Fronta

VAROVÁNÍ

Hypersenzitivní reakce a laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou

Reakce přecitlivělosti

Se Ziagenem (abacavir) se vyskytly závažné a někdy fatální hypersenzitivní reakce s vícenásobným postižením orgánů.

Pacienti, kteří nesou alelu HLA-B*5701, jsou vystaveni vyššímu riziku reakce přecitlivělosti na abacavir; Přestože se reakce přecitlivělosti vyskytly u pacientů, kteří nenosí alelu HLA-B*5701 [Viz varování a OPATŘENÍ ].

Ziagen je kontraindikován u pacientů s předchozí hypersenzitivní reakcí na abacavir a u HLA-B*5701-pozitivních pacientů [viz viz Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Všichni pacienti by měli být vyšetřeni na alelu HLA-B*5701 před zahájením terapie Ziagenem nebo opětovném opětovnému oživení terapie se Ziagenem, pokud pacienti nemají dříve zdokumentované hodnocení alely HLA-B*5701. Discontinue Fronta immediately if a hypersensitivity reaction is suspected regardless of HLA-B*5701 status and even when other diagnoses are possible [see Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Po reakci přecitlivělosti na Ziagen se nikdy nerestartujte Ziagen ani jiný produkt obsahující abakavir, protože během několika hodin se mohou objevit závažnější příznaky včetně smrti. Podobné závažné reakce se také vyskytly také zřídka po zavedení produktů obsahujících abakaviru u pacientů, kteří nemají žádnou anamnézu přecitlivělosti abakaviru [viz varování a OPATŘENÍ ].

Acidóza mléčné a těžká hepatomegalie s steatózou

Byly hlášeny laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů s použitím analogů nukleosidů a dalších antiretrovirol. Přerušte Ziagen, pokud se dojde k klinickému nebo laboratornímu nálezům naznačujícím laktátovou acidózu nebo výraznou hepatotoxicitu [viz varování a varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Ziagen

Ziagen je značka pro abacavir sulfát a syntetický karbocyklický nukleosidový analog s inhibiční aktivitou proti HIV-1. Chemický název abakavirového sulfátu je (1SCIS) -4- [2-amino-6- (cyklopropylamino) -9h-purin-9-yl] -2-cyklopenten-1-methanol sulfát (sůl) (2: 1). Abacavir sulfát je enantiomer s absolutní konfigurací 1S 4R na cyklopentenovém kruhu. Má molekulární vzorec (c ₁₄ H ₁₈ N ₆ The) ₂ • H. ₂ TAK ₄ a molekulová hmotnost 670,76 g na mol. Má následující strukturální vzorec:

Abacavir sulfát je bílá až bílá pevná látka a je rozpustná ve vodě.

Tablety Ziagen jsou pro ústní podávání. Každá tableta obsahuje abacavir sulfát ekvivalentní 300 mg abakaviru jako aktivní složky a následující neaktivní složky: Koloidní křemíkový oxid oxid stearátem mikrokrystalické celulózy a glykolátu sodíku. Tablety jsou potaženy filmem, který je vyroben z hypromellosového polysorbátu 80 Syntetický oxid oxidu železa a triacetin.

Orální roztok Ziagen je pro ústní podání. Každý mililitr (1 ml) perorálního roztoku Ziagen obsahuje abacavir sulfát ekvivalentní 20 mg abakaviru (tj. 20 mg na ml) jako aktivní složku a následující neaktivní složky: umělé jahody a banánové kyseliny citronové (anhydry) methylparaben a propylparaben (přidané jako konzervační písmeno) SODCOLS -GLAVORSOD) Citrát (dihydrát) Sorbitol roztok a voda.

In vivo abacavir sulfát se disocituje na svou volnou základnu abakaviru. Dávky jsou vyjádřeny z hlediska abakaviru.

Použití pro Ziagen

Tablety Ziagen a perorální roztok v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami jsou indikovány pro léčbu infekce viru lidské imunodeficience (HIV-1).

Dávkování pro Ziagen

Screening na alelu HLA-B*5701 před zahájením Ziagen

Screen pro alelu HLA-B*5701 Před zahájením terapie s Ziagenem [viz Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Doporučená dávka pro dospělé pacienty

Doporučené dávkování Ziagen pro dospělé je 600 mg denně podáváno orálně jako 300 mg dvakrát denně nebo 600 mg jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami.

Doporučená dávka pro dětské pacienty

Doporučené dávkování perorálního roztoku Ziagen u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 3 měsíců a starších je 8 mg na kg orálně dvakrát denně nebo 16 mg na kg orálně jednou denně (až do maximálně 600 mg denně) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami.

Ziagen je také k dispozici jako skórovací tablet pro pediatrické pacienty infikované HIV-1 vážící větší nebo rovna 14 kg, pro které je vhodná pevná forma dávkování. Před předepisováním tabletů Ziagen by děti měly být posouzeny na schopnost spolknout tablety. Pokud dítě není schopno spolehlivě spolknout tablety ziagenu, měla by být předepsána formulace ústního řešení. Doporučená perorální dávka tablet Ziagen pro pediatrické pacienty infikované HIV-1 je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1. Doporučení dávkování pro tablety skóre Ziagen u pediatrických pacientů

Doporučená dávka pro pacienty s poškozením jater

Doporučená dávka Ziagen u pacientů s mírným poškozením jater (třída A) A) je 200 mg dvakrát denně. Pro povolení redukce dávky perorálního roztoku (10 ml dvakrát denně) by měl být použit pro léčbu těchto pacientů. U pacientů se středním až závažným až těžkým jaterním poškozením nebyly stanoveny bezpečnostní účinnost a farmakokinetické vlastnosti abakaviru; Ziagen je proto u těchto pacientů kontraindikován.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety Ziagen obsahují 300 mg abakaviru jako abacavir sulfát. Tablety jsou žluté biconvexové skóre filmu ve tvaru kapsle a potištěné GX 623 na obou stranách.

Orální roztok Ziagen obsahuje 20 mg na ml abakaviru jako abakavirový sulfát. Řešením je jasný až opalescentní nažloutlou jahodovou bananu s příchutí kapaliny, která může v průběhu času zhnědnout.

Skladování a manipulace

Ziagen tablety Obsahující abacavir sulfát ekvivalentní 300 mg abakaviru jsou žluté biconvexové skórované filmové kapsli a potištěné GX 623 na obou stranách. Jsou zabaleny takto:

Lahve 60 tablet ( NDC 49702-221-18).

