Azilek

Popis pro azilek

Tablety AZILECT® obsahují rasagilin (jako mesylát) lék na bázi propargylaminu, který je uveden pro léčbu idiopatické Parkinsonovy choroby. Je chemicky označen jako: 1H-Inden-1AMINE 2 3-dihydro-N-2-propynyl- (1R)-methanesulfonát. Empirický vzorec mesylátu Rasagiline je (c ₁₂ H ₁₃ N) ch ₄ TAK ₃ a jeho molekulová hmotnost je 267,34.

Jeho strukturální vzorec je:

Rasagilinový mesylát je bílý až bílý prášek volně rozpustný ve vodě nebo ethanolu a střídmě rozpustný v isopropanolu. Každá tableta azilek pro perorální podání obsahuje rasagilinový mesylát ekvivalentní 0,5 mg nebo 1 mg rasagilinové báze.

Každá tableta Azilect také obsahuje následující neaktivní složky: Mannitol škrobový pregelatizovaný koloidní škrobový oxid oxid kyselina stearová a mast.

Použití pro azilek

Azilek (rasagilinové tablety) je indikován pro léčbu Parkinsonovy choroby (PD).

Dávkování pro azilek

Obecná doporučení dávkování

Když je azilek předepsán jako monoterapie nebo jako doplňková terapie u pacientů, kteří neužívají pacienty s levodopou, může začít azilek v doporučené dávce 1 mg podávané orálně jednou denně.

U pacientů užívajících levodopa s jinými PD léky nebo bez nich (např. Dopamin agonista Amantadin Anticholinergik) je doporučená počáteční dávka azilek 0,5 mg jednou denně. Pokud pacient toleruje denní dávku 0,5 mg, ale není dosažena dostatečná klinická odpověď, dávka může být zvýšena na 1 mg jednou denně. Pokud se azilek používá v kombinaci s levodopou, může být založena na individuální reakci snížení dávky levodopy.

Doporučené dávky azilek by neměly být překročeny kvůli riziku hypertenze [viz Varování a preventivní opatření ].

Pacienti užívající ciprofloxacin nebo jiné inhibitory CYP1A2

Pacienti, kteří užívají souběžný ciprofloxacin nebo jiné inhibitory CYP1A2, by neměli překročit dávku azilek 0,5 mg jednou denně [viz viz Varování a preventivní opatření Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Pacienti s poškozením jater

Pacienti s mírným poškozením jater by neměli překročit dávku azilek 0,5 mg jednou denně. Azilek by se neměl používat u pacientů se středním nebo těžkým jaterním poškozením [viz Varování a preventivní opatření Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Azilek 0,5 mg tablety : Bílá až bělavá kulatá plochá zkosená tablety odsunutá s Gil 0,5 na jedné straně a na druhé straně.

Azilek 1 mg tablety : Bílá až bělavá kulatá ploché zkosené tablety odsunuté s Gil 1 na jedné straně a na druhé straně.

Skladování a manipulace

Azilek 0,5 mg tablety

Bílá až bělavá kulatá ploché zkosené tablety odsuzované s Gil 0,5 na jedné straně a na druhé straně. Dodáváno jako lahve 30 tablet ( NDC 68546-142-56).

Azilek 1 mg tablety

Bílá až off-bílá kulatá ploché zkosené tablety odsunuté s Gil 1 na jedné straně a na druhé straně. Dodáváno jako lahve 30 tablet ( NDC 68546-229-56).

Skladování

Uložte při 25 ° C (77 ° F) s výlety povoleny na 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

Market by: Teva Neuroscience Inc. Overland Park KS 66211 Distribuováno: Teva Pharmaceuticals USA Inc. North Wales PA 19454. Revidováno: Červen 2020

Vedlejší účinky for Azilect

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji popsány v části varování a preventivních opatření na štítku:

• Hypertenze [viz Varování a preventivní opatření ]
• Serotonův syndrom [viz Varování a preventivní opatření ]
• Usínání během činností každodenního života a somnolence [viz Varování a preventivní opatření ]
• Hypotenze / ortostatická hypotenze [viz Varování a preventivní opatření ]
• Dyskinesie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Halucinace / psychotické chování [viz Varování a preventivní opatření ]
• Kontrola impulsů /nutkavé chování [Viz Varování a preventivní opatření ]
• Hyperpyrexie a zmatek vznikající Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za velmi proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s výskytem nežádoucích účinků v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet rychlost nežádoucích účinků pozorovaných v praxi.

Během klinického vývoje pacientů s Azilek Parkinsonovy choroby dostávali azilek jako počáteční monoterapii (studie 1) a jako doplňkovou terapii (studie 2 studie 3 studie 4). Vzhledem k tomu, že populace v těchto studiích se liší nejen při doplňkovém použití dopaminových agonistů nebo levodopy během léčby azilek, ale také při závažnosti a trvání jejich onemocnění jsou pro každou studii samostatně prezentovány nepříznivé účinky.

Monoterapie použití azilek

Ve studii 1 přibližně 5% ze 149 pacientů léčených azilek ukončilo léčbu v důsledku nežádoucích účinků ve srovnání s 2% ze 151 pacientů, kteří dostávali placebo.

Jedinou nežádoucí reakcí, která vedla k přerušení více než jednoho pacienta, byly halucinace.

Mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky ve studii 1 (incidence u pacientů ošetřených azilek 3% nebo vyšší než u pacientů ošetřených placebem) zahrnovala deprese artralgia chřipky a dyspepsie. Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky, ke kterým došlo u 2% nebo více pacientů, kteří dostávali azilek jako monoterapii a byli numericky častější než ve skupině s placebem ve studii 1.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky* ve studii 1

Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v bezpečnostním profilu na základě věku nebo pohlaví.

Doplňkové použití azilektu

Azilek byl studován jako doplňková terapie bez levodopy (studie 2) nebo jako doplňkovou terapii levodopě s některými pacienty, kteří také užívají dopaminové agonisty COMT inhibitorují anticholinergiku nebo amantadin (studie 3 a studie 4).

Ve studii 2 přibližně 8% ze 162 pacientů léčených azilek ukončilo léčbu v důsledku nežádoucích účinků ve srovnání se 4% ze 164 pacientů, kteří dostávali placebo.

Nežádoucí účinky, které vedly k přerušení více než jednoho pacienta, byly nevolnost a závratě.

Mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky ve studii 2 (incidence u pacientů ošetřených azilek 3% nebo vyšší než u pacientů s placebem) patřily periferní edém padající artralgia kašel a nespavost. Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky, ke kterým došlo u 2% nebo více u pacientů, kteří dostávali azilek jako doplňkovou terapii bez levodopy a numericky častější než ve skupině s placebem ve studii 2.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky* ve studii 2

Ve studii 3 bylo hlášení nežádoucích událostí považováno za spolehlivější než studie 4; Níže jsou uvedeny pouze údaje o nežádoucích událostech ze studie 3.

Ve studii 3 přibližně 9% ze 164 pacientů léčených azilek 0,5 mg/den a 7% ze 149 pacientů léčených Azilektem 1 mg/den ukončilo léčbu v důsledku nežádoucích účinků ve srovnání s 6% 159 pacientů, kteří dostávali placebo. Nežádoucí účinky, které vedly k přerušení více než jednoho pacienta ošetřeného azilektem, byly halucinace a vyrážky na hubnutí průjmu.

Mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky ve studii 3 (incidence u pacientů ošetřených azilek 3% nebo vyšší než výskyt u pacientů ošetřených placebem) patřila dyskineze náhodná úbytek posturální hypotenze zvracení anorexie artralgie břicha břicha břicha břicha břicha břicha břicha a padu a tenosynovitida.

Tabulka 3 uvádí nežádoucí účinky, ke kterým došlo u 2% nebo vyšší pacientů léčených aziletem 1 mg/den a které byly numericky častější než skupina placeba ve studii 3.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky* ve studii 3

Několik běžnějších nežádoucích účinků se zdálo související s dávkou, včetně posturální hypotenze a sucha v ústech. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v bezpečnostním profilu na základě věku nebo pohlaví. Během všech klinických studií fáze Parkinsonovy choroby 2/3 byl dlouhodobý bezpečnostní profil podobný jako profil pozorovaný při kratší expozici.

