Darzalex

Popis pro Darzalex

Daratumumab je imunoglobulin G1 kappa (IgG1τ) lidská monoklonální protilátka proti antigenu CD38 produkovaná v savčí buněčné linii (čínský křeček vaječníky [CHO]) pomocí technologie rekombinantní DNA. Molekulová hmotnost daratumumabu je přibližně 148 kDa.

Darzalex je dodáván jako bezbarvý až světle žlutý řešení bez konzervační látky pro intravenózní infuzi v jednodávkách. PH je 5,5. Darzalex musí být zředěn 0,9% injekcí chloridu sodíku USP [viz Dávkování a podávání ].

Každá jednodádárna 20 ml Darzalex 20 ml obsahuje 400 mg ledovcové kyseliny octové octové (NULL,7 mg) mannitol (510 mg) polysorbát 20 (8 mg) trihydrát sodný sodný (NULL,3 mg) chloridu sodného (NULL,1 mg) a pro injekci.

Každá jednodádárna 5 ml Darzalex obsahuje 100 mg glaciální ledové kyseliny octové (NULL,9 mg) polysorbát 20 (2 mg) trihydrátu sodného (NULL,8 mg) chloridu (NULL,5 mg) a voda pro injekci.

Použití pro Darzalex

Darzalex je indikován pro léčbu dospělých pacientů s mnohočetným myelomem:

• V kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem u nově diagnostikovaných pacientů, kteří nejsou způsobilí pro transplantaci autologních kmenových buněk a u pacientů s relapsovaným nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dostali alespoň jednu předchozí terapii.
• v kombinaci s bortezomib melfalan a prednison u nově diagnostikovaných pacientů, kteří jsou způsobilí pro transplantaci autologních kmenových buněk.
• V kombinaci s bortezomib thalidomidem a dexamethasonem u nově diagnostikovaných pacientů, kteří mají nárok na autologní transplantaci kmenových buněk.
• v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem u pacientů, kteří dostali alespoň jednu předchozí terapii.
• v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem u pacientů s relapsovaným nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dostali jednu až tři předchozí linie terapie.
• v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem u pacientů, kteří dostali alespoň dvě předchozí terapie včetně lenalidomidu a inhibitoru proteazomu.
• Jako monoterapie u pacientů, kteří dostali nejméně tři předchozí linie terapie, včetně inhibitoru proteazomu (PI) a imunomodulačního činidla nebo kteří jsou dvojnásobně refrakční k PI a imunomodulačnímu činidlu.

Dávkování pro Darzalex

Důležité informace o dávkování

• Podávejte léky před infuzí a po infuzi [viz Dávkování a podávání ].
• Spravujte pouze jako intravenózní infuze po zředění v 0,9% injekci chloridu sodného [viz Dávkování a podávání ].
• Darzalex by měl být podáván poskytovatelem zdravotní péče s okamžitým přístupem k nouzovému vybavení a vhodnou lékařskou podporou pro řízení reakcí souvisejících s infuzí, pokud k nim dojde [viz viz [viz [viz [viz Varování a preventivní opatření ].
• Před zahájením Darzalexu [viz pacienti typu a obrazovky Varování a preventivní opatření ].

Doporučené dávkování

Monoterapie a v kombinaci s lenalidomidem (D-RD) nebo pomalidomidem (D-PD) a dexamethasonem

Plán dávkování Darzalex v tabulce 1 je určen pro kombinované terapii (4týdenní režimy cyklu) a monoterapii takto:

Kombinovaná terapie s lenalidomidem a nízkodávkovým dexamethasonem pro nově diagnostikované pacienty nezpůsobilé pro transplantaci autologních kmenových buněk (ASCT) a u pacientů s relapsovaným/refrakterním vícenásobným myelomem

• Kombinovaná terapie s pomalidomidem a nízkodávkovým dexamethasonem u pacientů s relapsovaným/refrakterním mnohočetným myelomem
• Monoterapie u pacientů s relapsovaným/refrakterním mnohočetným myelomem.

Doporučená dávka Darzalexu je 16 mg/kg skutečná tělesná hmotnost podávaná jako intravenózní infuze podle následujícího dávkovacího plánu:

Tabulka 1: Plán dávkování Darzalex v kombinaci s lenalidomidem nebo pomalidomidem (4týdenní cyklus) a dexamethasonem s nízkou dávkou a pro monoterapii

Pokyny pro dávkování kombinovaných agentů podávaných s Darzalexem viz Klinické studie a informace o předepisování výrobce.

V kombinaci s bortezomib melphalan a prednison (D-VMP)

Plán dávkování Darzalexu v tabulce 2 je pro kombinované terapii s bortezomib melfalan a prednison (6týdenní cyklus) u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem nezpůsobilým pro ASCT.

Doporučená dávka Darzalexu je 16 mg/kg skutečná tělesná hmotnost podávaná jako intravenózní infuze podle následujícího dávkovacího plánu:

Tabulka 2: Plán dávkování Darzalex v kombinaci s bortezomib melphalan a prednison ([VMP] 6týdenní cyklus)

Pokyny pro dávkování kombinovaných agentů podávaných s Darzalexem viz Klinické studie .

V kombinaci s bortezomib thalidomidem a dexamethasonem (D-VTD)

Plán dávkování Darzalex v tabulce 3 je pro kombinované terapii s bortezomib thalidomidem a dexamethasonem (4týdenní cyklus) u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem způsobilým pro ASCT.

Doporučená dávka Darzalexu je 16 mg/kg skutečná tělesná hmotnost podávaná jako intravenózní infuze podle následujícího dávkovacího plánu:

Tabulka 3: Plán dávkování Darzalex v kombinaci s bortezomib thalidomid a dexamethason ([VTD]; 4týdenní cyklus)

Pokyny pro dávkování kombinovaných agentů podávaných s Darzalexem viz Klinické studie

V kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem (D-VD)

Plán dávkování Darzalex v tabulce 4 je pro kombinované terapii s bortezomibem a dexamethasonem (3týdenní cyklus) u pacientů s relapsovaným/ refrakterním mnohočetným myelomem.

Doporučená dávka Darzalexu je 16 mg/kg skutečná tělesná hmotnost podávaná jako intravenózní infuze podle následujícího dávkovacího plánu:

Tabulka 4: Darzalex dávkování s bortezomibem a dexamethasonem (3týdenní cyklus)

Pokyny pro dávkování kombinovaných agentů podávaných s Darzalexem viz Klinické studie a informace o předepisování výrobce.

V kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem (DKD)

Doporučená dávka pro Darzalex při podávání v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem (4týdenní cyklus) u pacientů s relapsovaným/refrakterním vícenásobným myelomem je uvedena v tabulce 5.

Tabulka 5: Darzalex dávkování s karfilzomibem a dexamethasonem (4týdenní cyklus)

Pokyny pro dávkování kombinovaných agentů podávaných s Darzalexem viz Klinické studie a informace o předepisování výrobce.

Míra infuze

Intravenózně podávejte Darzalex při rychlosti infuze popsané níže v tabulce 6. Zvažte přírůstkovou eskalaci rychlosti infuze pouze v nepřítomnosti reakcí souvisejících s infuzí.

Doporučená dávka 16 mg/kg, která má být podávána v den 1, kdy je Darzalex podáván jako monoterapie nebo v kombinaci, může být rozdělena po dva po sobě jdoucí dny tak, že dávka 8 mg/kg se podává v den 1 a den.

Tabulka 6: Míra infuze pro podávání Darzalexu (16 mg/kg)

Zmeškal Darzalexovu dávku

Pokud je dávka Darzalexu zmeškána, podávejte dávku co nejdříve a upravte dávkový plán tak, aby udržoval dávkovací interval.

Doporučené souběžné léky

Pre-infuzní léky

Spravujte následující léky před infuzí 1 hodinu až 3 hodiny před každou infuzí Darzalex:

• Kortikosteroid (dlouhodobý nebo střední působení)

Monoterapie

Podávejte methylprednisolon 100 mg (nebo ekvivalentní) intravenózně. Po druhé infuzi zvažte snížení dávky na 60 mg (nebo ekvivalentní) podávané perorálně nebo intravenózně.

V kombinaci

Podávejte dexamethason 20 mg (nebo ekvivalentní) perorálně nebo intravenózně. Když je dexamethason konzervativním režimem Corticosteroid, dávka dexamethasonu, která je součástí režimu pozadí, bude sloužit jako pre-léčba v infuzních dnech Darzalex [viz viz Klinické studie ].

Nepohlašujte kortikosteroidy specifické pro režimy specifické pro pozadí (např. Prednison) na infuzní dny Darzalexu, kdy pacienti dostávali dexamethason (nebo ekvivalentní) jako pre-medikaci.

• Acetaminofen 650 mg až 1000 mg orálně
• Difenhydramin 25 mg až 50 mg (nebo ekvivalentní) perorálně nebo intravenózně.

Po infuzním léku

Podávejte následující léky po infuzi:

Monoterapie

Podávejte methylprednisolon 20 mg (nebo ekvivalentní dávky meziproduktu nebo dlouhodobě působícího kortikosteroidu) po dobu 2 dnů počínaje dnem po podání Darzalexu.

V kombinaci

Zvažte podávání perorálního methylprednisolonu v dávce menší nebo rovné 20 mg (nebo ekvivalentní dávce meziproduktu nebo dlouhodobě působícího kortikosteroidu) den po podání infuze Darzalexu.

Pokud se podává, pokud je den po infúzi Darzalex, nemusí být nutné, nemusí být nutné kortikosteroid na pozadí (např. Dexamethason prednison) Klinické studie ].

U pacientů s anamnézou chronického obstrukčního plicního onemocnění zvažte předepisování krátkých a dlouhodobě působících bronchodilatátorů a inhalačních kortikosteroidů. Po prvních 4 infuzích Darzalexu zvažte přerušení těchto dodatečných poinfuzních léků, pokud pacient nezažije hlavní reakci související s infuzí.

Profylaxe pro reaktivaci herpes zoster

Zahajte antivirovou profylaxi, aby se zabránilo reaktivaci herpes zoster do 1 týdne po zahájení Darzalexu a pokračujte po dobu 3 měsíců po skončení léčby [viz viz [viz Nežádoucí účinky ].

Dávkování Modifications For Nežádoucí reakces

Nedoporučuje se žádné snížení dávky Darzalexu. Zvažte zadržení Darzalexu, aby bylo možné zotavení počtu krevních buněk v případě myelosuprese [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Informace o drogách uvedených v kombinaci s Darzalexem viz informace o předepisování výrobce.

Reakce související s infuzí

U reakcí souvisejících s infuzí jakékoli stupně/závažnosti okamžitě přeruší infuzi Darzalex a zvládne příznaky. Řízení reakcí souvisejících s infuzí může dále vyžadovat snížení míry infuze nebo léčby přerušení Darzalexu, jak je uvedeno níže [Viz viz Varování a preventivní opatření ].

• Stupeň 1-2 (mírný až střední): Jakmile reakční příznaky vyřeší obnovení infuze při ne více než polovině rychlosti, při které došlo k reakci. Pokud pacient nezažije žádné další reakční symptomy, může se eskalace infuze pokračovat v přírůstcích a intervalech, jak klinicky odpovídající maximální rychlosti 200 ml/hodinu (tabulka 6).
• Stupeň 3 (závažné): Jakmile se reakční symptomy rozliší, zvažte restartování infuze při ne více než polovině rychlosti, jakou došlo k reakci. Pokud pacient nezažije další příznaky obnovování eskalace míry infuze v přírůstcích a intervalech, jak je uvedeno v tabulce 6. Opakujte výše uvedený postup v případě opakování symptomů třídy 3.
• Stupeň 4 (život ohrožující): Trvale přerušte Darzalex.

