nemusí být ve všech případech neobvyklé, ale měli by také zvážit výsledky pečlivé prozatímní anamnézy a fyzikálního vyšetření.

Při podávání produktů valproátu by měla být pozorována opatrnost pacientům s předchozí anamnézou jaterního onemocnění. Pacienti s více antikonvulzivními dětmi, kteří mají vrozené metabolické poruchy pacientů s těžkými poruchami záchvatů doprovázených mentální retardací a pacienti s organickým mozkovým onemocněním, mohou být na zvláštním riziku. Viz níže pacienty se známým nebo podezřením na mitochondriální onemocnění.

Zkušenosti naznačily, že děti mladší dva roky jsou vystaveny značně zvýšenému riziku rozvoje fatální hepatotoxicity, zejména těch, které mají výše uvedené podmínky. Když je Depakote použit v této skupině pacientů, měl by být použit s extrémní opatrností a jako jediný činidlo. Výhody terapie by měly být zváženy proti rizikům. V progresivně starších skupinách pacientů zkušenosti s epilepsií naznačily, že výskyt fatální hepatotoxicity se výrazně snižuje.

Pacienti se známým nebo podezřením na mitochondriální onemocnění

Depakote is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by POLG mutations a children under two years of age who are clinically suspected of having a mitochondrial disorder [see Kontraindikace ]. Valproate-induced acute liver failure a liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers- Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children a adolescents.

U pacientů s rodinnou anamnézou by měly být podezřelé poruchy související s POLG nebo sugestivní symptomy poruchy související s Polg, včetně, ale ne omezeného na nevysvětlitelnou encefalopatii refrakterní epilepsie (fokální myoclonic) Status Epilepticus v prezentaci vývojové zpoždění psychomotorické regrese axonal Sensonal Neuropatie Myopatie Ataxie OpHompleopleopleophias OpHomPothias OpHompleople OpHompleopleopleova Opholthals OpHompleopleople OpHompleopleople OpHompheople OpHompheothia OpHompleopleopleova. Okcipitální aura. Testování mutace Polg by mělo být provedeno v souladu se současnou klinickou praxí pro diagnostické hodnocení těchto poruch. Mutace A467T a W748S jsou přítomny přibližně u 2/3 pacientů s autosomálně recesivními poruchami souvisejícími s POLG.

U pacientů starších dvou let, kteří jsou klinicky podezřelí z dědičného mitochondriálního onemocnění Depakote, by měl být použit až poté, co jiné antikonvulzivy selhaly. Tato starší skupina pacientů by měla být během léčby depakote pečlivě sledována pro vývoj akutního poškození jater s pravidelným klinickým hodnocením a monitorováním jaterních testů v séru.

Lék by měl být okamžitě přerušen za přítomnosti významné jaterní dysfunkce podezřelé nebo zjevné. V některých případech pokračovala jaterní dysfunkce navzdory přerušení léku [viz Varování v krabici a Kontraindikace ].

Strukturální vrozené vady

Valproát může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Údaje o registru těhotenství ukazují, že užívání valproátu matek může způsobit defekty nervové trubice a další strukturální abnormality (např. Kraniofaciální defekty malformace hypospadias malformace hypospadií). Míra vrozených malformací u dětí narozených matkám používajícím valproate je asi čtyřikrát vyšší než míra u dětí narozených epileptickým matkám pomocí jiných monoterapií anti-záchvatů. Důkazy naznačují, že doplnění kyseliny listové před početí a během prvního trimestru těhotenství snižuje riziko vrozených defektů nervové trubice v běžné populaci [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Snížené IQ po expozici děloze

Valproát může způsobit snížené skóre IQ po expozici dělohy. Publikované epidemiologické studie naznačily, že děti vystavené valproátu v děloze mají nižší kognitivní skóre testu než děti vystavené v děloze dalšímu antiepileptickému léčivu nebo žádné antiepileptické léky. Největší z těchto studií ¹ je prospektivní kohortová studie provedená ve Spojených státech a Velké Británii, která zjistila, že děti s prenatální expozicí valproátu (n = 62) měly nižší skóre IQ ve věku 6 (95% C.I. 94-101]) než děti s prelatálním expozicí vůči jinému antiepileptickému léčbě: lamotrigin (108 [95%]. Karbamazepin (105 [95% C.I. 102-108]) a fenytoin (108 [95% C.I. 104-112]). Není známo, kdy se během těhotenství kognitivní účinky u dětí vystavených valproátu vyskytují. Protože ženy v této studii byly během těhotenství vystaveny antiepileptickým lékům, zda riziko sníženého IQ souvisí s určitým časovým obdobím během těhotenství.

Ačkoli všechny dostupné studie mají metodologická omezení, hmotnost důkazů podporuje závěr, že expozice valproátu v děloze může způsobit snížení IQ u dětí.

Ve studiích na zvířatech měly potomky s prenatální expozicí valproátu malformace podobné těm, které byly vidět u lidí a prokázaly neurobehaviorální deficity [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Použití u žen s plodným potenciálem

Vzhledem k riziku plodu snížených poruch IQ neurodevelopmentálních poruch a hlavních vrozených malformací (včetně defektů nervové trubice), které se mohou vyskytnout velmi brzy v těhotenství, by neměl být podáván ženě potřísňovacího potenciálu, ledaže by jiné léky neposkytly přiměřenou kontrolu symptomů nebo jsou jinak nepřijatelné. To je obzvláště důležité, když je použití valproátu považováno za podmínku, která není obvykle spojena s trvalým zraněním nebo smrtí, jako je profylaxe migrénních bolesti hlavy [viz Kontraindikace ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Ženy s plodným potenciálem by měly být pravidelně poskytovány ohledně relativních rizik a výhod užívání valproátu během těhotenství. To je zvláště důležité pro ženy, které plánují těhotenství a pro dívky na začátku puberty; U těchto pacientů by měly být zváženy alternativní terapeutické možnosti [viz Varování v krabici a Použití v konkrétních populacích ].

Aby se zabránilo hlavním záchvatům, které by valproát neměl být náhle přerušen, protože to může vyvolat status epilepticus s výslednou mateřskou a fetální hypoxií a hrozbou pro život.

Důkazy naznačují, že suplementace kyseliny listové před početí a během prvního trimestru těhotenství snižuje riziko vrozených defektů nervové trubice v běžné populaci. Není známo, zda riziko defektů nervové trubice nebo sníženého IQ u potomků žen, které dostávají valproát, je sníženo doplněním kyseliny listové. Suplementace kyseliny listové listové listové by měla být u pacientů používajících valproát rutinně doporučena.

Pankreatitida

U dětí i dospělých, kteří dostávali valproát, byly hlášeny případy život ohrožující pankreatitidy. Některé případy byly popsány jako hemoragické s rychlou progresí od počátečních příznaků po smrti. Některé případy došlo krátce po počátečním použití i po několika letech používání. Míra založená na hlášených případech přesahuje míru očekávané v běžné populaci a existovaly případy, kdy se pankreatitida znovu objevila po opakování valproátu. V klinických studiích existovaly 2 případy pankreatitidy bez alternativní etiologie u 2416 pacientů představujících 1044 pacientských zkušeností. Pacienti a opatrovníci by měli být upozorněni, že zvracení a/nebo anorexie břicha může být příznaky pankreatitidy, které vyžadují rychlé lékařské hodnocení. Pokud je diagnostikována pankreatitida, měla by být depakote obvykle přerušena. Alternativní léčba základního zdravotního stavu by měla být zahájena podle klinicky uvedeného [viz Varování v krabici ].

Poruchy cyklu močoviny

Depakote is contraindicated in patients with known urea cycle disorders (UCD).