Zážitek z postmarketingu

Během používání azilektu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Melanom

Lékové interakce for Azilect

Meperidin

Vážné někdy fatální reakce byly vysráženy souběžným používáním meperidinu (např. Demerol a další obchodní jména) a inhibitory MAO včetně selektivních inhibitorů MAO-B [viz viz Kontraindikace ].

Dextromethorphan

Současné použití azilektu a dextromethorfanu nebylo v klinických studiích povoleno. Bylo hlášeno, že kombinace inhibitorů MAO a dextromethorfanu způsobuje krátké epizody psychózy nebo bizarního chování. Proto je s ohledem na inhibiční aktivitu Azilektova mao dextromethorfan kontraindikováno pro použití s ​​azilektem [viz viz Kontraindikace ].

Mao inhibitory

Azilek je kontraindikován pro použití s ​​jinými inhibitory MAO kvůli zvýšenému riziku neselektivní inhibice MAO, které může vést k hypertenzní krizi [viz viz Kontraindikace ].

Sympatomimetické léky

V klinických studiích nebylo povoleno souběžné užívání azilektů a sympatomimetických léků. Těžké hypertenzní reakce následovaly podávání sympatomimetiky a neselektivních inhibitorů MAO. Hypertenzní krize byla hlášena u pacientů užívajících doporučenou dávku azilek a sympatomimetických léků. U pacientů užívajících doporučenou dávku azilek a oftalmických kapek obsahujících sympatomimetické léky byla hlášena těžká hypertenze.

Protože azilek je selektivní hypertenzní reakce Maoi, se obvykle neočekávají s doprovodným užíváním sympatomimetických léků. Přesto by však měla být opatrná opatrnost, pokud doprovodí doporučené dávky azilek s jakýmikoli sympatomimetickými léky, včetně nosních ústních a oftalmických dekongestantů a chladných prostředků.

Antidepresiva

Nedoporučuje se nedoporučuje se souběžné použití azilek s jednou z mnoha tříd antidepresiv (např. SSRIS SNRIS TRIAZOLOPYRIDICKÝ nebo TETRACYCLICKÝ ANTIDERS Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ]. Concomitant use of AZILECT a MAO inhibitors is contraindicated [see Kontraindikace ].

Způsobuje Lyrica vysoký krevní tlak

Ciprofloxacin nebo jiné inhibitory CYP1A2

Koncentrace plazmy rasagilinu se mohou u pacientů zvýšit až na 2krát pomocí doprovodných ciprofloxacinu a dalších inhibitorů CYP1A2. To by mohlo vést ke zvýšeným nežádoucím účinkům. Pacienti, kteří užívají souběžný ciprofloxacin nebo jiné inhibitory CYP1A2, by neměli překročit dávku azilek 0,5 mg jednou denně [viz viz Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Interakce tyraminu/rasagilinu

MAO v gastrointestinálním traktu a játrech (primárně typu A) poskytuje ochranu před exogenními aminy (např. Tyramin), které mají kapacitu, pokud se absorbují neporušenou, aby způsobily tyraminovou reakci s hypertenzí, včetně klinických syndromů, označovaných jako hypertenzní naléhavá krize nebo nouzová situace. Potraviny a léky obsahující velké množství exogenních aminů (např. Z fermentovaného sledě sýra volně prodejného kašle/chladných léků) mohou způsobit uvolňování norepinefrinu, což má za následek nárůst systémového krevního tlaku.

Výsledky speciální studie tyraminové výzvy naznačují, že rasagilin je selektivní pro MAO-B v doporučených dávkách a lze jej použít bez omezení tyraminu v potravě. Některá jídla však mohou obsahovat velmi vysoká množství (tj. 150 mg nebo vyšší) tyraminu a mohly by potenciálně způsobit hypertenzní reakci u jednotlivých pacientů, kteří užívají azilek v důsledku zvýšené citlivosti na tyramin. Selektivita pro inhibici MAO-B se snižuje způsobem souvisejícím s dávkou, protože dávka se postupně zvyšuje nad doporučenými denními dávkami.

V programu klinického vývoje nebyly spojeny žádné případy hypertenzní krize spojené s léčbou 1 mg azilek, u kterého většina pacientů nesledovala omezení tyraminu v potravě.

Po požití neznámých množství potravin bohatých na tyramin při užívání doporučených dávek azilektu se objevily zprávy o pacientech, kteří zažili významně zvýšený krevní tlak (včetně vzácných případů hypertenzní krize). Pacienti by měli být doporučeni, aby se vyhýbali potravinám obsahujícím velmi velké množství tyraminu při užívání doporučených dávek azilek [viz Varování a preventivní opatření ].

Dopaminergní antagonisté

Je možné, že dopamin antagonisté, jako jsou antipsychotika nebo metoklopramid, by mohli snížit účinnost azilektu.

Zneužívání a závislost drog

Kontrolovaná látka

Azilek není kontrolovaná látka.

Zneužívání

Studie prováděné u myší a potkanů ​​neodhalily žádný potenciál zneužívání a závislosti na drogách. Klinické studie neodhalily žádný důkaz o potenciálu tolerance zneužívání nebo fyzické závislosti; Systematické studie u lidí, jejichž cílem je vyhodnotit tyto účinky, však nebyly provedeny.

Závislost

Studie prováděné u myší a potkanů ​​neodhalily žádný potenciál zneužívání a závislosti na drogách. Klinické studie neodhalily žádný důkaz o potenciálu tolerance zneužívání nebo fyzické závislosti; Systematické studie u lidí, jejichž cílem je vyhodnotit tyto účinky, však nebyly provedeny.

Varování pro azilek

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Azilek

Hypertenze

Během léčby pomocí azilek může dojít k exacerbaci hypertenze. Pokud je zvýšení krevního tlaku udržováno, může být nezbytné nastavení léků. Monitorujte pacienty s novou hypertenzí nástupu nebo hypertenze, která není po zahájení Azilektu dostatečně kontrolována.

Ve studii 3 azilek (1 mg/den) ve spojení s Levodopa vytvořil zvýšený výskyt významného zvýšení krevního tlaku (systolic> 180 nebo diastolický> 100 mm Hg) 4% pro placebo [viz viz [viz viz [viz viz Nežádoucí účinky ].

Při použití jako doplněk k levodopě (studie 3 a 4) riziko rozvoje vysokého krevního tlaku po léčbě (např. Systolický> 180 nebo diastolický> 100 mm Hg) kombinované s významným zvýšením z výchozího hodnoty (např. Systolic> 30 nebo diastolický> 20 mm Hg) bylo vyšší pro azilek (1%).

Během léčby doporučenými dávkami azilektu není nutné omezení tyraminu v potravě. Některá jídla, která mohou obsahovat velmi vysoké množství (tj. Více než 150 mg) tyraminu, by však mohly potenciálně způsobit závažnou hypertenzi z důvodu interakce tyraminu (včetně různých klinických syndromů označovaných jako hypertenzní naléhavá krize nebo nouzová krize) u pacientů, kteří berou azilekt, a to i při doporučených dávkách způsobených zvýšenou citlivostí na tyramin. Pacienti by měli být doporučeni, aby se vyhnuli potravinám obsahujícím velmi velké množství tyraminu, zatímco užívali doporučené dávky azilek, kvůli potenciálu pro velké zvýšení krevního tlaku včetně klinických syndromů označovaných jako hypertenzní naléhavá krize nebo nouze. Azilek je selektivní inhibitor MAO-B v doporučených dávkách 0,5 nebo 1 mg denně. Selektivita pro inhibici MAO-B se snižuje způsobem souvisejícím s dávkou, protože dávka se postupně zvyšuje nad doporučenými denními dávkami.