Příprava a správa

Příprava

Darzalex je pouze pro jednu dávku.

Připravte řešení pro infuzi pomocí aseptické techniky takto:

• Vypočítejte celkový objem dávky (MG) (ML) Darzalexového roztoku a je potřebný počet Darzalexových lahviček na základě skutečné tělesné hmotnosti pacienta.
• K dispozici jsou lahvičky Darzalex stejné síly s různými NDC a mohou být přijata ve stejném infuzním sáčku [Viz POPIS Jak dodáno / Skladování a manipulace ].
• Zkontrolujte, zda je řešení Darzalex bezbarvé až světle žluté. Nepoužívejte, pokud jsou přítomny neprůhledné částice zbarvení nebo jiné cizí částice.
• Odstraňte objem 0,9% injekce chloridu sodného z infuzního vaku/nádoby, která se rovná požadovanému objemu roztoku Darzalexu.
• Získejte nezbytné množství roztoku Darzalexu a zřeďte se na vhodný objem přidáním do infuzního vaku/nádoby obsahujícího 0,9% injekci chloridu sodného, ​​jak je uvedeno v tabulce 6 [viz viz Dávkování a podávání ]. Infusion bags/containers must be made of either polyvinylchloride (PVC) polypropylene (PP) polyethylene (PE) or polyolefin blend (PP+PE). Dilute under appropriate aseptic conditions. Discard any unused portion left in the vial.
• Jemně invertujte tašku/kontejner a smíchejte roztok. Netřásněte.
• Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to roztok a nádoby povolí. Zředěný roztok se může vyvinout velmi malý průsvitný na bílé proteinární částice, protože Daratumumab je protein. Nepoužívejte, pokud jsou pozorovány viditelně neprůhledné částice zbarvení nebo cizí částice.
• Pokud není použit okamžitě uložte zředěný roztok chlazeným po dobu až 24 hodin při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) a/nebo při pokojové teplotě až 15 hodin při 15 ° C až 25 ° C (59 ° F až 77 ° F). Skladování pokojové teploty zahrnuje dobu infuze. Chránit před světlem během skladování. Ne zmrazení.

Správa

• Pokud je uložena v chladničce, umožňují roztoku přijít na teplotu místnosti. Spravujte zředěný roztok intravenózní infuzí pomocí infuzní sady vybavené regulátorem průtoku a in-line sterilním nepyrogenním polyethersulfonem (PES) vázajícím na proteiny (PES) (velikost pórů 0,22 nebo 0,2 mikrometru). Podávací sady musí být vyrobeny buď polyuretan (PU) polybutadienu (PBD) PVC PP nebo PE.
• Neukládejte žádnou nevyužitou část infuzního řešení pro opětovné použití. Jakýkoli nevyužitý produkt nebo odpadní materiál by měl být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
• Nepřikládejte Darzalex současně ve stejné intravenózní linii s jinými agenty.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Darzalex je bezbarvé až světle žluté řešení bez konzervační látky dostupné jako:

Injekce

• 100 mg/5 ml (20 mg/ml) v lahvičce s jednou dávkou.
• 400 mg/20 ml (20 mg/ml) v lahvičce s jednou dávkou.

Skladování a manipulace

Darzalex ^® (Daratumumab) Injekce je bezbarvá až bledě žlutá konzervační roztok pro intravenózní infuzi.

NDC 57894-502-05 a NDC 57894-505-05 každý obsahuje jednu 100 mg/5 ml (20 mg/ml)
NDC 57894-502-20 a NDC 57894-505-20 každý obsahuje jednu 400 mg/20 ml (20 mg/ml) s jednou dávkovou lahvičkou

Skladování a stabilita

Uložte v lednici při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F).

Nezmrzněte ani chvějte. Chránit před světlem. Tento produkt neobsahuje žádný konzervační látka.

Vyrobeno: Janssen Biotech Inc. Horsham PA 19044 USA. Revidováno: duben 2025

Vedlejší účinky for Darzalex

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Reakce související s infuzí [viz Varování a preventivní opatření ].
• Neutropenia [viz Varování a preventivní opatření ].
• Trombocytopenie [viz Varování a preventivní opatření ].

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Níže popsané údaje o bezpečnosti odrážejí expozici Darzalexu (16 mg/kg) u 2459 pacientů s mnohočetným myelomem, včetně 2303 pacientů, kteří dostávali Darzalex v kombinaci s režimy na pozadí a 156 pacientů, kteří dostávali Darzalex jako monoterapii. V této sdružené bezpečnostní populaci byly nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 20%) infuze neutropenie horních cest dýchacích respirací Trombocytopenie Pyrexie Trombocytopenie Pyrexie Dyspnea.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom nezpůsobilý pro transplantaci autologních kmenových buněk

Kombinovaná léčba s lenalidomidem a dexamethasonem (DRD)

Bezpečnost Darzalexu v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem byla hodnocena v Maia [viz Klinické studie ]. Adverse reations described in Table 7 reflect exposure to Darzalex for a median treatment duration of 25.3 months (range: 0.1 to 40.44 months) for Daratumumablenalidomide- dexamethasone (Drd) and of 21.3 months (range: 0.03 to 40.64 months) for lenalidomide-dexamethasone (Rd).

Vážné nežádoucí účinky s 2% větší incidence v rameni DRD ve srovnání s ramenem RD byly pneumonie (15% vs. 8%) bronchitidy (4% vs. 2%) a dehydratace (DRD 2% vs RD (2% vs RD (2% vs RD <1%).

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% pacientů as alespoň 5% větší frekvence v rameni DRD v Maia

Laboratorní abnormality se zhoršují během léčby ze základní linie uvedené v tabulce 8.

Tabulka 8: Hematologická laboratorní abnormality v oblasti hematologie v oblasti léčby v Maia

Kombinovaná léčba s bortezomib melfalan a prednison

Bezpečnost Darzalexu v kombinaci s Bortezomib Melphalan a prednisone byla hodnocena v Alcyone [viz Klinické studie ]. Adverse reations described in Table 9 reflect exposure to Darzalex for a median treatment duration of 14.7 months (range: 0 to 25.8 months) for Daratumumab bortezomib melphalan and prednisone (D-VMP) and of 12 months (range: 0.1 to 14.9 months) for Otočit.

Vážné nežádoucí účinky s nejméně o 2% větší výskyt v rameni D-VMP ve srovnání s ramenem VMP byly pneumonie (D-VMP 11% vs. VMP 4%) infekce horních cest dýchacích (D-VMP 5% vs. VMP 1%).

Tabulka 9: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% pacientů as alespoň 5% větší frekvence v rameni D-VMP v Alcyone

Laboratorní abnormality se zhoršují během léčby ze základní linie uvedené v tabulce 10.

Tabulka 10: Hematologická laboratorní abnormality v oblasti hematologie v oblasti léčby v Alcyone

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom způsobilý pro transplantaci autologních kmenových buněk

Kombinovaná léčba s bortezomib thalidomidem a dexamethasonem (DVTD)

Bezpečnost Darzalexu v kombinaci s bortezomibem thalidomidem a dexamethasonem byla hodnocena v Cassiopeia [viz viz Klinické studie ]. Adverse reations described in Table 11 reflect exposure to Darzalex up to day 100 post-transplant. The median duration of induction/ASCT/consolidation treatment was 8.9 months (range: 7.0 to 12.0 months) for DVTD and 8.7 months (range: 6.4 to 11.5 months) for VTD.

Vážné nežádoucí účinky s větším výskytem o 2% v rameni DVTD ve srovnání s ramenem VTD byly bronchitida (DVTD 2% vs Vtd <1%) and zápal plic (DVTD 6% vs VTD 4%).

Tabulka 11: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% pacientů as alespoň 5% větší frekvence v rameni DVTD v Cassiopeia

Tabulka 12: Hematologická laboratorní abnormality hematologie v oblasti léčby v Cassiopeia

Jak funguje nadržená koza plevele

Relapsovaný/refrakterní mnohočetný myelom

Kombinovaná léčba s lenalidomidem a dexamethasonem

Bezpečnost Darzalexu v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem byla hodnocena v Pollux [viz viz Klinické studie ]. Adverse reations described in Table 13 reflect exposure to Darzalex for a median treatment duration of 13.1 months (range: 0 to 20.7 months) for Daratumumablenalidomide- dexamethasone (Drd) and of 12.3 months (range: 0.2 to 20.1 months) for lenalidomide-dexamethasone (Rd).

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 49% pacientů v rameni DRD ve srovnání s 42% v RD rameni. Vážné nežádoucí účinky s nejméně o 2% větší výskyt v rameni DRD ve srovnání s RD ramenem byly pneumonie (12% vs. 10%) horní dýchací cesty (DRD 7% vs. 4%) chřipka a Pyrexie (DRD 3% vs 1%).

Nežádoucí účinky vedly k přerušení u 7% (n = 19) pacientů v rameni DRD oproti 8% (n = 22) v RD rameni.

Tabulka 13: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% pacientů as alespoň 5% větší frekvence v rameni DRD v Pollux

Laboratorní abnormality se zhoršují během léčby ze základní linie uvedené v tabulce 14.

Tabulka 14: Hematologická laboratorní abnormality v oblasti hematologie v oblasti léčby v Polluxu

Kombinovaná léčba s bortezomibem a dexamethasonem

Bezpečnost Darzalexu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem byla hodnocena v Castoru [viz viz Klinické studie ]. Adverse reations described in Table 15 reflect exposure to Darzalex for a median treatment duration of 6.5 months (range: 0 to 14.8 months) for Daratumumab-bortezomibdexamethasone (DVD) and of 5.2 months (range: 0.2 to 8.0 months) for bortezomib-dexamethasone (CEO) arm.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 42% pacientů v DVD rameni ve srovnání s 34% v rameni VD. Vážné nežádoucí účinky s alespoň 2% větší incidence v DVD rameni ve srovnání s ramenem VD byly infekce horních cest dýchacích (DVD 5% vs. 2%) průjem a fibrilace síní (DVD 2% vs vs 0% pro každý).

Nežádoucí účinky vedly k přerušení u 7% (n = 18) pacientů v DVD rameni oproti 9% (n = 22) v rameni VD.

Tabulka 15: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10% pacientů as alespoň 5% větší frekvence v DVD ARM Castor

Laboratorní abnormality zhoršení během léčby jsou uvedeny v tabulce 16.

Tabulka 16: Hematologická laboratorní abnormality hematologie v oblasti léčby v Castoru

Kombinovaná léčba s dvakrát týdně (20/56 mg/m²) karfilzomib a dexamethason

Bezpečnost Darzalexu v kombinaci s dvakrát týdně Carfilzomib a Dexamethason byla hodnocena v upřímnosti [viz viz Klinické studie ]. Adverse reations described in Table 17 reflect exposure to Darzalex for a median treatment duration of 16.1 months (range: 0.1 to 23.7 months) for the Daratumumab-carfilzomib-dexamethasone (DKD) group and median treatment duration of 9.3 months (range: 0.1 to 22.4 months) for the carfilzomibdexamethasone group (KD).