Hyperammonemická encefalopatie Někdy byla popsána fatální po zahájení valproátové terapie u pacientů s poruchami cyklu močoviny skupinu neobvyklých genetických abnormalit, zejména nedostatku ornithinové transkarbamylázy. Před zahájením hodnocení depakote terapie pro UCD by mělo být u následujících pacientů zváženo: 1) ti s anamnézou nevysvětlitelné encefalopatie nebo koma encefalopatie spojené s proteinovou zatížením těhotenství nebo poporodní encefalopatie nebo anamnézou plazmatického amonianu; 2) ti s cyklickým zvratem a letargií epizodické extrémní podrážděnosti ataxie nízká buchta nebo vyhýbání se proteinu; 3) ti s rodinnou anamnézou UCD nebo rodinné anamnézy nevysvětlitelných kojeneckých úmrtí (zejména mužů); 4) Ti s jinými příznaky nebo příznaky UCD. Pacienti, kteří se rozvíjejí příznaky nevysvětlitelné hyperammonemické encefalopatie při přijímání valproátních terapie, by měli mít rychlou léčbu (včetně přerušení terapie valproátu) a být hodnoceni na základní poruchy cyklu močoviny [viz viz Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Sebevražedné chování a myšlenky

Antiepileptická léčiva (AED) včetně depakote zvyšují riziko sebevražedných myšlenek nebo chování u pacientů, kteří tyto léky užívají pro jakoukoli indikaci. Pacienti léčeni jakýmkoli AED pro jakoukoli indikaci by měli být sledováni z hlediska vzniku nebo zhoršení sebevražedných myšlenek nebo chování deprese a/nebo neobvyklých změn v náladě nebo chování.

Společné analýzy 199 klinických studií s placebem kontrolovanými (mono- a doplňkovou terapií) 11 různých AED ukázaly, že pacienti randomizovaní k jednomu z AED měli přibližně dvojnásobek rizika (upravené relativní riziko 1,8 95% CI: 1,2 2.7) sebevražedného myšlení nebo chování mělo ve srovnání s pacienty náhodně náhodně na placebo. V těchto studiích, které měly střední dobu léčby po 12 týdnech, byla odhadovaná míra sebevražedného chování nebo myšlenky u 27863 pacientů léčených AED o 0,43% ve srovnání s 0,24% u 16029 placebem ošetřených pacientů, kteří představují přibližně jeden případ sebevražedného myšlení nebo chování u každých 530 pacientů. U pacientů léčených léčivem byly čtyři sebevraždy ve studiích a u pacientů ošetřených placebem, ale počet je příliš malý na to, aby umožnil jakýkoli závěr o drogovém účinku na sebevraždu.

Zvýšené riziko sebevražedných myšlenek nebo chování s AED bylo pozorováno již v týdnu po zahájení léčby s AED a přetrvávalo po celou dobu hodnocené léčby. Protože většina studií zahrnutých do analýzy nepřesahovala více než 24 týdnů, nebylo možné posoudit riziko sebevražedných myšlenek nebo chování po 24 týdnech.

Riziko sebevražedných myšlenek nebo chování bylo obecně konzistentní mezi drogami v analyzovaných datech. Zjištění zvýšeného rizika u AED různých mechanismů účinku a v celé řadě indikací naznačuje, že riziko se vztahuje na všechna AED používaná pro jakoukoli indikaci. Riziko se v analyzovaných klinických studiích podstatně nelišilo podle věku (5-100 let).

Tabulka 1 ukazuje absolutní a relativní riziko podle indikací pro všechny hodnocené AED.

Tabulka 1: Riziko indikací antiepileptických léků ve sdružené analýze

Relativní riziko sebevražedných myšlenek nebo chování bylo vyšší v klinických studiích pro epilepsii než v klinických studiích pro psychiatrické nebo jiné podmínky, ale absolutní rozdíly v riziku byly podobné pro epilepsii a psychiatrické indikace.

Každý, kdo uvažuje o předepisování Depakote nebo jakéhokoli jiného AED, musí vyrovnat riziko sebevražedných myšlenek nebo chování s rizikem neléčené nemoci. Epilepsie a mnoho dalších nemocí, pro které jsou předepisovány AED, jsou samy spojeny s morbiditou a úmrtností a zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek a chování. Pokud by se během léčby objevily sebevražedné myšlenky a chování, musí předepisující lékař zvážit, zda vznik těchto příznaků u daného pacienta může souviset s léčenou nemocí.

Krvácení a další hematopoetické poruchy

Valproát je spojen s trombocytopenií související s dávkou. V klinické studii valproátu jako monoterapie u pacientů s epilepsií 34/126 pacientů (27%), kteří dostávali v průměru přibližně 50 mg/kg/den v průměru alespoň jednu hodnotu krevních destiček ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Přibližně polovina z těchto pacientů měla léčbu přerušeno s návratem počtu destiček do normálu. U zbývajících pacientů se počítá počet destiček normalizovaný s pokračující léčbou. V této studii se zdálo, že pravděpodobnost trombocytopenie se významně zvyšuje při celkových valproátních koncentracích ≥ 110 mcg/ml (samice) nebo ≥ 135 mcg/ml (muži). Terapeutický přínos, který může doprovázet vyšší dávky, by proto měl být zvážen proti možnosti většího výskytu nepříznivých účinků. Použití valproátu bylo také spojeno se snížením jiných buněčných linií a myelodysplazie.

Kvůli zprávám o inhibici cytopenií v sekundární fázi agregace destiček a abnormální koagulační parametry (např. Doporučení s nízkým fibrinogenovým koagulačním faktorem získané von Willebrandovy choroby) měření úplného počtu krve a koagulačních testů se před zahájením terapie a při periodických intervalech doporučuje. Doporučuje se, aby byli pacienti dostávající Depakote sledováni z hlediska krevního počtu a koagulačních parametrů před plánovaným chirurgickým zákrokem a během těhotenství [viz viz Použití v konkrétních populacích ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

pilulka 50

Hyperammonémie

Hyperammonémie has been reported in association with valproate therapy a may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy a zvracení or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered a an ammonia level should be measured. Hyperammonémie should also be considered in patients who present with hypothermia [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated a such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [see Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Asymptomatické zvýšení amoniaku jsou běžnější a pokud je přítomen, vyžaduje podrobné sledování hladiny amoniaku v plazmě. Pokud by nadmořská výška přetrvávala přerušení terapie valproátu.

Hyperammonémie And Encephalopathy Associated With Concomitant Topiramate Use

Současné podávání topiramátu a valproátu bylo spojeno s hyperammonémií s encefalopatií nebo bez encefalopatie u pacientů, kteří tolerovali samotnou lék. Klinické příznaky hyperammonemické encefalopatie často zahrnují akutní změny v úrovni vědomí a/nebo kognitivní funkce s letargií nebo zvratem. Hypotermie může být také projevem hyperammonémie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. In most cases symptoms a signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of topiramate a valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy zvracení or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered a an ammonia level should be measured [see Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Podchlazení

Podchlazení defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with a in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [see Lékové interakce ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma a significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular a respiratory systems. Clinical management a assessment should include examination of blood ammonia levels.

Reakce léčiva s eosinofilií a systémovými příznaky (šaty)/Multiorgan hypersenzitivita reakce

U pacientů užívajících valproátu byla hlášena reakce léčiva s eosinofilií a systémové symptomy (šaty) známé také jako multiorganská hypersenzitivita. Šaty mohou být fatální nebo život. Obvykle, i když to není výhradně výhradně s horečkou vyrážkou lymfadenopatie a/nebo otoky obličeje ve spojení s jiným zapojením orgánových systémů, jako je hepatitida nefritida hematologické abnormality myokarditidy nebo myositida, někdy připomínající akutní virovou infekci. Eosinofilie je často přítomna. Protože tato porucha je variabilní ve své expresi, které zde nejsou uvedeny, mohou být zapojeny jiné orgánové systémy. Je důležité si uvědomit, že včasné projevy přecitlivělosti, jako je horečka nebo lymfadenopatie, mohou být přítomny, i když vyrážka není zřejmá. Pokud jsou takové příznaky nebo příznaky přítomny, měl by být pacient okamžitě vyhodnocen. Valproát by měl být přerušen, pokud nelze stanovit alternativní etiologii pro příznaky nebo symptomy.

Vážné dermatologické reakce

Při akutní generalizované exanthematózní pustulóze (AGEP) a erythema Multiforme (EM) byly s léčbou valproátu hlášeny akutní generalizované exantétové pustulosis (AGEP) a erythema multiforme (EM), vážné a někdy fatální dermatologické reakce (AGEP) a erythema multiforme (EM), akutní generalizovaná exatematózní pustulóza (AGEP) a erythema multiforme (EM), akutní generalizovaná generalizovaná exantémaózní pustulóza (AGEP). Valproát by měl být přerušen při prvním známce vyrážky, pokud vyrážka zjevně nesouvisí drogy. Pokud dojde k vyrážce, měl by být pacient vyhodnocen na příznaky a příznaky reakce léčiva s eosinofilií a systémové příznaky (šaty) [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. If signs or symptoms suggest TEN/SJS/AGEP/EM use of this drug should not be resumed a alternative therapy should be considered.