Serotonův syndrom

Syndrom serotoninu byl hlášen při souběžném použití antidepresiva (např. Selektivní inhibitory zpětného serotoninu-SSRIS serotonin-norepinefrin zpětné vychytávání inhibitorů inhibitorů-snris tricyklických antidepresiv (e -g. fenovy. Antidepresivy Triazolopyridin Antidepresivy) (E.G. Fvinové. Antidepresivy Triazolopyridiny) (E.G. Flémové. AtidepressSos. Tranylcypromin) nebo selektivní inhibitory MAO-B, jako je selegilin (eldepryl) a rasagilin (azilek). Syndrom serotoninu byl také hlášen při souběžném použití azilektu s meperidinem tramadolem metadonem nebo propoxyfenem. Azilek je kontraindikován pro použití s ​​inhibitory meperidin tramadol metadon propoxyfenu a MAO (MAOI) včetně jiných selektivních inhibitorů MAO-B [viz viz Kontraindikace a Lékové interakce ].

V období postmarketingu byl potenciálně život ohrožující serotoninový syndrom hlášen u pacientů léčených antidepresivami současně s azilektem. Nedoporučuje se nedoporučuje se souběžné použití azilek s jednou z mnoha tříd antidepresiv (např. SSRIS SNRIS TRIAZOLOPYRIDICKÝ nebo TETRACYCLICKÝ ANTIDERS Lékové interakce ].

Mezi příznaky syndromu serotoninu patřily změny chování a kognitivní/duševní stav (např. Zmatek Hypomanie Halucinace Hylucinace Agitace Delirium hlavy a kóma) Autonomní účinky (např. Synkop se třese potit potit vysokou horečku/hypertermii Hypertenze TACHYCARDIA NUUSEA PINARHEA) projeveno klonem a třesem). Serotoninový syndrom může vést k smrti.

Azilektová klinická studia neumožnila souběžné použití fluoxetinu nebo fluvoxaminu s azilek a potenciální interakce léčiva mezi azilek a antidepresiva nebyla systematicky studována. Ačkoli malý počet pacientů ošetřených azilek byl souběžně vystaven antidepresivům (Tricyclics n = 115; SSRIS N = 141), expozice v dávce a počtu subjektů nebyla dostatečná k vyloučení možnosti netvarové reakce z kombinace těchto látek. Nejméně 14 dní by mělo uplynout mezi přerušením azilektu a zahájením léčby pomocí tricyklického tetracyklického nebo triazolopyridinového antidepresiva SSRI SNRI. Kvůli dlouhým poločasům určitých antidepresiv (např. Fluoxetin a jeho aktivní metabolit) nejméně pět týdnů (možná delší zejména pokud byl fluoxetin předepsán chronicky a/nebo při vyšších dávkách) by měl uplynout mezi přerušením fluoxetinu a zahájením azilektu [Viz viz [Viz [Viz [Viz [Viz azilek. Lékové interakce ].

Podziming Asleep During Activities Of Daily Living And Spavost

Bylo hlášeno, že usínání při zabývání se činnostem každodenního života se vždy vyskytuje v nastavení již existující somnolence, i když pacienti nemusí dávat takovou historii. Z tohoto důvodu by předepisovatelé měli sledovat pacienty z důvodu ospalosti nebo ospalosti, protože některé události se vyskytují dobře po zahájení léčby dopaminergní léky. Předepsatelé by si také měli být vědomi toho, že pacienti nemusí uznat ospalost nebo ospalost, dokud se během konkrétních činností přímo zpochybňují na ospalost nebo ospalost.

Případy pacientů léčených azilek a další dopaminergní léky uváděly, že usínaly, zatímco se zabývají činnostmi každodenního života, včetně provozu motorových vozidel, která někdy vedla k nehodám. Ačkoli mnoho z těchto pacientů hlásilo somnolenci, zatímco na azilek s jinými dopaminergními léky někteří vnímali, že nemají žádné varovné signály, jako je nadměrná ospalost a věřil, že jsou upozorněni bezprostředně před událostí. Některé z těchto událostí byly hlášeny více než 1 rok po zahájení léčby.

Ve studii 3 byla somnolence běžným výskytem u pacientů dostávajících azilek a byla častější u pacientů s Parkinsonovou chorobou, která dostávala azilek než u příslušných pacientů, kteří dostávali placebo (6% azilek ve srovnání se 4% placebem) [viz viz Nežádoucí účinky ].

Před zahájením léčby pacienty s azilek by měl být doporučen o potenciálu rozvíjet ospalost a konkrétně se zeptat na faktory, které mohou zvýšit riziko s azilektem, jako je doprovodné sedační léky Přítomnost poruch spánku a souběžné léky, které zvyšují hladiny rasagilinu (např. Ciprofloxacin) [Viz viz) [Viz viz) [Viz) Lékové interakce ]. If a patient develops significant daytime sleepiness or episodes of falling asleep during activities that require active participation (e.g. driving a motor vehicle conversations eating) AZILECT should ordinarily be discontinued. If a decision is made to continue these patients on AZILECT advise them to avoid driving a other potentially dangerous activities. There is insufficient information to establish that dose reduction will eliminate episodes of falling asleep while engaged in activities of daily living.

Ciprofloxacin nebo jiné inhibitory CYP1A2

Koncentrace plazmy rasagilinu se mohou u pacientů zvýšit až na 2krát pomocí doprovodných ciprofloxacinu a dalších inhibitorů CYP1A2. Pacienti, kteří užívají souběžný ciprofloxacin nebo jiné inhibitory CYP1A2, by neměli překročit dávku azilek 0,5 mg jednou denně [viz viz Dávkování a podávání Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Poškození jater

Koncentrace rasagilinu v plazmě se může zvýšit u pacientů s poškozením jater. Pacienti s mírným poškozením jater by měli mít dávku azilek 0,5 mg jednou denně. Azilek by se neměl používat u pacientů se středním nebo těžkým jaterním poškozením [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Hypotenze / ortostatická hypotenze

Ve studii 3 výskyt ortostatické hypotenze sestávající ze snížení systolického krevního tlaku (≥ 30 mm Hg) nebo snížení diastolického krevního tlaku (≥ 20 mm Hg) po stoje byl 13% s azilek (1 mg/den) ve srovnání s 9% s placebem [viz viz [viz viz [viz viz [viz placeba [viz viz placeba [viz viz Nežádoucí účinky ].

V dávce 1 mg byla frekvence ortostatické hypotenze (kdykoli během studie) přibližně 44% pro azilekt vs 33% pro placebo pro mírné až střední snížení systolického krevního tlaku (≥ 20 mm Hg) 40% pro azilekt vs 33% pro placebo pro placebo pro placebo pro placebo pro placebo pro placebo pro placeb Pro vážné snížení systolického krevního tlaku (≥ 40 mm Hg) a 9% pro Azilek vs. 6% pro placebo pro těžké diastolické snížení krevního tlaku (≥ 20 mm Hg). Rovněž bylo zvýšené riziko pro některé z těchto abnormalit při nižší 0,5 mg denní dávce a u jednotlivého pacienta, který má mírnou až střední nebo těžkou ortostatickou hypotenzi pro systolický i diastolický krevní tlak.

In Study 2 where AZILECT was given as an adjunct therapy in patients not taking concomitant levodopa there were 5 reports of orthostatic hypotension in patients taking AZILECT 1 mg (3.1%) and 1 report in patients taking placebo (0.6%) [see Nežádoucí účinky ].

Údaje o klinických studiích dále naznačují, že ortostatická hypotenze se vyskytuje nejčastěji v prvních dvou měsících léčby azilek a má tendenci se v průběhu času snižovat.

Někteří pacienti léčeni azilektem došlo k mírně zvýšenému riziku významného snížení krevního tlaku nesouvisejícího se s postavením, ale zatímco na zádech.

Riziko hypotenze po ošetření (např. Systolické <90 or diastolic < 50 mm Hg) combined with a significant decrease from baseline (e.g. systolic> 30 nebo diastolický> 20 mm Hg) byl vyšší pro azilek 1 mg (NULL,2%) ve srovnání s placebem (NULL,3%).

Nebylo jasné zvýšené riziko snížení krevního tlaku nebo posturální hypotenze spojené s azilek 1 mg/den jako monoterapie.

