Zubsolv

Popis pro Zubsolv

ZUBSOLV (buprenorphine and naloxone) sublingual tablets are white menthol-flavored tablets in an oval shape for the dosage strength 0.7 mg/0.18 mg a triangular shape for the dosage strength 1.4 mg /0.36 mg a D shape for the dosage strength 2.9 mg/0.71 mg a round shape for the dosage strength 5.7 mg/1.4 mg a diamond shape Pro pevnost dávkování 8,6 mg/2,1 mg a tvar kapsle pro pevnost dávkování 11,4 mg/2,9 mg. Jsou odsuzovány příslušnou dávkovou silou buprenorfinu. Obsahují buprenorfin HCl A opioidní částečný agonista a naloxonový HCl dihydrát opioidní antagonista v poměru 4: 1 (poměr volných bází). Zubsolv je určen pro sublingvální podání a je k dispozici v šesti pevnosti dávkování 0,7 mg buprenorfinu s 0,18 mg naloxonem 1,4 mg buprenorfinu s 0,36 mg naloxonu 2,9 mg buprenorfinu s 0,6 mg buprenorfinem s 2,6 mg buprenorfónu s 2,6 mg buprenorfónu s 2,6 mg buprenorfinem s 2,6 mg buprenorfónu s 2,6 mg buprenorfinem s 2,9 mg buprenorfinem s 2,9 mg buprenorfin s 2,4 mg buprenorfinem s 0,71 mg naloxonem 5,6 mg buprenorfinem s 1,4 mg buprenorfinem s 1,4 mg buprenorfinem s 1,4 mg naloxonem s 1,4 mg naloxonu s 1,4 mg buprenorfinem. Naloxon a 11,4 mg buprenorfinu s 2,9 mg naloxonem. Každá sublingvální tableta také obsahuje kyselinu citronovou kyselinou sodný sodný sodný sodný mikrokrystalický celulóza Croscarmelóza sodíku Menhon oxid oxid a sodný stearyl fumarát a mentol chuť.

Chemicky buprenorfin HC1 je (2S) -2- [17- (cyklopropylmethyl) -45a-epoxy-3-hydroxy-6-methoxy-6a14-ethano-14a-morfinan-7a-yl] -33-dimethylbutan2-ol hydrochlor. Má následující chemickou strukturu:

Buprenorfin HCl má molekulární vzorec C ₂₉ H ₄₁ ŽÁDNÝ ₄ • HCI a molekulová hmotnost je 504,10. Jedná se o bílý nebo bílý krystalický prášek střídmě rozpustný ve vodě volně rozpustné v methanolu rozpustném v alkoholu a prakticky nerozpustný v cyklohexanu.

Chemicky naloxonový dihydrát HC1 je 17-allyl-45a-epoxy-314-dihydroxymorfinan-6-one hydrochlorid dihydrát. Má následující chemickou strukturu:

Dihydrát naloxonu HC1 má molekulární vzorec C ₁₉ H ₂₁ ŽÁDNÝ ₄ • HCI • 2H ₂ 0 a molekulová hmotnost je 399,87. Je to bílá až lehce bělavý prášek a je volně rozpustný ve vodě rozpustné v alkoholu a prakticky nerozpustný v toluenu a etheru.

Použití pro Zubsolv

Zubsolv je indikován pro léčbu závislosti na opioidech. Zubsolv by měl být používán jako součást úplného léčebného plánu, který zahrnuje poradenství a psychosociální podporu.

Dávkování pro Zubsolv

Důležité informace o dávkování a správě

Rozdíl v biologické dostupnosti ZubsolV ve srovnání s suboxone® sublingválním tabletem vyžaduje, aby pacienta byla dána jiná síla tabletu. Jeden Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg sublingvální tablety poskytuje ekvivalentní expozici buprenorfinu jednomu suboxonu 8 mg/2 mg sublingvální tablety.

Léky by měly být předepsány s ohledem na frekvenci návštěv. Poskytování vícenásobných náplní se nedoporučuje na počátku léčby nebo bez příslušných následných návštěv pacienta.

Přístup pacientů k naloxonu pro nouzové léčby předávkování opioidy

Diskutujte o dostupnosti naloxonu pro nouzovou léčbu předávkování opioidy s pacientem a pečovatelem. Vzhledem k tomu, že pacienti léčeni na poruchu užívání opioidů mají potenciál pro to, aby je relaps vystavil riziku předávkování opioidy, silně zvažuje předepisování naloxonu pro nouzovou léčbu předávkování opioidy při zahájení a obnovení léčby pomocí Zubsolv. Zvažte také předepisování naloxonu, pokud má pacient členy domácnosti (včetně dětí) nebo jiné blízké kontakty ohrožené náhodné požití nebo předávkování opioidy [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Poraďte pacientům a pečovatelům, že naloxon může být také podáván pro známé nebo podezření na předávkování se samotným Zubsolvem. Vyšší než normální dávky a opakované podávání naloxonu může být nezbytné v důsledku dlouhé doby účinku Zubsolv a jeho afinity k receptoru MU [viz viz Předávkování ].

Informujte pacienty a pečovatele o svých možnostech získání naloxonu, jak to umožňuje individuální státní vydávání a předepisování požadavků nebo pokynů (např. Na předpis přímo od lékárníka nebo jako součást komunitního programu) [viz viz Informace o poradenství pro pacienta ].

Indukce

Před indukčním zvážením by se mělo věnovat typu závislosti na opioidech, tj. Dlouho nebo krátkodobě působící opioidní produkty, čas od posledního použití opioidů a stupně nebo úrovně závislosti na opioidech.

Pacienti závislí na heroinu nebo jiných krátkodobých opioidních produktech

Pacienti závislí na heroinu nebo jiných krátkodobých opioidních produktech mohou být indukováni buď ZubsolV nebo monoterapií sublingvální buprenorfin. Při zahájení léčby by měla být první dávka Zubsolv podávána, pokud se objektivní známky mírného odběru opioidů objeví nejméně šest hodin po naposledy použito opioidy, aby se zabránilo srážení syndromu odběru opioidů.

Doporučuje se dosáhnout adekvátní léčebné dávky titrované na klinickou účinnost co nejrychleji. V některých studiích vedla příliš graduální indukce během několika dnů k vysoké míře vypadnutí pacientů s buprenorfinem během indukčního období.

1. den se doporučuje indukční dávka až 5,7 mg/1,4 mg Zubsolv. Lékaři by měli začít počáteční dávkou 1,4 mg/0,36 mg Zubsolv. Zbytek dne 1 dávka až 4,2 mg/1,08 mg by měla být rozdělena na dávky 1 až 2 tablety 1,4 mg/0,36 mg v intervalech 1,5 až 2 hodiny. Někteří pacienti (např. Pacienti s nedávnou expozicí buprenorfinu) mohou tolerovat až 3 x 1,4 mg/0,36 mg Zubsolv jako jednu druhou dávku.

V den 2 se doporučuje jediná denní dávka až 11,4 mg/2,9 mg Zubsolv.

Pacienti závislí na metadonu nebo dlouhodobě působících opioidních produktech

Pacienti závislí na metadonu nebo dlouhodobě působících opioidních produktech mohou být během indukce náchylnější k vysrážení a prodlouženému stažení než u pacientů na krátkodobých opioidních produktech.

Produkty kombinace buprenorfinu/naloxonu nebyly hodnoceny v adekvátních a dobře kontrolovaných studiích pro indukci u pacientů, kteří jsou fyzicky závislé na dlouhodobě působících opioidních produktech a naloxon v těchto kombinovaných produktech je absorbován v malých množstvích sublingvální cestou a může způsobit horší preceditovanou a prodloužený výběr. Z tohoto důvodu se monoterapie buprenorfinu doporučuje u pacientů užívajících dlouhodobě působící opioidy, pokud jsou použity podle schválených podání pokynů. Po indukci může být pacient přechod na jednou denně Zubsolv.

Údržba

• Dávkování Zubsolv od 3. dne by mělo být postupně upravováno v přírůstcích/dekrementech 2,9 mg/0,71 mg nebo nižšího buprenorfinu/naloxonu na úroveň, která udržuje pacienta v léčbě a potlačuje příznaky a příznaky odběru opioidů.
• Po indukci léčby do doporučené dávky 11,4 mg/2,9 mg buprenorfinu/naloxonu za den by dávkování mělo být dále upraveno na základě jednotlivého pacienta a klinické odpovědi. Údržbářská dávka Zubsolv je obecně v rozmezí 2,9 mg/0,71 mg buprenorfinu/naloxonu na 17,2 mg/4,2 mg buprenorfinu/naloxonu za den. Dávky vyšší než 17,2 mg/4,2 mg buprenorfinu/naloxonu denně nebyly zkoumány v randomizovaných klinických studiích, ale mohou být vhodné pro některé pacienty.
• Při určování množství na předpis pro podávání bez dozoru zvažte úroveň stability pacienta zabezpečení jeho domácí situace a další faktory, které pravděpodobně ovlivní schopnost řídit zásoby léků v domácnosti.
• Neexistuje žádné maximální doporučené trvání údržby. Pacienti mohou vyžadovat léčbu na dobu neurčitou a měli by pokračovat tak dlouho, dokud budou mít prospěch pacienti a použití Zubsolv přispívá k zamýšleným cílům léčby.

Metoda podávání

Zubsolv musí být podáván celek. Neřezávejte žvýkání nebo polykání Zubsolv. Doporučujte pacientům, aby nic nejedli ani nepili, dokud se tablet zcela nerozpustí. Zubsolv by měl být umístěn pod jazyk, dokud se nerozpustí. Doba rozpuštění pro Zubsolv se liší mezi jednotlivci a pozorovaným mediánem rozpuštěného času byl 5 minut. Pro dávky vyžadující více než jeden sublingvální tablety umístí všechny tablety na různých místech pod jazykem současně. Pacienti by měli tablety udržovat pod jazykem, dokud se nerozpustí; Polykání tablet snižuje biologickou dostupnost léku. Aby se zajistila konzistence u pacientů s biologickou dostupností, by měli následovat stejný způsob dávkování s pokračujícím používáním produktu.

Pokud je preferován sekvenční způsob podávání, měli by pacienti dodržovat stejný způsob dávkování, aby se zajistila konzistence v biologické dostupnosti.

Pacientovi by měla být prokázána správná technika podávání.

Poraďte pacientům, aby provedli následující poté, co se produkt zcela rozpustí v perorální sliznici: jemně se napijte s vodou kolem zubů a dásní a spolkněte. Poraďte pacientům čekat alespoň jednu hodinu po odebrání Zubsolv před kartáčováním zubů [viz Varování a preventivní opatření Zážitek z postmarketingu Informace pro pacienty a the Průvodce léky ].