Angioedema

Angioedema has been reported in patients treated with valproate in the postmarketing setting. Valproate should be discontinued immediately if symptoms of angioedema such as facial perioral or upper airway swelling occur. Valproate should be discontinued permanently if a clear alternative etiology for the reaction cannot be established [see Kontraindikace ].

Interakce s antibiotiky karbapenem

Karbapenemová antibiotika (například ertapenem imipenem meropenem; Toto není úplný seznam) mohou snížit koncentrace valproátu v séru na subterapeutické úrovně, což má za následek ztrátu kontroly záchvatů. Koncentrace valproátu v séru by měly být monitorovány často po zahájení karbapenemové terapie. Pokud by se koncentrace valproátu v séru významně poklesly alternativní antibakteriální nebo antikonvulzivní terapie, pokud se koncentrace valproátu séra zhoršují [viz viz [viz LÉK Interakce ].

Spavost In The Starší

V dvojitě slepé multicentrické studii valproátu u starších pacientů s demencí (průměrný věk = 83 let) byly dávky zvýšeny o 125 mg/den na cílovou dávku 20 mg/kg/den. Výrazně vyšší podíl pacientů s valproátem měl ve srovnání s placebem somnolenci, a přestože nebyl statisticky významný, byl vyšší podíl pacientů s dehydratací. Diskontinuace somnolence byla také výrazně vyšší než u placeba. U některých pacientů se somnolencí (přibližně polovinou) byl spojen s sníženým příjmem výživy a úbytku hmotnosti. Pacienti, kteří zažili tyto události, měl trend, aby měly koncentraci albuminu s nižší základní linií nižší clearance valproátu a vyšší buchtu. U starších pacientů by se dávkování mělo zvyšovat pomaleji a při pravidelném sledování na dehydrataci tekutiny a nutričního příjmu somnolence a další nežádoucí účinky. U pacientů se sníženým příjmem potravy nebo tekutiny a u pacientů s nadměrnou sochousností by mělo být zváženo snížení dávky nebo přerušení valproátu [viz viz pacienty s nadměrnou somnolencí [viz Dávkování a podávání ].

Monitorování: Koncentrace plazmy léčiva

Protože valproát může interagovat se souběžně podávanými léky, které jsou schopny enzymové indukce periodické stanovení koncentrace plazmy u valproátu a doprovodných léčiv během raného průběhu terapie [viz viz Lékové interakce ].

Účinek na testy funkcí ketonu a štítné žlázy

Valproát je částečně eliminován v moči jako keto-metabolit, který může vést k falešné interpretaci testu ketonu moči.

Byly zprávy o změněných testech funkce štítné žlázy spojené s valproátem. Jejich klinický význam není znám.

Účinek na replikaci virů HIV a CMV

Existují studie in vitro, které naznačují, že Valproát stimuluje replikaci virů HIV a CMV za určitých experimentálních podmínek. Klinický důsledek, pokud vůbec není znám. Relevance těchto nálezů in vitro je navíc nejistá u pacientů, kteří dostávají maximálně potlačující antiretrovirovou terapii. Tyto údaje by však měly být na paměti při interpretaci výsledků pravidelného sledování virové zátěže u pacientů infikovaných HIV, kteří dostávali valproát nebo při klinicky sledování CMV infikovaných pacientů.

Zbytek léků ve stolici

Ve stolici byly vzácné zprávy o zbytcích léků. Někteří pacienti měli anatomickou (včetně ileostomie nebo kolostomie) nebo funkční gastrointestinální poruchy se zkrácenými dobami tranzitu GI. V některých zprávách došlo k medikačním zbytkům v souvislosti s průjmem. Doporučuje se kontrolovat hladiny valproátu v plazmě u pacientů, kteří zažívají zbytky léků ve stolici a pacienty

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

Hepatotoxicita

Varujte pacienty a opatrovníci, že nevolnost zvracení břišní bolesti anorexie Průjem astea a/nebo žloutenka může být příznaky hepatotoxicity, a proto vyžadují rychle další lékařské hodnocení [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pankreatitida

Varujte pacienty a opatrovníci, že zvracení a/nebo anorexie břišní bolesti břicha může být příznaky pankreatitidy, a proto vyžaduje rychlé další lékařské hodnocení [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Vrozené vady a snížené IQ

Informujte těhotné ženy a ženy o plodném potenciálu (včetně dívek začínajících nástup puberty), že použití valproátu během těhotenství zvyšuje riziko vrozených vad snížených IQ a neurodevelopmentálních poruch u dětí, které byly vystaveny v děloze. Radí ženám, aby při užívání valproátu používaly účinnou antikoncepci. V případě vhodného poradenství těmto pacientům o alternativních terapeutických možnostech. To je obzvláště důležité, když je použití valproátu považováno za podmínku, která není obvykle spojena s trvalým zraněním nebo smrtí, jako je profylaxe migrény bolesti hlavy [viz Kontraindikace ]. Advise patients to read the Průvodce léky which appears as the last section of the labeling [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Registr těhotenství

Doporučujte ženám o porodu potenciálu pro porod, aby diskutovaly o plánování těhotenství se svým lékařem a okamžitě kontaktovaly svého lékaře, pokud si myslí, že jsou těhotná.

Povzbuzujte ženy, které berou Depakote k zápisu do severoamerického antiepileptického léčiva (NAAED) registru těhotenství, pokud otěhotní. Tento registr shromažďuje informace o bezpečnosti antiepileptických léků během těhotenství. Chcete-li přihlásit pacienty, můžete volat bezplatné číslo 1-888-233-2334 nebo navštívit web https://www.aedpregnancyregistry.org/ [viz viz Použití v Konkrétní populace ].

Sebevražedné myšlení a chování

Poradenství pacientům jejich pečovatelům a rodinám, že AED, včetně Depakote, mohou zvýšit riziko sebevražedných myšlenek a chování a být ostražití pro vznik nebo zhoršení příznaků deprese jakékoli neobvyklé změny v chování nebo chování nebo vznik sebevražedných myšlenek nebo myšlenek o sebepoškozování. Pokyn pacientům pečovatelům a rodinám, aby okamžitě nahlásili chování poskytovatelů zdravotní péče [viz [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hyperammonémie

Informujte pacienty o příznacích a symptomech spojených s hyperammonemickou encefalopatií a o upozornění předepisujícího lékaře, pokud dojde k některému z těchto příznaků [Viz [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

CNS deprese

Protože produkty valproátu mohou produkovat depresi CNS, zejména v kombinaci s jiným depresivním (např. Alkoholem), doporučují pacientům, aby se nezabývali nebezpečnými činnostmi, jako je řízení automobilu nebo provozování nebezpečných strojů, dokud není známo, že se nestanou ospalým z léčiva.

Reakce léčiva s eosinofilií a systémovými příznaky (šaty)/Multiorgan hypersenzitivita reakce

Poskytněte pacientům, že horečka spojená s jiným zapojením systému orgánů (vyrážka lymfadenopatie atd.) Může být související s drogami. Poraďte pacientům, aby tyto reakce na poskytovatele zdravotní péče okamžitě nahlásili [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Vážné dermatologické reakce

Poraďte pacientům o časných příznacích a příznacích závažných kožních nežádoucích účinků a okamžitě nahlásit jakýkoli výskyt poskytovateli zdravotní péče [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Angioedema

Poraďte pacientům, aby přerušili Depakote a hledali okamžitou lékařskou péči, pokud vyvinou známky nebo příznaky angioedému, jako je periorální nebo horní otoky dýchacích cest [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zbytek léků ve stolici

Poskytněte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud si všimnou zbytku léku ve stolici [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Neklinická toxikologie

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Karcinogeneze

Valproát byl podáván perorálně potkanům a myším v dávkách 80 a 170 mg/kg/den (méně než maximální doporučená dávka lidské na bázi Mg/m²) po dobu dvou let. Primárními nálezy bylo zvýšení výskytu subkutánních fibrosarkomů u vysokodávkových samců potkanů ​​dostávajících valproát a trend související s dávkou pro benigní plicní adenomy u samců myší dostávajících valproát.

Mutageneze

Valproát nebyl mutagenní v bakteriálním testu in vitro (Ames Test) nevytvořil dominantní smrtící účinky u myší a nezvýšil frekvenci aberace chromozomu v in vivo cytogenetické studii u potkanů. Ve studii epileptických dětí užívajících valproát byly hlášeny zvýšené frekvence sesterské výměny chromatid (SCE); Tato asociace nebyla pozorována v jiné studii provedené u dospělých.