Při použití jako doplněk k posturální hypotenzi Levodopa byla také hlášena jako nežádoucí reakce u přibližně 6% pacientů léčených aziletem 0,5 mg 9% pacientů léčených Aziletem 1 mg a 3% pacientů léčených placebem. Posturální hypotenze vedla k přerušení léčiva a předčasnému stažení z klinických studií u jednoho (NULL,7%) pacienta ošetřeného aziletem 1 mg/den Žádné pacienti léčeni aziletem 0,5 mg/den a žádné pacienty s placebem.

Dyskinesie

Při použití jako doplněk k levodopě azilek může způsobit dyskinezi nebo zesilovat dopaminergní vedlejší účinky a zhoršit již existující dyskinezi. Ve studii 3 byl výskyt dyskineze 18% u pacientů léčených 0,5 mg nebo 1 mg azilek jako doplněk k levodopě a 10% u pacientů léčených placebem jako doplněk k levodopě. Snížení dávky levodopy může zmírnit tento vedlejší účinek [viz Nežádoucí účinky ].

Halucinace / Psychotic-Like Behavior

Ve studii monoterapie (studie 1) byl výskyt halucinací uváděných jako nežádoucí událost 1,3% u pacientů léčených aziletem 1 mg a 0,7% u pacientů léčených placebem. Ve studii 1 byl výskyt halucinací uváděn jako nežádoucí reakce a vedoucí k přerušení léčiva a předčasného stažení 1,3% u pacientů léčených aziletem 1 mg a 0% u pacientů ošetřených placebem.

Při studiu jako doplňková terapie bez levodopy (studie 2) byly halucinace hlášeny jako nežádoucí reakce u 1,2% pacientů léčených 1 mg/den azilek a 1,8% pacientů léčených placebem. Halucinace vedly k přerušení léčiva a předčasnému stažení z klinické studie u 0,6% pacientů léčených aziletem 1 mg/den a u žádného z pacientů ošetřených placebem.

nejlevnější hotelový web

Když byl studován jako doplněk k levodopě (studie 3), byl výskyt halucinací přibližně 5% u pacientů léčených aziletem 0,5 mg/den 4% u pacientů léčených Aziletem 1 mg/den a 3% u pacientů léčených placebem. Výskyt halucinací vedoucí k přerušení léčiva a předčasného stažení byl asi 1% u pacientů léčených 0,5 mg azilek a 1 mg azilek/den a 0% u pacientů ošetřených placebem [viz viz Nežádoucí účinky ].

Zprávy o postmarketingu naznačují, že pacienti mohou dojít k novému nebo zhoršujícímu se duševnímu stavu a změnám chování, které mohou být závažné, včetně psychotického chování během léčby azilektem nebo po spuštění nebo zvýšení dávky azilek. Jiné léky předepsané ke zlepšení příznaků Parkinsonovy choroby mohou mít podobné účinky na myšlení a chování. Toto abnormální myšlení a chování může sestávat z jednoho nebo více různých projevů, včetně paranoidních myšlenek na bludy halucinace halucinace zmatení psychotické chování podobné dezorientaci agresivního chování a delirium.

Pacienti by měli být informováni o možnosti rozvoje halucinací a pokyny, aby je, pokud se vyvíjejí poskytovateli zdravotní péče, jejich poskytovateli.

Pacienti s velkou psychotickou poruchou by neměli být obvykle léčeni azilek z důvodu rizika zhoršení psychózy se zvýšením centrálního dopaminergního tónu. Kromě toho mnoho ošetření psychózy, které snižují centrální dopaminergní tón, může snížit účinnost azilektu [viz Lékové interakce ].

Zvažte redukci dávky nebo zastavení léků, pokud se pacient rozvíjí halucinace nebo psychotická chování při užívání azilek.

Kontrola impulsů / nutkavé chování

Zprávy o případech naznačují, že pacienti mohou zažít intenzivní nutkání hazardovat se zvýšené sexuální nutkání intenzivní nutkání utrácet peníze na stravování a/nebo jiné intenzivní nutkání a neschopnost kontrolovat tyto nutkání při užívání jednoho nebo více léků, včetně azilektu, které zvyšují centrální dopaminergní tón a které se obecně používají pro léčbu Parkinsonovy choroby. V některých případech, i když ne všechna tato nouzová nouze byla hlášena, že se zastavila, když byla dávka snížena nebo byla léčba přerušena. Protože pacienti nemusí tyto chování rozpoznat jako neobvyklé, je důležité, aby se předepisující lékaři konkrétně zeptali pacientů nebo jejich pečovatelů o vývoji nových nebo zvýšených hazardních nouze sexuálních nutkání nekontrolovaných výdajů nebo jiných nutkání při léčbě azilektem. Zvažte redukci dávky nebo zastavení léku, pokud se pacient vyvine takové nutkání při přijímání azilek.

ATHERACE-Engergent Hyperpyrexia a zmatek

Ve spojení s rychlým snížením dávky nebo změny léčiv, které zvyšují centrální dopominergní tón, nebyla hlášena komplex symptomů připomínající neuroleptický maligní syndrom (charakterizovaný zvýšenou teplotou s svalovou rigiditou.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Dvouleté studie karcinogenity byly prováděny u myší v perorálních dávkách 0 1 15 a 45 mg/kg/den a u potkanů ​​v perorálních dávkách 0,3 1 a 3 mg/kg/den (samci) nebo 0 0,5 2 5 a 17 mg/kg/den (ženy). U potkanů ​​nedošlo k žádnému zvýšení nádorů při testované dávce. Plazmatické expozice (AUC) při nejvyšší testované dávce byly přibližně 33 a 260krát u samců a ženských potkanů, že u lidí při maximální doporučené lidské dávce (MRHD) 1 mg/den.

U myší došlo k nárůstu plicních nádorů (kombinované adenomy/karcinomy) při 15 a 45 mg/kg u mužů a žen. Při nejnižší dávce testované plazmatické AUC byly přibližně 5krát vyšší než u lidí na MRHD.

Karcinogenní potenciál rasagilinu podávaný v kombinaci s Levodopa/Carbidopa nebyl zkoumán.

Mutageneze

Rasagilin byl reprodukovatelně klastogenní v in vitro chromozomální aberační testy v lidských lymfocytech v přítomnosti metabolické aktivace a byl mutagenní a klastogenní v testu in vitro myši lymfomu TK v nepřítomnosti a přítomnosti metabolické aktivace. Rasagilin byl negativní v testu in vitro bakteriální reverzní mutace (AMES) a v testu in vivo mikronukleus u myší. Rasagilin byl také negativní v testu in vivo mikronukleus u myší, když byl podáván v kombinaci s levodopa/karbidopa.

Poškození plodnosti

Rasagilin neměl žádný účinek na páření nebo plodnost u potkanů ​​ošetřených před a po celou dobu páření a pokračoval u žen v den 17. den v perorálních dávkách až 3 mg/kg/den (přibližně 30krát plazmatická AUC u lidí na MRHD). Účinek rasagilinu podávaný v kombinaci s Levodopa/Carbidopa na páření a plodnost nebyl zkoumán.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Neexistují žádné odpovídající údaje o vývojových rizicích spojených s používáním azilek u těhotných žen. Ve studiích na zvířatech vedlo k ústnímu podání rasagilinu na potkany během těhotenství a laktace ke snížení přežití a snížení tělesné hmotnosti u potomků v dávkách podobných těm, které se používají klinicky. Při podávání těhotným zvířatům v kombinaci s Levodopa/Carbidopa došlo ke zvýšenému výskytu plodu kosterních změn u potkanů ​​a zvýšení embryfetální smrti a kardiovaskulárních abnormalit u králíků [viz viz viz [viz viz Data ].

V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%. Rizika pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci nejsou známa.

Data

Údaje o zvířatech

V kombinované studii páření/plodnosti a embryfetálního vývoje u těhotných potkanů ​​nebyl pozorován žádný účinek na vývoj embryfetálu při perorálních dávkách až do 3 mg/kg/den (přibližně 30násobek plazmatické expozice (AUC) u lidí při maximální doporučené lidské dávce [MRHD 1 mg/den]).