Klinický dohled

Léčba by měla být zahájena podáním podávání, která postupuje k podávání bez dozoru, jak to umožňuje klinická stabilita pacienta. Zubsolv podléhá zneužívání a zneužívání. Při určování množství předpisu pro podávání bez dozoru zvažte úroveň stability pacienta zabezpečení jeho domácí situace a další faktory, které pravděpodobně ovlivní schopnost řídit zásoby léků v domácnosti '

V ideálním případě by pacienti měli být pozorováni v přiměřených intervalech (např. Nejméně týdně během prvního měsíce léčby) na základě individuálních okolností pacienta. Léky by měly být předepsány s ohledem na frekvenci návštěv. Poskytování vícenásobných náplní se nedoporučuje na počátku léčby nebo bez příslušných následných návštěv pacienta. Pro stanovení dodržování dodržování účinnosti dávkování a celkového pokroku pacienta je nezbytné periodické posouzení.

Jakmile je dosaženo stabilní dávkování a hodnocení pacienta (např. Screening léčiva moči) neznamená, že nedovolené užívání drog může být vhodné méně časté následné návštěvy. Pro pacienty na stabilním dávkování léků, kteří dosahují pokroku směrem k jejich léčebným cílům, může být přiměřený rozvrh návštěvy. Pokračování nebo úpravy farmakoterapie by mělo být založeno na hodnocení výsledků a cílů poskytovatele zdravotní péče, jako jsou:

1. Absence toxicity léku
2. Absence lékařských nebo behaviorálních nepříznivých účinků
3. Odpovědné zacházení s léky pacientem
4. Dodržování všech prvků léčebného plánu pacienta (včetně aktivit zaměřených na zotavení Psychoterapie a/nebo jiné psychosociální modality)
5. Abstinence od nezákonného užívání drog (včetně problematického alkoholu a/nebo užívání benzodiazepinu)

Pokud nedosáhne cíle léčby, měl by poskytovatel zdravotní péče přehodnotit přiměřenost pokračování v současné léčbě.

Nestabilní pacienti

Poskytovatelé zdravotní péče se budou muset rozhodnout, kdy nemohou náležitě poskytnout další řízení pro konkrétní pacienty. Například někteří pacienti mohou zneužívat nebo záviset na různých drogách nebo nereagují na psychosociální zásah tak, že poskytovatel zdravotní péče nemá pocit, že má odborné znalosti pro řízení pacienta. V takových případech může poskytovatel zdravotní péče chtít posoudit, zda je pacienta odkazovat na specializované nebo intenzivnější prostředí pro léčbu chování. Rozhodnutí by měla být založena na stanoveném a dohodnutém plánu léčby na začátku léčby.

Pacienti, kteří nadále zneužívají zneužívání nebo odvádějí produkty buprenorfinu nebo jiných opioidů, by měli být poskytováni nebo odkazovali na intenzivnější a strukturovanější léčbu.

Ukončení léčby

Rozhodnutí přerušit terapii se Zubsolvem po období údržby by mělo být učiněno v rámci komplexního plánu léčby. Poraďte pacientům o potenciálu relapsu k nezákonnému užívání drog po přerušení léčby podporované léky na léčbu opioidů/částečného agonisty. Zužití pacienti, aby se zabránilo výskytu znaků a symptomů [viz Varování a preventivní opatření ].

Přepínání mezi tabletami Zubsolv a další kombinované produkty buprenorfinu/naloxonu

U pacientů, kteří jsou přepínáni mezi Zubsolv a další buprenorfin/naloxonové produkty, může být nutné úpravy dávkování. Pacienti by měli být monitorováni z hlediska nadměrné medikace, jakož i pro stažení nebo jiné známky nedostatečného dávkování.

Rozdíly v biologické dostupnosti ZubsolV ve srovnání s suboxonovým tabletem vyžadují, aby pacientovi byly dány různé síly tabletů. Jeden Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg sublingvální tablety poskytuje ekvivalentní expozici buprenorfinu jednomu suboxonu 8 mg/2 mg sublingvální tablety.

Při přepínání mezi pevností dávkování Suboxone a pevností dávkování Zubsolv jsou odpovídající silné stránky dávkování:

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Zubsolv Sublingvální tableta je dodávána v šesti pevných stránkách dávkování:

• Buprenorfin 0,7 mg /naloxon 0,18 mg bílý oválný tvar tablet potištěných 0,7
• Buprenorfin 1,4 mg /naloxon 0,36 mg bílý trojúhelníkový tvar tablety potištěné 1,4
• Buprenorfin 2,9 mg /naloxon 0,71 mg bílé d tvarového tvaru potištěné 2,9
• Buprenorfin 5,7 mg /naloxon 1,4 mg bílý kulatý tvar tablety potištěné 5,7
• Buprenorfin 8,6 mg /naloxon 2,1 mg bílého tvaru diamantu potištěné 8.6
• Buprenorfin 11,4 mg /naloxon 2,9 mg tvaru bílé kapsle tablety potištěné 11.4

Skladování a manipulace

Zubsolv Sublingvální tablety jsou bílé tablety s příchutí mentolu dodávané v hliníkovém/hliníkovém odolném jednotce pro blistrové balíčky. Zubsolv je k dispozici v šesti silových stránkách dávkování potištěných v jejich příslušné síle buprenorfinu

• Buprenorfin 0,7 mg /naloxon 0,18 mg oválného tvaru potištěného 0,7
• Buprenorfin 1,4 mg /naloxon 0,36 mg trojúhelníkový tvar potištěn 1,4
• Buprenorfin 2,9 mg /naloxon 0,71 mg d tvar potištěného 2,9
• Buprenorfin 5,7 mg /naloxon 1,4 mg kruhového tvaru potištěného 5,7
• Buprenorfin 8,6 mg /naloxon 2,1 mg tvar diamantu potištěn 8.6
• Buprenorfin 11,4 mg /naloxon 2,9 mg Tvar kapsle potištěn 11,4

NDC 54123-907-30 (buprenorfin 0,7 mg /naloxon 0,18 mg) sublingvální tablety-3x10 tablety na karton
NDC 54123-914-30 (buprenorfin 1,4 mg /naloxon 0,36 mg) sublingvální tablety-3x10 tablety na karton
NDC 54123-929-30 (buprenorfin 2,9 mg /naloxon 0,71 mg) sublingvální tablety-3x10 tablety na karton
NDC 54123-957-30 (buprenorfin 5,7 mg /naloxon 1,4 mg) sublingvální tablety-3x10 tablety na karton
NDC 54123-986-30 (buprenorfin 8,6 mg /naloxon 2,1 mg) sublingvální tablety-3x10 tablety na kartonu
NDC 54123-114-30 (buprenorfin 11,4 mg /naloxon 2,9 mg) sublingvální tablety-3x10 tablety na karton

Uložte při 20-25 ° C (68-77 ° F) výlety povolené na 15-30 ° C (59-86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ]

Bezpečně ukládejte Zubsolv a správně zlikvidujte [viz Informace o poradenství pro pacienta ].

Vyrobeno pro a distribuováno: Orexo US Inc. Morristown NJ 07960 USA. Revidováno: květen 2025

Vedlejší účinky for Zubsolv

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Zneužívání a zneužívání závislosti [viz Varování a preventivní opatření ]
• Despirační a CNS deprese [viz Varování a preventivní opatření ]
• Syndrom odběru novorozeneckého opioidu [viz Varování a preventivní opatření ]
• Nedostatečnost nadledvin [viz Varování a preventivní opatření ]
• Opioidní stažení [viz Varování a preventivní opatření ]
• Hepatitida jaterních událostí [viz Varování a preventivní opatření ]
• Reakce přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatření ]
• Ortostatická hypotenze [viz Varování a preventivní opatření ]
• Zvýšení tlaku mozkomíšního moku [viz Varování a preventivní opatření ]
• Zvýšení intracholedochálního tlaku [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Zubsolv for use as initial treatment was evaluated in two clinical trials that had identical blinded two-day induction phases comparing Zubsolv to generic Buprenorfin. On the first day subjects received an initial dose of Zubsolv 1.4 mg/0.36 mg or generic Buprenorfin 2 mg followed by Zubsolv 4.2 mg/1.08 mg or generic Buprenorfin 6 mg 1.5 hours later. In total safety data were available for 538 opioid-dependent subjects exposed to Zubsolv (Buprenorfin/Naloxon) sublingual tablets when used for initial treatment.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky u ≥ 5% pacientů během indukční fáze třídou orgánů systémů a preferovaného termínu (bezpečnostní populace)

Bezpečnost buprenorfinu/naloxonu pro dlouhodobější použití (až 16 týdnů léčby) byla hodnocena v předchozích studiích u 497 subjektů závislých na opioidech. Prospektivní hodnocení buprenorfinu/naloxonu bylo podporováno klinickými studiemi za použití tablet buprenorfinu bez naloxonu a dalších studií pomocí buprenorfinových sublingválních roztoků. V celkové bezpečnosti byly k dispozici od 3214 subjektů závislých na opioidech vystavených buprenorfinu v dávkách v rozsahu používaném při léčbě závislosti na opioidech. Viz tabulka 2.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky> 5% podle skupiny těla a léčebné skupiny ve 4týdenní studii

Profil nepříznivých událostí buprenorfinu byl také charakterizován ve studii buprenorfinového roztoku řízeného dávkou v řadě dávek ve čtyřech měsících léčby. Tabulka 3 ukazuje nežádoucí účinky uváděné nejméně 5% subjektů v jakékoli skupině dávky ve studii kontrolované dávce.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky (≥ 5%) podle skupiny těla a léčebné skupiny v 16týdenní studii

Post-Marketing Experience

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během použití po schválení buprenorfinu a naloxonových sublingválních tabletů. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout kauzální vztah k expozici léku.

Nejčastěji hlášenou nežádoucí příkazem po trhu, která nebyla pozorována v klinických studiích, byla periferní edém.

Serotonův syndrom: Případy serotoninového syndromu, kterým byla hlášena podmínka ohrožující život potenciálně život ohrožující život při současném užívání opioidů se serotonergními léky.

Nestačitelnost nadledvin: Případy nedostatečnosti nadledvin byly hlášeny s používáním opioidů častěji po větší než jeden měsíc používání.

Anafylaxe: Anafylaxe byla hlášena u složek obsažených v Zubsolv.

Nedostatek androgenu: Případy nedostatku androgenu se vyskytly s chronickým používáním opioidů [viz Klinická farmakologie ].