Poškození plodnosti

Ve studiích chronické toxicity u juvenilních a dospělých potkanů ​​a podávání psů vedla podávání valproátu k atrofii varlat a sníženou spermatogenezi při perorálních dávkách 400 mg/kg/den nebo větší u potkanů ​​(přibližně rovnající se nebo větší než u pgů (přibližně rovnající se na pgs (přibližně rovnající se pgům na mg/m²)) Mg/m² základ). Studie plodnosti u potkanů ​​neprokázaly žádný účinek na plodnost při perorálních dávkách valproátu až do 350 mg/kg/den (přibližně rovný MRHD na základě mg/m²) po dobu 60 dnů.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených antiepileptickým lékům (AED) včetně Depakote během těhotenství. Povzbuzujte ženy, které berou Depakote během těhotenství, aby se přihlásily do severoamerického antiepileptického léčiva (NAAED) těhotenského registru voláním bezplatného 1-888-233-2334 nebo návštěvou webových stránek https://www.aedpregnancyregistry.org/. To musí udělat sama pacientkou.

Shrnutí rizika

Pro použití v profylaxi migrénní bolesti hlavy je valproát kontraindikován u žen, které jsou těhotné a u žen s porochovým potenciálem, které nepoužívají účinnou antikoncepci [viz viz Kontraindikace ].

Pro použití v epilepsii nebo bipolární poruše by neměl být používán valproát k léčbě žen, které jsou těhotné nebo které plánují otěhotnět, pokud jiné léky neposkytly přiměřenou kontrolu symptomů nebo jsou jinak nepřijatelné [viz viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal a fetal hypoxia a threat to life.

Použití mateřského valproátu během těhotenství pro jakoukoli indikaci zvyšuje riziko vrozených malformací, zejména defektů nervové trubice, včetně spina bifida, ale také malformací zahrnující jiné tělesné systémy (např. Kraniofaciální defekty včetně ústních cardiovaskulárních malformací malformací limb). Toto riziko je závislé na dávce; Nicméně prahová dávka, pod níž nelze stanovit žádné riziko. Při expozici dělohy může také vést k poškození sluchu nebo ztrátě sluchu. Polyterapie valproátu s jinými AED byla spojena se zvýšenou frekvencí vrozených malformací ve srovnání s monoterapií AED. Riziko hlavních strukturálních abnormalit je největší během prvního trimestru; Při použití valproátu však během těhotenství mohou dojít k dalším vážným vývojovým účinkům. Ukázalo se, že míra vrozených malformací u dětí narozených epileptickým matkám, které používaly valproát během těhotenství VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Data (Člověk)].

Epidemiologické studie naznačily, že děti vystavené valproátu v děloze mají nižší skóre IQ a vyšší riziko neurodevelopmentálních poruch ve srovnání s dětmi vystavenými buď dalšímu AED v děloze, nebo žádné AED v děloze [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Data (Člověk)].

Observační studie naznačila, že expozice produktům valproátu během těhotenství zvyšuje riziko poruch autistického spektra [viz data (lidská)].

Ve studiích na zvířatech vyvolalo podávání valproátu během těhotenství k fetálním strukturálním malformacím podobným těm, které byly pozorovány u lidí a neurobehaviorálních deficitů u potomků při klinicky relevantních dávkách [viz data (zvíře)].

V novorozenkách a fatálních případech selhání jater u kojenců po použití valproátu během těhotenství se objevily zprávy o hypoglykémii.

Pregnant women taking valproate may develop hepatic failure or clotting abnormalities including thrombocytopenia hypofibrinogenemia and/or decrease in other coagulation factors which may result in hemorrhagic complications in the neonate including death [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Dostupné prenatální diagnostické testování pro detekci nervové trubice a další defekty by měly být nabídnuty těhotným ženám pomocí valproátu.

Důkazy naznačují, že suplementace kyseliny listové před početí a během prvního trimestru těhotenství snižuje riziko vrozených defektů nervové trubice v běžné populaci. Není známo, zda riziko defektů nervové trubice nebo sníženého IQ u potomků žen, které dostávají valproát, je sníženo doplněním kyseliny listové. Suplementace kyseliny listové listové listové, jak před početí, tak během těhotenství by měla být běžně doporučena pro pacienty používající valproát [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Aby se zabránilo hlavním záchvatům, že ženy s epilepsií by neměly náhle přerušit valproát, protože to může vyvolat status epilepticus s výslednou mateřskou a fetální hypoxií a hrozbou pro život. Dokonce i drobné záchvaty mohou představovat určité nebezpečí pro vyvíjející se embryo nebo plod [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to a during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity a frequency do not pose a serious threat to the patient.

Nežádoucí účinky matky

Těhotné ženy, které užívají valproát, se mohou vyvinout srážení abnormalit, včetně trombocytopenie hypofibrinogenemie a/nebo snížení dalších koagulačních faktorů, které mohou vést k hemoragickému komplikacím u novorozence včetně smrti [viz viz Viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz úmrtí [viz viz smrti [viz viz smrti [viz Viz úmrtí [viz viz smrti VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Pacienti užívající valproát se mohou vyvinout selhání jater [viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate v děloze have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

Hypoglykémie byla hlášena u novorozenců, jejichž matky vzaly valproát během těhotenství.

Data

Člověk

Defekty nervové trubice a další strukturální abnormality

Existuje rozsáhlé množství důkazů, které prokazují, že expozice valproátu v děloze zvyšuje riziko defektů nervové trubice a dalších strukturálních abnormalit. Na základě zveřejněných údajů z národní sítě prevence vrozených vad CDC je riziko spina bifida v běžné populaci asi 0,06 až 0,07% (6 až 7 z 10000 narození) ve srovnání s rizikem po expozici děložního valproátu odhadovaného na přibližně 1 až 2% (100 až 200 ze 10000 narození).

Registr těhotenství NAAED uvádí hlavní malformační míru 9-11% u potomků žen vystavených průměrně 1000 mg/den valproátu monoterapie během těhotenství. Tato data ukazují až pětinásobné zvýšené riziko pro jakékoli velké malformace po expozici valproátu v děloze ve srovnání s rizikem po expozici v děloze jiným AED pořízeným jako monoterapií. Mezi hlavní vrozené malformace patřily případy defektů nervové trubice kardiovaskulární malformace kraniofaciálních defektů (např. Orální rozštěpy craniosynostózy) Hypospadias malformace končetin (např. Clubfoot polydactyly) a další malformace závažných závažností zapojujících jiné tělesné systémy [viz viz [viz [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Účinek na IQ a neurodevelopmentální účinky

Publikované epidemiologické studie naznačily, že děti vystavené valproátu v děloze mají nižší skóre IQ než děti vystavené buď jinému AED v děloze nebo žádné AED v děloze. Největší z těchto studií1 je prospektivní kohortová studie provedená ve Spojených státech a Velké Británii, která zjistila, že děti s prenatální expozicí valproátu (n = 62) měly nižší skóre IQ ve věku 6 let (95% C.I. 94-101]) než děti s prenatální expozicí vůči druhému antiepileptické léčivé léčivo (95% C.I. 105-110]) karbamazepin (105 [95% C.I. 102-108]) a fenytoin (108 [95% C.I. 104-112]). Není známo, kdy se během těhotenství kognitivní účinky u dětí vystavených valproátu vyskytují. Protože ženy v této studii byly během těhotenství vystaveny AED, zda riziko sníženého IQ souvisí s určitým časovým obdobím během těhotenství [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Ačkoli dostupné studie mají metodologická omezení, váha důkazů podporuje kauzální souvislost mezi expozicí valproátu v děloze a následné nepříznivé účinky na neurodevelopment, včetně zvýšení poruch autistického spektra a poruchy pozornosti/hyperaktivity (ADHD). Observační studie naznačila, že expozice produktům valproátu během těhotenství zvyšuje riziko poruch autistického spektra. V této studii měly děti narozené matkám, které během těhotenství používaly produkty valproátu, 2,9krát větší než riziko (95% interval spolehlivosti [CI]: 1,7-4,9) vývoje poruch autistického spektra ve srovnání s dětmi narozenými matkám, které nebyly během těhotenství vystaveny výrobkům valproátu. Absolutní rizika poruch autistického spektra byla 4,4% (95% CI: 2,6%-7,5%) u dětí exponovaných valproátu a 1,5% (95% CI: 1,5% -1,6%) u dětí, které nebyly vystaveny produktům valproátu. Další observační studie zjistila, že děti, které byly vystaveny valproátu v děloze, měly zvýšené riziko ADHD (upravené HR 1,48; 95% CI 1,09-2,00) ve srovnání s neexponovanými dětmi. Protože tyto studie byly observační v přírodních závěrech týkajících se kauzální asociace mezi expozicí utero valproátu a zvýšeným rizikem poruchy autistického spektra a ADHD nelze považovat za definitivní.