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 56% pacientů, kteří dostávali Darzalex v kombinaci s KD a 46% pacientů, kteří dostávali KD. Nejčastějšími vážnými nežádoucími reakcemi uvedenými v rameni DKD ve srovnání s KD ramenem byla pneumonie (DKD 14% vs. KD 9%) pyrexie (DKD 4,2% vs. KD 2,0%) chřipka (DKD 3,9% vs 1,3%) Sepsis (DKD 3,9%) (DKD 2,3%) (DKD 2,3%) 2,3%) 2,3%) 2,3%) (DKD 2,3%) 2,3%) (DKD 3,3%) (DKD 2,3%). Bronchitida (DKD 1,9% vs. KD 0%) a průjem (NULL,6% DKD vs. KD 0%). Fatální nežádoucí účinky do 30 dnů od poslední dávky jakékoli studijní léčby došlo u 10% z 308 pacientů, kteří dostávali Darzalex v kombinaci s KD oproti 5% ze 153 pacientů, kteří dostali KD. Nejčastější fatální nežádoucí reakcí byla infekce (NULL,5% vs. 2,6%).

U 9% pacientů došlo k trvalému přerušení Darzalexu v důsledku nežádoucí reakce. Nežádoucí účinky (> 1%), které měly za následek trvalé přerušení Darzalexu, zahrnovala pneumonii.

Reakce související s infuzí that occurred on the day of administration of any Darzalex dose or on the next day occurred in 18% of patients and that occurred on the day of administration of the first Darzalex dose or the next day occurred in 12%.

Tabulka 17: Nežádoucí účinky (≥ 15%) u pacientů, kteří dostávali Darzalex v kombinaci s Carfilzomibem a dexamethasonem (DKD) v upřímnosti

Nežádoucí reakces Occurring At A Frequency Of <15%

• Poruchy krve a lymfatického systému: neutropenie lymfopenia leukopenia febrilní neutropenie
• Srdeční poruchy: Fibrilace síní
• Gastrointestinální poruchy: zvracení zácpa
• Obecné poruchy a podmínky pro správu: periferní edém Astenia zimnice
• Infekce: infekce močových cest chřipky Sepsická septická šok
• Poruchy metabolismu a výživy: Snížená hypocalcemie hypocalcemie hyperglykémie dehydratace
• Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: svalové křeče artralgie muskuloskeletální bolest na hrudi
• Poruchy nervového systému: bolest hlavy závrať peripheral sensory neuropathy paresthesia posterior reversible encephalopathy syndrome
• Respirační hrudní a mediastinální poruchy: Plicní edém
• Poruchy kůže a podkožní tkáně: Vyrážka Tamitus

Kombinovaná ošetření s jednou týdně (20/70 mg/m²) karfilzomib a dexamethason

Bezpečnost Darzalexu v kombinaci s jednou týdně Carfilzomibem a dexamethasonem byla hodnocena v rovlém [viz viz Klinické studie ]. Adverse reations described in Table 18 reflect exposure to Darzalex for a median treatment duration of 19.8 months (range: 0.3 to 34.5 months).

Vážné nežádoucí účinky byly hlášeny u 48% pacientů. Nejčastějšími vážnými nepříznivými reakcemi byla infekce pneumonie (NULL,7%) infekce horních cest dýchacích (NULL,7%) karcinom bazálních buněk (NULL,7%) chřipky (NULL,5%) zhoršení obecného fyzického zdraví (NULL,5%) a hyperkalcémie (NULL,5%). Fatální nežádoucí účinky do 30 dnů od poslední dávky jakékoli studijní léčby se objevily u 3,5% pacientů, kteří zemřeli na obecné zhoršení fyzického zdraví, selhání více orgánů sekundární k plicní aspergilóze a progresi onemocnění.

U 8% pacientů došlo k trvalému přerušení Darzalexu v důsledku nežádoucí reakce. U více než jednoho pacienta nedošlo k žádné nežádoucí účinky, které vedly k trvalému přerušení Darzalexu.

Reakce související s infuzí that occurred on the day of administration of any Darzalex dose or on the next day occurred in 44% of patients. For patients who received the split first dose of Darzalex infusion-related reations that occurred in 36% and 4% on the first and second day of administration of Darzalex respectively.

Tabulka 18: Nežádoucí účinky (≥ 15%) pacientů, kteří dostávali Darzalex v kombinaci s Carfilzomibem a Dexamethasonem v Equuleus

Nežádoucí reakces Occurring At A Frequency Of <15%

• Poruchy krve a lymfatického systému: Leukopenia febrilní neutropenie
• Srdeční poruchy: Fibrilace síní
• Gastrointestinální poruchy: pankreatitida
• Obecné poruchy a podmínky pro správu: Periferní edém zimnice
• Infekce: zápal plic urinary trat infection sepsis septic shock
• Poruchy metabolismu a výživy: snížená hypocalcemie dehydratace hyperglykémie chuti k jídlu
• Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: svalové křeče muskuloskeletální bolest na hrudi Artralgie
• Poruchy nervového systému: závrať paresthesia peripheral sensory neuropathy
• Poruchy kůže a podkožní tkáně: Ramen Rash

Kombinovaná léčba s pomalidomidem a dexamethasonem

Bezpečnost Darzalexu v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem byla vyhodnocena v rovlém [viz viz Klinické studie ]. Adverse reations described in Table 19 reflect exposure to Darzalex pomalidomide and dexamethasone (DPD) for a median treatment duration of 6 months (range: 0.03 to 16.9 months).

Celkový výskyt závažných nežádoucích účinků byl 49%. Vážné nežádoucí účinky hlášené u ≥ 5% pacientů zahrnovaly pneumonii (7%). Nežádoucí účinky vedly k přerušení u 13% pacientů.

Tabulka 19: Nežádoucí účinky s incidencí ≥ 10% hlášené v rovnici

Laboratorní abnormality zhoršení během léčby jsou uvedeny v tabulce 20.

Tabulka 20: Hematologická laboratorní abnormality v oblasti hematologie v oblasti léčby v rovlém

Monoterapie

Bezpečnost Darzalexu byla hodnocena u 156 dospělých pacientů s relapsovaným a refrakterním mnohočetným myelomem ve třech otevřených klinických studiích. Pacienti dostávali Darzalex 16 mg/kg. Střední doba expozice byla 3,3 měsíce (rozmezí: 0,03 až 20,04 měsíce).

Vážné nežádoucí účinky byly hlášeny u 51 (33%) pacientů. Nejčastějšími vážnými nežádoucími reakcemi byly pneumonie (6%) obecné zhoršení fyzického zdraví (3%) a pyrexie (3%).

Nežádoucí účinky vedly ke zpoždění léčby u 24 (15%) pacientů nejčastěji u infekcí. Nežádoucí účinky vedly k přerušení u 6 (4%) pacientů.

Nežádoucí účinky, které se vyskytují u nejméně 10% pacientů, jsou uvedeny v tabulce 21. Tabulka 22 popisuje laboratorní abnormality třídy 3–4 uvedené při rychlosti ≥ 10%.

Tabulka 21: Nežádoucí účinky s incidencí ≥ 10% u pacientů s mnohočetným myelomem léčeným Darzalexem 16 mg/kg

Tabulka 22: Laboratorní abnormality třídy 3-4 pro léčbu (≥ 10%)

Reaktivace viru herpes zoster

Pro pacienty v některých klinických studiích s Darzalexem byla doporučena profylaxe pro reaktivaci viru herpes zoster. V studiích monoterapie byl Herpes zoster hlášen u 3% pacientů. V studiích kombinované terapie byl Herpes Zoster hlášen u 2-5% pacientů, kteří dostávali Darzalex.

Infekce

Infekce třídy 3 nebo 4 byly hlášeny takto:

• Studie relapsovaného/refrakterního pacienta: DVD: 21% vs. VD: 19%; DRD: 28% vs. RD: 23%; DPD: 28%; DKDA: 37% KDA: 29%; DKDB: 21%

^a kde byl Carfilzomib 20/56 mg/m² podáván dvakrát týdně
^b kde byl Carfilzomib 20/70 mg/m² podáván jednou týdně

• Nově diagnostikované studie pacientů: D-VMP: 23% VMP: 15%; DRD: 32% RD: 23%; DVTD: 22%; VTD: 20%.

Zápal plic was the most commonly reported severe (Grade 3 or 4) infection aross studies. In ative controlled studies discontinuations from treatment due to infections occurred in 1-4% of patients.

Fatální infekce (třída 5) byly hlášeny následovně:

• Studie relapsovaného/refrakterního pacienta: DVD: 1% VD: 2%; DRD: 2% Rd: 1%; DPD: 2%; DKDA: 5% KDA: 3%; DKDB: 0%

^a kde byl Carfilzomib 20/56 mg/m² podáván dvakrát týdně
^b kde byl Carfilzomib 20/70 mg/m² podáván jednou týdně

• Nově diagnostikované studie pacientů: D-VMP: 1% VMP: 1%; DRD: 2% RD: 2%; DVTD: 0% VTD: 0%.

Fatální infekce byly obecně vzácné a vyvážené mezi režimy obsahující Darzalex a aktivní kontrolní ramena. Fatální infekce byly primárně způsobeny pneumonií a sepsou.

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV)

Reaktivace viru hepatitidy B byla hlášena u méně než 1% pacientů (včetně fatálních případů) léčených Darzalexem v klinických studiích.

Další zkušenosti s klinickými hodnoceními

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny po podání daratumumabu a hyaluronidázy pro subkutánní injekci:

Poruchy nervového systému: Synkopa

Zážitek z postmarketingu

Během použití daratumumabu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Poruchy imunitního systému: Anafylaktická reakce IRR (včetně úmrtí)

Gastrointestinální poruchy: Pankreatitida

Infekce: Cytomegalovirus listerióza

Lékové interakce for Darzalex

Účinky daratumumabu na laboratorní testy

Interference s nepřímými antiglobulinovými testy (nepřímý test Coombs)

Daratumumab se váže na CD38 na RBC a interferuje s testováním kompatibility včetně screeningu protilátek a křížového porovnávání. Metody zmírňování interferencí Daratumumab zahrnují léčbu činidla RBC s dithiothreitolem (DTT) pro narušení vazby daratumumabu [viz viz Reference ] nebo genotypizace. Protože systém Kell Blood Group je také citlivý na DTT, který je dodáván K-negativní jednotky, po vyloučení nebo identifikaci aloantibodies pomocí RBC ošetřených DTT. Pokud je vyžadována nouzová transfúze, spravujte RBC kompatibilní s ABO/ RHD na místní úložišti na místní praktiky krevní banky.

Interference s elektroforézou proteinu v séru a imunofixační testy

Daratumumab může být detekován na testech sérového proteinu (SPE) a imunofixaci (IFE) používaných pro monitorování onemocnění monoklonální imunoglobuliny (M protein). U pacientů s IgG kappa myelomovým proteinem ovlivňujícím počáteční hodnocení úplných odpovědí pomocí kritérií mezinárodních myelomových pracovní skupiny (IMWG) může dojít k falešně pozitivním výsledkům testu SPE a IFE. U pacientů s přetrvávající velmi dobrou částečnou odpovědí, kde je podezření na interference daratumumabu, zvažte použití fdaatopovaného testu IFE daratumumab pro odlišení Daratumumabu od jakéhokoli zbývajícího endogenního M proteinu v séru pacienta, aby se usnadnilo úplnou odpověď.

Reference

1. Chapuy Ci rt Nicholson Md Aguad et al. 2015 Řešení interference Daratumumab s testováním kompatibility krve Transfuze 55: 1545-1554 (přístupné na adrese https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/trf.13069/epdf).

Varování pro Darzalex

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Darzalex

Reakce související s infuzí

Darzalex can cause severe and/or serious infusion-related reations including anaphylatic reations. These reations can be life-threatening and fatal outcomes have been reported [see Nežádoucí účinky ].