Místní reakce: Dentální rozpad (včetně zlomeniny zubů kazu a ztráta zubů) Glossodynia Glossitis Orální sliznice erytém Orální hypoestzie a stomatitida.

Hypoglykémie: Případy hypoglykémie byly hlášeny u pacientů užívajících opioidy. Většina zpráv byla u pacientů s alespoň jedním predispozičním rizikovým faktorem (např. Diabetes).

Lékové interakce for Zubsolv

Tabulka 4 obsahuje klinicky významné interakce s léky se Zubsolv.

Tabulka 4: Klinicky významné interakce s drogami

Varování pro Zubsolv

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Zubsolv

Zneužívání a zneužívání závislosti

Zubsolv contains Buprenorfin a schedule III controlled substance that can be abused in a manner similar to other opioids legal or illicit. Prescribe a dispense Buprenorfin with appropriate precautions to minimize risk of misuse abuse or diversion a ensure appropriate protection from theft including in the home. Clinical monitoring appropriate to the patient's level of stability is essential. Multiple refills should not be prescribed early in treatment or without appropriate patient follow-up visits [see Zneužívání a závislost drog ].

Riziko život ohrožující deprese respiračního a centrálního nervového systému (CNS)

Buprenorfin byl spojen s život ohrožující respirační depresí a smrtí. Mnoho, ale ne všechny zprávy po trhu týkající se kómatu a smrti, zahrnovalo zneužití vlastní injekcí nebo bylo spojeno s souběžným používáním buprenorfinu a benzodiazepinů nebo jiných depresiv CNS včetně alkoholu. Varujte pacienty před potenciálním nebezpečím samosprávy benzodiazepinů nebo jiných depresiv CNS během léčby Zubsolv [viz viz Varování a preventivní opatření Lékové interakce ].

Použijte Zubsolv s opatrností u pacientů s kompromitovanou respirační funkcí (např. Chronické obstrukční plicní onemocnění COR Pulmonale snížila hypercapnia respirační rezervy nebo již existující despirační depresi).

Vzdělávejte pacienty a pečovatele o tom, jak rozpoznat respirační depresi a zdůraznit důležitost volání 911 nebo okamžitě získat pohotovostní lékařskou pomoc v případě známého nebo podezření na předávkování [Viz Informace o poradenství pro pacienta ].

Opioidy mohou způsobit poruchy dýchání souvisejících se spánkem, včetně Central spánková apnoe (CSA) a hypoxémie související se spánkem. Použití opioidů zvyšuje riziko CSA způsobem závislým na dávce. U pacientů, kteří jsou přítomni s CSA Dávkování a podávání ].

Přístup pacientů k naloxonu pro nouzové léčby předávkování opioidy

Diskutujte o dostupnosti naloxonu pro nouzovou léčbu předávkování opioidy s pacientem a pečovatelem.

Vzhledem k tomu, že pacienti léčeni na poruchu užívání opioidů mají potenciál pro to, aby je relaps vystavil riziku předávkování opioidy, silně zvažuje předepisování naloxonu pro nouzovou léčbu předávkování opioidy při zahájení a obnovení léčby pomocí Zubsolv. Zvažte také předepisování naloxonu, pokud má pacient členy domácnosti (včetně dětí) nebo jiné blízké kontakty ohrožené náhodné požití nebo předávkování opioidy [viz viz Dávkování a podávání ].

Poraďte pacientům a pečovatelům, že naloxon může být také podáván pro známé nebo podezření na předávkování se samotným Zubsolvem. Vyšší než normální dávky a opakované podávání naloxonu může být nezbytné v důsledku dlouhé doby účinku Zubsolv a jeho afinity k receptoru MU [viz viz Předávkování ].

Informujte pacienty a pečovatele o svých možnostech získání naloxonu, jak to umožňuje individuální státní naloxonové vydávání a předepisování požadavků nebo pokynů (např. Na předpis přímo od lékárníka nebo jako součást komunitního programu).

jaké silné stránky přichází Vyvanse

Vzdělávejte pacienty a pečovatele o tom, jak rozpoznat respirační depresi a zda je předepsán naloxon, jak léčit naloxonem. Zdůrazněte důležitost volání 911 nebo získání pohotovostní lékařské pomoci, i když je podáván naloxon [viz viz Informace o poradenství pro pacienta ].

Řízení rizik od souběžného používání benzodiazepinů nebo jiných depresivních látek CNS

Současné použití buprenorfinu a benzodiazepinů nebo jiných depresiv CNS zvyšuje riziko nežádoucích účinků včetně předávkování a smrti. Léčba poruchy užívání opioidů podporovaná léky by však neměla být kategoricky odepřena pacientům užívajícím tyto léky. Zákaz nebo vytváření bariér léčby může představovat ještě větší riziko morbidity a úmrtnosti v důsledku samotné poruchy užívání opioidů.

Jako rutinní součást orientace na léčbu buprenorfinu vzdělává pacienty o rizicích souběžného používání benzodiazepinů sedativ opioidních analgetik a alkoholu.

Rozvíjet strategie pro správu použití předepsaných nebo nezákonných benzodiazepinů nebo jiných depresivních CNS při zahájení léčby buprenorfinu nebo pokud se během léčby objeví jako obava. Mohou být vyžadovány úpravy postupů indukce a další monitorování. Neexistuje žádný důkaz, který by podporoval omezení dávky nebo libovolné čepice buprenorfinu jako strategie pro řešení užívání benzodiazepinu u pacientů léčených buprenorfinem. Pokud je však pacient uklidněn v době zpoždění dávkování buprenorfinu nebo v případě potřeby vynechává dávku buprenorfinu.

Ve většině případů souběžného použití je preferováno ukončení benzodiazepinů nebo jiných depresivních látek CNS. V některých případech může být vhodné monitorování ve vyšší úrovni péče o zúžení. U jiných může být u jiných postupně zužující pacienta z předepsaného benzodiazepinu nebo jiného depresivního CNS nebo snižování na nejnižší efektivní dávku.

U pacientů v léčbě buprenorfinu nejsou benzodiazepiny léčbou volby úzkosti nebo nespavosti. Před předepisováním benzodiazepinů zajistí, aby pacienti byli vhodně diagnostikováni a zvážili alternativní léky a nefarmakologickou léčbu k řešení úzkosti nebo nespavosti. Zajistěte, aby ostatní poskytovatelé zdravotní péče předepisovali benzodiazepiny nebo jiné depresivy CNS, jsou si vědomi léčby pacienta buprenorfinu a koordinují péči o minimalizaci rizik spojených s současným používáním.

Pokud je doprovodné použití zaručeno silně zvážit předepisování naloxonu pro nouzovou léčbu předávkování opioidy, jak se doporučuje pro všechny pacienty v léčbě buprenorfinu pro poruchu užívání opioidů [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Kromě toho přijímá opatření k potvrzení, že pacienti užívají své léky jako předepsané a nepředpívají nebo doplňují nezákonné drogy. Screening toxikologie by měl otestovat předepsané a nezákonné benzodiazepiny [viz Lékové interakce ].

Neúmyslná dětská expozice

Buprenorfin může způsobit fatální respirační depresi u dětí, které jsou jí náhodně vystaveny. Uložte buprenorfin obsahující léky bezpečně mimo dohled a dosah dětí a přiměřeně zničte jakékoli nevyužité léky [viz viz Informace o poradenství pro pacienta ].

Syndrom odběru novorozeneckého opioidu

Neonatální syndrom odběru opioidů (nyní) je očekávaným a léčitelným výsledkem prodlouženého používání opioidů během těhotenství, ať už je toto použití lékařsky autorizované nebo nezákonné. Na rozdíl od syndromu odběru opioidů u dospělých může být nyní život ohrožující život, pokud není u novorozence rozpoznán a léčen. Zdravotničtí pracovníci by měli pozorovat novorozence pro známky nyní a podle toho spravovat [viz [Viz [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Doporučují těhotné ženy, které dostávají léčbu závislosti na opioidech se Zubsolvem o riziku syndromu odběru novorozenců a zajistit, aby byla k dispozici vhodná léčba [Viz [Viz Použití v konkrétních populacích ]. This risk must be balanced against the risk of untreated opioid addiction which often results in continued or relapsing illicit opioid use a is associated with poor pregnancy outcomes. Therefore prescribers should discuss the importance a benefits of management of opioid addiction throughout pregnancy.

Nedostatečnost nadledvin

Případy nedostatečnosti nadledvin byly hlášeny s používáním opioidů častěji po větší než jeden měsíc používání. Presentation of adrenal insufficiency may include non-specific symptoms a signs including nevolnost zvracení anorexia únava slabost závrať a nízký krevní tlak . Pokud je podezření na nedostatečnost nadledvin, potvrďte diagnózu diagnostickým testováním co nejdříve. Je -li diagnostikována nadledvinová nedostatečnost, léčba fyziologickými náhradními dávkami kortikosteroidů. Odstavte pacienta z opioidu, aby umožnil regeneraci funkce nadledvin a pokračoval v léčbě kortikosteroidů, dokud se funkce nadledvin nezotaví. Jiné opioidy mohou být vyzkoušeny, protože některé případy uváděly použití jiného opioidu bez recidivy nedostatečnosti nadledvin. Dostupné informace neidentifikují žádné konkrétní opioidy jako s větší pravděpodobností spojeny s nedostatečností nadledvinek.

Riziko odběru opioidů s náhlým přerušením

Buprenorfin je částečný agonista v mu-opioidním receptoru a chronické podávání způsobuje fyzickou závislost typu opioidů charakterizovanou abstinenčními příznaky a symptomy po prudkém přerušení nebo rychlém zúžení. Syndrom stažení je obvykle mírnější, než je vidět u plných agonistů a může být zpožděn na začátku. Při přechodu Zubsolv postupně zužujte dávkování [viz viz Dávkování a podávání ].

Riziko hepatitidy jaterních událostí

Případy cytolytické hepatitidy a hepatitidy s žloutenka byly pozorovány u jedinců, kteří dostávali buprenorfin v klinických studiích a prostřednictvím zpráv o nežádoucích příčin po trhu. Spektrum abnormalit se pohybuje od přechodných asymptomatických nadmořských výšek v jaterních transamináz po dohodách o úmrtí jaterního selhání jaterní nekróza hepatorenálního syndromu a jaterní encefalopatie. V mnoha případech přítomnost již existujících infekce jaterních enzymů infekcí hepatitidou B nebo virem hepatitidy C doprovázející použití jiných potenciálně hepatotoxických léčiv a probíhající injekce užívání drog mohla hrát příčinnou nebo přispívající roli. V jiných případech byly k dispozici nedostatečné údaje pro stanovení etiologie abnormality. Stažení buprenorfinu vedlo v některých případech ke zlepšení akutní hepatitidy; V jiných případech však nebyla nutná žádná snižování dávky. Existuje možnost, že buprenorfin měl v některých případech příčinnou nebo příspěvkovou roli při vývoji jaterní abnormality. K vytvoření základní linie se doporučuje testy jaterních funkcí před zahájením léčby. Doporučuje se také pravidelné sledování funkce jater během léčby. Biologické a etiologické hodnocení se doporučuje, když je podezření na jaterní událost. V závislosti na případu může být nubsolv třeba pečlivě ukončit, aby se zabránilo znakům a příznakům abstinenčních prostředků a návratu pacienta k nezákonnému užívání drog a by mělo být zahájeno přísné sledování pacienta.