U těhotných králíků podával rasagilin po celou dobu organogeneze při perorálních dávkách až 36 mg/kg/den žádná vývojová toxicita nebyla pozorována. Při nejvyšší testované dávce byla AUC v plazmě přibližně 800krát vyšší než u lidí na MRHD.

U těhotných potkanů ​​podávaných rasagilinu (0 0,1 0,3 1 mg/kg/den) perorálně během těhotenství a laktační potomstvo přežití bylo sníženo a tělesná hmotnost potomků byla snížena při 0,3 mg/kg/den a 1 mg/kg/den (10 a 16krát a 16 a 16krát a Plazmo AUC u humolu). Dávka bez efektu (NULL,1 mg/kg) pro nepříznivé vývojové účinky je podobná jako MRHD na povrchu těla (Mg/m²). Účinek rasagilinu na fyzický a behaviorální vývoj nebyl v této studii dostatečně posouzen.

Rasagilin může být podáván jako doplňková terapie léčbě levodopa/karbidopy. U těhotných potkanů ​​podávaných rasagilinu (0 0,1 0,3 1 mg/kg/den) a levodopa/karbidopa (80/20 mg/kg/den) (samostatně a v kombinaci) orálně v období organogeneze byl v podobě orgagiliny v rámci 1/80000000000002000000000000000002000000000000000000000000000000000000000000000000. Mg/kg/den (přibližně 8krát větší plazmatická AUC u lidí u lidí na MRHD a podobná MRHD levodopy/karbidopy [800/200 mg/den] na základě mg/m²). U těhotných králíků dávkovaných perorálně po celou dobu organogeneze se samotným rasagilinem (3 mg/kg) nebo v kombinaci s levodopa/karbidopa (rasagilin: 0,1 0,6 1,2 mg/kg levodopa/karbopu: 80/20 mg/kg/den) bylo zvýšeno při rasagilinových pórech o 0,6 a o 1,2 mg/kg/den). Mg/kg/den, když se podává v kombinaci s levodopa/karbidopa (přibližně 7 a 13krát respektive rasagilinová plazmatická AUC u lidí na MRHD). Došlo ke zvýšení kardiovaskulárních abnormalit se samotným Levodopa/Carbidopa (podobně jako MRHD na základě Mg/m²) a ve větší míře, kdy byla rasagilin (ve všech dávkách; 1-13krát vyšší než rasagilinová plazma u MRHD) v MRHD) byla podávána v MRHD).

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti rasagilinu v lidském mléce nebo účinky na kojené dítě. U potkanů ​​bylo prokázáno, že rasagilin inhibuje sekreci prolaktinu. Klinický význam u lidí není znám a neexistují žádné údaje o účincích rasagilinu na sekreci prolaktinu nebo produkci mléka u lidí.

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou azilek a jakékoli potenciální nepříznivé účinky na kojené dítě nebo ze základního mateřského stavu.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Přibližně polovina pacientů v klinických studiích byla 65 let a více. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v bezpečnostním profilu geriatrických a nongeriatrických pacientů.

Poškození jater

Koncentrace rasagilinu v plazmě může být zvýšena u pacientů s mírným (až 2krát skóre dítěte-pugh 5-6) střední (až 7krát skóre Child-Pugh 7-9) a závažné (skóre Child-Pugh skóre 10-15) jaterního poškození. Pacienti s mírným jaterním poškozením by neměli překročit dávku 0,5 mg/den. Azilek by se neměl používat u pacientů se středním nebo těžkým jaterním poškozením [viz Dávkování a podávání Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

U pacientů s mírným nebo středním poškozením ledvin není nutná úprava dávky azilektu, protože koncentrace azilek v plazmě se nezvyšují u pacientů se středním poškozením ledvin. Rasagilin nebyl studován u pacientů s těžkým poškozením ledvin [viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro azilek

Ve studii eskalace dávky u pacientů na chronické terapii levodopy léčené 10 mg azilektu byly tři zprávy o kardiovaskulárních vedlejších účincích (včetně hypertenze a posturální hypotenze), které se vyřešily po přerušení léčby.

Ačkoli během programu klinického vývoje nebyly pozorovány žádné případy předávkování, následující popis prezentace symptomů a klinického průběhu je založen na popisech předávkování neselektivními inhibitory MAO.

Příznaky a příznaky neselektivního předávkování Maoi se nemusí objevit okamžitě. Může nastat zpoždění až 12 hodin po požití léčiva a vzhled znaků. Intenzita píku syndromu nemusí být dosažena až na den po předávkování. Smrt byla hlášena po předávkování; Proto se silně doporučuje okamžitá hospitalizace s nepřetržitým pozorováním pacienta a monitorování po dobu nejméně dvou dnů po požití takových léčiv při předávkování.

Závažnost klinických příznaků a příznaků předávkování MAOI se liší a může souviset s množstvím spotřebovaného léčiva. Prominentně se zapojí centrální nervové a kardiovaskulární systémy.

Příznaky a příznaky předávkování Maoi mohou zahrnovat: ospalost závratě slabost podrážděnost hyperaktivity agitace závažné halucinace bolesti hlavy Tismus opisthotononos křeče a kóma; rychlá a nepravidelná hypotenze hypertenze pulzní a vaskulární kolaps; Presordiální bolest respirační deprese a selhání hyperpyrexie diaforézy a chladná hladká kůže.

Pro předávkování azilek neexistuje žádný specifický protijed. Následující návrhy jsou nabízeny na základě předpokladu, že předávkování azilek může být modelováno po neselektivní otravě inhibitorem MAO. Léčba předávkování neselektivními inhibitory MAO je symptomatická a podpůrná. Dýchání by mělo být podporováno vhodnými opatřeními, včetně řízení využití doplňkového kyslíku a mechanické ventilační pomoci podle potřeby. Tělesná teplota by měla být pečlivě sledována. Může být vyžadováno intenzivní řízení hyperpyrexie. Údržba rovnováhy tekutin a elektrolytů je nezbytná. Z tohoto důvodu by se v případech předávkování s azilektem dietním omezením tyraminu mělo být pozorováno po několik týdnů, aby se snížilo riziko hypertenzního tyraminové reakce.

K nejnovějším pokynům o léčbě by mělo být požadováno středisko pro kontrolu jedu.

Zpráva o postmarketingu popsala jediného pacienta, který vyvinul nefatální serotoninový syndrom po požití 100 mg azilektu při pokusu o sebevraždu. Jiný pacient, který byl omylem léčen omylem 4 mg azilek denně a tramadolu, také vyvinul serotoninový syndrom. Jeden pacient, který byl omylem léčen omylem 3 mg azilek denně, zažil střídavé epizody vaskulárních fluktuací sestávající z hypertenze a ortostatické hypotenze.

Kontraindikace pro azilek

Azilek je kontraindikován pro použití s ​​inhibitory meperidin tramadol metadon propoxyfenu a MAO (MAOI) včetně jiných selektivních inhibitorů MAO-B z důvodu rizika syndromu serotoninu [viz viz syndrom serotoninu [viz viz syndrom serotoninu [viz viz Varování a preventivní opatření ]. At least 14 days should elapse between discontinuation of AZILECT a initiation of treatment with these medications.

Azilek je kontraindikován pro použití s ​​Wort St. John's Wort as cyklobenzaprin.

Azilek je kontraindikován pro použití s ​​dextrometorfan kvůli riziku epizody psychózy nebo bizarního chování.

Klinická farmakologie for Azilect

Mechanismus působení

Azilek je selektivní nevratný inhibitor MAO-B označený pro léčbu idiopatické Parkinsonovy choroby. Výsledky klinické studie, jejichž cílem je zkoumat účinky azilektu na krevní tlak, když je podáván se zvyšujícími se dávkami tyraminu, naznačují, že funkční selektivita může být neúplná, když zdravé subjekty přijímají velké množství tyraminu při dostávání doporučených dávek azilektu. Selektivita pro inhibici MAO-B se snižuje způsobem souvisejícím s dávkou.