Uložte při kontrolované teplotě místnosti 20 ° až 25 ° C (68 ° až 77 ° F) (viz USP).

Ziagen Oral Solution je jasný až opalescentní nažloutlou jahodovou bananu s příchutí, která může v průběhu času zhnědnout. Každý ML roztoku obsahuje abacavir sulfát ekvivalentní 20 mg abakaviru. Je zabalen do plastových lahví následovně:

Láhve 240 ml ( NDC 49702-222-48) s uzavřením odolném proti dítěti. Tento produkt nevyžaduje rekonstituci.

Uložte při kontrolované teplotě místnosti 20 ° až 25 ° C (68 ° až 77 ° F) (viz USP). DO NOT FREEZE. May be refrigerated.

Vyrobeno: GlaxosmithKline Research Triangle Park NC 27709. Revidováno: listopad 2020

Vedlejší účinky pro Ziagen

Následující nežádoucí účinky jsou diskutovány v jiných částech označování:

• Vážné a někdy fatální reakce hypersenzitivity [viz Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Imunitní rekonstituční syndrom [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Infarkt myokardu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zkušenosti s klinickými hodnoceními u dospělých subjektů

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nepříznivých reakcí pozorovaných v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s rychlostí v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Vážné a fatální reakce hypersenzitivity spojené s abakavirem

V klinických studiích došlo k abakaviru k vážným a někdy fatálním hypersenzitivním reakcím [viz Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. These reactions have been characterized by 2 or more of the following signs or symptoms: (1) fever; (2) vyrážka; (3) gastrointestinal symptoms (including nevolnost zvracení diarrhea or abdominal pain); (4) constitutional symptoms (including generalized malaise fatigue or achiness); (5) respiratory symptoms (including dyspnea cough or pharyngitis). Almost all abacavir hypersensitivity reactions include fever and/or vyrážka as part of the syndrome.

Mezi další příznaky a příznaky patřily letargii bolesti hlavy myalgia Edém Artralgie a parestezii. Anafylaxis Selhání jater Selhání renálních hypotenzí dospělých respiračních tísně syndrom respirační selhání respirační selhání a smrt došlo ve spojení s těmito hypersenzitivními reakcemi. Fyzikální nálezy zahrnovaly lymfadenopatii slizniční membránové léze (konjunktivitida a ulcerace úst) a makulopapulární nebo urtizační vyrážku (ačkoli někteří pacienti měli jiné typy vyrážky a jiní neměli vyrážku). Byly zprávy o erythema multiforme. Laboratorní abnormality zahrnovaly zvýšené chemie jater zvýšené kreatinové fosfokinázy zvýšené kreatinin a lymfopenii a abnormální nálezy rentgenového hrudníku (převážně infiltráty, které byly lokalizovány).

Další nežádoucí účinky s použitím ziagenu

Terapie-neive dospělí

Klinické nežádoucí účinky s léčbou (hodnocené vyšetřovatelem jako mírné nebo závažné) s větší nebo rovnou 5% frekvencí během terapie ziagenem 300 mg dvakrát denně lamivudin 150 mg dvakrát denně a efavirenz 600 mg denně od seznamu 300 mg dvakrát denně denně denně in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in in Tabulka 2.

Tabulka 2. Léčba-engreent (všechny kauzality) nežádoucí účinky alespoň střední intenzity (stupně 2-4 větší nebo rovné 5% frekvenci) u dospělých na terapii (CNA30024 ^a ) Během 48 týdnů léčby

Klinické nežádoucí účinky s léčbou (jmenovité vyšetřovatelem hodnocené jako střední nebo závažné) s větší nebo rovnou 5% frekvencí během terapie Ziagen 300 mg dvakrát denně lamivudin 150 mg dvakrát denně a zidovudin 300 mg dvakrát denně od CIS 300 Mg denně LAmivudin 150 mg dvakrát denně Denně denně v den denně v den denně v ininaviru 800 mg 300 mg 300 mg den denně. 3.

Tabulka 3. Léčba-engent (všechny kauzality) nežádoucí účinky alespoň mírné intenzity (stupně 2-4 větší nebo rovné 5% frekvenci) u dospělých do terapie (CNA3005) do 48 týdnů léčby léčby

Pět subjektů přijímajících Ziagen v CNA3005 zažilo zhoršení již existující deprese ve srovnání s žádnými v paži indinaviru. Míra pozadí již existující deprese byla ve dvou léčebných ramenech podobná.

Ziagen jednou denně versus ziagen dvakrát denně (CNA30021)

Klinické nežádoucí účinky (hodnocené vyšetřovatelem jako alespoň mírnou) s léčbou-egentními klinickými nežádoucími účinky (hodnocené jako nejméně mírné) s větší nebo rovnou 5% frekvencí během terapie s Ziagen 600 mg jednou denně nebo Ziagen 300 mg dvakrát denně v kombinaci s lamivudinem 300 mg jednou denně a Efavirenz 600 mg jednou od CNA30021 byly podobné. Pro reakce přecitlivělosti vykazovaly subjekty, které přijímající Ziagen jednou denně vykazovaly míru 9% ve srovnání s mírou 7% u subjektů, které přijímají Ziagen dvakrát denně. Subjekty dostávající Ziagen 600 mg však jednou denně zaznamenaly výrazně vyšší incidence závažných reakcí na přecitlivělost na léčiva a závažného průjmu ve srovnání s subjekty, které dostávaly Ziagen 300 mg dvakrát denně. Pět procent (5%) subjektů, které přijímají Ziagen 600 mg jednou denně, mělo závažné reakce hypersenzitivity léčiva ve srovnání s 2% subjektů, kteří přijímají Ziagen 300 mg dvakrát denně. Dvě procenta (2%) subjektů, které přijímají Ziagen 600 mg jednou denně, měly vážný průjem, zatímco žádný z subjektů, které přijímají Ziagen 300 mg dvakrát denně, nemělo tuto událost.

Laboratorní abnormality

Laboratorní abnormality (stupně 3-4) u dospělých na terapii během terapie se Ziagen 300 mg dvakrát denně lamivudin 150 mg dvakrát denně a efavirenz 600 mg denně ve srovnání se zidovudinem 300 mg dvakrát denně lamivudin 150 mg dvakrát denně a efavirenz 600 mg denně jsou v tabulce 4.

Tabulka 4. Laboratorní abnormality (stupně 3-4) u dospělých na terapii (CNA30024) do 48 týdnů léčby

Laboratorní abnormality v CNA3005 jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5. Laboratorní abnormality léčby-egentu (stupně 3-4) v CNA3005

Frekvence laboratorních abnormalit emergentních léčby byly srovnatelné mezi léčebnými skupinami v CNA30021.