Reakce přecitlivělosti

Případy přecitlivělosti na produkty obsahující buprenorfin a naloxon obsahující produkty byly hlášeny jak v klinických studiích, tak v zážitku po marketingu. Případy bronchospasmu angioneurotický edém a anafylaktické šokovat byly hlášeny. Mezi nejběžnější příznaky a příznaky patří vyrážky a svědění. Historie přecitlivělosti na buprenorfin nebo naloxon je kontraindikací pro použití Zubsolv.

Srážení znaků a příznaků odběru opioidů

Protože obsahuje naloxon Zubsolv, pravděpodobně způsobí stahování a symptomy, pokud je uveden parenterálně zneužíván jednotlivci závislými na plných opioidních agonistech, jako je morfin heroinu nebo metadon. Vzhledem k částečným agonistickým vlastnostem buprenorfinu Zubsolv mohou u takových osob vyvolat příznaky a symptomy o opioidech, pokud budou podány sublinguálně před ustoupily agonistické účinky opioidu.

Riziko předávkování u opioidních naivních pacientů

Byly hlášeny úmrtí opioidních naivních jedinců, kteří dostali 2 mg dávku buprenorfinu jako sublingvální tabletu pro analgezii. Zubsolv není vhodný jako analgetikum.

Použití u pacientů se zhoršenou jaterní funkcí

U pacientů s těžkým poškozením jater se nedoporučují buprenorfin/naloxonové produkty a nemusí být vhodné pro pacienty se středním poškozením jater. Dávky buprenorfinu a naloxonu v tomto kombinovaném produktu s pevnou dávkou nelze individuálně titrovány a poškození jater vede ke snížení vůle naloxonu v mnohem větší míře než buprenorfin. Pacienti se závažným jaterním poškozením proto budou vystaveni podstatně vyššímu hladině naloxonu než pacienti s normální funkcí jater. To může mít za následek zvýšené riziko vyvolaného stažení na začátku léčby (indukce) a může narušit účinnost buprenorfinu během léčby. U pacientů se středním poškozením jater není diferenciální redukce clearance naloxonu ve srovnání s clearancem buprenorfinu tak velká jako u subjektů s těžkým poškozením jater. Pro iniciaci léčby (indukce) u pacientů se středním poškozením jater však v důsledku zvýšeného rizika sráženého stažení se však nedoporučuje pro zahájení léčby (indukce) u pacientů se středním poškozením jater buprenorfinu/naloxonu. Produkty buprenorfinu/naloxonu mohou být použity s opatrností pro udržovací léčbu u pacientů se středním poškozením jater, kteří zahájili léčbu na buprenorfinovém produktu bez naloxonu. Pacienti by měli být pečlivě sledováni a zvážení možnosti, že naloxon zasahuje do účinnosti buprenorfinu [viz Použití v konkrétních populacích ].

Zubní nežádoucí účinky

Po použití produktů obsahujícího transkomisus buprenorfin byly popsány případy zubního kazu. Hlášené události zahrnují dutiny zubního kazu Dentální abscesy/infekce Rampant Caries Erosion Erosion Erosion Erosion Erosion Eroze a v některých případech celková ztráta zubů. Léčba těchto událostí zahrnovala dentální chirurgii pro extrakci zubů a další restorativní postupy (tj. Výplně korunních implantátů protézy). U jedinců bylo hlášeno více případů bez předchozí anamnézy zubních problémů.

Pomozte pacienty na služby péče o zubní péči a povzbuzujte je, aby při přijímání Zubsolv probíhali pravidelné dentální kontroly. Vzdělávejte pacienty, aby hledali péči o zuby a strategie pro udržení nebo zlepšení zdraví ústní dutiny a zároveň léčeni produkty obsahujícím transluální buprenorfin. Strategie zahrnují, ale nejsou omezeny na jemně oplachování zubů a dásní vodou a poté polykání poté, co byl Zubsolv zcela rozpuštěn v perorální sliznici. Poraďte pacientům čekat alespoň jednu hodinu po odebrání Zubsolv před kartáčováním zubů [viz Dávkování a podávání Informace pro pacienty Průvodce léky ].

Prodloužení QTC

Důkladné studie QT s produkty buprenorfinu prokázaly prodloužení QT ≤15 ms. Zdá se, že tento prodlužovací účinek QTC není zprostředkován Herg kanály. Na základě těchto dvou zjištění je nepravděpodobné, že buprenorfin bude pro-arrhytmické, pokud se používá samostatně u pacientů bez rizikových faktorů. Riziko kombinace buprenorfinu s ostatními QT prodlužujícími látkami není známo.

Zvažte tato pozorování v klinických rozhodnutích při předepisování Zubsolv pacientům s rizikovými faktory, jako je hypokalémie Bradycardia Nedávná přeměna z fibrilace síní městnavé srdeční selhání Digitalis terapie základní linie QT prodloužení subklinického syndromu Long-QT nebo těžká hypomagnesiemie.

Zhoršení schopnosti řídit nebo provozovat stroje

Zubsolv may impair the mental or physical abilities required for the performance of potentially dangerous tasks such as driving a car or operating machinery especially during treatment induction a dose adjustment. Caution patients about driving or operating hazardous machinery until they are reasonably certain that Zubsolv therapy does not adversely affect his or her ability to engage in such activities.

Ortostatická hypotenze

Stejně jako jiné opioidy mohou Zubsolv produkovat ortostatický hypotenze u ambulantních pacientů.

Zvýšení tlaku mozkomíšního moku

Buprenorfin jako ostatní opioidy mohou zvýšit tlak mozkomíšního moku a měly by být používány s opatrností u pacientů s poškozením hlavy intrakraniální léze a jiné okolnosti, kdy může být zvýšen mozkomíšní mok. Buprenorfin může produkovat miózu a změny úrovně vědomí, které mohou narušit hodnocení pacienta.

Zvýšení intracholedochálního tlaku

Bylo prokázáno, že buprenorfin zvyšuje intracholedochální tlak, stejně jako jiné opioidy, a proto by měl být podáván s opatrností pacientům s dysfunkcí biliárního traktu.

Účinky v akutních břišních podmínkách

Stejně jako u jiných opioidů může buprenorfin zakrývat diagnózu nebo klinický průběh pacientů s akutními břišními podmínkami.

Informace o poradenství pro pacienta

Skladování a likvidace

Kvůli rizikům spojeným s zneužíváním a zneužíváním náhodného požití radí pacientům, aby Zubsolv bezpečně ukládali z dohledu a dosahu dětí a na místě, které ostatní nebyly přístupné ostatními, včetně návštěvníků domu [Viz viz Varování a preventivní opatření Zneužívání a závislost drog ]. Inform patients that leaving Zubsolv unsecured can pose a deadly risk to others in the home.

Poraďte se pacientům a pečovatelům, že pokud již nejsou potřeba léky, měly by být rychle zlikvidovány. Vypršená nežádoucí nebo nevyužitá Zubsolv by měla být zlikvidována propláchnutím nevyužitého léku na záchodě, pokud není možné snadno dostupné možnosti zpětného odběru léčiva. Informujte pacienty, že mohou navštívit www.fda.gov/drugdisposal pro úplný seznam léků doporučených k likvidaci spláchnutím a další informace o likvidaci nevyužitých léků.

Poraďte se s pacienty, aby si přečetli značení pacienta schváleného FDA. ( Průvodce léky )

Bezpečné použití

Před zahájením léčby Zubsolv vysvětlete níže uvedené body pečovatelům a pacientům. Poskytněte pacientům, aby si přečetli průvodce medikací pokaždé, když je Zubsolv vydán, protože mohou být k dispozici nové informace.

• Zubsolv must be administered whole. Advise patients not to cut chew or swallow Zubsolv.
• Informujte pacienty a pečovatele, že potenciálně fatální aditivní účinky mohou nastat, pokud se Zubsolv používá s benzodiazepiny nebo jinými depresivními látkami CNS včetně alkoholu. Poradenství pacientům, že takové léky by neměly být používány současně, pokud není pod dohledem poskytovatele zdravotní péče [viz Varování a preventivní opatření Lékové interakce ].
• Vzdělávejte pacienty a pečovatele o tom, jak rozpoznat respirační depresi a zdůraznit důležitost volání 911 nebo okamžitě získat pohotovostní lékařskou pomoc v případě známého nebo podezření na předávkování [Viz Varování a preventivní opatření ].
• Přístup pacientů k naloxonu pro nouzovou léčbu předávkování opioidy, protože pacienti léčeni na poruchu užívání opioidů jsou ohroženi relapsem, diskutují o důležitosti přístupu k naloxonu s pacientem a pečovatelem. Diskutujte také o důležitosti přístupu k naloxonu, pokud existují členové domácnosti (včetně dětí) nebo jiných blízkých kontaktů s rizikem náhodného požití nebo předávkování opioidy.

Informujte pacienty a pečovatele o možnostech získání naloxonu, jak to umožňuje individuální státní naloxonové vydávání a předepisování požadavků nebo pokynů (např. Na předpis přímo od lékárníka nebo jako součást komunitního programu).

Vzdělávejte pacienty a pečovatele o tom, jak rozpoznat příznaky a příznaky předávkování opioidy.

Vysvětlete pacientům a pečovatelům, že účinky naloxonu jsou dočasné a že musí zavolat 911 nebo získat pohotovostní lékařskou pomoc hned ve všech případech známého nebo podezření na předávkování opioidy, i když se naloxon podává. Opakované podávání může být nezbytné zejména pro předávkování zahrnující Zubsolv, protože naloxon často není účinný v dávkách dostupných pro přístup k pacientovi [dávkování a podávání (2.2) varování a preventivní opatření (5.2) předávkování (10)].