Ostatní

U potomků žen, které během těhotenství používaly valproát, existují zveřejněné případy fatálního jaterního selhání.

Zvíře

Ve studiích vývojové toxicity prováděné u myší potkanů ​​králíky a opice zvýšily míru fetálních strukturálních abnormalit intrauterinního růstu a zpomalení embryí-fetálního došlo po podání valproátu těhotným zvířatům během organogeneze při klinicky relevantních dávkách (na základě povrchu těla [Mg/m²]). Valproát vyvolaly malformace více orgánových systémů včetně kosterních srdečních a urogenitálních defektů. U myší kromě jiných malformací byly popsány defekty fetální nervové trubice po podání valproátu během kritických období organogeneze a teratogenní odpověď korelovala s maximálními hladinami mateřského léčiva. Abnormality chování (včetně kognitivních lokomotorických a deficitů sociální interakce) a histopatologické změny mozku byly také hlášeny u myší a potomků potkanů ​​exponované prenatálně klinicky relevantním dávkám valproátu.

Laktace

Shrnutí rizika

Valproát se vylučuje v lidském mléce. Data v publikované literatuře popisují přítomnost valproátu v lidském mléce (rozmezí: 0,4 mcg/ml až 3,9 mcg/ml) odpovídající 1% až 10% hladin mateřského séra. Koncentrace séra valproátu shromážděné od kojených kojenců ve věku 3 dnů postnatální do 12 týdnů po porodu se pohybovaly od 0,7 mcg/ml do 4 mcg/ml, které byly 1% až 6% hladin valproátu v séru. Publikovaná studie u dětí do šesti let nehlásila nepříznivé vývojové nebo kognitivní účinky po expozici valproátu prostřednictvím mateřského mléka [viz data (lidská)].

Neexistují žádná data pro posouzení účinků depakote na produkci nebo vylučování mléka.

Klinické úvahy

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky Depakote a jakýmikoli potenciálními nepříznivými účinky na kojené dítě z Depakote nebo ze základního stavu matky.

Monitorujte kojené dítě na známky poškození jater, včetně žloutenky a neobvyklé modřiny nebo krvácení. Zprávy o selhání jater a srážení abnormalit u potomků žen, které během těhotenství používaly valproát [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Data

Člověk

In a published study breast milk and maternal blood samples were obtained from 11 epilepsy patients taking valproate at doses ranging from 300 mg/day to 2400 mg/day on postnatal days 3 to 6. In 4 patients who were taking valproate only breast milk contained an average valproate concentration of 1.8 mcg/mL (range: 1.1 mcg/mL to 2.2 mcg/mL) which corresponded to 4.8% of the Koncentrace mateřské plazmy (rozmezí: 2,7% až 7,4%). U všech pacientů (z nich 7, z nichž 7, z nichž přijali jiné AED souběžně) podobné výsledky byly získány pro koncentraci mateřského mléka (NULL,8 mcg/ml rozmezí: 0,4 mcg/ml až 3,9 mcg/ml) a poměr mateřských plazmy (NULL,1% rozmezí: 1,3% až 9,6%).

Publikovaná studie 6 párů kojení matky-infantu měřila hladiny valproátu v séru během léčby mateřství u bipolární poruchy (750 mg/den nebo 1000 mg/den). Žádná z matek nedostala během těhotenství valproát a kojenci byli v době hodnocení ve věku od 4 týdnů do 19 týdnů. Hladiny kojeneckého séra se pohybovaly od 0,7 mcg/ml do 1,5 mcg/ml. S hladinami valproátu mateřského séra v blízkosti nebo v rámci expozice kojenecké expozice terapeutického rozsahu byla 0,9% až 2,3% hladiny matky. Podobně ve 2 publikovaných případových zprávách s dávkami matek 500 mg/den nebo 750 mg/den během kojení kojenců ve věku 3 měsíců a 1 měsíce expozice kojence byla 1,5% a 6% expozice matky.

Prospektivní observační multicentrická studie hodnotila dlouhodobé neurodevelopmentální účinky používání AED na děti. Těhotné ženy, které dostávaly monoterapii pro epilepsii, byly zapsány s hodnocením jejich dětí ve věku 3 let a 6 let. Matky pokračovaly v terapii AED během období kojení. Upravené IQ měřené po 3 letech u kojených a neřestových dětí byly 93 (n = 11) a 90 (n = 24). Po 6 letech bylo skóre kojených a nereálních dětí 106 (n = 11) a 94 (n = 25) (p = 0,04). U jiných kognitivních domén hodnocených po 6 letech nebyly pozorovány žádné nepříznivé kognitivní účinky pokračující expozice AED (včetně valproátu) prostřednictvím mateřského mléka.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Antikoncepce

Ženy potenciálu porodu by měly při užívání valproátu používat účinnou antikoncepci [viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce a Použití v konkrétních populacích ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine headaches [see Kontraindikace ].

Neplodnost

Byly zprávy o mužské neplodnosti shodné s terapií valproate [viz Nežádoucí účinky ].

Ve studiích na zvířatech vedlo k ústnímu podávání valproátu při klinicky relevantních dávkách k nepříznivým reprodukčním účinkům u mužů [viz viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Zkušenosti naznačily, že pediatričtí pacienti mladší dva roky jsou vystaveni výrazně zvýšenému riziku vzniku fatální hepatotoxicity, zejména pacientů s výše uvedenými podmínkami [viz viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. When Depakote is used in this patient group it should be used with extreme caution a as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

Mladší děti, zejména ty, které dostávají léky vyvolávající enzymy, budou vyžadovat větší dávky údržby k dosažení cílených celkových a nevázaných koncentrací valproátu. Pediatričtí pacienti (tj. Mezi 3 měsíci a 10 lety) mají 50% vyšší vůle vyjádřené na hmotnosti (tj. ML/min/kg) než dospělí. Ve věku 10 let mají děti farmakokinetické parametry, které se přibližují dospělých.

Variabilita volné frakce omezuje klinickou užitečnost monitorování celkových koncentrací kyseliny valproové sérové. Interpretace koncentrací kyseliny valproové u dětí by měla zahrnovat zvážení faktorů, které ovlivňují metabolismus jater a vazbu proteinu.

Pediatrické klinické studie

Depakote was studied in seven pediatric clinical trials.

Dvě z pediatrických studií byly dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie, aby se vyhodnotila účinnost depakote ER pro indikace mánie (150 pacientů ve věku 10 až 17 let 76, z nichž bylo na depakote ER) a migréna (304 pacientů ve věku 12 až 17 let 231, z nichž bylo na depakote). Účinnost nebyla stanovena ani pro léčbu migrény ani pro léčbu mánie. Nejběžnějšími nežádoucími reakcemi souvisejícími s léky (uváděné> 5% a dvojnásobek rychlosti placeba) uvedené ve studii kontrolované pediatrické mánie byly nevolnost horní břišní bolest, která byla solence amoniaku zvýšila gastritida amonia.

Zbývajících pět studií bylo dlouhodobé bezpečnostní studie. Byly provedeny dvě šestiměsíční pediatrické studie za účelem vyhodnocení dlouhodobé bezpečnosti depakote ER pro indikaci mánie (292 pacientů ve věku 10 až 17 let). Byly provedeny dvě dvanáctiměsíční pediatrické studie za účelem vyhodnocení dlouhodobé bezpečnosti depakote ER pro indikaci migrény (353 pacientů ve věku 12 až 17 let). Byla provedena jedna dvanáctiměsíční studie za účelem zhodnocení bezpečnosti depakote posype kapsle v indikaci částečných záchvatů (169 pacientů ve věku 3 až 10 let). V těchto sedmi klinických studiích se ukázalo, že bezpečnost a snášenlivost depakote u pediatrických pacientů je srovnatelná s pacienty u dospělých [viz viz Nežádoucí účinky ].