Klinické studie zkušenosti s dětskými předměty

Pediatrické subjekty zaměřené na terapii (dávkování dvakrát denně)

Klinické nežádoucí účinky (hodnocené vyšetřovatelem jako mírné nebo závažné) s větší nebo rovnou 5% frekvencí během léčby Ziagen 8 mg na kg dvakrát denně lamivudin 4 mg na kg dvakrát denně a zidovudin 180 mg na M m ² dvakrát denně ve srovnání s lamivudinem 4 mg na kg dvakrát denně a zidovudin 180 mg na m ² Dvakrát denně od CNA3006 jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6. Emongent léčby (všechny kauzality) nežádoucí účinky alespoň střední intenzity (stupně 2-4 větší nebo rovné 5% frekvenci) u pediatrických subjektů zaměřených na terapii (CNA3006) do 16 týdnů léčby léčby do 16 týdnů léčby

Laboratorní abnormality

V laboratorních abnormalitách CNA3006 (Abnormality testu jaterních funkcí anémie a neutropenie a abnormality CPK) byly pozorovány s podobnými frekvencemi jako ve studii dospělých z terapie (CNA30024). Mírná zvýšení glukózy v krvi bylo častější u pediatrických subjektů, kteří dostávali Ziagen (CNA3006) ve srovnání s dospělými subjekty (CNA30024).

Jiné nežádoucí účinky

Kromě nežádoucích účinků a laboratorních abnormalit uvedených v tabulkách 2 3 4 5 a 6 dalšími nežádoucími účinky pozorovanými v programu rozšířeného přístupu byly pankreatitida a zvýšená GGT.

Pediatrické subjekty jednou denně versus dávkování dvakrát denně (COL105677)

Bezpečnost kdysi denně ve srovnání s dávkováním Ziagenu dvakrát denně byla hodnocena v pokusu o šipka. Hodnocení primární bezpečnosti v pokusu o šipky bylo založeno na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. stupně. Frekvence nežádoucích účinků stupně 3 a 4 byla podobná u subjektů randomizovaných k dávkování jednou denně ve srovnání s subjekty randomizovanými až dvakrát denně dávkováním. Jedna událost hepatitidy stupně 4 v kohortě kdysi denně byla vyšetřovatelem považována za nejistou kauzalitu a všechny ostatní nežádoucí účinky třídy 3 nebo 4 nebyly vyšetřovatelem považovány za související.

Zážitek z postmarketingu

Během postmarketingového použití Ziagenu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozicím léčiva.

Tělo jako celek

Redistribuce/akumulace tělesného tuku.

Kardiovaskulární

Infarkt myokardu.

Jaterní

Acidóza mléčné a jaterní steatóza [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Kůže

U pacientů, kteří dostávají abakavir primárně v kombinaci s léky, o nichž je známo, že jsou spojeny s SJS a deset, byly hlášeny podezření na Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (deset). Kvůli překrývání klinických příznaků a symptomů mezi přecitlivělostí na abacavir a SJS a deseti a možností vícenásobné citlivosti na léčivo u některých pacientů by měl být v takových případech ukončen a v takových případech restartován.

Byly také zprávy o erythema multiforme s použitím abakaviru [viz viz Zkušenosti s klinickými hodnoceními u dospělých subjektů ].

Interakce drog pro Ziagen

Metadon

Ve studii 11 subjektů infikovaných HIV-1, kteří dostávali terapii metadonu udržovaného s 600 mg Ziagen dvakrát denně (dvakrát v současné době doporučené dávky) orální metadonový clearance [viz viz Klinická farmakologie ]. This alteration will not result in a metadon dose modification in the majority of patients; however an increased metadon dose may be required in a small number of patients.

Riociguat

Společné podávání s pevnou dávkou abakavir/dolutegravir/lamivudin vedlo ke zvýšené expozici riociguat, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků riociguat [viz viz Klinická farmakologie ]. The riociguat dose may need to be reduced. See full prescribing information for ADEMPAS (riociguat).

Varování pro Ziagen

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Ziagen

Reakce přecitlivělosti

U Ziagen (abacavir) došlo k vážným a někdy fatálním hypersenzitivním reakcím. Tyto hypersenzitivní reakce zahrnovaly selhání více orgánů a anafylaxe a obvykle se vyskytly během prvních 6 týdnů léčby Ziagenem (střední doba do nástupu byla 9 dní); Ačkoli abakavirové hypersenzitivní reakce nastaly kdykoli během léčby [viz viz Nežádoucí účinky ]. Patients who carry the HLA-B*5701 allele are at a higher risk of abacavir hypersensitivity reactions; although patients who do not carry the HLA-B*5701 allele have developed hypersensitivity reactions. Hypersensitivity to abacavir was reported in approximately 206 (8%) of 2670 patients in 9 clinical trials with abacavir-containing products where HLA-B*5701 screening was not performed. The incidence of suspected abacavir hypersensitivity reactions in clinical trials was 1% when subjects carrying the HLA-B*5701 allele were excluded. In any patient treated with abacavir the clinical diagnosis of hypersensitivity reaction must remain the basis of clinical decision making.

Vzhledem k potenciálu závažných závažných a možná fatálních hypersenzitivních reakcí se Ziagenem:

• Všichni pacienti by měli být vyšetřeni na alelu HLA-B*5701 před zahájením terapie Ziagenem nebo opětovném opětovnému oživení terapie se Ziagenem, pokud pacienti nemají dříve zdokumentované hodnocení alely HLA-B*5701.
• Ziagen je kontraindikován u pacientů s předchozí hypersenzitivní reakcí na abacavir a u HLA-B*5701-pozitivních pacientů.
• Před zahájením Ziagena přezkoumává lékařskou anamnézu pro předchozí vystavení jakémukoli produktu abacavircowingu. Nikdy nerestartujte Ziagen nebo žádný jiný produkt obsahující abakaviru po reakci přecitlivělosti na abacavir bez ohledu na stav HLA-B*5701.
• Pro snížení rizika reakce ohrožující život přecitlivělost bez ohledu na HLA-B*5701 Status okamžitě ukončí Ziagen, pokud je předpokládána, že je třeba přecitlivělost, i když jsou možné jiné diagnózy (např. Akutní nástup respirační onemocnění, jako je pneumonia bronchitida faryngitis nebo odpadní chřipky nebo na jiné medikaci).
• Pokud nelze vyloučit reakci přecitlivělosti, neodstartujte Ziagen ani žádné jiné produkty obsahující abakaviru, protože mohou dojít k závažnějším příznakům, které mohou zahrnovat život ohrožující hypotenzi a smrt během několika hodin.
• Pokud je vyloučena reakce přecitlivělosti, mohou pacienti restartovat Ziagen. Zřídka pacienti, kteří zastavili abakavir z jiných důvodů než příznaky přecitlivělosti, také zažili život ohrožující reakce během několika hodin od oživení abakavirové terapie. Proto se doporučuje opětovné zavedení Ziagenu nebo jakéhokoli jiného produktu obsahujícího abakaviru, pouze pokud lze snadno přistupovat k lékařské péči.
• Průvodce medikací a varovná karta, která poskytuje informace o rozpoznávání reakcí přecitlivělosti, by měly být vydávány s každým novým novým předpisem a doplňováním.