Pokud je předepsán naloxon, poraďte se také pacientům a pečovatelům:

• Jak zacházet s naloxonem v případě předávkování opioidem
• Řeknout rodině a přátelům o jejich naloxonu a udržet jej na místě, kde má rodina a přátelé v případě nouze snadno přistupovat
• Přečíst informace o pacientovi (nebo jiném vzdělávacím materiálu), které přicházejí s jejich naloxonem. Zdůrazněte důležitost toho předtím, než dojde k nouzi opioidů, aby pacient a pečovatel věděli, co dělat.
• Poraďte pacientům, že Zubsolv obsahuje opioid, který může být cílem pro lidi, kteří zneužívají léky na předpis nebo pouliční léky, aby udržovali své tablety na bezpečném místě a chránili je před krádeží.
• Poskytněte pacientům, aby udržovali Zubsolv na bezpečném místě mimo dohled a dosah dětí. Náhodné nebo úmyslné požití dítěte může způsobit respirační depresi, která může mít za následek smrt. Pokud je dítě vystaveno Zubsolvovi, doporučte pacientům, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc.
• Informujte pacienty, že opioidy by mohly způsobit vzácný, ale potenciálně život ohrožující stav vyplývající ze souběžného podávání serotonergních léků. Varujte pacienty před příznaky syndromu serotoninu a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se vyvinou příznaky. Poskytněte pacientům, aby informovali své poskytovatele zdravotní péče, pokud berou nebo plánují užívat serotonergní léky [viz Lékové interakce ].
• Informujte pacienty, že opioidy by mohly způsobit nedostatečnost nadledvinek potenciálně život ohrožující stav. Naledninová nedostatečnost může být příznakem nespecifických příznaků a příznaků, jako je zvracení nevolnosti, únava anorexie Slabost závratě a nízký krevní tlak. Poraďte pacientům, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zažijí souhvězdí těchto příznaků [viz Varování a preventivní opatření ].
• Poraďte pacientům, aby nikdy nedali Zubsolvovi nikomu jinému, i když má stejné známky a příznaky. Může to způsobit újmu nebo smrt.
• Poraďte pacientům, že prodej nebo rozdávání tohoto léku je proti zákonu.
• Poraďte pacientům, že po Zubsolvu se v perorální sliznici zcela rozpustí, aby ji jemně popíjel vodou kolem zubů a dásní a spolkl. Poraďte pacientům čekat alespoň jednu hodinu po odebrání Zubsolv před kartáčováním zubů [viz Varování a preventivní opatření ].
• Pomozte pacienty na služby péče o zubní péči a povzbuzujte je, aby při přijímání Zubsolv probíhali pravidelné dentální kontroly. Pokyn pacientům, aby informovali svého zubaře, že zahájili terapii na Zubsolv [viz Varování a preventivní opatření ].
• Upozorněte pacienty, že Zubsolv může narušit mentální nebo fyzické schopnosti potřebné pro výkon potenciálně nebezpečných úkolů, jako je řízení nebo provozní stroje. Upozornění by mělo být přijímáno zejména během indukce a úpravy dávky a dokud si jednotlivci nejsou přiměřeně jisti, že terapie buprenorfinem neovlivňuje jejich schopnost zapojit se do těchto činností [viz viz Varování a preventivní opatření ].
• Doporučujte pacientům, aby nezměnili dávkování Zubsolv, aniž by konzultovali svého poskytovatele zdravotní péče.
• Poraďte pacientům, aby přivedli Zubsolv jednou denně po indukci.
• Poraďte pacientům, že pokud jim chybí dávka Zubsolv, měli by ji vzít, jakmile si pamatují. Pokud je téměř čas na další dávku, měli by přeskočit zmeškanou dávku a vzít další dávku v pravidelném čase.
• Informujte pacienty, že Zubsolv může způsobit závislost na drogách a že příznaky a příznaky od stažení mohou nastat, když je lék přerušen.
• Poradenství pacientům, kteří se snaží ukončit léčbu buprenorfinem pro závislosti na opioidech, by mělo být doporučeno úzce spolupracovat s jejich poskytovatelem zdravotní péče na zužujícím se plánu a informovat je o potenciálu relapsu k nezákonnému užívání drog spojeného s přerušením opioidního agonistického agonistického agonistického léčby.
• Poraďte se s pacienty, kteří jako jiné opioidy Zubsolv mohou produkovat ortostatickou hypotenzi u ambulantních jedinců [viz viz Varování a preventivní opatření ].
• Poraďte pacientům, aby informovali o svém poskytovateli zdravotní péče, pokud jsou předepsány nebo v současné době použity jiné léky na předpis na předpis nebo bylinné přípravky [viz viz Lékové interakce ].
• Doporučujte ženám, že pokud jsou těhotné při léčbě Zubsolv, může mít dítě při narození známky stažení a že stažení je léčitelné [Viz viz Varování a preventivní opatření Použití v konkrétních populacích ].
• Poraďte se ženám, které kojí, aby monitorovaly kojence pro ospalost a potíže s dýcháním [viz Použití v konkrétních populacích ].
• Informujte pacienty, že chronické použití opioidů může způsobit sníženou plodnost. Není známo, zda jsou tyto účinky na plodnost reverzibilní [viz Nežádoucí účinky ].
• Poraďte pacientům, aby informovali své rodinné příslušníky, že v případě nouze by měl být léčba poskytovatele zdravotní péče nebo zaměstnance pohotovostní místnosti informován, že pacient je fyzicky závislý na opioidu a že pacient je léčen Zubsolv.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Zubsolv has been shown to have differences in bioavailability compared to other Buprenorfin/Naloxon-containing sublingual products. The exposure margins listed below are based on body surface area comparisons (mg/m²) to the recommended human sublingual dose of 16 mg Buprenorfin via Suboxone which is equivalent to a human sublingual dose of 11.4 mg Buprenorfin via Zubsolv.

Karcinogenita

U potkanů ​​Alderley Park byla provedena studie karcinogenity buprenorfinu/naloxonu (poměr 4: 1). Buprenorfin/naloxon byl podáván ve stravě v dávkách přibližně 7 mg/kg/den 31 mg/kg/den a 123 mg/kg/den po dobu 104 týdnů (odhadovaná expozice byla přibližně 4 18 a 44krát více než doporučená lidská sublingvální dávka na základě porovnání buprenorfinu). Ve všech skupinách dávek bylo pozorováno statisticky významné zvýšení adenomů Leydig buněk. Nebyly zaznamenány žádné jiné nádory související s drogami.

Karcinogenita studies of Buprenorfin were conducted in Sprague-Dawley rats a CD-1 mice. Buprenorphine was administered in the diet to rats at doses of 0.6 mg/kg/day 5.5 mg/kg/day a 56 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 0.4 3 a 35 times the recommended human sublingual dose) for 27 months. As in the Buprenorfin/Naloxon carcinogenicity study in rat statistically significant dose-related increases in Leydig cell tumors occurred. In an 86-week study in CD-1 mice Buprenorfin was not carcinogenic at dietary doses up to 100 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 30 times the recommended human sublingual dose).

Mutagenita

Kombinace buprenorfinu a naloxonu 4: 1 nebyla mutagenní v testu bakteriální mutace (test Ames) s použitím čtyř kmenů S. typhimurium a dvou kmenů E. coli. Kombinace nebyla klastogenní v in vitro cytogenetickém testu v lidských lymfocytech nebo v IV mikronukleovém testu u potkanů.

Buprenorfin byl studován v řadě testů s využitím interakcí genového chromozomu a DNA v prokaryotických i eukaryotických systémech. Výsledky byly negativní u kvasinek (S. cerevisiae) pro rekombinantní genové konvertant nebo dopředné mutace; Negativní v Bacillus subtilis rec test negativní na clastogenicitu v CHO buňkách čínský křeček kostní dřeň a spermatogonií buněk a negativní v myším lymfomu L5178Y testu.

Výsledky byly nejednoznačné v testu Ames: negativní ve studiích ve dvou laboratořích, ale pozitivní na mutaci posunu snímku při vysoké dávce (5 mg/destička) ve třetí studii. Výsledky byly pozitivní v testu přežití ze zelených tweet (E. coli) pozitivní v testu inhibice syntézy DNA (DSI) s varlaturou tkáň od myší pro in vivo i in vitro začlenění [ ³ H] thymidin a pozitivní v neplánované syntéze DNA (UDS) testu pomocí testikulárních buněk od myší.

Poškození plodnosti

Dietní podávání buprenorfinu u potkanů ​​při hladinách dávky 500 ppm nebo vyšších (ekvivalent přibližně 47 mg/kg/den nebo větší; odhadovaná expozice přibližně 28násobek doporučené dávkování člověka) způsobila snížení plodnosti prokázáno sníženou mírou početí žen. Dávka stravy 100 ppm (ekvivalentní přibližně 10 mg/kg/den; odhadovaná expozice přibližně 6krát vyšší než doporučená sublingvální dávka) neměla žádný nepříznivý účinek na plodnost.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Údaje o použití buprenorfinu Jednou z aktivních složek v Zubsolvu v těhotenství jsou omezené; Tato data však nenaznačují zvýšené riziko hlavních malformací konkrétně v důsledku expozice buprenorfinu. Existují omezené údaje z randomizovaných klinických studií u žen udržovaných na buprenorfinu, které nebyly náležitě navrženy pro posouzení rizika hlavních malformací [viz viz Data ]. Observational studies have reported on congenital malformations among Buprenorfin-exposed pregnancies but were also not designed appropriately to assess the risk of congenital malformations specifically due to Buprenorfin exposure [see Data ]. The extremely limited data on sublingual Naloxon exposure in pregnancy are not sufficient to evaluate a drug-associated risk.

Reprodukční a vývojové studie u potkanů ​​a králíků identifikovaly nežádoucí účinky při klinicky relevantních a vyšších dávkách. Embryfetální smrt byla pozorována jak u potkanů, tak u králíků podávaných buprenorfin v období organogeneze v dávkách přibližně 6 a 0,3krát, respektive lidská sublingvální dávka 16 mg/den buprenorfinu. Studie vývoje pre-a postnatálního vývoje u potkanů ​​prokázaly zvýšené úmrtí novorozenců 0,3krát a vyšší a dystocii přibližně 3násobek lidské sublingvální dávky 16 mg/den buprenorfinu. Když byl buprenorfin podáván během organogeneze s rozsahem dávek ekvivalentních nebo větších, než lidská sublingvální dávka 16 mg/den buprenorfinu, nebyly pozorovány žádné jasné teratogenní účinky. U potkanů ​​však bylo zaznamenáno zvýšení kosterních abnormalit a králíků podávané buprenorfin denně během organogeneze v dávkách přibližně 0,6 a přibližně rovné jako lidská sublingvální dávka 16 mg/den buprenorfinu. V několika studiích byly také pozorovány některé události, jako je Acephalus a Omphalocele Data ]. Based on animal data advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají riziko na pozadí vrozená vada ztráta nebo jiné nepříznivé výsledky. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Klinické úvahy

Mateřské a embryo-fetální riziko spojené s nemocí

Neošetřená závislosti na opioidech v těhotenství je spojena s nepříznivými porodnickými výsledky, jako je předčasné porod v porodní hmotnosti a smrt plodu. Kromě toho neléčená závislost na opioidech často vede k pokračování nebo relapsu nezákonného užívání opioidů.