Toxikologie mladistvých zvířat

Ve studiích valproátu u nezralých zvířat Toxické účinky, které nebyly pozorovány u dospělých zvířat, zahrnovala dysplazie sítnice u potkanů ​​léčených během novorozeneckého období (od postnatálního dne 4) a nefrotoxicitu u potkanů ​​léčených během novorozeneckého a mladistvého (od postnatálního dne 14) období.

Dávka bez efektu pro tato zjištění byla menší než maximální doporučená dávka člověka na základě mg/m².

Geriatrické použití

Žádní pacienti nad 65 let nebyli zapsáni do dvojitě zaslepených potenciálních klinických studií mánie spojených s bipolárním onemocněním. V případové recenzi bylo studie 583 pacientů 72 pacientů (12%) vyšší než 65 let. Vyšší procento pacientů ve věku 65 let uvedlo bolest infekce náhodného zranění a třes. Přerušení valproátu bylo občas spojeno s posledními dvěma událostmi. Není jasné, zda tyto události naznačují další riziko nebo zda jsou vyplývající z již existujícího lékařského onemocnění a doprovodných léků mezi těmito pacienty.

Studie starších pacientů s demencí odhalila somnolenci a přerušení související s drogami pro somnolenci [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. The starting dose should be reduced in these patients a dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Dávkování a podávání ].

Neexistují k dispozici nedostatečné informace pro rozeznání bezpečnosti a účinnosti valproátu pro profylaxi migrén u pacientů nad 65 let.

Reference

1. Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Fetální antiepileptická léčiva expozice a kognitivní výsledky ve věku 6 let (studie NEAD): prospektivní observační studie. Neurologie Lancet 2013; 12 (3): 244-252.

Informace o předávkování pro Depakote

Předávkování s valproátem může vést k hlubokému kómatu a hypernatremii srdečního bloku somnolence. Byly hlášeny úmrtí; Pacienti se však zotavili z hladin valproátu až na 2120 mcg/ml.

V situacích předávkování je frakce léčiva, která není vázána na protein, vysoká a hemodialýza nebo tandemová hemodialýza plus hemoperfúze může vést k významnému odstranění léčiva. Výhoda žaludeční výplavy nebo zvracení se bude lišit v závislosti na čase od požití. Obecná podpůrná opatření by měla být použita se zvláštní pozorností na udržování přiměřeného výstupu v moči.

Bylo popsáno, že naloxon zvrátí depresivní účinky předošování valproátu CNS. Protože naloxon mohl teoreticky také zvrátit antiepileptické účinky valproátu, měl by být použit s opatrností u pacientů s epilepsií.

Kontraindikace pro Depakote

Depakote is contraindicated in patients:

• s jaterním onemocněním nebo významnou dysfunkcí jater [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Je známo, že mají mitochondriální poruchy způsobené mutacemi v mitochondriální DNA polymerázy y (Polg; např. Alper-Huttenlocher Syndrom) a děti mladší dva roky, které jsou podezřelé z poruchy související s POLG [viz viz porucha související s POLG [viz viz poruchy [viz [viz porucha související s POLG [viz viz porucha [viz [viz porucha související s POLG [viz [viz porucha související s POLG [viz viz porucha související s POLG [viz [viz porucha související s POLG [viz viz porucha související s POLG [viz [viz porucha související s POLG [viz porucha související s POLG [viz porucha související se VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• se známou přecitlivělostí na divavalproex sodný sodný valproát nebo kyselinu valproovou. Reakce zahrnovaly multiorganovou přecitlivělost závažné dermatologické reakce a angioedém [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• se známými poruchami cyklu močoviny [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• léčba profylaxe migrénních bolesti hlavy, které jsou těhotné nebo u žen s plodným potenciálem, které nepoužívají účinnou antikoncepci [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Klinická farmakologie for Depakote

Mechanismus působení

Divalproex sodík se disocituje na valproátní ion v gastrointestinálním traktu. Mechanismy, kterými valproát vyvíjí své terapeutické účinky, nebyly stanoveny. Bylo navrženo, že jeho aktivita v epilepsii souvisí se zvýšenou koncentrací mozku kyseliny gama-aminobutylové (GABA).

Doltrexone vedlejší účinky zmizí

Farmakodynamika

Vztah mezi plazmatickou koncentrací a klinickou odpovědí není dobře zdokumentován. Jedním z faktorů přispívajících je nelineární vazba proteinu závislá na koncentraci valproátu, která ovlivňuje clearance léčiva. Sledování celkového valproátu v séru tedy nemůže poskytnout spolehlivý index bioaktivního druhu valproátu.

Například proto, že vazba proteinu valproátu v plazmě je závislá na koncentraci, volná frakce se zvyšuje z přibližně 10% při 40 mcg/ml na 18,5% při 130 mcg/ml. Vyšší než očekávané frakce volných frakcí se vyskytují u starších pacientů u hyperlipidemických pacientů a u pacientů s jaterními a ledvinovými chorobami.

Epilepsie

Terapeutický rozsah v epilepsii je obvykle považován za 50 až 100 mcg/ml celkového valproátu, i když někteří pacienti mohou být kontrolováni nižšími nebo vyššími plazmatickými koncentracemi.

Mánie

V placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s akutní mánií byly dávnuty na klinickou odpověď s plazmatickými koncentracemi v plazmě mezi 50 a 125 mcg/ml [viz viz Dávkování a podávání ].

Farmakokinetika

Absorpce/biologická dostupnost

Ekvivalentní perorální dávky produktů Depakote (divalproex sodík) a kapsle kyseliny valproové poskytují ekvivalentní množství valproátu iontu systematicky. Ačkoli rychlost absorpce iontů valproátu se může lišit podle podávaných formulace (kapalina pevná nebo posypaní) podmínek používání (např. Půst nebo postprandiální) a metoda podávání (např. Zda je obsah kapsle posypán na potravinách nebo je to kapslí), by měly být tyto rozdíly v menších klinických důležitostech v ustáleném stavu v léčebném stavu v důsledku ustáleného stavu.

Je však možné, že rozdíly mezi různými produkty valproátu v TMAX a CMAX by mohly být důležité při zahájení léčby. Například ve studiích s jednou dávkou měl účinek krmení větší vliv na rychlost absorpce tabletu (zvýšení TMAX ze 4 na 8 hodin) než na absorpci tobolek spletí (zvýšení TMAX z 3,3 na 4,8 hodiny).

Zatímco absorpční rychlost z G.I. Trakt a fluktuace v plazmatických koncentracích valproátu se liší v závislosti na dávkování a formulaci, je nepravděpodobné, že by účinnost valproátu jako antikonvulzivum při chronickém použití byla nepravděpodobná. Zkušenosti s využitím dávkovacích režimů od jednou denně do čtyřkrát denně a studií v modelech epilepsie primátů zahrnující infuzi konstantní rychlosti naznačují, že celková denní systémová biologická dostupnost (rozsah absorpce) je primárním determinantem kontroly záchvatů a praktické klinické stanoviště a praktické klinické stanoviště. Není známo, zda rychlost absorpce ovlivňuje účinnost valproátu jako antimanického nebo antimigrainového činidla.

Společné podávání produktů orálních valproátu s potravinami a substitucí mezi různými formulacemi Depakote a kyseliny valproové by neměly způsobit žádné klinické problémy při léčbě pacientů s epilepsií [viz viz Dávkování a podávání ]. Nonetheless any changes in dosage administration or the addition or discontinuance of concomitant drugs should ordinarily be accompanied by close monitoring of clinical status a valproate plasma concentrations.

Rozdělení

Vazba proteinu

vedlejší účinky abilify u dospělých

Vazba valproátu v plazmě je závislá na koncentraci a volná frakce se zvyšuje z přibližně 10% při 40 mcg/ml na 18,5% při 130 mcg/ml. Vazba proteinu valproátu je u starších pacientů s chronickými jaterními chorobami snížena u pacientů s poruchou ledvin a v přítomnosti jiných léků (např. Aspirin). Naopak valproát může vytlačit určitá léčiva vázaná na proteiny (např. Fenytoin karbamazepin warfarin a tolbutamid) [viz viz Lékové interakce Podrobnější informace o farmakokinetických interakcích valproátu s jinými léky].

Distribuce CNS

Koncentrace valproátu v mozkomíšním moku (CSF) se přibližují nevázané koncentrace v plazmě (asi 10% celkové koncentrace).