Acidóza mléčné a těžká hepatomegalie s steatózou

Byly hlášeny laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů s použitím analogů nukleosidu včetně Ziagenu. Většina z těchto případů byla u žen. Ženské pohlaví a obezita mohou být rizikovými faktory pro vývoj laktánové acidózy a těžké hepatomegálie s steatózou u pacientů léčených analogy antiretrovirových nukleosidů. Léčba Ziagenem by měla být suspendována u každého pacienta, který vyvíjí klinické nebo laboratorní nálezy naznačující laktátovou acidózu nebo vyslovenou hepatotoxicitu, která může zahrnovat hepatomegalii a steatózu i v nepřítomnosti výrazných zvýšení transaminázy.

Imunitní rekonstituční syndrom

U pacientů léčených kombinovanými antiretrovirovou terapií včetně Ziagen byl hlášen imunitní rekonstituční syndrom. Během počáteční fáze kombinovaných pacientů s antiretrovirovou léčbou, jejichž imunitní systémy reagují, může vyvinout zánětlivou odpověď na indolentní nebo zbytkové oportunní infekce (jako například Mycobacterium avium infekce cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii Pneumonie [PCP] nebo tuberkulóza), která může vyžadovat další hodnocení a léčbu.

Bylo také hlášeno, že autoimunitní poruchy (jako je polymyositida Gravesovy polymyositida a guillain-Barré) se také objevily při nastavení imunitní rekonstituce; Čas na nástup je však variabilnější a může se vyskytnout mnoho měsíců po zahájení léčby.

Infarkt myokardu

Několik prospektivních observačních epidemiologických studií uvádělo souvislost s použitím abakaviru a rizikem infarktu myokardu (MI). Metaanalýzy randomizovaných kontrolovaných klinických studií nepozorovaly nadbytečné riziko MI u subjektů ošetřených abakavirem ve srovnání s kontrolními subjekty. K dnešnímu dni neexistuje stanovený biologický mechanismus, který by vysvětlil potenciální zvýšení rizika. Celkově dostupné údaje z observačních studií a z kontrolovaných klinických studií ukazují nekonzistentnost; Proto jsou důkazy o příčinném vztahu mezi léčbou abakaviru a rizikem MI neprůkazné.

Jako preventivní opatření by mělo být při předepisování antiretrovirových terapií zváženo základní riziko koronárního srdečního onemocnění, včetně abakaviru a opatření při minimalizaci všech modifikovatelných rizikových faktorů (např. Hypertenze hyperlipidemie diabetes mellitus kouření).

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Reakce přecitlivělosti

Informujte pacienty:

• To, že lékárník s každým novým předpisem a doplňováním Ziagenu bude vydán průvodce léky a varovná karta shrnuty příznaky abakavirové hypersenzitivní reakce a dalších informací o produktech, které mohou být přítomny o Ziagenu. Konec tohoto dokumentu je dotisknut úplný text příručky k léku.
• nést s sebou varovnou kartu.
• jak identifikovat reakci přecitlivělosti [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Informace o pacientu ].
• že pokud se vyvinou příznaky v souladu s hypersenzitivní reakcí, měli by okamžitě zavolat svému poskytovateli zdravotní péče, aby zjistili, zda by měli přestat brát Ziagen.
• že reakce přecitlivělosti se může zhoršit a vést k hospitalizaci nebo smrti, pokud Ziagen není okamžitě přerušen.
• Nepři restartovat Ziagen nebo žádný jiný produkt obsahující abakavir po reakci přecitlivělosti, protože závažnější příznaky mohou nastat během několika hodin a mohou zahrnovat život ohrožující hypotenzi a smrt.
• že pokud mají reakci přecitlivělosti, měli by se likvinovat jakýkoli nevyužitý Ziagen, aby se zabránilo restartování abakaviru.
• že reakce přecitlivělosti je obvykle reverzibilní, pokud je okamžitě detekována a Ziagen je okamžitě zastaven.
• že pokud přerušili Ziagen z jiných důvodů, než jsou příznaky přecitlivělosti (například ti, kteří mají přerušení dodávky léčiva), může dojít k reintrodukci abakaviru k vážné nebo fatální hypersenzitivní reakci.
• Nerestartovat Ziagen nebo žádný jiný produkt obsahující abakavir bez lékařské konzultace a pouze v případě, že pacient nebo jinými může snadno přistupovat lékařskou péči.

Mléčná acidóza/hepatomegalie s steatózou

Pacienti s dvise, že laktální acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou byli hlášeni s použitím analogů nukleosidů a dalších antiretrovirol. Poraďte se s pacienty, aby přestali brát Ziagen, pokud se vyvinou klinické příznaky naznačující acidózu laktát nebo výrazné hepatotoxicity [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Imunitní rekonstituční syndrom

Doporučujte pacientům, aby okamžitě informovali o svém poskytovateli zdravotní péče o jakýchkoli příznacích a příznaků infekce, protože zánět z předchozí infekce může dojít brzy po kombinované antiretrovirové terapii, včetně toho, kdy je zahájen Ziagen [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Registr těhotenství

Poraďte pacientům, že existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených Ziagenu během těhotenství [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Poučte ženy s infekcí HIV-1 k kojení, protože HIV-1 může být předáno dítěti v mateřském mléce [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Zmeškaná dávka

Poskytněte pacientům, že pokud jim chybí dávka Ziagenu, aby si ji vzali, jakmile si pamatují. Doporučujte pacientům, aby neodpovídali další dávku ani nebrali více než předepsaná dávka [viz Dávkování a podávání ].