V klinických studiích (monoterapie a kombinace: n = 2066) došlo k infuzním reakcím u 37% pacientů s infuzí 1 (16 mg/kg) 2% s infuzí 2 a kumulativně 6% s následnými infuzemi. Méně než 1% pacientů mělo reakci související s infuzí třídy 3/4 ve 2. týdnu nebo následné infuze. Střední čas na nástup byl 1,5 hodiny (rozmezí: 0 až 73 hodin). Výskyt modifikace infuze v důsledku reakcí byl 36%. Střední trvání infuzí 16 mg/kg za týden 1 týden 2 a následné infuze byly přibližně 7 4 a 3 hodiny. Téměř všechny reakce nastaly během infuze nebo do 4 hodin od dokončení Darzalexu. Před zavedením léků po infúzi v reakcích souvisejících s infuzí došlo až 48 hodin po infuzi.

Došlo k závažným reakcím, včetně bronchospasmu hypoxie hypoxie dyspnea hypertenze tachykardie bolesti hlavy laryngeální edém plicní edém a očních nežádoucích účinků včetně choroidního výposti akutní krátké myopie a akutního úhlu uzavření glaukomu. Příznaky a symptomy mohou zahrnovat respirační příznaky, jako je podráždění kašle v krku kašli, jakož i zvracení a nevolnost. Méně běžné příznaky a příznaky byly pískání alergické nosnosti rýže pyrexie hrudního nepohodlí hypotenze a rozmazané vidění [viz viz Nežádoucí účinky ].

Když bylo dávkování Darzalexu přerušeno při nastavení ASCT (Cassiopeia) po dobu 3,75 měsíce (rozmezí: 2,4 až 6,9 měsíce) po opětovné iniciaci Darzalexu, výskyt reakcí souvisejících s infuzí byl 11% pro první infuzi po ASCT. Rychlost infuze/zředění použitá při opětovném iniciaci byla použita pro poslední infuzi Darzalex před přerušením ASCT. Reakce související s infuzí, ke kterým dochází při opětovném zahájení Darzalexu po ASCT, byly konzistentní z hlediska příznaků a závažnosti (stupeň 3 nebo 4: <1%) with those reported in previous studies at Week 2 or subsequent infusions.

U pacientů s rovlouus dostávající kombinovaná léčba (n = 97) byla podávána první dávka 16 mg/kg v týdnu 1 rozdělená po dobu dvou dnů, tj. 8 mg/kg v den 1 a 2. Výskyt jakéhokoli stupně infuzí souvisejících s infuzí byl 42%, přičemž 36% pacientů trpí reakcemi souvisejícími s infuzí v den 1 týdne 1 4% v den 2 týdne 1 a 8% s následnými infuzemi. Střední doba na nástup reakce byl 1,8 hodiny (rozmezí: 0,1 až 5,4 hodiny). Výskyt přerušení infuze způsobený reakcemi byl 30%. Střední trvání infuzí bylo 4,2 hodiny za týden 1 den 1 4,2 hodiny za týden 1 den 2 a 3,4 hodiny pro následující infuze.

Pre-medikátní pacienti s antihistaminiky antipyretiky a kortikosteroidy. Často monitorujte pacienty během celé infuze [viz Dávkování a podávání ]. Interrupt Darzalex infusion for reations of any severity and institute medical management as needed. Permanently discontinue Darzalex therapy if an anaphylatic reation or life-threatening (Grade 4) reation occurs and institute appropriate emergency care. For patients with Grade 1 2 or 3 reations reduce the infusion rate when re-starting the infusion [see Dávkování a podávání ].

Pro snížení rizika zpožděných reakcí souvisejících s infuzí podávají perorální kortikosteroidy všem pacientům po infuzích Darzalexu [viz Dávkování a podávání ]. Patients with a history of chronic obstructive pulmonary disease may require additional post-infusion medications to manage respiratory complications. Consider prescribing short- and longating bronchodilators and inhaled corticosteroids for patients with chronic obstructive pulmonary disease [see Dávkování a podávání ].

Při darzalexu se objevily oční nežádoucí účinky včetně akutní krátké myopie a zúžení úhlu přední komory v důsledku ciliochoroidních výpotků s potenciálem pro zvýšený nitrooční tlak nebo glaukom. Pokud dojde k oční příznaky, přeruší infuzi Darzalex a před restartováním Darzalexu vyhledejte okamžité oftalmologické hodnocení.

Rušení sérologického testování

Daratumumab se váže na CD38 na červených krvinek (RBC) a má za následek pozitivní nepřímý antiglobulinový test (nepřímý coombs test). Pozitivní nepřímý antiglobulinový test zprostředkovaný Daratumumabem může přetrvávat až 6 měsíců po poslední infuzi Daratumumabu. Daratumumab se vázala na RBCS masky detekce protilátek na menší antigeny v séru pacienta [viz viz Reference ]. The determination of a patient's ABO and Rh blood type are not impated [see Lékové interakce ].

Upozorněte krevní transfúzní centra o tomto rušení se sérologickým testováním a informujte krevní banky, že pacient obdržel Darzalex. Před zahájením Darzalexu [viz pacienti typu a obrazovky Dávkování a podávání ].

Neutropenie

Darzalex may increase neutropenia induced by bakground therapy [see Nežádoucí účinky ].

Monitorujte úplné počty krevních buněk pravidelně během léčby podle informací o předepisování výrobce pro terapie na pozadí. Sledujte pacienty s neutropenií na známky infekce. Zvažte zadržení Darzalexu až do zotavení neutrofilů.

Trombocytopenie

Darzalex may increase thrombocytopenia induced by bakground therapy [see Nežádoucí účinky ].

Monitorujte úplné počty krevních buněk pravidelně během léčby podle informací o předepisování výrobce pro terapie na pozadí. Zvažte zadržení Darzalexu až do zotavení krevních destiček.

Zasahování do stanovení úplné reakce

Daratumumab je lidská monoklonální protilátka IgG Kappa, která může být detekována jak na sérové ​​proteinové elektroforéze (SPE), tak imunofixaci (IFE) používané pro klinické monitorování endogenního m-proteinu [viz viz můstky [viz můstky [viz m-protein [viz viz endogenní m-protein [viz viz endogenní m-protein [viz Lékové interakce ]. This interference can impat the determination of complete response and of disease progression in some patients with IgG kappa myeloma protein.

Toxicita embryo-fetální

Na základě mechanismu účinku může Darzalex způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Darzalex může způsobit vyčerpání imunitních buněk plodu a sníženou hustotu kostí. Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod. Poraďte se ženám s reprodukčním potenciálem používat účinnou antikoncepci během léčby s Darzalexem a po dobu 3 měsíců po poslední dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Kombinace Darzalexu s lenalidomidovým pomalidomidem nebo thalidomidem je kontraindikována u těhotných žen, protože lenalidomidový pomalidomid a thalidomid mohou způsobit vrozené vady a smrt nenarozeného dítěte. Viz informace o lenalidomidu pomalidomidu nebo thalidomidu předepisování informací o použití během těhotenství.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA (informace o pacientech).

Reakce související s infuzí

Poraďte pacientům, aby hledali okamžitou lékařskou péči pro některý z následujících příznaků a příznaků reakcí souvisejících s infuzí: svědění rýma nebo blokované nos; Ferever zimnice nevolnost zvracení podráždění krku kašla bolesti hlavy závratě nebo lehkosti tachykardie na hrudník nepohodlí síťování dechu nebo potíže s dýcháním svědění a rozmazané vidění [viz viz viz viz [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Neutropenie

Pokud mají horečku, informujte pacientům, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče [viz Varování a preventivní opatření ].

Trombocytopenie

Poraďte pacientům, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud si všimnou známky modřin nebo krvácení [viz Varování a preventivní opatření ].

Rušení laboratorních testů

Poraďte pacientům, aby informovali své poskytovatele zdravotní péče, včetně personálu v centrech transfúze krve, že berou Darzalex v případě plánované transfúze [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Poraďte se s pacienty, že Darzalex může ovlivnit výsledky některých testů použitých k určení úplné odpovědi u některých pacientů a pro vyhodnocení odpovědi mohou být zapotřebí další testy [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV)

Poraďte pacientům informovat poskytovatele zdravotní péče, zda někdy měli nebo by mohli mít infekci hepatitidy B a že Darzalex by mohl způsobit, že se virus hepatitidy B stane opět aktivní [Viz Nežádoucí účinky ].

Toxicita embryo-fetální

Poraďte těhotné ženy o potenciálním nebezpečí pro plod. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče o známém nebo podezřelém těhotenství [viz Varování a preventivní opatření Použití v konkrétních populacích ].

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu, abyste se vyhnuli otěhotnění během léčby Darzalexem a po dobu 3 měsíců po poslední dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Poraďte se pacientům, že lenalidomid pomalidomid nebo thalidomid má potenciál způsobit poškození plodu a má specifické požadavky týkající se těhotenství antikoncepce testování krve a darování a přenosu spermií v spermii. Lenalidomid pomalidomid a thalidomid jsou k dispozici pouze prostřednictvím programu REMS [viz Použití v konkrétních populacích ].

Dědičná nesnášenlivost fruktózy (HFI)

Darzalex contains sorbitol. Advise patients with HFI of the risks related to sorbitol [see POPIS ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

S daratumumabem nebyly provedeny žádné studie karcinogenity ani genotoxicity. Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech, aby se vyhodnotily potenciální účinky daratumumabu na reprodukci nebo vývoj nebo za účelem stanovení potenciálních účinků na plodnost u mužů nebo žen.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Darzalex can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. The assessment of associated risks with Daratumumab products is based on the mechanism of ation and data from target antigen CD38 knockout animal models (see Data ). Neexistují k dispozici žádné údaje o používání Darzalexu u těhotných žen k vyhodnocení rizika spojeného s drogami při potratu na vrozené vady nebo nepříznivé výsledky matky nebo plodu. Studie reprodukce zvířat nebyly provedeny.

Zubsolv pilulky

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Kombinace darzalexu a lenalidomidového pomalidomidu nebo thalidomidu je u těhotných žen kontraindikována, protože lenalidomidový pomalidomid a thalidomid mohou způsobit vrozené vady a smrt nenarozeného dítěte. Lenalidomid pomalidomid a thalidomid jsou k dispozici pouze prostřednictvím programu REMS. Viz informace o lenalidomidu pomalidomidu nebo thalidomidu předepisování informací o použití během těhotenství.

Klinické úvahy

Fetální/novorozenecké nežádoucí účinky

Monoklonální protilátky imunoglobulinu G1 (IgG1) jsou přenášeny přes placentu. Na základě svého mechanismu účinku může Darzalex způsobit vyčerpání imunitních buněk pozitivních na fetální CD38 a snížit hustotu kostí. Odkládat podávání živých vakcín novorozencům a kojentům vystaveným Darzalexu v děloze, dokud nebude dokončeno hematologické hodnocení.

Data

Údaje o zvířatech

Myši, které byly geneticky modifikovány tak, aby eliminovaly veškerou expresi CD38 (CD38 knockout myší), měly při narození sníženou hustotu kostí, která se zotavila o 5 měsíců věku. Údaje ze studií využívajících zvířecí modely CD38 Knockout také naznačují zapojení CD38 do regulace humorálních imunitních odpovědí (MICE) fetomaternální imunitní tolerance (myši) a časného embryonálního vývoje (žáby).