Metabolismus

Valproát je metabolizován téměř výhradně játry. U dospělých pacientů na monoterapii se 30-50% podávané dávky objevuje v moči jako glukuronidový konjugát. Mitochondriální β-oxidace je další hlavní metabolická cesta, která obvykle představuje více než 40% dávky. Obvykle méně než 15-20% dávky je eliminováno jinými oxidačními mechanismy. Méně než 3% podávané dávky se vylučuje v moči.

Vztah mezi dávkou a celkovou koncentrací valproátu je nelineární; Koncentrace se nepoměrně zvyšuje s dávkou, ale spíše se zvyšuje v menší míře v důsledku nasycené vazby proteinu v plazmě. Kinetika nevázané drogy je lineární.

Odstranění

Průměrná plazmatická clearance a objem distribuce pro celkový valproát je 0,56 l/h/1,73 m² a 11 l/1,73 m². Průměrná plazmatická vůle a objem distribuce pro volný valproát jsou 4,6 l/h/1,73 m² a 92 l/1,73 m². Průměrný poločas terminálu pro monoterapii valproátu se pohyboval od 9 do 16 hodin po perorálním dávkovacím režimech 250 až 1000 mg. Citované odhady se vztahují především na pacienty, kteří neužívají léky, které ovlivňují jaterní metabolizující enzymové systémy. Například pacienti užívající antiepileptická léčiva indukující enzym (karbamazepin fenytoin a fenobarbital) budou vyčistit valproát rychleji. Vzhledem k těmto změnám v monitorování clearance valproátu by měly být zesíleny, kdykoli jsou zavedeny nebo staženy doprovodné antiepileptika.

Konkrétní populace

Účinek věku

Novorozenci

Děti během prvních dvou měsíců života mají výrazně sníženou schopnost eliminovat valproát ve srovnání se staršími dětmi a dospělými. Jedná se o výsledek snížené clearance (snad kvůli zpoždění ve vývoji glukuronosyltransferázy a dalších enzymových systémů zapojených do eliminace valproátu) a také zvýšeného objemu distribuce (částečně v důsledku snížené vazby proteinu v plazmě). Například v jedné studii se poločas u dětí do 10 dnů pohyboval od 10 do 67 hodin ve srovnání s rozsahem 7 až 13 hodin u dětí delší než 2 měsíce.

Děti

Pediatričtí pacienti (tj. Mezi 3 měsíci a 10 lety) mají 50% vyšší vůle vyjádřené na hmotnosti (tj. ML/min/kg) než dospělí. Ve věku 10 let mají děti farmakokinetické parametry, které se přibližují dospělých.

Starší

Ukázalo se, že kapacita starších pacientů (věkové rozmezí: 68 až 89 let) k odstranění valproátu se ve srovnání s mladšími dospělými (věkové rozmezí: 22 až 26 let) sníží. Vnitřní clearance je snížena o 39%; Frakce volného se zvyšuje o 44%. V souladu s tím by se u starších osob měla snížit počáteční dávka [viz Dávkování a podávání ].

Účinek pohlaví

Neexistují žádné rozdíly v povrchové ploše těla upravené nevázané vůle mezi muži a ženami (NULL,8 ± 0,17 a 4,7 ± 0,07 l/h na 1,73 m²).

Účinek rasy

Účinky rasy na kinetiku valproátu nebyly studovány.

Účinek nemoci

Onemocnění jater

Onemocnění jater zhoršuje schopnost eliminovat valproát. V jedné studii byla clearance volného valproátu snížena o 50% u 7 pacientů s cirhózou a o 16% u 4 pacientů s akutní hepatitidou ve srovnání se 6 zdravými subjekty. V této studii byl poločas valproátu zvýšen z 12 na 18 hodin. Onemocnění jater je také spojeno se sníženými koncentracemi albuminu a většími nevázanými frakcemi (zvýšení 2 až 2,6krát) valproátu. Sledování celkových koncentrací tedy může být zavádějící, protože volné koncentrace mohou být podstatně zvýšeny u pacientů s jaterním onemocněním, zatímco celkové koncentrace se mohou jevit jako normální [viz viz Krabice VAROVÁNÍ Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Onemocnění ledvin

U pacientů s selháním ledvin bylo hlášeno mírné snížení (27%) v neváděné vůli valproátu (clearance kreatininu (clearance kreatininu (kreatinin <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Studie interakce léčiva bez interakce nebo pravděpodobně klinicky nedůležité interakce

Antacidy

Studie zahrnující společné podávání valproátu 500 mg s běžně podávanými antacidami (Maalox Trisogel a Titrac - 160 meq dávek) neprozradila žádný účinek na rozsah absorpce valproátu.

Chlorpromazin

Studie zahrnující podávání 100 až 300 mg/den chlorpromazinu na schizofrenické pacienty, kteří již dostávali valproát (200 mg BID), odhalila 15% nárůst hladin plazmy valproátu.

Haloperidol

Studie zahrnující podávání 6 až 10 mg/den haloperidolu na schizofrenické pacienty, kteří již dostávali valproát (200 mg BID), neodhalila žádné významné změny v hladinách plazmy valproátu.

Cimetidin a ranitidin

Cimetidin a ranitidin neovlivňují vůli valproátu.

Acetaminofen

Valproát neměl žádný účinek na žádný z farmakokinetických parametrů acetaminofenu, když byl současně podáván třem epileptickým pacientům.

Klozapin

U psychotických pacientů (n = 11) nebyla pozorována žádná interakce, když byl valproát spolupracován s klozapinem.

Lithium

Společné podávání valproátu (500 mg BID) a lithného uhličitanu (300 mg TID) pro normální mužské dobrovolníky (n = 16) nemělo žádný účinek na kinetiku lithia v ustáleném stavu.

Lorazepam

Současné podávání valproátu (500 mg BID) a Lorazepamu (1 mg BID) u normálních mužských dobrovolníků (n = 9) bylo doprovázeno 17% poklesem plazmatické vůle lorazepamu.

Olanzapin

Pokud je olanzapin podáván souběžně s valproátem, není nutná žádná úprava dávky pro olanzapin. Společné podávání valproátu (500 mg BID) a olanzapinu (5 mg) pro zdravé dospělé (n = 10) způsobily 15% snížení CMAX a 35% snížení AUC olanzapinu.

Orální antikoncepční steroidy

Podávání jedné dávky etinyloestradiolu (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) až 6 ženám na valproátu (200 mg BID) terapie po dobu 2 měsíců neodhalila žádnou farmakokinetickou interakci.

Klinické studie

Mánie

Účinnost Depakote pro léčbu akutní mánie byla prokázána ve dvou 3týdenních placebech kontrolovaných paralelních skupinových studiích.

(1) Studie 1: První studie zapsala dospělé pacienty, kteří splnili kritéria DSM-III-R pro bipolární poruchu a kteří byli hospitalizováni pro akutní mánii. Kromě toho měli historii, že nereagovali nebo netolerovali předchozí ošetření uhličitanu lithia. Depakote byl zahájen v dávce 250 mg TID a upraven tak, aby dosáhl koncentrací valproátu v séru v rozmezí 50-100 mcg/ml do 7. dne. Průměrné dávky depakote pro dokončení v této studii byly 1118 1525 a 2402 mg/den ve dnech 7 14 a 21. Pacienti byli hodnoceni na stupnici mladé mánie (YMRS; skóre od 0 do 60) v rozsahu zvětšené krátké psychiatrické ratingové stupnice (BPRS-A) a globální stupnici hodnocení (GAS). Základní skóre a změna z analýzy základního bodu v 3. týdnu (poslední pozorovací přepravní přenos) byla následující:

Tabulka 6: Studie 1

Depakote was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome.

(2) Studie 2: Druhá studie zapsala dospělé pacienty, kteří splnili diagnostická kritéria výzkumu pro manickou poruchu a kteří byli hospitalizováni pro akutní mánii. Depakote byl zahájen v dávce 250 mg TID a upraven v rozmezí dávky 750-2500 mg/den, aby se dosáhlo koncentrací valproátu v séru v rozmezí 40-150 mcg/ml. Průměrné dávky Depakote pro dokončení v této studii byly 1116 1683 a 2006 mg/den ve dnech 7 14 a 21. Studie 2 také zahrnovala skupinu lithia, pro kterou byly dávky lithia pro dokončení 1312 1869 a 1984 mg/den ve dnech 7 14 a 21. Pacienti byli hodnoceni na stupnici manického hodnocení (MRS; skóre se pohybuje od 11-63) a primárními výsledkovými opatřeními bylo celkové skóre MRS a skóre pro dvě dílčí stupnice MRS, tj. Manic Syndrome Scale (MSS) a měřítko chování a myšlenky (BIS). Základní skóre a změna z základní linie v koncovém bodu 3. týdne (poslední obzservation-ford) analýza byla následující:

Tabulka 7: Studie 2

Depakote was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome. An exploratory analysis for age a gender effects on outcome did not suggest any differential responsiveness on the basis of age or gender.