Dostupnost průvodce medikací

Poskytněte pacientům, aby si před zahájením Ziagenu přečetli průvodce medikací a znovu si ji přečetli pokaždé, když se na předpis obnoví. Poskytněte pacientům, aby informovali svého lékaře nebo lékárníka, pokud si vyvinou neobvyklý příznak nebo pokud nějaký známý příznak přetrvává nebo zhoršuje.

Combivir Epivir Triumeq a Ziagen jsou ochranné známky vlastněné nebo licencovány do společnosti VIIV Healthcare Group společností.

Ostatní uvedené značky jsou ve vlastnictví nebo licencovány svému příslušnému vlastníkovi a nejsou vlastněny ani licencovány skupině společností ViiV Healthcare. Tvůrci těchto značek nejsou spojeni a neschvalují skupinu společností VIIV zdravotnictví nebo jejích produktů.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogenita

Abacavir byl podáván perorálně na 3 hladinách dávkování na oddělené skupiny myší a potkanů ​​ve dvouletých studiích karcinogenity. Výsledky ukázaly zvýšení výskytu maligních a neligních nádorů. Maligní nádory se vyskytly v předběžné žláze samců a na klitorální žláze žen obou druhů a v játrech ženských potkanů. Kromě toho došlo k nemaligní nádorům také v játrech a štítné žláze samic potkanů. Tato pozorování byla provedena při systémových expozicích v rozmezí 6 až 32krát větší expozice v doporučené dávce 600 mg.

Mutagenita

Abakavir vyvolala chromozomální aberace jak v přítomnosti, tak v nepřítomnosti metabolické aktivace v AN in vitro Cytogenetická studie v lidských lymfocytech. Abacavir byl mutagenní v nepřítomnosti metabolické aktivace, ačkoli to nebylo mutagenní v přítomnosti metabolické aktivace v testu myší lymfomu L5178Y. Abakavir byl u mužů klastogenní a ne klastogenní u žen v nadarmo Test myší kostní dřeně mikronukleus.

Abacavir nebyl mutagenní v testech bakteriální mutagenicity v přítomnosti a nepřítomnosti metabolické aktivace.

Poškození plodnosti

Abacavir neovlivnil plodnost mužů nebo žen u potkanů ​​v dávce spojené s expozicemi (AUC) přibližně 3,3krát (muž) nebo 4,1krát (ženské) ty, které u lidí při klinicky doporučené dávce.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených Ziagenu během těhotenství. Poskytovatelé zdravotní péče se vyzývají, aby pacienty zaregistrovali voláním do registru antiretrovirového těhotenství (APR) na čísle 1-800-258-4263.

Shrnutí rizika

Dostupné údaje z APR nevykazují žádný rozdíl v celkovém riziku vrozených vad pro abacavir ve srovnání s pozadí sazby pro vrozené vady 2,7% v referenční populaci metropolitních vrozených defektů (viz MACDP) (viz viz Data ). The APR uses the MACDP as the U.S. reference population for birth defects in the general population. The MACDP evaluates women and infants from a limited geographic area and does not include outcomes for births that occurred at less than 20 weeks’ gestation. The rate of miscarriage is not reported in the APR. The estimated background rate of miscarriage in clinically recognized pregnancies in the U.S. general population is 15% to 20%. The background risk for major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown.

Ve studiích reprodukce zvířat vedlo k ústnímu podávání abakaviru těhotným potkanům během organogeneze k malformacím plodu a další embryonální a fetální toxicitu při expozicích 35krát větší expozici člověka (AUC) při doporučené klinické denní dávce. Po ústním podání abakaviru těhotným králíkům během expozice při přibližně 9násobku expozice člověka (AUC) při doporučené klinické dávce však nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky (viz viz abakavir těhotným králíkům při přibližně 9násobku expozice člověka (AUC) (viz viz Data ).

Data

Lidská data

Na základě potenciálních zpráv APR expozice Abakaviru během těhotenství, které mají za následek živě porod (včetně více než 1300 vystavených v prvním trimestru a více než 1300 exponovaných ve druhém/třetím trimestru), nebyl žádný rozdíl mezi celkovým rizikem vrozených vad pro abakavir ve srovnání s mírou vrozené poruchy 2,7% v americké referenční populaci populace MACDP. Prevalence defektů u živě narozených byla 3,2% (95% CI: 2,3% až 4,3%) po prvním trimestru expozici režimům obsahujícím režimy obsahujícího abakaviru po režimech obsahujícím abacavir.

Bylo prokázáno, že abacavir překročí placentu a koncentrace v novorozenecké plazmě při narození se v podstatě rovnaly koncentraci v mateřské plazmě při porodu [viz viz Klinická farmakologie ].

buppotion hc on (ser)

Údaje o zvířatech

Abacavir byl podáván orálně těhotným potkanům (při 100 300 a 1000 mg na kg za den) a králíky (při 125 350 nebo 700 mg na kg denně) během organogeneze (v gestaci 6 až 17 a 6 až 20). U potkanů ​​byly pozorovány malformace plodu (zvýšená incidence fetálních anasarca a kosterních malformací) nebo vývojové toxicity (snížená tělesná hmotnost plodu a délka koruny) v dávkách až 1000 mg na kg za den, což vedlo k expozici přibližně 35krát více expozice člověka (AUC) při doporučené denní dálnici. U potkanů ​​nebyly pozorovány žádné vývojové účinky při 100 mg na kg za den, což mělo za následek expozice (AUC) 3,5násobek expozice člověka při doporučené denní dávce. Ve studii plodnosti a rané embryí-fetálního vývoje prováděného u potkanů ​​(při 60 160 nebo 500 mg na kg za den) se embryonální a fetální toxicita (zvýšená resorptions snížila tělesná hmotnost plodu) nebo toxicita pro potomky (zvýšený incidence mrtvícího a dolního těla) na 500 mg na den kg na KG za den. U potkanů ​​nebyly pozorovány žádné vývojové účinky při 60 mg na kg za den, což mělo za následek expozice (AUC) přibližně čtyřnásobek expozice člověka při doporučené denní dávce. Studie u těhotných potkanů ​​ukázaly, že abakavir je přenesen na plod prostřednictvím placenty. U těhotných králíků nedošlo k vývojové toxicitě a žádné zvýšení malformací plodu nedošlo až při nejvyšší hodnocené dávce, což vedlo k expozicím (AUC) přibližně 9násobek expozice člověka v doporučené dávce.