Nastavení dávky během těhotenství a období po porodu

Během těhotenství může být vyžadováno úpravy dávkování buprenorfinu, jako je použití vyšších dávek, i když byl pacient udržován na stabilní dávce před těhotenstvím. Dávkování by mělo být založeno na individuální odezvě a příznaky a příznaky abstinenční by měly být pečlivě monitorovány a dávka podle potřeby upravena.

Fetální/novorozenecké nežádoucí účinky

U novorozených kojenců matek, které dostávají léčbu Zubsolv, se může vyskytnout novorozenecký syndrom odběru opioidů.

Syndrom stažení novorozeneckého opioidu představuje jako podrážděnost hyperaktivita a abnormální vzor spánku Vysoký výkřik zvracení Cry Tremor průjem a/nebo selhání přibývání na váze. Známky novorozeneckého stažení se obvykle vyskytují v prvních dnech po narození. Trvání a závažnost syndromu stažení opioidů novorozenců se může lišit. Sledujte novorozence pro známky syndromu odběru novorozenců a podle toho spravujte [viz [viz Varování a preventivní opatření ].

Práce nebo doručení

Ženy závislé na opioidech na udržovací terapii buprenorfinu mohou během porodu vyžadovat další analgezii.

Data

Lidská data

Byly provedeny studie za účelem vyhodnocení novorozeneckých výsledků u žen vystavených buprenorfinu během těhotenství. Omezené údaje z pokusů Observační studie série případových sérií a případových zpráv o použití buprenorfinu v těhotenství neznamenají zvýšené riziko velkých malformací specificky v důsledku buprenorfinu. Několik faktorů může komplikovat interpretaci vyšetřování dětí žen, které berou buprenorfin během těhotenství, včetně užívání nezákonných drog matek, pozdní prezentace pro infekci prenatální péče Špatná dodržování špatné výživy a psychosociální okolnosti. Interpretace údajů je dále komplikována nedostatkem informací o neléčených těhotných ženách závislých na opioidech, které by byly pro srovnání nejvhodnější skupinou. Jako srovnávací skupina se obecně používají ženy na jiné formě léčby asistované léky na opioidy nebo ženy v běžné populaci. Ženy v těchto srovnávacích skupinách se však mohou lišit od žen předepsaných produktů obsahujících buprenorfin s ohledem na mateřské faktory, které mohou vést ke špatným výsledkům těhotenství.

V multicentrické dvojitě zaslepené randomizované kontrolované studii [Mateřská léčba opioidů: lidský experimentální výzkum (matka)] navržený především pro posouzení novorozeneckých účinků pro odběr opioidů těhotných žen závislých na opioidu v průměrném léčbě obou skupin v obou skupinách. Celkem 28 z 86 žen ve skupině Buprenorfin (33%) a 16 z 89 žen ve skupině metadonu (18%) přerušilo léčbu před koncem těhotenství.

Mezi ženami, které zůstaly v léčbě až do porodu, nebyl žádný rozdíl mezi skupinami ošetřenými buprenorfinem a metadonem ošetřeným v počtu novorozenců vyžadujících nyní léčbu nebo v nejvyšší závažnosti. Novorozenci vystavené buprenorfinem vyžadovaly méně morfinu (průměrná celková dávka 1,1 mg vs. 10,4 mg) měla kratší pobyty v nemocnici (NULL,0 dne vs. 17,5 dne) a kratší doba léčby prozatím (NULL,1 dne vs. 9,9 dní) ve srovnání se skupinou exponovaná metadonem. Nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi skupinami v jiných primárních výsledcích (obvod novorozenecké hlavy) nebo sekundárních výsledcích (hmotnost a délka při předčasném porodu gestační věk při porodu a 1 minutovou a 5minutovou skóre APGAR) nebo v míře mateřských nebo novorozenců. Výsledky mezi matkami, které před porodem přerušily léčbu a mohly se relaps k nedovolenému použití opioidů, nejsou známy. Vzhledem k nerovnováze v míře přerušení mezi buprenorfinem a metadonem je zjištění studie obtížné interpretovat.

Údaje o zvířatech

Zubsolv has been shown to have differences in bioavailability compared to other Buprenorfin/Naloxon-containing sublingual products. The exposure margins listed below are based on body surface area comparisons (mg/m²) to the human sublingual dose of 16 mg Buprenorfin via Suboxone which is equivalent to a human sublingual dose of 11.4 mg Buprenorfin via Zubsolv.

Účinky na vývoj embryí-fetálního vývoje byly studovány u potkanů ​​Sprague-Dawley a ruských bílých králíků po ústním (1: 1) a intramuskulárním (IM) (3: 2) podávání směsí buprenorfinu a naloxonu během období organogeneze. Po perorálním podání potkanů ​​nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky v dávkách buprenorfinu až do 250 mg/kg/den (odhadovaná expozice přibližně 150krát větší než lidská sublingvální dávka 16 mg) v přítomnosti toxicity matek (úmrtnost). Po perorálním podávání králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky v dávkách buprenorfinu až do 40 mg/kg/den (odhadovaná expozice přibližně 50násobek lidské sublingvální dávky 16 mg) v nepřítomnosti čisté toxicity mateřského. U potkanů ​​a králíků v dávkách IM nebyly pozorovány žádné definitivní teratogenní účinky související s léčivem až do 30 mg/kg/den (odhadovaná expozice přibližně 20krát a 35krát, respektive lidská sublingvální dávka 16 mg). V těchto studiích u potkanů ​​i králíků byla zaznamenána toxicita matky, která vedla k úmrtnosti. Acephalus byl pozorován u jednoho králičího plodu ze skupiny s nízkou dávkou a omfalocele byl pozorován u dvou králičích plodů ze stejného vrhu ve skupině střední dávky; U plodů ze skupiny s vysokou dávkou nebyla pozorována žádná nálezy. Toxicita matky byla pozorována ve skupině s vysokou dávkou, ale ne v nižších dávkách, kde byla zjištění pozorována. Po perorálním podávání poimplantačních ztrát souvisejících s dávkou buprenorfinu k potkanům bylo prokázáno zvýšením počtu časných resorpcí s následným snížením počtu plodů v dávkách 10 mg/kg/den (odhadovaná expozice přibližně 6krát vyšší než u lidské supluální dávky) 16 mg). U králíka se zvýšilo ztráty po implantaci při perorální dávce 40 mg/kg/den. Po podání IM u potkanů ​​a ztráty po implantaci králíka, o čemž svědčí snížení živých plodů a ke zvýšení resorpcí došlo při 30 mg/kg/den.

Buprenorphine was not teratogenic in rats or rabbits after IM or subcutaneous (SC) doses up to 5 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 3 and 6 times respectively the human sublingual dose of 16 mg) after IV doses up to 0.8 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 0.5 times and equal to respectively the human sublingual dose of 16 mg) or after oral doses up až 160 mg/kg/den u potkanů ​​(odhadovaná expozice byla přibližně 95krát vyšší než lidská sublingvální dávka 16 mg) a 25 mg/kg/den u králíků (odhadovaná expozice byla přibližně 30krát vyšší než lidská sublingvální dávka 16 mg). Významné zvýšení kosterních abnormalit (např. Extra hrudní obratle nebo torako-lumbální žebra) bylo zaznamenáno u potkanů ​​po podání SC 1 mg/kg/den (odhadovaná expozice byla přibližně 0,6násobkem subfalistického dávky 16 mg), ale nebyly pozorovány při perorálních dávkách až do 160 mg/kg/den. Zvýšení kosterních abnormalit u králíků po podání IM 5 mg/kg/den (odhadovaná expozice byla přibližně 6krát vyšší než lidská sublingvální dávka 16 mg) v nepřítomnosti mateřské toxicity nebo perorální podávání 1 mg/kg/den nebo větší (odhadovaná expozice byla přibližně stejná jako statisticky významná.

U králíků vytvořil buprenorfin statisticky významné ztráty před implantací při perorálních dávkách 1 mg/kg/den nebo větší a po immplantační ztrátě, které byly statisticky významné při IV dávkách 0,2 mg/kg/den (odhadovaná expozice přibližně 0,3krát větší než lidská supluální dávka 16 mg). Při dávkách způsobujících poimplantační ztrátu v této studii nebyla zaznamenána žádná toxicita matek.

Dystocie byla zaznamenána u těhotných potkanů, která byla ošetřena intramuskulárně buprenorfinem od 14. dne do 14. den do 21. dne v 5 mg/kg/den (přibližně 3násobek lidské sublingvální dávky 16 mg). Fertility pre- and post-natal development studies with buprenorphine in rats indicated increases in neonatal mortality after oral doses of 0.8 mg/kg/day and up (approximately 0.5 times the human sublingual dose of 16 mg) after IM doses of 0.5 mg/kg/day and up (approximately 0.3 times the human sublingual dose of 16 mg) and after SC doses of 0.1 mg/kg/day and nahoru (přibližně 0,06krát větší než lidská sublingvální dávka 16 mg). Zjevný nedostatek produkce mléka během těchto studií pravděpodobně přispěl ke snížení indexů životaschopnosti a laktačních indexů. Zpoždění při výskytu právnické reflexní a vyděšené odezvy byla zaznamenána u štěňat potkanů ​​při perorální dávce 80 mg/kg/den (přibližně 50krát větší než lidská sublingvální dávka 16 mg).

Laktace

Shrnutí rizika

Na základě dvou studií u 13 kojených žen udržovaných na ošetření buprenorfinu buprenorfin a jeho metabolit norbuprenorfin byl přítomen v nízké hladině v lidském mléce a dostupné údaje neprokázaly nežádoucí účinky u kojených kojenců. Neexistují žádné údaje o kombinovaném produktu Buprenorfin/naloxon při kojení, ale orální absorpce naloxonu je omezená. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou Zubsolv z matky a jakýmikoli potenciálními nepříznivými účinky na kojené dítě z léku nebo ze základního mateřského stavu.

Klinické úvahy

Poraďte se, že kojení žen, které užívají produkty buprenorfinu, aby monitorovaly kojence z hlediska zvýšené ospalosti a dýchacích potíží.