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti daratumumabu v lidském mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Je známo, že imunoglobulin G pro matku je přítomen v lidském mléce. Zveřejněná data naznačují, že protilátky v mateřském mléce nevstupují do novorozeneckých a kojeneckých cirkulací ve značném množství. Vzhledem k potenciálu vážných nežádoucích účinků u kojeného dítěte, když je Darzalex podáván s lenalidomidovým pomalidomidem nebo thalidomidem, radí ženám, aby se během léčby s Darzalexem nebraly kojení. Další informace naleznete v části Lenalidomid Pomalidomid nebo Thalidomid předepisování.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Darzalex can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Použití v konkrétních populacích ].

Těhotenství Testing

S kombinací Darzalexu s lenalidomidovým pomalidomidem nebo thalidomidem se vztahují k lenalidomidovému pomalidomidu nebo značení thalidomidu pro požadavky na testování těhotenství před zahájením léčby u žen reprodukčního potenciálu.

Antikoncepce

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby s Darzalexem a po dobu 3 měsíců po poslední dávce. Další doporučení pro antikoncepci navíc naleznete na značení lenalidomidu nebo thalidomidu.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Darzalexu u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Bezpečnost a účinnost Darzalexu v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena, ale nebyla stanovena v jediné otevřené studii (Delphinus; NCT03384654) u 34 pediatrických pacientů (2 až <17 years of age) with relapsed/ refratory aute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma. No new safety signals were observed in these pediatric patients. The pharmaokinetic parameters in these pediatric patients were within range of values previously observed in adults with multiple myeloma given the same dose based on body weight.

Geriatrické použití

Z 2459 pacientů, kteří dostávali Darzalex v doporučené dávce 38%, bylo ve věku 65 až 74 let a 15% bylo 75 let nebo starší. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti. Výskyt vážných nežádoucích účinků byl vyšší u starších než u mladších pacientů [viz Nežádoucí účinky ]. Among patients with relapsed and refratory multiple myeloma (n=1213) the serious adverse reations that occurred more frequently in patients 65 years and older were zápal plic and sepsis. Within the DKD group in CANDOR fatal adverse reations occurred in 14% of patients 65 years and older compared to 6% of patients less than 65 years. Among patients with newly diagnosed multiple myeloma who are ineligible for autologous stem cell transplant (n=710) the serious adverse reation that occurred more frequently in patients 75 years and older was zápal plic.

Reference

1. Chapuy Ci rt Nicholson Md Aguad et al. 2015 Řešení interference Daratumumab s testováním kompatibility krve Transfuze 55: 1545-1554 (přístupné na adrese https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/trf.13069/epdf).

Informace o předávkování pro Darzalex

Žádné informace

Kontraindikace pro Darzalex

Darzalex is contraindicated in patients with a history of severe hypersensitivity (e.g. anaphylatic reations) to Daratumumab or any of the components of the formulation [see Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Darzalex

Mechanismus působení

CD38 je transmembránový glykoprotein (48 kDa) exprimovaný na povrchu hematopoetických buněk včetně mnohočetného myelomu a dalších typů a tkání buněk a má více funkcí, jako je signalizace adheze zprostředkované receptorem a modulace aktivity cyklázy a hydrolázy. Daratumumab is an IgG1κ human monoclonal antibody (mAb) that binds to CD38 and inhibits the growth of CD38 expressing tumor cells by inducing apoptosis directly through Fc mediated cross linking as well as by immune-mediated tumor cell lysis through complement dependent cytotoxicity (CDC) antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) and antibody dependent cellular fagocytóza (ADCP). Podskupina myeloidních supresorových buněk (CD38 MDSC) regulačních T buněk (CD38 Tregs) a B buněk (CD38 Bregs) se sníží daratumumabem.

Farmakodynamika

NK buňky exprimují CD38 a jsou citlivé na lýzu buněk zprostředkované daratumumabem. S poklesem absolutních počtů a procent celkových NK buněk (CD16 CD56) a aktivovaných (CD16 CD56dim) NK buněk v periferní plné krvi a kostní dřeně byly pozorovány při ošetření Darzalexem.

Vztah expozice-reakce

Vztah expozice-reakce a časový průběh farmakodynamiky Darzalexu nebyl plně charakterizován.

Srdeční elektrofyziologie

Darzalex as a large protein has a low likelihood of direct ion channel interations. There is no evidence from non-clinical or clinical data to suggest that Darzalex has the potential to delay ventricular repolarization.

Farmakokinetika

Oblast daratumumabu pod křivkou koncentrace (AUC) se zvyšuje více než úměrně v rozmezí dávkování od 1 do 24 mg/kg (NULL,06 až 1,5násobku schváleného doporučeného dávkování) jako monoterapie nebo 1 až 16 mg/kg (NULL,06 až 1krát za schválenou doporučenou dávku). Po podání schválené doporučené dávky Darzalexu jako monoterapie nebo v kombinované terapii byla průměrná maximální koncentrace v séru (CMAX) přibližně 2,7 až 3krát vyšší na konci týdenního dávkování ve srovnání s první dávkou. Průměrná ± standardní odchylka (SD) koncentrace séra (CMIN) na konci týdenního dávkování byla 573 ± 332 μg/ml, když byl Darzalex podáván jako monoterapie a 502 ± 196 až 607 ± 231 μg/ml, když byl darzalex podáván jako kombinovaná terapie. Rozdělené dávkování první dávky vedlo k jinému profilu PK v první den ve srovnání s jediným dávkováním; Podobné koncentrace CMAX a CMIN byly však předpovídány a pozorovány po podání druhé rozdělené dávky v týdnu 1 den 2.

Když byl Darzalex podáván, protože monoterapie daratumumab byl dosažen přibližně 5 měsíců do doby dávkování každé 4 týdny (21. infuzí). Při ustáleném stavu dartumumab průměrný poměr akumulace SD pro CMAX byl 1,6 ± 0,5.

Rozdělení

Objem distribuce daratumumabu byl 4,7 ± 1,3 l jako monoterapie a 4,4 ± 1,5 l jako kombinovaná terapie po podání schváleného dávkování.

Odstranění

Clearance daratumumabu se snížila se zvyšující se dávkou a s vícenásobným dávkováním. Průměrná ± SD lineární clearance byla odhadnuta na 171,4 ± 95,3 ml/den a průměr ± SD odhadovaný poločas terminálu spojený s lineární clearance byl 18 ± 9 dní po podání schváleného doporučeného dávkování Darzalexu jako monoterapie. Terminální poločas byl podobný, když byl Darzalex podáván jako kombinovaná terapie.

Konkrétní populace

No clinically significant differences in the pharmacokinetics of daratumumab as monotherapy or as combination therapy were observed based on sex age (31 to 93 years) mild [total bilirubin 1 to 1.5 times upper limit of normal (ULN) or aspartate aminotransaminase (AST)> ULN] and moderate (total bilirubin 1.5 to 3 times ULN and any AST) hepatic impairment or renal Poškození [clearance kreatininu (CLCR) 15-89 ml/min]. Účinek závažného (celkového bilirubinu> 3krát ULN a jakýkoli ast) jaterní poškození na farmakokinetiku Daratumumab není znám.

Tělesná hmotnost

Centrální objem distribuce a clearance daratumumabu se zvyšoval se zvyšující se tělesnou hmotností.

Imunogenita

Pozorovaný výskyt protilátky protidrogové (ADA včetně neutralizační protilátky) je vysoce závislý na citlivosti a specificitě testu. Rozdíly v testovacích metodách vylučují smysluplné srovnání výskytu ADA ve studiích popsaných níže s výskytem ADA v jiných studiích, včetně těch daratumumabu nebo jiných produktů Daratumumab.

S mediánem léčby Darzalex v rozmezí od 3,3 do 48 měsíců ve 10 klinických studiích u pacientů s mnohočetným myelomem léčeným Darzalexem jako monoterapií nebo jako kombinované terapie výskyt vývoje anti-daratumumabů byl 0,6% (14/2179) a 12 pacientů testovalo pozitivní pro neutralizaci antilátek. Vzhledem k nízkému výskytu protilátek proti drogám není známa účinek těchto protilátek na farmakokinetiku farmakodynamiku a/nebo účinnost produktů daratumumabu.

Klinické studie

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom

Kombinovaná léčba s lenalidomidem a dexamethasonem In Patients Ineligible For Autologous Stem Cell Transplant

MAIA (NCT02252172) Otevřená randomizovaná aktivní kontrolovaná studie porovnávala léčbu s Darzalexem 16 mg/kg v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem s nízkou dávkou (DRD) s léčbou lenalidomidem a nízkým dadem dexamethasonem (Rd) u pacientů s přesahujícím přesahujícím uplatnění. Lenalidomid (25 mg jednou denně orálně ve dnech 1-21 opakovaných 28denních [4týdenních] cyklů) byl podán s nízkou perorální nebo intravenózní dexamethason 40 mg/týden (nebo sníženou dávkou 20 mg/týden u pacientů> 75 let nebo index tělesné hmotnosti] [BMI] <18.5). On Darzalex infusion days the dexamethasone dose was given as a pre-infusion medication. Treatment was continued in both arms until disease progression or unaceptable toxicity.

Celkem bylo randomizováno 737 pacientů: 368 na rameno DRD a 369 do RD ramene. Základní demografická a charakteristika onemocnění byla mezi oběma léčebnými skupinami podobná. Střední věk byl 73 (rozmezí: 45-90) let se 44% pacientů ve věku ≥ 75 let. Padesát dva procent (52%) pacientů bylo mužů 92% bílé 4% černé nebo africký Američan a 1% asijských. Tři procenta (3%) pacientů hlásila etnicitu hispánského nebo latino. Třicet čtyři (34%) mělo skóre výkonu výkonu ECOG ve výkonu ECOG 1 a 17% mělo skóre výkonu ECOG 1 a 17% mělo skóre výkonu ECOG ≥2. Dvacet sedm procent mělo mezinárodní fázi inscenační systém (ISS) I 43% mělo ISS fáze II a 29% mělo onemocnění ISS III. Účinnost byla hodnocena pomocí přežití bez progrese (PFS) na základě kritérií mezinárodní pracovní skupiny myelom (IMWG).

Maia prokázala zlepšení přežití bez progrese (PFS) v rameni DRD ve srovnání s ramenem RD; Střední PFS nebylo dosaženo v rameni DRD a bylo 31,9 měsíců v rameni RD (poměr rizika [HR] = 0,56; 95% CI: 0,43 0,73; P P <0.0001) representing 44% reduction in the risk of disease progression or death in patients treated with Drd. After a median follow-up of 64 months the median PFS was 61.9 months (95% CI: 54.8 NE) in the Drd arm and 34.4 months (95% CI: 29.6 39.2) in the Rd arm.

Obrázek 1: Kaplan-Meier křivka PFS v Maia ^a

^a Střední sledování PFS po 28 měsících

Po mediálním sledování 56 měsíců MAIA prokázala zlepšení celkového přežití (OS) v rameni DRD ve srovnání s ramenem RD (HR = 0,68; 95% CI: 0,53 0,86; P = 0,0013) představujícím 32% snížení rizika smrti u pacientů s DRD. Střední operační systém nebyl dosažen pro žádnou paži.

Po průměrném sledování 89 měsíců byl střední OS 90,3 měsíce (95% CI: 80,8 NE) v rameni DRD a 64,1 měsíce (95% CI: 56,0 70,8) v RD rameni.

Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka OS v Maia

Další výsledky účinnosti z MAIA jsou uvedeny v tabulce 23.

Tabulka 23: Další výsledky účinnosti z MAIA ^a

U respondentů byl střední čas na reakci 1,05 měsíce (rozmezí: 0,2 až 12,1 měsíce) ve skupině DRD a 1,05 měsíce (rozmezí: 0,3 až 15,3 měsíce) ve skupině RD. Střední trvání reakce nebylo dosaženo ve skupině DRD a ve skupině RD bylo 34,7 měsíce (95% CI: 30,8 se odhaduje).