Laktace

Shrnutí rizika

Centra pro kontrolu a prevenci nemocí doporučuje, aby matky infikované HIV-1 ve Spojených státech kojily své kojence, aby se vyhnuly riziku postnatálního přenosu infekce HIV-1. Abacavir je přítomen v lidském mléce. Neexistují žádné informace o účincích abakaviru na kojené dítě nebo účinky léčiva na produkci mléka. Vzhledem k potenciálu (1) přenosu HIV-1 (u HIV negativních kojenců) (2) vyvíjející se virovou rezistenci (u HIV pozitivních kojenců) a (3) nežádoucím účinkům u kojeného kojeneckého kojeneckého pokynu, aby kojely, pokud dostávají Ziagen.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Ziagen byla stanovena u pediatrických pacientů ve věku 3 měsíců a starších. Použití Ziagen je podporováno farmakokinetickými pokusy a důkazy z přiměřených a dobře kontrolovaných pokusů se Ziagenem u dospělých a dětských subjektů [viz viz Dávkování a podávání Nežádoucí účinky Klinická farmakologie Klinické studie ].

Geriatrické použití

Klinické studie Ziagen nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Obecně by mělo být opatrnosti prováděno při podávání Ziagenu u starších pacientů, kteří odrážejí větší frekvenci snížené funkce ledvin nebo srdeční jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčebné terapie.

Pacienti se zhoršenou jaterní funkcí

U pacientů s mírným poškozením jater je nutná snížení dávky (třída A) [Viz třída A) [viz Dávkování a podávání ]. The safety efficacy and pharmacokinetic properties of abacavir have not been established in patients with moderate or severe hepatic impairment; therefore Fronta is contraindicated in these patients [see Kontraindikace Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování Ziagen

Neexistuje známa specifická léčba předávkování Ziagenem. Pokud dojde k předávkování, měl by být pacient monitorován a podle potřeby je použito standardní podpůrné léčby. Není známo, zda abakavir může být odstraněn peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

Kontraindikace pro Ziagen

Ziagen je kontraindikován u pacientů:

• kteří mají alelu HLA-B*5701 [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• s předchozí hypersenzitivní reakcí na abacavir [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• s mírným nebo těžkým poškozením jater [viz Použití v konkrétních populacích ].

Klinická farmakologie for Ziagen

Mechanismus působení

Abacavir je antiretrovirové činidlo [viz Mikrobiologie ].

Farmakokinetika

Farmakokinetika In Adults

Farmakokinetické vlastnosti abakaviru byly nezávislé na dávce v rozmezí 300 až 1200 mg denně.

Vstřebávání

Po ústním podání je abakavir rychle absorbován a rozsáhle distribuován. Geometrická průměrná absolutní biologická dostupnost tabletu byla 83%. Plazmatický abakavir AUC byl podobný po podání ústního roztoku nebo tabletů. Po perorálním podání 300 mg dvakrát denně u 20 subjektů byla koncentrace abakaviru v ustáleném stavu (CMAX) 3,0 ± 0,89 mcg na ml (průměr ± SD) a AUC (0-12 h) byla 6,02 ± 1,73 mcg • hodina na ml. Po perorálním podávání jedné dávky 600 mg abakaviru u 20 subjektů byl CMAX 4,26 ± 1,19 mcg na ml (průměr ± SD) a AuC∞ byla 11,95 ± 2,51 mcg • hodina na ml.

Účinek jídla

Biologická dostupnost abakavirových tablet byla hodnocena ve státech půstu a krmena bez významného rozdílu v systémové expozici (AUC∞); Proto mohou být tablety Ziagen podávány s jídlem nebo bez něj. Systémová expozice abakaviru byla srovnatelná po podání perorálního roztoku Ziagen a Ziagen tabletů. Tyto produkty mohou být proto používány zaměnitelně.

Rozdělení

Zjevný objem distribuce po podání IV abakaviru byl 0,86 ± 0,15 l na kg, což naznačuje, že abacavir se distribuuje do extravaskulárního prostoru. U 3 subjektů se CSF AUC (0-6 h) k poměru ABACAVIR AUC Abacavir AUC (0-6 h) pohybovala od 27% do 33%.

Vazba abakaviru na lidské plazmatické proteiny je přibližně 50% a byla nezávislá na koncentraci. Celkové koncentrace radioaktivity související s lékem související s krví a plazmatickým léčivem jsou identické, což ukazuje, že abakavir snadno distribuuje do erytrocytů.

Odstranění

V pokusech s jednou dávkou pozorovaný poločas eliminace (t _½ ) byl 1,54 ± 0,63 hodin. Po intravenózním podání byla celková clearance 0,80 ± 0,24 l za hodinu na kg (průměr ± SD).

Metabolismus

U lidí není abakavir významně metabolizován enzymy cytochromu P450. Primárními trasami eliminace abakaviru jsou metabolismus alkoholem dehydrogenázou za vzniku 5'-karboxylové kyseliny a glukuronyl defferázy za vzniku 5'-glukuronidu. Metabolity nemají antivirovou aktivitu. In vitro Pokusy ukazují, že abacavir neinhibuje lidskou aktivitu CYP3A4 CYP2D6 nebo CYP2C9 při klinicky relevantních koncentracích.

Vylučování

Odstranění of abacavir was quantified in a mass balance trial following administration of a 600-mg dose of ¹⁴ C-Abacavir: 99% radioaktivity bylo získáno 1,2% bylo vylučováno v moči jako abacavir 30% jako 5'-karboxylovou kyselina metabolit 36% jako 5'-glukuronid metabolit a 15% jako neidentifikované menší metabolity v moči. Eliminace fekálu představovala 16% dávky.

Konkrétní populace

Pacienti s poškozením ledvin

Farmakokinetické vlastnosti Ziagen nebyly stanoveny u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Renální vylučování nezměněného abakaviru je u lidí menší cestou eliminace.

Pacienti s poškozením jater

Farmakokinetika abakaviru byla studována u subjektů s mírným poškozením jater (Child-Pugh třída A). Výsledky ukázaly, že v Abacaviru AUC došlo k průměrnému nárůstu o 89% a zvýšení o 58% v poločase abakaviru po jedné dávce 600 mg abakaviru. AUC metabolitů nebyly modifikovány mírným onemocněním jater; Míra tvorby a eliminace metabolitů však byla snížena [viz Kontraindikace Použití v konkrétních populacích ].

Těhotné ženy

Abacavir farmakokinetika byla studována u 25 těhotných žen během posledního trimestru těhotenství, které dostávalo abacavir 300 mg dvakrát denně. Expozice abakaviru (AUC) během těhotenství byla podobná těm v poporodní a v HIV infikované netěžňující historické kontrole. V souladu s pasivní difúzí abakaviru napříč koncentracemi abakaviru placenty ve vzorcích novorozeneckých plazmatických šňůr se při narození v podstatě rovnal těm v mateřské plazmě při porodu.