Data

Data were consistent from two studies (N=13) of breastfeeding infants whose mothers were maintained on sublingual doses of Buprenorfin ranging from 2.4 to 24 mg/day showing that the infants were exposed to less than 1% of the maternal daily dose.

Ve studii šesti laktačních žen, které užívaly střední dávku sublinguální buprenorfinu 0,29 mg/kg/den 5 až 8 dní po dodání mateřského mléka poskytovaly střední kojeneckou dávku 0,42 mcg/kg/den buprenorfinu a 0,33 mcg/kg/kg/den norbuprenorfinu a 0,12% (Relativní dávka/kg (%) norbuprenorfinu byla vypočtena z předpokladu, že buprenorfin a norbuprenorfin jsou ekvipotentní).

Data from a study of seven lactating women who were taking a median sublingual Buprenorfin dose of 7 mg/day an average of 1.12 months after delivery indicated that the mean milk concentrations (Cavg) of Buprenorfin a norBuprenorfin were 3.65 mcg/L a 1.94 mcg/L respectively. Based on the study data a assuming milk consumption of 150 mL/kg/day an exclusively breastfed infant would receive an estimated mean absolute infant dose (AID) of 0.55 mcg/kg/day of Buprenorfin a 0.29 mcg/kg/day of norBuprenorfin or a mean relative infant dose (RID) of 0.38% a 0.18% respectively of the maternal weight-adjusted dose.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Neplodnost

Chronické použití opioidů může způsobit sníženou plodnost u žen a mužů reprodukčního potenciálu. Není známo, zda jsou tyto účinky na plodnost reverzibilní [viz Nežádoucí účinky Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

U pediatrických pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Zubsolv. Tento produkt není vhodný pro léčbu syndromu stažení opioidů u novorozenců u novorozenců, protože obsahuje naloxon antagonistou opioidů.

Geriatrické použití

Klinické studie buprenorfin/naloxonových sublingválních tablet nezahrnuly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagovaly jinak než mladší subjekty. Jiné hlášené klinické zkušenosti neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty. Vzhledem k možné snížené renální nebo srdeční funkci jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapii u geriatrických pacientů by se rozhodnutí předepsat Zubsolv by mělo být učiněno opatrně u jedinců ve věku 65 let nebo starší a tito pacienti by měli být sledováni na příznaky a symptomy toxicity nebo předávkování.

Poškození jater

Vliv jaterního poškození na farmakokinetiku buprenorfinu a naloxonu byl hodnocen ve farmakokinetické studii. Obě léčiva jsou v játrech rozsáhle metabolizována. Přestože nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny u subjektů s mírným poškozením jater; Ukázalo se, že hladiny plazmy jsou vyšší a u subjektů se středním a těžkým jaterním poškozením bylo prokázáno, že jsou vyšší hodnoty poločasů delší jak pro buprenorfin, tak u naloxonu. Velikost účinků na naloxon je větší než velikost na buprenorfin u mírně i těžce narušených subjektů. Rozdíl ve velikosti účinků naloxonu a buprenorfinu je větší u subjektů se závažným poškozením jater než u subjektů s mírným jaterním poškozením, a proto je pravděpodobně u pacientů se závažným jaterním poškozením vyšší než u pacientů se středním poškozením jater. U pacientů se závažným poškozením jater by se mělo vyhýbat produktům buprenorfinu/naloxonu a nemusí být vhodné pro pacienty se středním poškozením jater [viz viz Varování a preventivní opatření Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

Nebyly pozorovány žádné rozdíly v farmakokinetice buprenorfinu mezi 9 dialyzačními a 6 normálními pacienty po podání IV 0,3 mg buprenorfinu. Účinky selhání ledvin na farmakokinetiku naloxonu jsou neznámé [viz Klinická farmakologie ].

Zneužívání a závislost drog

Kontrolovaná látka

Zubsolv contains Buprenorfin a Schedule III substance under the Kontrolovaná látkas Act.

Zneužívání

Buprenorfin, jako je morfin a další opioidy, má potenciál být zneužíván a podléhá trestnému odklonu. To by mělo být zváženo při předepisování nebo vydávání buprenorfinu v situacích, kdy se lékař obává zvýšeného rizika zneužívání nebo odklonu zneužití. Zdravotničtí odborníci by se měli obrátit na svou státní profesionální licenční radu nebo státní úřad pro kontrolované látky, aby informace o tom, jak předcházet a detekovat zneužívání nebo odklon tohoto produktu.

Pacienti, kteří nadále zneužívají zneužívání nebo odvádějí produkty buprenorfinu nebo jiných opioidů, by měli být poskytováni nebo odkazovali na intenzivnější a strukturovanější léčbu.

Zneužívání of Buprenorfin poses a risk of overdose a death. This risk is increased with the abuse of Buprenorfin a alcohol a other substances especially benzodiazepines.

Poskytovatel zdravotní péče může být schopen snadněji detekovat zneužití nebo odklon zachováním předepsaných záznamů o lécích, včetně frekvence kvantity datum dávky a žádostí o obnovení léků předepsaných.

Správné posouzení správných postupů předepisování pacienta Periodické přehodnocení terapie a správné zacházení a skladování léků jsou vhodná opatření, která pomáhají omezit zneužívání opioidních léků.

Závislost

Buprenorfin je částečný agonista v mu-opioidním receptoru a chronické podávání způsobuje fyzickou závislost typu opioidů charakterizovanou mírnými znaky a příznaky po prudkém přerušení nebo rychlém zúžení. Syndrom stažení je obvykle mírnější, než je vidět u plných agonistů a může být zpožděn na začátku [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Syndrom stažení novorozenců (nyní) je očekávaný a léčitelný výsledek prodlouženého používání opioidů během těhotenství [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Informace o předávkování Zubsolv

Klinická prezentace

Projevy předávkování akutním buprenorfinem zahrnují hypotenze sedace žáků Hypoglykémie respirační deprese a smrt.

Léčba předávkování

V případě předávkování by měl být dýchací a srdeční stav pacienta pečlivě monitorován. Pokud jsou respirační nebo srdeční funkce depresivní primární pozornost, by měla být věnována obnovení adekvátní výměny dýchacích cest poskytováním patentových dýchacích cest a institucí asistované nebo kontrolované větrání. Kyslíkové tekutiny IV vazopresory a další podpůrná opatření by měly být použity, jak je uvedeno.

V případě předávkování by primární řízení mělo být obnovením adekvátní ventilace mechanickou pomocí respirace v případě potřeby. Naloxon může mít hodnotu pro řízení předávkování buprenorfinem. Mohou být nutné vyšší než normální dávky a opakované podávání. Při určování délky léčby a lékařského dohledu potřebného k zvrácení účinků předávkování by se mělo brát v úvahu dlouhé trvání působení Zubsolv. Nedostatečné trvání monitorování může ohrozit pacienty.

Kontraindikace pro Zubsolv

Zubsolv is contraindicated in patients with a history of hypersensitivity to Buprenorfin or Naloxon as serious adverse reactions including anaphylactic šokovat have been reported [see Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Zubsolv

Mechanismus působení

Zubsolv contains Buprenorfin a Naloxon. Buprenorphine is a partial agonist at the mu-opioid receptor a an antagonist at the kappa-opioid receptor. Naloxone is a potent antagonist at mu-opioid receptors a produces opioid withdrawal signs a symptoms if administered parenterally in individuals physically dependent on full opioid agonists.

Farmakodynamika

Zubsolv has been shown to have different bioavailability compared to Suboxone tablet. One Zubsolv 5.7 mg/1.4 mg tablet provides equivalent Buprenorfin exposure a 12% lower Naloxon exposure to one Suboxone 8 mg/2 mg tablet. The pharmacodynamic information of other currently marketed Buprenorfin/Naloxon-containing sublingual products is not directly comparable on a mg basis to Zubsolv [see Dávkování a podávání ].

Subjektivní účinky

Srovnání buprenorfinu s plnými opioidními agonisty, jako je metadon a hydromorphone, naznačují, že sublingvální buprenorfin vytváří typické opioidní agonistické účinky, které jsou omezeny stropním účinkem.

U subjektů zkušených s opioidy, kteří nebyli fyzicky závislými akutními sublingválními dávkami suboxonových tablet, vyvolaly opioidní agonistické účinky, které dosáhly maxima mezi dávkami 8 mg/2 mg a 16 mg/4 mg buprenorfin/naloxon.

Opioidní agonistické stropní účinky byly také pozorovány v dvojitě slepé paralelní skupině dávkové dávce porovnání jednotlivých dávek buprenorfinu sublingválního roztoku (1 mg 2 mg 4 mg 16 mg 16 mg nebo 32 mg) placebo a plné agonistické kontroly při různých dávkách. Ošetření bylo podáno ve vzestupném pořadí dávky v intervalech nejméně jednoho týdne až 16 subjektů zaměřených na opioidy, které nebyly fyzicky závislé. Obě aktivní léky vyvolaly typické účinky na opioidní agonisty. Pro všechna opatření, pro která léčiva vyvolala účinek buprenorfin, způsobil odpověď související s dávkou. V každém případě však došlo k dávce, která neznamenala žádný další účinek. Naproti tomu nejvyšší dávka plné agonistické kontroly vždy způsobila největší účinky. Skóre agonistického objektivního hodnocení zůstalo zvýšené pro vyšší dávky buprenorfinu (8 mg-32 mg) delší než u nižších dávek a nevrátila se na základní linii až 48 hodin po podání léčiva. Počátek účinků se objevil rychleji u buprenorfinu než u plné agonistické kontroly s většinou dávek blížících se špičkovému efektu po 100 minutách pro buprenorfin ve srovnání s 150 minutami u plné agonistické kontroly.

Fyziologické účinky

Buprenorfin v IV (2 mg 4 mg 8 mg 12 mg a 16 mg) a sublingvální (12 mg) dávky byly podávány subjektům zaměřeným na opioidy, které nebyly fyzicky závislé na zkoumání kardiovaskulárních respiračních a subjektivních účinků při dávkách porovnatelných s těmi, které byly použity pro léčbu opioidních závislostí. Ve srovnání s placebem neexistovaly statisticky významné rozdíly mezi žádnými podmínkami léčby pro respirační frekvenci srdeční frekvence O2 nebo teplotu kůže v čase. Systolický BP byl vyšší ve skupině 8 mg než placebo (3hodinové hodnoty AUC). Minimální a maximální účinky byly napříč všemi ošetřeními podobné. Subjekty zůstaly reagovat na nízký hlas a reagovaly na počítačové výzvy. Některé subjekty vykazovaly podrážděnost, ale nebyly pozorovány žádné další změny.