Porovnání procenta pacientů vykazujících ≥ 30% snížení skóre symptomů z výchozí hodnoty v každé léčebné skupině oddělené studií je znázorněno na obrázku 1.

Obrázek 1

* P. <0.05

PBO = Placebo dvpx = depakote

Epilepsie

Ve dvou kontrolovaných studiích byla stanovena účinnost valproátu při snižování výskytu komplexních částečných záchvatů (CPS), které se vyskytují izolovaně nebo ve spojení s jinými typy záchvatů.

In one multi-clinic placebo controlled study employing an add-on design (adjunctive therapy) 144 patients who continued to suffer eight or more CPS per 8 weeks during an 8 week period of monotherapy with doses of either carbamazepine or phenytoin sufficient to assure plasma concentrations within the therapeutic range were randomized to receive in addition to their original antiepilepsy drug (AED) either Depakote or placebo. Randomizovaní pacienti měli být sledováni celkem 16 týdnů. Následující tabulka představuje zjištění.

Tabulka 8: Adjunctive Therapy Study Střední výskyt CPS za 8 týdnů

Obrázek 2 představuje podíl pacientů (osy x), jejichž procentuální snížení z výchozí hodnoty ve složité míře částečných záchvatů bylo přinejmenším tak velké, jak je uvedeno na ose Y ve studii doplňkové terapie. Pozitivní procentuální snížení naznačuje zlepšení (tj. Snížení frekvence záchvatů), zatímco negativní snížení procenta naznačuje zhoršení. V zobrazení tohoto typu se tedy křivka pro efektivní ošetření posune doleva od křivky pro placebo. Tento obrázek ukazuje, že podíl pacientů, kteří dosáhli jakékoli konkrétní úrovně zlepšení, byl u valproátu trvale vyšší než u placeba. Například 45% pacientů léčených valproátem mělo ≥ 50% snížení komplexní míry částečného záchvatů ve srovnání s 23% pacientů léčených placebem.

Obrázek 2

Druhá studie hodnotila kapacitu valproátu snížit výskyt CPS, když je podána jako jediný AED. Studie porovnávala výskyt CP u pacientů randomizovaných na rameni s vysokou nebo nízkou dávkou. Pacienti se kvalifikovali pro vstup do randomizované srovnávací fáze této studie, pouze pokud 1) nadále zažívali 2 nebo více CPS za 4 týdny během 8 až 12 týdnů dlouhé období monoterapie s adekvátními dávkami AED (tj. Fenytoin karbamazepin fenobarbital nebo primidon) a 2) provedli úspěšný přechod na VALPROATE. Pacienti vstupující do randomizované fáze byli poté přivedeni k jejich přiřazené cílové dávce, která se postupně zužovala z jejich souběžné AED a následovala interval po 22 týdnech. Méně než 50% pacientů randomizováno však studii dokončilo. U pacientů přeměněných na monoterapii Depakote byly průměrné celkové koncentrace valproátu během monoterapie 71 a 123 mcg/ml ve skupinách s nízkou dávkou a vysokou dávkou.

Následující tabulka představuje zjištění pro všechny pacienty randomizované, kteří měli alespoň jeden

Tabulka 9: Studie monoterapie Střední výskyt CPS za 8 týdnů

Obrázek 3 představuje podíl pacientů (x osy), jejichž procentuální snížení z výchozí hodnoty ve složité míře částečných záchvatů bylo přinejmenším tak velké, jak je uvedeno na ose Y ve studii monoterapie. Pozitivní procentuální snížení naznačuje zlepšení (tj. Snížení frekvence záchvatů), zatímco negativní snížení procenta naznačuje zhoršení. V zobrazení tohoto typu se tedy křivka pro účinnější ošetření posune doleva od křivky pro méně účinnou léčbu. Tento obrázek ukazuje, že podíl pacientů, kteří dosáhli jakékoli konkrétní úrovně redukce, byl trvale vyšší u vysokých dávkových valproátu než u nízké dávky valproátu. Například při přechodu z karbamazepinu fenytoinu fenobarbitalu nebo monoterapie primidonem na vysokou dávkovou monoterapii valproátu 63% pacientů došlo k žádné změně nebo snížení komplexní míry částečného záchvatu ve srovnání s 54% pacientů, kteří dostávali nízkou dávkovou valproát.

Obrázek 3

Informace o dětských studiích jsou uvedeny v části 8.

Migréna

Výsledky dvou multicentrických randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných klinických studií stanovily účinnost Depakote při profylaktické léčbě migrénové bolesti hlavy.

Obě studie používaly v podstatě identické návrhy a přijaly pacienty s anamnézou migrény s nebo bez aury (nejméně 6 měsíců po dobu trvání), kteří během 3 měsíců před zápisem zažili alespoň 2 migrénové bolesti hlavy. Pacienti s bolestmi hlavy byli vyloučeni. Ženy s plodným potenciálem byly vyloučeny zcela z jedné studie, ale byly povoleny v druhé, pokud byly považovány za praktikující účinnou metodu antikoncepce.

V každé studii po čtyřtýdenním slepém období placeba pacienti byli pacienti randomizováni za dvojitých slepých podmínek pro Depakote nebo placebo pro 12týdenní léčebnou fázi složenou ze 4týdenní titrační doby dávky následované 8týdenním dobou údržby.

V první studii bylo celkem 107 pacientů (24 m 83 F) ve věku od 26 do 73 randomizováno 2: 1 depakote k placebu. Devadesát pacientů dokončilo 8týdenní období údržby. Titrace léčiva pomocí 250 mg tablet byla individualizována podle uvážení vyšetřovatele. Úpravy se řídily skutečnými/simulovanými koryto celkovými hladinami sérového valproátu, aby se studie zachovala slepá. U pacientů na dávkách Depakote se pohyboval od 500 do 2500 mg denně. Dávky nad 500 mg byly podávány ve třech rozdělených dávkách (TID). Průměrná dávka během léčebné fáze byla 1087 mg/den, což vedlo k průměrné celkové hladině valproátu 72,5 mcg/ml s rozsahem 31 až 133 mcg/ml.

Průměrná 4týdenní míra migrénové hlavy během fáze léčby byla 5,7 ve skupině s placebem ve srovnání s 3,5 ve skupině Depakote (viz obrázek 4). Tyto sazby byly výrazně odlišné.

Ve druhé studii bylo celkem 176 pacientů (19 mužů a 157 žen) ve věku od 17 do 76 let randomizováno rovnoměrně až po jednu ze tří skupin dávky Depakote (500 1000 nebo 1500 mg/den) nebo placebo. Ošetření bylo podáno ve dvou rozdělených dávkách (BID). Sto třicetisesáti pacientů dokončilo 8týdenní období údržby. Účinnost měla být určena porovnáním čtyřtýdenní míry migrény hlavy v kombinované skupině 1000/1500 mg/den a placebo.

Počáteční dávka byla 250 mg denně. Režim byl postupován o 250 mg každých 4 dny (8 dní pro 500 mg/den), dokud nebyla dosažena randomizovaná dávka. Průměrné celkové hladiny varu valproátu během fáze léčby byly 39,6 62,5 a 72,5 mcg/ml ve skupinách Depakote 500 1000 a 1500 mg/den.

Průměrná 4týdenní míra bolesti hlavy migrény během fáze léčby upravená o rozdíly ve výchozích mírách byla 4,5 ve skupině s placebem ve srovnání s 3,3 3,0 a 3,3 ve skupinách Depakote 500 1000 a 1500 mg/den na základě výsledků úmyslu léčit (viz obrázek 4).

Migréna headache rates in the combined Depakote 1000/1500 mg group were significantly lower than in the placebo group.

Obrázek 4: Průměrná 4týdenní míra migrény

1 Průměrná dávka Depakote byla 1087 mg/den.

2 dávka Depakote byla 500 nebo 1000 mg/den.

Informace o pacientovi pro Depakote

Žádné informace. Viz prosím VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ sekce.