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika abakaviru byla studována po jednotlivých nebo opakovaných dávkách Ziagen u 169 pediatrických subjektů. Subjekty, které dostávaly abakavirový ústní roztok podle doporučeného režimu dávkování, dosáhli plazmatických koncentrací abakaviru podobně jako dospělí. Subjekty, které dostávaly abakavirové orální tablety, dosáhly vyšších plazmatických koncentrací abakaviru než subjekty, které dostávaly perorální roztok.

Farmakokinetika abakaviru dávkovala jednou denně u pediatrických subjektů infikovaných HIV-1 ve věku 3 měsíců do 12 let ve 3 pokusech (penta 13 [n = 14] penta 15 [n = 18] a šipka [n = 36]). Všechny 3 pokusy byly 2 období crossoveru otevřených farmakokinetických studií s dvakrát denně dávkováním abakaviru a lamivudinu. Pro perorální roztok a formulace tabletu tyto 3 pokusy prokázaly, že dávkování jednou denně poskytuje srovnatelné dávkování AUC0-24 až dvakrát denně při stejné celkové denní dávce. Průměrný CMAX byl přibližně 1,6 až 2,3krát vyšší s abakavirem jednou denně dávkování ve srovnání s dávkováním dvakrát denně.

Geriatričtí pacienti

Farmakokinetika Ziagen nebyla studována u subjektů starších 65 let.

Pacienti s muži a ženy

Populační farmakokinetická analýza u mužů infikovaných HIV-1 (n = 304) a žen (n = 67) nevykazovala žádné genderové rozdíly v abakaviru AUC normalizované pro štíhlou tělesnou hmotnost.

Rasové skupiny

Neexistují žádné významné nebo klinicky relevantní rasové rozdíly mezi černochy a bílými v abacavir farmakokinetice.

Studie interakce léčiva

Vliv abakaviru na farmakokinetiku jiných agentů

In vitro Studie ukázaly, že abacavir má potenciál inhibovat CYP1A1 a omezený potenciál inhibovat metabolismus zprostředkovaný CYP3A4. Abacavir neinhiboval ani neinfikoval jiné enzymy CYP (jako je CYP2C9 nebo CYP2D6).

Na základě in vitro study results abacavir at therapeutic drug exposures is not expected to affect the pharmacokinetics of drugs that are substrates of the following transporters: organic anion transporter polypeptide (OATP)1B1/3 breast cancer resistance protein (BCRP) or Pglycoprotein (P-gp) organic cation transporter (OCT)1 OCT2 or multidrug and toxic extrusion protein (MATE)1 and Mate2-K.

Riociguat

Souběžné podávání jedné dávky riociguat (NULL,5 mg) na subjekty infikované HIV-1, které dostávaly abakavir/dolutegravir/lamivudin s pevnou dávkou, se uvádí, že zvyšuje riociguat AUC (∞) ve srovnání s riociguat AUC (∞) v důsledku inhibicí Cyp1A1. Přesná velikost zvýšení expozice Riociguat nebyla plně charakterizována na základě zjištění ze dvou studií [viz Lékové interakce ].

Vliv jiných agentů na farmakokinetiku abakaviru

In vitro Abacavir není substrátem OATP1B1 OAP1B3 OCT1 OCT2 OAT1 MATE1 MATE2-K proteinu asociovaného s více léky (MRP) 2 nebo MRP4; Neočekává se, že léky, které modulují tyto transportéry, ovlivňují plazmatické koncentrace abakaviru. Abacavir je substrát BCRP a P-gp in vitro ;; Avšak s ohledem na jeho absolutní biologickou dostupnost (83%) modulátorů těchto transportérů však pravděpodobně povedou k klinicky relevantnímu dopadu na koncentrace abakaviru.

Lamivudin a/nebo zidovudin

Patnáct subjektů infikovaných HIV-1 bylo zapsáno do studie interakce s léčivem navrženou na křížení hodnotící jednotlivé dávky abakaviru (600 mg) lamivudinu (150 mg) a zidovudinu (300 mg) samotného nebo v kombinaci. Analýza neprokázala žádné klinicky relevantní změny ve farmakokinetice abakaviru s přidáním lamivudinu nebo zidovudinu nebo kombinací lamivudinu a zidovudinu. Expozice lamivudinu (AUC se snížila o 15%) a expozice zidovudinu (zvýšená AUC 10%) nevykazovala klinicky relevantní změny se souběžným abakavirem.

Ethanol

Abacavir nemá žádný vliv na farmakokinetické vlastnosti ethanolu. Ethanol snižuje eliminaci abakaviru a způsobuje zvýšení celkové expozice. V důsledku běžných metabolických drah abakaviru a ethanolu prostřednictvím alkoholu dehydrogenázy byla farmakokinetická interakce mezi abakavirem a ethanolem studována u 24 mužských subjektů infikovaných HIV-1. Každý subjekt dostal následující ošetření při samostatných příležitostech: jediná 600 mg dávka abakaviru 0,7 g na kg ethanolu (ekvivalent 5 alkoholických nápojů) a abakavir 600 mg plus 0,7 g na ethanol kg. Společné podávání ethanolu a abakaviru vyústilo v 41% nárůst abakaviru auc∞ a 26% nárůstu abakaviru t _½ . Abacavir neměl žádný vliv na farmakokinetické vlastnosti ethanolu, takže u mužů se neočekává žádná klinicky významná interakce. Tato interakce nebyla studována u žen.

Metadon

Ve studii 11 subjektů infikovaných HIV-1, kteří dostávali terapii metadonu udržovanou terapii (40 mg a 90 mg denně) s 600 mg Ziagen dvakrát denně (dvojnásobná v současné době doporučené dávky) perorální clearance metadonu se zvýšila o 22% (90% CI: 6% až 42%). Tato změna nebude mít za následek modifikaci dávky metadonu u většiny pacientů; U malého počtu pacientů však může být vyžadována zvýšená dávka metadonu [viz Lékové interakce ]. The addition of metadon had no clinically significant effect on the pharmacokinetic properties of abacavir.

Mikrobiologie

Abacavir je analog karbocyklického syntetického nukleosidu. Abacavir je přeměněn buněčnými enzymy na aktivní metabolitový karbovir triphosfát (CBV-TP) analog deoxyguanosin-5'-trifosfátu (DGTP). CBV-TP inhibuje aktivitu reverzní transkriptázy HIV-1 (RT) konkurencí s přirozeným DGTP substrátem a jeho začleněním do virové DNA.