Kombinovaná léčba s bortezomib melfalan a prednison (Otočit) In Patients Ineligible for Autologous Stem Cell Transplant

Alcyone (NCT02195479) Otevřená randomizovaná aktivní kontrolovaná studie porovnávala léčbu s Darzalex 16 mg/kg v kombinaci s bortezomib melfalanem a prednisonem (D-VMP) k léčbě VMP u nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu nepříznivého pro autologní kmenovou buňku. Bortezomib byl podáván subkutánní (SC) injekcí v dávce 1,3 mg/m² povrchu těla dvakrát týdně v týdnech 1 2 4 a 5 pro první 6týdenní cyklus (cyklus 1; 8 dávek) následovaný jednou týdenní administrace v týdnech 1 2 4 a 5 pro osm dalších 6-týdenních cyklů (cykly 2-9; 4 dávky na cyklus). Melphalan při 9 mg/m² a prednison při 60 mg/m² byly orálně podávány ve dnech 1 až 4 z devíti 6týdenních cyklů (cykly 1-9). Darzalex pokračoval až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Celkem bylo randomizováno 706 pacientů: 350 do D-VMP ramene a 356 do ramene VMP. Základní demografická a charakteristika onemocnění byla mezi oběma léčebnými skupinami podobná. Střední věk byl 71 (rozmezí: 40- 93) let s 30% pacientů ve věku ≥ 75 let. Většina byla bílá (85%) žena (54%) 25% měla skóre výkonu ECOG 0 50% mělo skóre výkonu ECOG 1 a 25% mělo skóre výkonu ECOG 2. Devatenáct procent pacientů mělo stádium IS 42% a 38% mělo onemocnění ISS III.. Účinnost byla hodnocena pomocí PFS na základě kritérií IMWG a celkového přežití (OS).

Alcyone prokázal zlepšení PFS v rameni D-VMP ve srovnání s VMP ramenem (HR = 0,50; 95% CI: 0,38 0,65; P <0.0001) representing a 50% reduction in the risk of disease progression or death in patients treated with D-VMP. After a median follow-up of 40 months the median PFS was 36.4 months (95% CI: 32.1 45.9) in the D-VMP arm and 19.3 months (95% CI: 18.0 20.4) in the Otočit arm.

Obrázek 3: Kaplan-Meierova křivka PFS v Alcyone ^a

^a Střední sledování PFS 16,5 měsíce

Po průměrném sledování 40 měsíců Alcyone prokázal zlepšení celkového přežití (OS) v rameni D-VMP ve srovnání s ramenem VMP (HR = 0,60; 95% CI: 0,46 0,80; P = 0,0003) představujícím 40% snížení rizika smrti u pacientů s D-VMP ramenem. Střední OS nebyl dosažen pro žádnou paži.

Po průměrném sledování 87 měsíců byl střední OS 83 měsíců (95% CI: 72,5 NE) v rameni D-VMP a 53,6 měsíců (95% CI: 46,3 60,9) v rameni VMP.

Obrázek 4: Kaplan-Meierova křivka OS v Alcyone ^a

^a Střední sledování OS 40 měsíců

Další výsledky účinnosti alcyone jsou uvedeny v tabulce 24.

Tabulka 24: Další výsledky účinnosti z alcyone

U respondentů byla střední doba na odpověď 0,79 měsíců (rozmezí: 0,4 až 15,5 měsíce) ve skupině D-VMP a 0,82 měsíce (rozmezí: 0,7 až 12,6 měsíce) ve skupině VMP. Střední trvání reakce nebylo dosaženo ve skupině D-VMP a ve skupině VMP byla 21,3 měsíce (rozmezí: 0,5 23,7).

Kombinovaná léčba s bortezomib thalidomidem a dexamethasonem u pacientů způsobilých pro transplantaci autologních kmenových buněk (ASCT)

Cassiopeia (NCT02541383) Otevřená randomizovaná aktivní kontrolovaná studie porovnávala indukci a konsolidační léčbu s Darzalex 16 mg/kg v kombinaci s bortezomib thalidomidem a dexamethasonem (DVTD) s léčbou bortezomibem thalidomidem a vrtd) u pacientů s novinou s novo-novinou) s novinou novinou s novinou (DVTD) na léčbu bortezomibem thalidomidem a vtd) u pacientů s novinou (VTTD) u pacientů s novinou (VTTD) u pacientů s novinomidem (DVTD) u pacientů s novinou. ASCT. Konsolidační fáze léčby začala minimálně 30 dní po asct, když se pacient dostatečně zotavil a engraftment byl dokončen. Studie byla omezena na pacienty ve věku 65 let a mladší. Bortezomib was administered by subcutaneous (SC) injection or intravenous (IV) injection at a dose of 1.3 mg/m² body surface area twice weekly for two weeks (Days 1 4 8 and 11) of repeated 28-day (4-week) induction treatment cycles (Cycles 1-4) and two consolidation cycles (Cycles 5 and 6) following ASCT after Cycle 4. Thalidomide was administered orally at 100 mg denně během šesti cyklů bortezomibu. Dexamethason (orální nebo intravenózní) byl podáván při 40 mg ve dnech 1 2 8 9 15 16 22 a 23 cyklů 1 a 2 a při 40 mg ve dnech 1-2 a 20 mg v následujících dnech dávkování (dny 8 9 15 16) cyklů 3-4. Dexamethason 20 mg byl podáván ve dnech 1 2 8 9 15 16 v cyklech 5 a 6. Ve dnech infuze Darzalexu byla dávka dexamethasonu podávána intravenózně jako lék před infúzí.

Celkem bylo randomizováno 1085 pacientů: 543 na rameno DVTD a 542 do ramene VTD. Základní demografická a charakteristika onemocnění byla mezi oběma léčebnými skupinami podobná. Střední věk byl 58 let (rozmezí: 22 až 65 let). Většina z nich byla mužská (59%) 48% skóre výkonu ECOG 0 42% mělo skóre výkonnostního výkonu 1 a 10% mělo skóre výkonného výkonu ECOG 2. Čtyřicet procent mělo ISS IS 45% mělo IS IIS II a 15% mělo onemocnění ISS III.

Účinnost byla hodnocena přísnou rychlostí úplné odpovědi (SCR) v den 100 po transplantaci úplné míry odezvy (CR) v den 100 po transplantaci a přežití bez progrese (PFS).

Tabulka 25: Účinnost je výsledkem Cassiopeia v den 100 po transplantaci

Cassiopeia prokázala zlepšení PFS v rameni DVTD ve srovnání s VTD ramenem; S mediánem sledování 18,8 měsíců nebylo medián PFS dosaženo v žádné paži. Léčba s DVTD vedla ke snížení rizika progrese nebo smrti o 53% ve srovnání se samotným VTD (HR = 0,47; 95% CI: 0,33 0,67; P <0.0001).

Obrázek 5: Kaplan-Meier křivka PFS v Cassiopeia ^a

^a Na základě dočasné analýzy a hranice pro PFS byla překročena.

Relapsovaný/refrakterní mnohočetný myelom

Kombinovaná léčba s lenalidomidem a dexamethasonem

Pollux (NCT02076009) Otevřená randomizovaná aktivní kontrolovaná studie porovnávala léčbu s Darzalexem 16 mg/kg v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem s nízkou dávkou (DRD) k léčbě lenalidomidem a nízkou dávkou dexamethasonu (Rd) u pacientů s více předchozí terapií. Lenalidomid (25 mg jednou denně orálně ve dnech 1-21 opakovaných 28denních [4týdenních] cyklů) byl podáván s nízkou dávkou ústní nebo intravenózní dexamethason 40 mg/týden (nebo sníženou dávkou 20 mg/týden u pacientů> 75 let nebo BMI <18.5). On Darzalex infusion days 20 mg of the dexamethasone dose was given as a pre-infusion medication and the remainder given the day after the infusion. For patients on a reduced dexamethasone dose the entire 20 mg dose was given as a Darzalex pre-infusion medication. Dose adjustments for lenalidomide and dexamethasone were applied acording to manufaturer’s prescribing information. Treatment was continued in both arms until disease progression or unaceptable toxicity.

Celkem 569 pacientů bylo randomizováno; 286 do paže DRD a 283 k Rd ARM. Základní demografické a nemoci byly podobné mezi Darzalexem a kontrolním ramenem. Střední věk pacientů byl 65 let (rozmezí 34 až 89 let) 11% bylo ≥ 75 let 59% mužů; 69% bílá 18% asijských a 3% afrických Američanů. Pacienti dostali medián 1 předchozí linie terapie. Šedesát tři procent (63%) pacientů dostalo předchozí autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT). Většina pacientů (86%) obdržela předchozí PI 55% pacientů dostalo předchozí imunomodulační činidlo včetně 18% pacientů, kteří dostali předchozí lenalidomid; a 44% pacientů dostalo předchozí PI i imunomodulační činidlo. Na začátku bylo 27% pacientů refrakterní na poslední linii léčby. Osmnáct procent (18%) pacientů bylo refrakterní pouze na PI a 21% bylo refrakterní na bortezomib. Účinnost byla hodnocena pomocí PFS na základě kritérií IMWG.

Kurkum kurkumin 1000 mg vedlejší účinky

Pollux prokázal zlepšení PF v rameni DRD ve srovnání s ramenem RD (HR = 0,37; 95% CI: 0,27 0,52; P P <0.0001) representing a 63% reduction in the risk of disease progression or death in patients treated with Drd. After a median follow-up of 55 months the median PFS was 45.0 months (95% CI: 34.1 53.9) in the Drd arm and was 17.5 months (95% CI: 13.9 20.8) in the Rd arm.

Obrázek 6: Kaplan-Meier křivka PFS v Pollux ^a

^a Střední sledování PFS 13,5 měsíce

Po mediálním sledování 80 měsíců Pollux prokázal zlepšení celkového přežití (OS) v rameni DRD ve srovnání s ramenem RD (HR = 0,73; 95% CI: 0,58 0,91; P = 0,0044) představujícím 27% snížení rizika úmrtí u pacientů s DRD. Střední operační systém byl 67,6 měsíců v rameni DRD a 51,8 měsíců v Rd rameni.

Obrázek 7: Kaplan-Meierova křivka OS v Pollux

Další výsledky účinnosti z Polluxu jsou uvedeny v tabulce 26.

Tabulka 26: Další výsledky účinnosti z Polluxu ^a

U respondentů byl střední čas na odpověď 1 měsíc (rozmezí: 0,9 až 13 měsíců) ve skupině DRD a 1,1 měsíce (rozmezí: 0,9 až 10 měsíců) ve skupině RD. Střední trvání reakce nebylo dosaženo ve skupině DRD (rozmezí: 1 až 19,8 měsíce) a ve skupině RD byl 17,4 měsíců (rozmezí: 1,4 až 18,5 měsíce).