Mao Enzym obsahující flavin je klasifikován do dvou hlavních molekulárních druhů A a B a je lokalizován v mitochondriálních membránách po celém těle v nervových terminálech játrech a střevní sliznici. MAO reguluje metabolickou degradaci katecholaminů a serotoninu v CNS a periferních tkáních. MAO-B je hlavní formou v lidském mozku. Ve studiích ex vivo na zvířatech v mozkových játrech a ve střevních tkáních se ukázalo, že rasagilin je silným nevratným selektivním inhibitorem monoamin oxidázy typu B (MAO-B). Rasagilin v doporučené terapeutické dávce byl také ukázán jako silný a nevratný inhibitor MAO-B v destičkách. Přesné mechanismy účinku rasagilinu nejsou známy. Předpokládá se, že jeden mechanismus souvisí s inhibiční aktivitou MAO-B, která způsobuje zvýšení extracelulární hladiny dopaminu ve striatu. Zvýšená hladina dopaminu a následná zvýšená dopaminergní aktivita pravděpodobně zprostředkovávají příznivé účinky rasagilinu pozorované v modelech dopaminergní motorické dysfunkce.

Farmakodynamika

Test tyramine výzvy

Výsledky studie o tyraminové výzvě naznačují, že rasagilin v doporučených dávkách je relativně selektivní pro inhibici MAO-B a lze jej použít bez omezení tyraminu v potravě. Některá jídla (např. Sýrové sýry, jako je sýr Stiltonu), však mohou obsahovat velmi vysoká množství tyraminu (tj. 150 mg nebo vyšší) a mohly by potenciálně způsobit těžkou hypertenzi způsobenou interakcí tyraminu u pacientů, kteří azilek v důsledku mírné zvýšené citlivosti na tyramin při doporučených dávkách. Relativní selektivita azilektu pro inhibici MAO-B se snížilo způsobem souvisejícím s dávkou, protože dávka se postupně zvyšovala nad nejvyšší doporučenou denní dávkou (1 mg) [viz viz Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ].

Aktivita mao destiček v klinických studiích

Studie na zdravých subjektech a u pacientů s nemocí Parkinsonů ukázaly, že rasagilin inhibuje destičky MAO-B nevratně. Inhibice trvá alespoň 1 týden po poslední dávce. Téměř 25-35% inhibice MAO-B bylo dosaženo po jediné rasagilinové dávce 1 mg/den a více než 55% inhibice MAO-B bylo dosaženo po jediné rasagilinové dávce 2 mg/den. Více než 90% inhibice bylo dosaženo 3 dnů po dávkování rasagilinu při 2 mg/den a tato úroveň inhibice byla udržována 3 dny po dávce. Více dávek rasagilinu 0,5 1 a 2 mg denně vedlo k úplné inhibici MAO-B.

Farmakokinetika

Rasagilin v rozmezí 1-6 mg prokázal více než proporcionální zvýšení AUC, zatímco CMAX byl proporcionální. Rasagilinový průměrný poločas ustáleného stavu je 3 hodiny, ale neexistuje žádná korelace farmakokinetiky s jeho farmakologickým účinkem kvůli jeho nevratné inhibici MAO-B.

Vstřebávání

Rasagilin je rychle absorbován dosažení maximální plazmatické koncentrace (CMAX) za přibližně 1 hodinu. Absolutní biologická dostupnost rasagilinu je asi 36%.

Jídlo neovlivňuje TMAX rasagilinu, i když CMAX a expozice (AUC) se při přijímání léku s vysokým obsahem tuku sníží přibližně o 60% a 20%. Protože AUC není významně ovlivněn azilek, může být podáván s jídlem nebo bez potravin.

Rozdělení

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu je 87 l, což naznačuje, že vazba tkáně rasagilinu převyšuje vazbu plazmatických proteinů. Vazba proteinu v plazmě se pohybuje od 88-94% s průměrným rozsahem vazby 61-63% na lidský albumin v koncentračním rozmezí 1-100 ng/ml.

Metabolismus a eliminace

Rasagilin podléhá téměř úplné biotransformaci v játrech před vylučováním. Metabolismus rasagilinu probíhá dvěma hlavními cestami: N-dealkylací a/nebo hydroxylací za vzniku 1-aminoindanu (AI) 3-hydroxy-n-propargyl-1 aminoindan (3-OH-PAI) a 3-hydroxy-1-aminoindan (3-oh-ai). Experimenty in vitro ukazují, že obě trasy metabolismu rasagilinu jsou závislé na systému cytochromu P450 (CYP), přičemž CYP1A2 je hlavním isoenzymem zapojeným do metabolismu rasagilinu. Hlavní eliminační cesta je glukuronidová konjugace rasagilinu a jeho metabolitů s následným vylučováním moči.

Po ústním podání ¹⁴ K eliminaci rasagilinu C-označeného C se vyskytovala především močí a sekundárně prostřednictvím stolice (62% celkové dávky v moči a 7% celkové dávky ve stolici po 7 dnech) s celkovým vypočítaným zotavením 84% dávky po dobu 38 dnů. Méně než 1% rasagilinu bylo vylučováno jako nezměněný lék v moči.

Konkrétní populace

Poškození jater

Po opakovaném podávání dávky (7 dní) rasagilinu (1 mg/den) u subjektů s mírným poškozením jater (skóre dětského pugh 5-6) AUC a CMAX byly zvýšeny o 2krát a 1,4krát ve srovnání se zdravými subjekty. U subjektů s mírným jaterním poškozením (Child-Pugh skóre 7-9) byly AUC a CMAX zvýšeny o 7krát a 2krát ve srovnání se zdravými subjekty [viz viz Dávkování a podávání a Varování a preventivní opatření ].

Poškození ledvin

Po opakovaném podávání dávky (8 dnů) rasagilinu (1 mg/den) u subjektů s mírným poškozením ledvin rasagilinu (AUC) byla podobná expozici rasagilinu u zdravých subjektů, zatímco hlavní expozice metabolitu 1-AI (AUC) se zvýšila u subjektů s mírným zhodnocováním renálu. Protože 1-AI není inhibitorem MAO, není zapotřebí úpravy dávky u pacientů s mírným a středním poškozením ledvin. Data nejsou k dispozici pro pacienty s těžkým poškozením ledvin.

Starší

Vzhledem k tomu, že věk má malý vliv na farmakokinetiku rasagilinu, může být podáván v doporučené dávce u starších osob (≥ 65 let).

Dětský

Azilek nebyl zkoumán u pacientů mladších 18 let.

Pohlaví

Farmakokinetický profil rasagilinu je u mužů a žen podobný.

Interakce léčiva

Levodopa

Studie u pacientů s onemocněním Parkinsona, u kterých byl zkoumán účinek levodopy/karbidopy (LD/CD) na rasagilinovou farmakokinetiku v ustáleném stavu, ukázala, že farmakokinetika rasagilinu nebyla ovlivněna souběžným podáním LD/CD.

Vliv jiných léků na metabolismus azilektu

Studie metabolismu in vitro ukázaly, že CYP1A2 byl hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus rasagilinu. Existuje potenciál, aby inhibitory tohoto enzymu změnily azilekcí clearance, když se podávají [viz [viz Dávkování a podávání a Varování a preventivní opatření ].

Ciprofloxacin

Když byl ciprofloxacin inhibitor CYP1A2 podáván zdravým dobrovolníkům (n = 12) při 500 mg (Bid) s rasagilinem při 2 mg/den, AUC rasagilinu se zvýšila o 83% a nedošlo k žádné změně v eliminačním poločase [Viz polovina života [Viz [Viz polovina života [viz Dávkování a podávání a Varování a preventivní opatření ].

Theophylin

Souběžné podávání rasagilinu 1 mg/den a theofylinu substrátu CYP1A2 až 500 mg dvakrát denně pro zdravé subjekty (n = 24) neovlivnilo farmakokinetiku obou léčiv.

Antidepresiva

Byla hlášena těžká toxicita CNS (příležitostně fatální) spojená s hyperpyrexií v rámci serotoninového syndromu s kombinovaným léčbou antidepresiva (např. Z mnoha tříd včetně tricyklických nebo tetracyklických antidepresiv SSRIS snris triazolopyridin antidepresivy) Varování a preventivní opatření ].