Respirační účinky sublingválního buprenorfinu byly porovnány s účinky metadonu v dvojitě zaslepené paralelní skupině dávkové porovnání jednotlivých dávek buprenorfinu sublingluálního roztoku (1 mg 2 mg 4 mg 8 mg 16 mg nebo 32 mg) a perorální metadon (orální metadon (orální metadon) v ne-usazeném opiodu. V této studii byla hypoventilace, která vyžaduje lékařský zásah, hlášena častěji po dávkách buprenorfinu 4 mg a vyšší než po metadonu. Obě léčiva snížila saturaci O2 ve stejném stupni.

Účinek naloxonu

Fyziologické a subjektivní účinky po akutním sublingválním podávání tablet buprenorfinu a suboxonových tablet byly podobné při ekvivalentních hladinách dávky buprenorfinu. Naloxon neměl klinicky významný účinek, když byl podáván sublingvální cestou, ačkoli hladiny krve léčiva byly měřitelné. Buprenorfin/naloxon, když byl podáván sublinguálně na opioidní kohortu, byl rozpoznán jako opioidní agonista, zatímco při podávání intramuskulárních kombinací buprenorfinu s naloxonem produkoval opioidní antagonistické účinky podobné naloxonu. Toto zjištění naznačuje, že naloxon v tabletech buprenorfinu/naloxonu může zabránit injekci tablet buprenorfinu/naloxonu osobami s aktivním podstatným heroinem nebo jinou plnou závislou na mu-opioidech. Kliničtí lékaři by si však měli být vědomi toho, že někteří osoby závislé na opioidech, zejména osoby s nízkou úrovní plné fyzikální závislosti na mu-opioidu nebo osoby, jejichž opioidní fyzikální závislost je převážně k buprenorfinovému zneužívání buprenorfinu/naloxonového kombinace intravenózní nebo intranazální cesty. U pacientů s metadonem a subjekty závislé na heroinu IV podávání kombinací buprenorfinu/naloxonu vyvolalo příznaky a symptomy o opioidech a bylo vnímáno jako nepříjemné a dysforické. U subjektů stabilizovaných morfinem intravenózně podávané kombinace buprenorfinu s naloxonem produkovaným opioidními antagonisty a příznaky a příznaky stažení a symptomy, které byly závislé na poměru; Nejintenzivnější znaky a symptomy stahování byly vytvořeny poměrem 2: 1 a 4: 1 méně intenzivní poměrem 8: 1.

Účinky na endokrinní systém

Opioidy inhibují sekreci adrenokortikotropního hormonu (ACTH) kortizolu a luteinizujícího hormonu (LH) u lidí [viz viz Nežádoucí účinky ]. They also stimulate prolactin růstový hormon (GH) sekrece a sekrece pankreatu inzulínu a glukagonu.

Chronické použití opioidů může ovlivnit hypothalamicko-hypofýza-gonadální osa vedoucí k nedostatku androgenu, která se může projevit jako nízké libido impotence erektilní dysfunkce amenorea nebo neplodnost. Příčinná role opioidů v klinickém syndromu hypogonadismu není známa, protože různé lékařské fyzické životní styl a psychologické stresory, které mohou ovlivnit hladinu gonadálních hormonů, nebyly ve studiích provedených dosud přiměřeně kontrolovány. Pacienti s příznaky nedostatku androgenů by měli podstoupit laboratorní hodnocení [viz viz Nežádoucí účinky ].

Srdeční elektrofyziologie

Důkladné studie QT s produkty buprenorfinu prokázaly prodloužení QT ≤15 ms.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Plazmatické hladiny buprenorfinu a naloxonu se zvýšily s sublingvální dávkou Zubsolv. V sublingvální absorpci buprenorfinu a naloxonu byla široká inter-pacientní variabilita, ale v rámci subjektů byla variabilita nízká. Jak CMAX, tak AUC buprenorfinu se zvýšily se zvýšením dávky (v rozmezí 1,4 mg až 11,4 mg), ačkoli nárůst nebyl přímo úměrný dávce. Naloxon neovlivnil farmakokinetiku buprenorfinu.

Zubsolv has been shown to have different bioavailability compared to Suboxone tablet. One Zubsolv 5.7 mg/1.4 mg tablet provides equivalent Buprenorfin exposure a 12% lower Naloxon exposure to one Suboxone 8 mg/2 mg tablet.

Rozdělení

Buprenorfin je přibližně 96% protein vázán primárně na alfa a beta globulin.

Naloxon je přibližně 45% protein vázán primárně na albumin.

Eliminační metabolismus

Buprenorfin podléhá jak N-dealkylaci na norbuprenorfin, tak glukuronidaci. Cesta N-dealkylace je zprostředkována primárně CYP3A4. Norbuprenorfin Hlavní metabolit může dále podstoupit glukuronidaci. Bylo zjištěno, že norbuprenorfin vážou opioidní receptory in-vitro; Nebyla však klinicky studována pro aktivitu podobnou opioidu. Naloxon podléhá přímou glukuronidaci na naloxone-3-glukuronid, jakož i N-dealkylace N a snížení skupiny 6âoxo.

Vylučování

Studie hmotnostní bilance buprenorfinu vykazovala úplné regenerace radioaktivy v moči (30%) a stolici (69%) shromážděných až 11 dní po dávkování. Téměř veškerá dávka byla vysvětlena z hlediska buprenorfinu norbuprenorfinu a dvou neidentifikovaných metabolitů buprenorfinu. V moči byla většina buprenorfinu a norbuprenorfinu konjugována (buprenorfin 1% volný a 9,4% konjugováno; norbuprenorfin 2,7% volný a 11% konjugovaný). Ve stolicích byly téměř všechny buprenorfin a norbuprenorfin volné (buprenorfin 33% volný a 5% konjugovaný; norbuprenorfin 21% volný a 2% konjugovaný).

Když jsou tablety Zubsolv podávány sublinguálně buprenorfin, má průměrný eliminační poločas z plazmy v rozmezí od 24 do 42 hodin a naloxon má průměrný eliminační poločas od plazmy v rozmezí od 2 do 12 hodin.

Studie interakce léčiva

Inhibitory a induktory CYP3A4

Bylo zjištěno, že buprenorfin je inhibitorem CYP2D6 a CYP3A4 a jeho hlavní metabolit norbuprenorfin byl zjištěn jako mírný inhibitor CYP2D6 ve studiích in vitro využívajících lidské jaterní mikrozomy. Neočekává se však, že relativně nízké plazmatické koncentrace buprenorfinu a norbuprenorfinu vyplývajícího z terapeutických dávek vzbuzují významné obavy o interakci s léčivem léčiva [viz viz Lékové interakce ].

Konkrétní populace

Poškození jater

Ve farmakokinetické studii byla po podání suboxonu 2,0 mg/0,5 mg/0,5 mg (buprenorfin/naloxon) sublingvální tableta stanovena po podání suboxonového 2,0 mg/0,5 mg/0,5 mg/0,5 mg/0,5 mg/0,5 mg/0,5 mg/0,5 mg/0,5 mg. Dispozice buprenorfinu a naloxonu u pacientů s jaterním poškozením byla porovnána s dispozicí u subjektů s normální jaterní funkcí.

U subjektů s mírným jaterním poškozením nebyly změny v průměrných hodnotách CMAX AUC0-Last a Half-Life jak buprenorfin, tak naloxonu, klinicky významné. U pacientů s mírným poškozením jater není zapotřebí žádné úpravy dávkování.

U subjektů se středním a závažným jaterním poškozením byly zvýšeny střední hodnoty CMAX AUC0 a poločasu buprenorfinu a naloxonu; Účinky na naloxon jsou větší než účinky na buprenorfin (tabulka 5).

Tabulka 5: Změny ve farmakokinetických parametrech u subjektů s mírným a těžkým poškozením jater

Rozdíl ve velikosti účinků na naloxon a buprenorfin je větší u subjektů se závažným jaterním poškozením než subjekty s mírným jaterním poškozením [viz viz Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ].

HCV infekce

U subjektů s infekcí HCV, ale žádné známky poškození jater byly změny ve středních hodnotách CMAX AUC0-Last a Half-Life buprenorfin a naloxon ve srovnání se zdravými subjekty bez infekce HCV.

Klinické studie

Indukce terapie buprenorfinem pomocí ZubsolV byla hodnocena ve dvou oslepených randomizovaných studiích neinferitu. Identická slepá složka indukční fáze studií byla navržena k posouzení snášenlivosti ZubsolV versus generických tablet buprenorfinu při použití jako počáteční ošetření měřeno retencí v léčbě. Studie zahrnovaly pacienti s muži a ženské pacienty závislé na opioidech (kritéria DSM-IV ve věku ve věku 18 až 65 let. Indukční dávky pro generické tablety buprenorfinu byly 8 mg pro den 1 a 8 mg nebo 16 mg pro den 2. den. Indukční dávky pro Zubsolv byly 5,7 mg/1,4 mg pro den 1 a 5,7 mg/1,4 mg nebo 11,4 mg/2,8 mg pro den 2. V první studii 758 pacientů bylo 758 pacientů randomizováno. Ve druhé studii bylo 310 pacientů randomizováno.

Obě protokoly stanovily, že dávka prvního dne 1 by byla podávána pod dohledem počáteční dávky buprenorfinu 2 mg nebo Zubsolv 1,4 mg. Následně byla vyšetřovatelům poskytnuta možnost poskytnout buprenorfin 6 mg nebo Zubsolv 4,2 mg jako jedinou dávku 1,5 hodiny po druhé dávce nebo rozdělení druhé dávky studijního léku do 3 samostatných dávkovacích příležitostí, které byly po prvním pobytu po prvním pobytu po prvním pobytu po prvním pobytu po první dohodě po první dohodě po první dohodě po první dohodě po prvním odbytce po první dohodě po první dohodě po první dohodě po první dohodě po prvním odplacení po první dohodě po prvním odplacení po první dohodě po první dohodě po prvním dotahu po první dohodě po prvním odcasní po první dohodě po plnění po první dohodě po vystoupení. vyšetřovatel. Možnost rozdělení druhé dávky byla použita na základě uvážení vyšetřovatelů jen zřídka ve studii 2 (5%) ve srovnání s častějším používáním ve studii 1 (22%).

Výsledky míry retence dne z každé studie jsou uvedeny v tabulce 6. Nižší míra retence v den 3 pozorovaná pro Zubsolv ve srovnání s obecným buprenorfinem ve studii 2 lze přičíst vzácnému použití rozděleného dávkování.

Tabulka 6: Retence v den 3 (plná sada analýzy)

Informace o pacientovi pro Zubsolv

Žádné informace. Viz prosím Varování a preventivní opatření sekce.