Kombinovaná léčba s bortezomibem a dexamethasonem

Castor (NCT02136134) Randomizovaná aktivní kontrolovaná fáze 3 s otevřenou značkou ve srovnání s léčbou s Darzalex 16 mg/kg v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem (DVD) k léčbě bortezomibem a dexamethasonem (VD) u pacientů s více předchozí terapií. Bortezomib byl podáván injekcí SC nebo IV injekcí v dávce 1,3 mg/m² povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů (dnů 1 4 8 a 11) opakovaných 21 dní léčebných cyklů po dobu celkem 8 cyklů. Dexamethason byl podáván orálně v dávce 20 mg ve dnech 1 2 4 5 8 9 11 a 12 z každého z 8 Bortezomib cyklů (80 mg/týden po dobu dvou ze tří týdnů cyklu Bortezomibu) nebo ve snížené dávce 20 mg/týden u pacientů> 75 let BMI BMI <18.5 poorly controlled diabetes mellitus or prior intolerance to steroid therapy. On the days of Darzalex infusion 20 mg of the dexamethasone dose was administered as a pre-infusion medication. For patients on a reduced dexamethasone dose the entire 20 mg dose was given as a Darzalex pre-infusion medication. Bortezomib and dexamethasone were given for 8 three-week cycles in both treatment arms; whereas Darzalex was given until disease progression. However dexamethasone 20 mg was continued as a Darzalex pre-infusion medication in the DVD arm. Dose adjustments for bortezomib and dexamethasone were applied acording to manufaturer’s prescribing information.

Celkem 498 pacientů bylo randomizováno; 251 do ramene DVD a 247 do ramene VD. Základní demografické a nemoci byly podobné mezi Darzalexem a kontrolním ramenem. Střední věk pacientů byl 64 let (rozmezí 30 až 88 let); 12% bylo ≥ 75 let 57% bylo mužů; 87% bílé 5% asijských a 4% afrických Američanů. Pacienti dostali medián 2 předchozích linií terapie a 61% pacientů dostalo předchozí autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT). Šedesát devět procent (69%) pacientů obdrželo předchozí PI (66% obdrželo bortezomib) a 76% pacientů dostalo imunomodulační činidlo (42% obdrželo lenalidomid). Na začátku bylo 32% pacientů refrakterní na poslední linii léčby a proporce pacientů refrakterních na jakoukoli konkrétní předchozí terapii byly mezi léčebnými skupinami obecně dobře vyvážené. Třicet tři procent (33%) pacientů bylo refrakterní na imunomodulační činidlo pouze u 24% pacientů v DVD rameni a 33% pacientů v rameni VD respektive respektive lenalidomidu. Účinnost byla hodnocena pomocí PFS na základě kritérií IMWG.

Castor prokázal zlepšení PFS v rameni DVD ve srovnání s VD ramenem (HR = 0,39; 95% CI: 0,28 0,53; P P <0.0001) representing a 61% reduction in the risk of disease progression or death for patients treated with DVD versus CEO. After a median follow-up of 50 months the median PFS was 16.7 months (95% CI: 13.1 19.4) in the DVD arm and was 7.1 months (95% CI: 6.2 7.7) in the CEO arm.

Obrázek 8: Kaplan-Meierova křivka PFS v Castoru ^a

^a Střední sledování PFS 7,4 měsíce

Po mediálním sledování 73 měsíců Castor prokázal zlepšení celkového přežití (OS) v DVD rameni ve srovnání s VD ramenem (HR = 0,74; 95% CI: 0,59 0,92; P = 0,0075) představujícím 26% snížení rizika smrti u pacientů s DVD ramenem. Střední OS byl 49,6 měsíců v rameni DVD a 38,5 měsíce v rameni VD.

Obrázek 9: Kaplan-Meierova křivka OS v Castoru

Další výsledky účinnosti z Castoru jsou uvedeny v tabulce 27.

Tabulka 27: Další výsledky účinnosti z Castoru ^a

U respondentů byla střední doba na odpověď 0,8 měsíce (rozmezí: 0,7 až 4 měsíce) ve skupině DVD a 1,5 měsíce (rozmezí: 0,7 až 5 měsíců) ve skupině VD. Střední trvání reakce nebylo dosaženo ve skupině DVD (rozmezí: 1,4 až 14,1 měsíce) a ve skupině VD byla 7,9 měsíce (NULL,4 až 12 měsíců).

Kombinovaná léčba s dvakrát týdně (20/56 mg/m²) karfilzomib a dexamethason

Candor (NCT03158688) byla randomizovaná multicentrická studie s otevřeným znakem, která hodnotila kombinaci Darzalexu s dvakrát týdně karfilzomib a dexamethason (DKD) versus dvakrát týdně carfilzomib a dexamethason (KD) u pacientů s relaptovaným nebo repurtorem, kteří byli v nejméně 3 předchozí linii. Pacienti, kteří měli následující ze studie, byli vyloučeni: Známý mírný nebo těžký přetrvávající astma během posledních 2 let známých chronických obstrukčních plicních onemocnění (COPD) s FEV ₁ <50% of predicted normal and ative congestive heart failure. Randomization was stratified by the ISS (stage 1 or 2 vs stage 3) at screening prior proteasome inhibitor exposure (yes vs no) number of prior lines of therapy (1 vs ≥2) or prior cluster differentiation antigen 38 (CD38) antibody therapy (yes vs no).

Darzalex byl podáván intravenózně v dávce 8 mg/kg v cyklu 1 ve dnech 1 a 2.. Poté byl Darzalex podáván intravenózně v dávce 16 mg/kg v dne 8 15 a 22 cyklu 1; Dny 1 8 a 15 a 22 cyklu 2; Dny 1 a 15 cyklů 3 až 6; a 1. den každého 28denního cyklu do progrese onemocnění. Carfilzomib byl podáván intravenózně v dávce 20 mg/m² v cyklu 1 ve dnech 1 a 2; při dávce 56 mg/m² v cyklu 1 ve dnech 8 9 15 a 16; a v dávce 56 mg/m² ve ​​dnech 1 2 8 9 15 a 16 každého 28denního cyklu poté. Dexamethason 20 mg byl podáván perorálně nebo intravenózně ve dnech 1 2 8 9 15 a 16 a poté 40 mg orálně nebo intravenózně ve 22. den každého 28denního cyklu. U pacientů> 75 let při snížené dávce dexamethasonu 20 mg byla celá dávka 20 mg podána jako lék Darzalex před infuzí ve dnech, kdy byl darzalex podáván. Dávkování dexamethasonu bylo jinak rozděleno na dny, kdy byl Carfilzomib podáván v obou studijních ramenech. Léčba pokračovala v obou ramenech až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Celkem 466 pacientů bylo randomizováno; 312 do ramene DKD a 154 do KD ramene. Základní demografická a charakteristika onemocnění byla mezi zbraněmi podobná. Střední věk byl 64 let (rozmezí 29 až 84 let) 9% bylo ≥ 75 let 58% mužů; 79% bílé 14% asijské a 2% černé. Pacienti dostali medián 2 předchozích linií terapie a 58% pacientů dostalo předchozí autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT). Většina pacientů (92%) obdržela předchozí PI a z těch 34% byly refrakterní vůči PI včetně režimu. Čtyřicet dva procent (42%) pacientů dostalo předchozí lenalidomid a z těchto 33% byly refrakterní vůči lenalidomidu obsahujícímu režim.

Účinnost byla hodnocena IRC vyhodnocení PFS na základě kritérií odezvy IMWG. Výsledky účinnosti jsou uvedeny na obrázku 10. Candor prokázala zlepšení PFS v rameni DKD ve srovnání s ramenem KD; Střední PFS nebylo dosaženo v rameni DKD a bylo 15,8 měsíců v rameni KD (poměr rizika [HR] = 0,63; 95% CI: 0,46 0,85; p = 0,0014) představujícím 37% snížení rizika progrese onemocnění nebo smrti u pacientů s DKD oproti KD.

Obrázek 10: Kaplan-Meierova křivka PFS v upřímnosti

Další výsledky účinnosti z upřímnosti jsou uvedeny v tabulce 28.

Tabulka 28: Dodatečné výsledky účinnosti z upřímnosti (populace na léčbu)

Střední čas na reakci byl 1 měsíc (rozmezí: 1 až 14 měsíců) ve skupině DKD a 1 měsíc (rozmezí: 1 až 10 měsíců) ve skupině KD. Střední trvání reakce nebylo dosaženo ve skupině DKD a ve skupině KD bylo 16,6 měsíců (95% CI: 13,9 se odhaduje).

Kombinovaná ošetření s jednou týdně (20/70 mg/m²) karfilzomib a dexamethason

Equuleus (NCT01998971) byl otevřený multi-kohortová studie, která hodnotila kombinaci Darzalexu s týdenního karfilzomibu a dexamethasonu u pacientů s relapsovaným nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dostali alespoň 1 až 3 předchozí linky terapie. Pacienti, kteří měli následující ze studie, byli vyloučeni: Známý mírný nebo těžký přetrvávající astma během posledních 2 let známých chronických obstrukčních plicních onemocnění (COPD) s FEV ₁ <50% of predicted normal or ative congestive heart failure (defined as New York Heart Association Class III-IV).

Ten patients were administered DARZALEX at a dose of 16 mg/kg intravenously on Cycle 1 Day 1 and the remaining patients were administered DARZALEX at a dose of 8 mg/kg intravenously on Cycle 1 Days 1 and 2. Thereafter DARZALEX was administered intravenously at a dose of 16 mg/kg on Days 8 15 and 22 of Cycle 1; Dny 1 8 15 a 22 cyklu 2; Dny 1 a 15 cyklů 3 až 6; a pak 1. den pro zbývající cykly každého 28denního cyklu. Karfilzomib byl podáván intravenózně jednou týdně v dávce 20 mg/m² v cyklu 1 den 1 a eskaloval na dávku 70 mg/m² v cyklu 1 dny 8 a 15 a dny 1 8 a 15 každého následujícího 28denního cyklu. V cyklech 1 a 2 dexamethason 20 mg byl podáván orálně nebo intravenózně ve dnech 1 2 8 9 15 16 22 a 23; V cyklech 3 až 6 dexamethason 20 mg byl podáván perorálně nebo intravenózně ve dnech 1 2 15 a 16 a v dávce 40 mg v den 8 a 22; a v cyklech 7 a poté byl dexamethason 20 mg podáván perorálně nebo intravenózně ve dnech 1 a 2 a v dávce 40 mg ve dnech 8 15 a 22. U pacientů> 75 let věku dexamethason 20 mg byl podáván orálně nebo intravenózně po prvním týdnu. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Studie Equuleus zařadila 85 pacientů. Střední věk pacientů byl 66 let (rozmezí: 38 až 85 let) s 9% pacientů ve věku ≥ 75 let; 54% bylo mužů; 80% bylo bílé 3,5% černé a 3,5% bylo asijských. Pacienti ve studii dostali medián 2 předchozích linií terapie. Sedmdesát tři procent (73%) pacientů obdrželo před ASCT. Všichni pacienti dostávali předchozí bortezomib a 95% pacientů dostalo předchozí lenalidomid. Padesát devět procent (59%) pacientů bylo refrakterní vůči lenalidomidu a 29% pacientů bylo refrakterní na PI A IMID.

Výsledky účinnosti byly založeny na celkové míře odezvy pomocí kritérií IMWG. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 29. Střední doba do reakce byla 0,95 měsíce (rozmezí: 0,9 14,3). Střední doba reakce byla 28 měsíců (95% CI: 20,5 se odhaduje).

Tabulka 29: Equuleus for Equuleus

Kombinovaná léčba s pomalidomidem a dexamethasonem

Equuleus (NCT01998971) byla otevřená studie, ve které 103 pacientů s mnohočetným myelomem, kteří obdrželi předchozí PI, a imunomodulační činidlo dostalo 16 mg/kg darzalexu v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem s nízkou dávkou až do progrese onemocnění. Pomalidomid (4 mg jednou denně orálně ve dnech 1-21 opakovaných 28denních [4týdenních] cyklů) byl podáván s nízkou dávkou ústní nebo intravenózní dexamethason 40 mg/týden (snížená dávka 20 mg/týden u pacientů> 75 let nebo BMI <18.5). On Darzalex infusion days 20 mg of the dexamethasone dose was given as a pre-infusion medication and the remainder given the day after the infusion. For patients on a reduced dexamethasone dose the entire 20 mg dose was given as a Darzalex pre-infusion medication.