Vliv azilektu na jiné drogy

Žádné další studie in vivo nezkoumaly účinek azilektu na jiné léky metabolizované enzymovým systémem cytochromu P450. In vitro studies showed that rasagiline at a concentration of 1 mcg/mL (equivalent to a level that is 160 times the average Cmax ~ 5.9-8.5 ng/mL in Parkinson’s disease patients after 1 mg rasagiline multiple dosing) did not inhibit cytochrome P450 isoenzymes CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 a CYP4A. Tyto výsledky ukazují, že rasagilin pravděpodobně způsobí klinicky významné interference se substráty těchto enzymů.

Klinické studie

Účinnost azilek pro léčbu Parkinsonovy choroby byla stanovena ve čtyřech 18 až 26týdenních randomizovaných placebem kontrolovaných studiích jako počáteční monoterapie nebo doplňkovou terapii.

Monoterapie použití azilek

Studie 1 byla dvojitě slepá randomizovaná paralelní skupina s pevnou dávkou 26týdenní studie u pacientů s ranou Parkinsonovou onemocněním, kteří na začátku studie nedostali žádnou souběžnou dopaminergní terapii. Většina pacientů nebyla léčena léky na Parkinsonovu chorobu před přijetím azilek.

Ve studii 1 404 pacientů bylo náhodně přiděleno, aby přijali placebo (138 pacientů) azilek 1 mg/den (134 pacientů) nebo azilek 2 mg/den (132 pacientů). Pacienti nebyli dovoleno užívat levodopové dopaminové agonisty selegilin nebo amantadin, ale v případě potřeby by mohli vzít stabilní dávky anticholinergních léků. Průměrná doba trvání nemoci Parkinsona byla přibližně 1 rok (rozmezí 0 až 11 let).

Primárním měřítkem účinnosti byla změna z výchozí hodnoty v celkovém skóre sjednocené stupnice hodnocení nemoci (UPDRS) [Mentace (část I) činnosti každodenního života (část II) (část III)]. UPDRS je stupnice hodnocení s více položkami, která měří schopnost pacienta provádět mentální a motorické úkoly, jakož i aktivity každodenního života. Snížení skóre představuje zlepšení a prospěšná změna oproti základní linii se objevuje jako záporné číslo.

Azilekt (1 nebo 2 mg jednou denně) byl lepší než placebo na primární míře účinnosti u pacientů, kteří dostávali šest měsíců léčby, a ne na dopaminergní terapii. Účinnost azilektu 1 mg a 2 mg byla srovnatelná. Tabulka 4 ukazuje výsledky studie 1.. Nebyly žádné rozdíly v účinnosti založené na věku nebo pohlaví mezi aziletem 1 mg/den a placebem.

Tabulka 4: Změna celkového skóre UPDRS ve studii 1

Doplňkové použití azilektu

Studie 2 byla dvojitě zaslepená randomizovaná placebem kontrolovaná paralelní skupina 18týdenní studie zkoumající Azilekt 1 mg jako doplňkovou terapii k dopaminovým agonistům bez levodopy. Pacienti byli na stabilní dávce dopaminového agonisty (průměr ropinirolu 8 mg/den nebo pramipexolu průměru 1,5 mg/den) po dobu ≥ 30 dnů, ale v dávkách nestačí k kontrole Parkinsonových symptomů onemocnění.

Ve studii 2 321 pacientů náhodně obdrželo placebo (162 pacientů) nebo azilek 1 mg/den (159 pacientů) a mělo posouzení po basselině. Průměrná trvání nemoci Parkinsona byla přibližně 2 roky (rozmezí 0,1 až 14,5 let).

Primárním měřítkem účinnosti byla změna z výchozí hodnoty v celkovém skóre sjednocené stupnice hodnocení nemoci (UPDRS) [Mentace (část I) činnosti každodenního života (část II) (část III)].

Ve studii 2 byl Azilek 1 mg lepší než placebo na primární míře účinnosti (viz tabulka 5).

Tabulka 5: Změna celkového skóre UPDRS ve studii 2

Sekundární hodnocení výsledků jednotlivých dílčích stupnic UPDRS ukazuje, že motorická podskupina UPDRS část III byla primárně odpovědná za celkový azilektový účinek na skóre UPDRS (viz tabulka 6).

Tabulka 6: Sekundární opatření účinnosti ve studii 2

Studie 3 a studie 4 byly randomizované nadnárodní studie provedené u pokročilejších pacientů s nemocí Parkinsonovy léčené chronicky levodopou a prožívání motorických fluktuací (včetně, ale nejen na konci dávky, které opouští náhlé nebo náhodné vypnuté atd.). Studie 3 byla provedena v Severní Americe (USA a Kanadě) a porovnávala azilek 0,5 mg a 1 mg denně na placebo. Studie 4 byla provedena mimo Severní Ameriku v Evropě Argentina a Izrael a porovnávala azilek 1 mg denně s placebem.

Pacienti měli Parkinsonovu onemocnění po dobu v průměru 9 let (rozmezí 5 měsíců až 33 let), vzali levodopu po dobu v průměru 8 let (rozmezí 5 měsíců až 32 let) a měli motorické kolísání přibližně 3 až 4 roky (rozmezí 1 měsíc až 23 let). Pacienti drželi domácí Parkinsonovy deníky onemocnění těsně před výchozím a ve specifikovaných intervalech během studie. Deníky zaznamenaly jednu z následujících čtyř podmínek pro každý půlhodinový interval během 24hodinového období: On (období relativně dobré funkce a mobility) jako buď bez dyskineze nebo bez problematické dyskineze nebo zapnuto s problematickou dyskinezií (doba relativně špatné funkce a mobility) nebo spánek. Problematická dyskineze je definována jako dyskineze, která narušuje každodenní aktivitu pacienta. Všichni pacienti měli nedostatečnou kontrolu nad svými motorickými příznaky motorickými fluktuacemi typickými pro pokročilé onemocnění fáze, a to i přes přijetí inhibitoru levodopy/dekarboxylázy. Průměrná dávka levodopy odebrané s inhibitorem dekarboxylázy byla přibližně 700 až 800 mg (rozmezí 150 až 3000 mg/den). Pacienti pokračovali ve svých stabilních dávkách dalších anti-PD léků při vstupu do pokusů. Přibližně 65% pacientů v obou studiích také užívalo dopaminového agonisty. Na severu

Americká studie (studie 3) Přibližně 35% pacientů vzalo entakapon s inhibitorem levodopy/dekarboxylázy. Většina pacientů užívajících entacapon také užívala dopaminového agonisty.

Ve studii 3 a studie 4 Primárním měřítkem účinnosti byla změna průměrného počtu hodin strávených ve stavu off na začátku studie ve srovnání s průměrným počtem hodin strávených v off státě během období léčby.

Ve studii byli 3 pacienti náhodně přiděleni, aby dostávali placebo (159 pacientů) azilek 0,5 mg/den (164 pacientů) nebo azilek 1 mg/den (149 pacientů) po dobu 26 týdnů. Pacienti průměrovali 6 hodin denně ve stavu off na začátku, což potvrdilo domácí deníky.

Ve studii 4 pacienti byli náhodně přiděleni, aby dostávali placebo (229 pacientů) azilek 1 mg/den (231 pacientů) nebo inhibitoru COMT (aktivní komparátor) odebraných spolu s naplánovanými dávkami inhibitoru levodopy/dekarboxylázy (227 pacientů) po dobu 18 týdnů. Pacienti průměrovali 5,6 hodiny denně ve stavu off na začátku, což potvrdilo domácí deníky.

Ve studii 3 a studie 4 Azilek 1 mg jednou denně zkrátil dobu volno ve srovnání s placebem, když se přidává k levodopě u pacientů, kteří užívají kolísání motorů (tabulky 7 a 8). Nižší dávka (NULL,5 mg) azilektu také také významně zkrátila dobu vyplacení (tabulka 7), ale měla numericky menší účinek než 1 mg dávka azilektu. Ve studii 4 aktivní komparátor také zkrátil dobu vypnutí ve srovnání s placebem.

Tabulka 7: Změna průměrného celkového denního času ve studii 3

Tabulka 8: Změna průměrného celkového denního času ve studii 4

Ve studii 3 a studie 4 Snížení dávky levodopy bylo povoleno během prvních 6 týdnů, pokud se dopaminergní vedlejší účinky vyvinuly včetně dyskineze nebo halucinací. Ve studii 3 byla dávka levodopy snížena u 8% pacientů ve skupině s placebem a u 16% a 17% pacientů v 0,5 mg/den, respektive 1 mg/den. Když byla snížena levodopa, byla dávka snížena o 7% 9% a 13% v placebu 0,5 mg/den, respektive 1 mg/den. Ve studii 4 došlo k snížení dávky levodopy u 6% pacientů ve skupině s placebem a u 9% ve skupinách Azilek 1 mg/den. Když byla levodopa snížena, byla snížena o 13% a 11% v placebu a ve skupinách azilek.

Nebyly zjištěny žádné rozdíly v účinnosti založené na věku nebo pohlaví mezi aziletem 1 mg/den a placebem.

Několik sekundárních hodnocení výsledků ve dvou studiích ukázalo statisticky významné zlepšení s rasagilinem. Jednalo se o účinky na činnosti denního živého (ADL) dílčího stupně UPDR prováděných během volného období a motorické podskupiny UPDR prováděných během ON ON. V obou stupních představuje negativní odpověď zlepšení. Tabulky 9 a 10 ukazují tyto výsledky pro studie 3 a 4.

Tabulka 9: Sekundární opatření účinnosti ve studii 3

Tabulka 10: Sekundární opatření účinnosti ve studii 4

Informace o pacientovi pro azilek

Hypertenze

Poraďte se s pacienty, že léčba doporučenými dávkami azilektu může být spojena se zvýšením krevního tlaku. Řekněte pacientům, kteří zažívají zvýšení krevního tlaku, přičemž Azilect, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče.

Mělo by být vysvětleno riziko použití vyšších než doporučených denních dávek azilektu a poskytnutý stručný popis hypertenzní reakce spojené s tyraminem.

Poraďte pacientům, aby se vyhnuli určitým potravinám (např. Starovým sýrům) obsahujícím velmi velké množství tyraminu, zatímco užívali doporučené dávky azilek z důvodu potenciálu pro velké zvýšení krevního tlaku. Pokud pacienti jedí potraviny velmi bohaté na tyramin a po jídle se necítí dobře, měli by se obrátit na svého poskytovatele zdravotní péče [Viz Varování a preventivní opatření ].

Serotonův syndrom

Řekněte pacientům, aby informovali svého lékaře, zda berou nebo plánují užívat jakékoli předpis nebo volně prodejné léky, zejména antidepresiva a volně prodejné chladné léky, protože existuje potenciál pro interakci s Azilektem. Protože pacienti by neměli používat meperidin nebo jinou analgetiku s Azilektem, měli by se před přijetím analgetiky kontaktovat [viz viz analgetika [viz Kontraindikace a Varování a preventivní opatření ].

Podziming Asleep During Activities Of Daily Living a Spavost

Poraďte a upozorněte pacienty o potenciálu pro uklidnění účinků spojených s azilek a další dopaminergní léky, včetně somnolence a zejména o možnosti usínání, zatímco se zabývají činnostmi každodenního života. Protože somnolence může být častým nežádoucím reakcí s potenciálně závažnými důsledky, že pacienti by neměli řídit auto ani se nezabývat jinými potenciálně nebezpečnými činnostmi, dokud nezískají dostatečné zkušenosti s azilek a jinými dopaminergními léky, aby zjistili, zda to ovlivňuje jejich mentální a/nebo motorický výkon nepříznivě. Poraďte se pacientům, že pokud se zvýšená somnolence nebo nové epizody usínání během činností každodenního života (např. Sledování televizního cestujícího v autě atd.) Zažijí kdykoli během léčby, neměly by řídit nebo se účastnit potenciálně nebezpečných činností, dokud se nekontaktovali svého lékaře. Pacienti by neměli řídit provozní stroje nebo pracovat ve výškách během léčby, pokud dříve zažili somnolenci a/nebo usídlili bez varování před použitím azilektu.

Beta adrenergní blokátory mechanismus účinku

Kvůli možným aditivním účinkům doporučují pacientům opatrně, když pacienti užívají jiné sedační léky alkohol nebo jiné depresivy centrálního nervového systému (např. Benzodiazepiny Antipsychotics Antidepresivy) v kombinaci s azilek nebo při užívání souběžných léků, které zvyšují plazmatické hladiny rasagilinu (např. Ciprofloxacin) [viz) [viz) [Viz) [viz) [Viz) [Viz) [Viz) Varování a preventivní opatření ].

Ciprofloxacin nebo jiné inhibitory CYP1A2

Informujte pacienty, že by měli kontaktovat svého poskytovatele zdravotní péče Azilect, pokud užívají ciprofloxacin nebo podobný lék, který by mohl zvýšit hladinu rasagilinu v krvi kvůli potřebě upravit dávku azilektu [viz viz Dávkování a podávání a Varování a preventivní opatření ].

Poškození jater

Řekněte pacientům, kteří mají jaterní problémy, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o možných změnách v dávkování azilek [viz Varování a preventivní opatření ].

Hypotenze / ortostatická hypotenze

Pacienti by měli být upozorněni, že se mohou vyvinout ortostatická hypotenze s příznaky nebo bez příznaků, jako je synkopa nevolnosti závratě a někdy i pocení. Hypotenze a/nebo ortostatické symptomy se mohou během počáteční terapie častěji vyskytovat častěji nebo se zvýšením dávky kdykoli (případy byly pozorovány po týdnech léčby). V souladu s tím by se pacienti měli po sezení nebo ležet, zejména pokud tak učinili po delší dobu a zejména při zahájení léčby azilektem [Viz Varování a preventivní opatření ].

Dyskinesie

Poraďte se s pacienty, kteří užívají Azilect jako doplněk k Levodopě, že existuje možnost dyskineze nebo zvýšené dyskineze [viz Varování a preventivní opatření ].

Halucinace / Psychotic-Like Behavior

Informujte pacienty, že při užívání azilek může dojít k halucinacím nebo jiným projevům psychotického chování. Doporučují pacientům, že pokud mají velkou psychotickou poruchu, azilek by neměl být obvykle používán kvůli riziku zhoršení psychózy. Pacienti s velkou psychotickou poruchou by si také měli být vědomi toho, že mnoho léčebných postupů pro psychózu může snížit účinnost azilektu [viz Varování a preventivní opatření ].

Impulzní kontrola/nutkavé chování

Doporučují pacientům, že mohou zažít intenzivní nutkání hazardovat se zvýšené sexuální nutkání jiných intenzivních nutkání a neschopnosti kontrolovat tyto nutkání, zatímco užívají jeden nebo více léků, které zvyšují centrální dopaminergní tón a které se obecně používají k léčbě Parkinsonovy choroby (včetně azilektu). Ačkoli není prokázáno, že léky způsobily, že tyto události tyto události bylo hlášeno, že se v některých případech zastavily, když byla dávka snížena nebo byla lék zastaven. Předepsatelé by se měli ptát pacientů na vývoj nových nebo zvýšených nouze v hazardních hrách, kteří se sexuální nutkání nebo jiná nutkání při léčbě azilek. Pacienti by měli informovat svého lékaře, pokud zažívají nové nebo zvýšené nutkání hazardních her, zvýšené sexuální nutkání nebo jiné intenzivní nutkání při přijímání azilek. Lékaři by měli zvážit redukci dávky nebo zastavit léky, pokud se pacient vyvine takové nutkání při užívání azilek [viz Varování a preventivní opatření ].

ATHERACE-Engergent Hyperpyrexia a zmatek

Řekněte pacientům, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud si přejí přestat azilek [viz Varování a preventivní opatření ].

Chybějící dávka

Poskytněte pacientům, aby si vzali azilek podle předepsaného. Pokud je vynechána dávka, neměl by pacient zdvojnásobit dávku azilek. Další dávka by měla být odebrána v obvyklém čase následující den.

Těhotenství

Poraďte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče, zda jsou těhotné nebo plánují otěhotnět [viz Použití v konkrétních populacích ].