Střední věk pacientů byl 64 let (rozmezí: 35 až 86 let) s 8% pacientů ve věku ≥ 75 let. Pacienti ve studii dostali medián 4 předchozích linií terapie. Sedmdesát čtyři procent (74%) pacientů obdrželo ASCT. Devadesát osm procent (98%) pacientů dostávalo předchozí léčbu bortezomibu a 33% pacientů dostalo předchozí karfilzomib. Všichni pacienti dostávali předchozí léčbu lenalidomidu s 98% pacientů dříve léčených kombinací bortezomibu a lenalidomidu. Osmdesát devět procent (89%) pacientů bylo refrakterních na lenalidomid a 71% refrakterní na bortezomib; 64% pacientů bylo refrakterní na bortezomib a lenalidomid.

Výsledky účinnosti byly založeny na celkové míře odezvy, jak bylo stanoveno nezávislým výborem pro přezkum pomocí kritérií IMWG (viz tabulka 30).

Tabulka 30: Equleus for Equuleus

Střední čas na reakci byl 1 měsíc (rozmezí: 0,9 až 2,8 měsíce). Střední doba reakce byla 13,6 měsíců (rozmezí: 0,9 až 14,6 měsíce).

Monoterapie

Sirius (NCT01985126) byl otevřenou studií hodnotící monoterapii Darzalex u pacientů s relapsovaným nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří obdrželi alespoň 3 předchozí linie terapie, včetně inhibitoru proteazomu a imunomodulačního činidla, nebo imunomodulační látky. U 106 pacientů byl Darzalex 16 mg/kg podáván s léky před a po infuzi. Léčba pokračovala až do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění.

Střední věk pacientů byl 63,5 let (rozmezí: 31 až 84 let) 49% bylo mužů a 79% bílých. Pacienti dostali medián 5 předchozích linií terapie. Osmdesát procent pacientů dostalo předchozí autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT). Předchozí terapie zahrnovaly bortezomib (99%) lenalidomid (99%) pomalidomid (63%) a karfilzomib (50%). Na začátku bylo 97% pacientů refrakterní k poslední linii léčby 95% bylo refrakterní jak pro inhibitor proteazomu (PI), tak imunomodulační činidlo a 77% bylo refrakterní na alkylační látky.

Výsledky účinnosti byly založeny na celkové míře odezvy, jak bylo stanoveno hodnocením nezávislého přezkumu pomocí kritérií IMWG (viz tabulka 31).

Tabulka 31: Výsledky účinnosti pro Sirius

Střední čas na reakci byl 1 měsíc (rozmezí: 0,9 až 5,6 měsíce). Střední doba reakce byla 7,4 měsíce (rozmezí: 1,2 až 13,1 měsíce).

Studie GEN501 (NCT00574288) byla studie eskalace dávky s otevřenou značkou hodnotící monoterapii Darzalex u pacientů s relapsovaným nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dostali alespoň 2 různé cytoreduktivní terapie. U 42 pacientů byl darzalex 16 mg/kg podáván s preand poinfusion léky. Léčba pokračovala až do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění.

Střední věk pacientů byl 64 let (rozmezí: 44 až 76 let) 64% bylo mužů a 76% bílých. Pacienti ve studii dostali medián 4 předchozích linií terapie. Sedmdesát čtyři procent pacientů dostalo předchozí ASCT. Předchozí terapie zahrnovaly bortezomib (100%) lenalidomid (95%) pomalidomid (36%) a karfilzomib (19%). Na začátku 76% pacientů bylo refrakterní na poslední linii léčby 64% pacientů bylo refrakterní jak na PI, tak imunomodulační činidlo a 60% pacientů bylo refrakterní na alkylační látky.

Celková míra odezvy byla 36% (95% CI: 21,6 52,0%) s 1 CR a 3 VGPR. Střední čas na reakci byl 1 měsíc (rozmezí: 0,5 až 3,2 měsíce). Střední trvání odezvy nebylo odhadnutelné (rozmezí: 2,2 až 13,1 měsíce).

Informace o pacientovi pro Darzalex

DarzalexR
(Dar's -Zah -Lex)
(Daratumumab) Injekce pro intravenózní použití

Darzalex may be used with other medicines called lenalidomide thalidomide or pomalidomide. You should also read the Průvodce léky that comes with lenalidomide thalidomide or pomalidomide if you use Darzalex with these medicines.

Co je Darzalex?

Darzalex is a prescription medicine used to treat adults with multiple myeloma:

• V kombinaci s léky Lenalidomid a dexamethason u lidí s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nemohou dostávat typ transplantace kmenových buněk, který používá jejich vlastní kmenové buňky (autologní transplantace kmenových buněk), a u lidí, jejichž mnohonásobný myelom se vrátil nebo neodpovídal na léčbu, kteří dostali alespoň jeden předchozí lék k léčbě mnohočetného myelomu.
• V kombinaci s léky bortezomib melfalan a prednison u lidí s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nemohou dostávat typ transplantace kmenových buněk, který používá jejich vlastní kmenové buňky (autologní transplantace kmenových buněk).
• V kombinaci s léky bortezomib thalidomid a dexamethason u nově diagnostikovaných lidí, kteří jsou způsobilí k získání typu transplantace kmenových buněk, který používá jejich vlastní kmenové buňky (autologní transplantace kmenových buněk).
• V kombinaci s léky bortezomib a dexamethason u lidí, kteří dostali alespoň jeden předchozí lék k léčbě mnohočetného myelomu.
• V kombinaci s léky karfilzomib a dexamethason u lidí, jejichž mnohočetný myelom se vrátil nebo nereagoval na léčbu, která obdržela jednu až tři předchozí léky k léčbě mnohočetného myelomu.
• V kombinaci s léky pomalidomid a dexamethason u lidí, kteří dostali nejméně dvě předchozí léky k léčbě mnohočetného myelomu včetně lenalidomidu a inhibitoru proteazomu.
• Samotný u lidí, kteří dostali nejméně tři předchozí léky, včetně inhibitoru proteazomu a imunomodulačního činidla nebo nereagovali na inhibitor proteazomu a imunomodulační činidlo.

Není známo, zda je Darzalex u dětí bezpečný a efektivní.

Nedostáte Darzalex:

Máte -li historii závažné alergické reakce na daratumumab nebo některou ze složek v Darzalexu. Úplný seznam složek v Darzalexu naleznete na konci tohoto letáku.

Než obdržíte Darzalex, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít historii dýchacích problémů.
• měli pásový opar (Herpes Zoster).
• někdy měli nebo mohli mít nyní infekci hepatitidy B, protože Darzalex by mohl způsobit, že se virus hepatitidy B znovu stane aktivním. Váš poskytovatel zdravotní péče vás zkontroluje, zda není známky této infekce před a po nějakou dobu po léčbě Darzalexem. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud získáte zhoršující se únavu nebo žloutnutí vaší kůže nebo bílé části očí.
• mít dědičnou fruktózovou intoleranci (HFI). Darzalex obsahuje Sorbitol. Sorbitol je zdrojem fruktózy. Lidé s HFI nemohou rozkládat fruktózu, což může způsobit vážné vedlejší účinky.
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Darzalex může poškodit vaše nenarozené dítě. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud otěhotníte nebo si myslíte, že během léčby s Darzalexem můžete být těhotný.
  • Ženy, které jsou schopny otěhotnět, by měly během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce Darzalexu používat účinnou metodu antikoncepce (antikoncepce). Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o metodách kontroly antikoncepce, které můžete během této doby použít.
  • Před spuštěním Darzalexu v kombinaci s lenalidomidovým pomalidomidem nebo thalidomidovým samici a muži se musí souhlasit s pokyny v programu lenalidomidového pomalidomidu nebo thalidomidového REMS.
    • Lenalidomid pomalidomid a thalidomid REMS obsahují více informací o účinných metodách kontroly antikoncepce těhotenství a darování krve pro ženy, které mohou otěhotnět.
    • U mužů, kteří mají partnery, kteří mohou otěhotnět, existují informace v lenalidomidovém remidomidu a thalidomidových REM o daru spermií a jak mohou lenalidomid pomalidomid a thalidomid projít do lidského spermatu.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Darzalex prochází do mateřského mléka. Během léčby Darzalexem byste neměli kojit. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě během léčby Darzalexem.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků.

Jak dostanu Darzalex?

• Darzalex may be given alone or together with other medicines used to treat multiple myeloma.
• Darzalex will be given to you by your healthcare provider by intravenous (IV) infusion into your vein.
• Váš poskytovatel zdravotní péče rozhodne čas mezi dávkami a také o tom, kolik ošetření obdržíte.
• Váš poskytovatel zdravotní péče vám poskytne léky před každou dávkou Darzalexu a po každé dávce Darzalexu, aby se snížila riziko reakcí souvisejících s infuzí.

Pokud vám chybí nějaké schůzky, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče co nejdříve, aby přeplánoval schůzku.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Darzalexu?

Darzalex may cause serious reations including:

• Reakce související s infuzí. Reakce související s infuzí are common with Darzalex. Serious allergic reations and reations due to release of certain substances by your body (systemic) that can lead to death can happen with Darzalex. Your healthcare provider may temporarily stop your infusion or completely stop treatment with Darzalex if you have infusion-related reations. Get medical help right away if you get any of the following symptoms:
  • dušnost or trouble breathing
  • závrať or Lightheadedness ( hypotension )
  • kašel
  • síť
  • srdce bije rychleji než obvykle
  • nízký kyslík v krvi (hypoxie)
  • těsnost nebo podráždění krku
  • Runy nebo ucpaný nos
  • bolest hlavy
  • svědění
  • vysoký krevní tlak
  • bolest očí
  • nevolnost
  • zvracení
  • zimnice
  • horečka
  • nepohodlí na hrudi
  • rozmazané vidění
• Změny v krevních testech. Darzalex can affect the results of blood tests to match your blood type. These changes can last for up to 6 months after your final dose of Darzalex. Your healthcare provider will do blood tests to match your blood type before you start treatment with Darzalex. Řekněte všem svým poskytovatelům zdravotní péče, že jste před obdržením krevních transfuzí ošetřováni s Darzalexem.
• Snížení počtu krevních buněk. Darzalex can decrease white blood cell counts which help fight infections and blood cells called platelets which help to clot blood. Decreases in blood cell counts are common with Darzalex but can be severe. Your healthcare provider will check your blood cell counts during treatment with Darzalex. Tell your healthcare provider if you develop horečka or have signs of bruising or bleeding.

Mezi nejčastější vedlejší účinky Darzalexu patří:

• Symmptomy podobné chladu (infekce horních cest dýchacích)
• průjem
• zácpa
• snížené červené krvinky
• Poškození nervů způsobující znecitlivění nebo bolest brnění
• únava
• oteklé ruce kotníky nebo nohy
• nevolnost
• kašel
• horečka
• dušnost
• cítit se slabý

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Darzalexu.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Darzalexu.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o Darzalexu, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Darzalexu?

Aktivní složka: Daratumumab

Neaktivní ingredience: Může zahrnovat ledovou kyselinu octovou l-histidin l-histochlorid monohydrát L-methionitol polysorbát 20 acetát sodný trihydrát sorbid sodný a vodu pro injekci.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.