Antivirová aktivita

Antivirová aktivita abakaviru proti HIV-1 byla hodnocena v řadě buněčných linií včetně primárních monocytů/makrofágů a mononukleárních buněk periferní krve (PBMC). EC ₅₀ Hodnoty se pohybovaly od 3,7 do 5,8 mikrom (1 mikrom = 0,28 mcg na ml) a 0,07 až 1,0 mikrom proti HIV-1IIIB a HIV-1bal a průměrné EC ₅₀ Hodnota byla 0,26 ± 0,18 mikrom proti 8 klinickým izolátům. Medián EC ₅₀ Hodnoty abakaviru byly 344 nm (rozmezí: 14,8 až 676 nm) 16,9 nm (rozmezí: 5,9 až 27,9 nm) 8,1 nm (rozmezí: 1,5 až 16,7 nm) 356 nm (rozsah: 51. až 200 nm) 7,1 až 177 nm) a 282 nm (rozmezí: 22,4 až 598 nm) proti virům HIV-1 A-G a skupinové O viry (n = 3 kromě n = 2 pro kladu B). EC ₅₀ Hodnoty proti izolátům HIV-2 (n = 4) se pohybovaly od 0,024 do 0,49 mikrom. Antivirová aktivita abakaviru v buněčné kultuře nebyla antagonizována, pokud se kombinuje inhibitory nukleosidové reverzní transkriptázy (NRTIS) didanosin emtricitabin lamivudin stavudin tenofovir zalcitabin nebo zidovudin ne-nukleosid deskriptáza (inhibitor nnrti) nebo inhibitor pro proteazie (pirapin inhibitor. Ribavirin (50 mikrom) používaný při léčbě chronické infekce HCV neměl žádný účinek na aktivitu abakaviru v Anti-HIV-1 v buněčné kultuře.

Odpor

HIV-1 isolates with reduced susceptibility to abacavir have been selected in cell culture. Genotypic analysis of isolates selected in cell culture and recovered from abacavir-treated subjects demonstrated that amino acid substitutions K65R L74V Y115F and M184V/I emerged in HIV-1 RT. M184V or I substitutions resulted in an approximately 2-fold decrease in susceptibility to abacavir. Substitutions K65R L74M or Y115F with M184V or I conferred a 7to 8-fold reduction in abacavir susceptibility and combinations of three substitutions were required to confer more than an 8-fold reduction in susceptibility.

Thirty-nine percent (7 of 18) of the isolates from subjects who experienced virologic failure in the abacavir once-daily arm had a greater than 2.5-fold mean decrease in abacavir susceptibility with a median-fold decrease of 1.3 (range: 0.5 to 11) compared with 29% (5 of 17) of the failure isolates in the twice-daily arm with a median-fold decrease of 0.92 (range: 0.7 to 13).

Cross-Resistence

Mezi NRTI byla pozorována zkřížená rezistence. Izoláty obsahující substituce spojené s abakavirem, jmenovitě K65R L74V Y115F a M184V, vykazovaly zkříženou rezistenci k didanosinu emtricitabinovi lamivudinu a tenofoviru v buněčné kultuře a u subjektů. Rostoucí počet substitucí analogových mutací thymidinu (TAM: M41L D67N K70R L210W T215Y/F K219E/R/H/Q/N) je spojen s progresivním snížením abacavirské citlivosti.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Degenerace myokardu byla nalezena u myší a potkanů ​​po podání abakaviru po dobu 2 let. Systémové expozice byly ekvivalentní 7 až 24násobku očekávané systémové expozice u lidí v dávce 600 mg. Klinický význam tohoto zjištění nebyl stanoven.

Klinické studie

Pokusy pro dospělé

Terapie-neive dospělí

CNA30024 byla multicentrická dvojitě zaslepená kontrolovaná studie, ve které bylo randomizováno 649 dospělých terapie infikovaných HIV-1 a dostávalo buď Ziagen (300 mg dvakrát denně) lamivudin (150 mg dvakrát denně) a Efavirenz (600 mg jednou denně); nebo zidovudin (300 mg dvakrát denně) lamivudin (150 mg dvakrát denně) a efavirenz (600 mg jednou denně). Doba trvání dvojitě slepého ošetření byla nejméně 48 týdnů. Účastníky studie byli mužská (81%) bílá (51%) černá (21%) a hispánská (26%). Střední věk byl 35 let; Střední počet buněk CD4 před léčbou byl 264 buněk na mm ³ a střední plazmová HIV-1 RNA byla 4,79 log ₁₀ Kopie na ml. Výsledky randomizované léčby jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7. Výsledky randomizované léčby do 48 týdnů (CNA30024)

Po 48 týdnech terapie se počet buněk CD4 z výchozího stavu zvýšil 209 buněk na mm ³ Ve skupině přijímající ziagen a 155 buněk na mm ³ Ve skupině Zidovudine. Během týdne 48 8 subjektů (2%) ve skupině přijímající Ziagen (5 CDC klasifikace C událostí C a 3 úmrtí) a 5 subjektů (2%) na Zidovudinové rameni (3 CDC klasifikace C a 2 úmrtí) zaznamenaly progresi klinického onemocnění.

CNA3005 byla multicentrická dvojitě zaslepená kontrolovaná studie, ve které bylo 562 dospělých na terapii infikované 562 HIV-1 randomizováno, aby dostávali buď ziagen (300 mg dvakrát denně) plus kombivir (lamivudin 150 mg/zidovudin 300 mg dvakrát denně) nebo indinavir (800 mg 3krát denně) plus dvakrát denně. Studie byla stratifikována při randomizaci před vstupem Plazma HIV-1 RNA 10000 až 100 000 kopií na ml a plazmatickou HIV-1 RNA větší než 100 000 kopií na ml. Účastníky studie byli muži (87%) bílá (73%) černá (15%) a hispánská (9%). Na začátku byl střední věk 36 let; Střední počet buněk CD4 CD4 byl 360 buněk na mm ³ a střední základní plazma HIV-1 RNA byla 4,8 log ₁₀ Kopie na ml. V tabulce 8 jsou shrnuty v tabulce 8 jsou shrnuty proporce subjektů s plazmatickou HIV-1 RNA menší než 400 kopií na ml (pomocí testu Roche Amplicor HIV-1).

Tabulka 8. Výsledky randomizované léčby do 48 týdne (CNA3005)

Odezva léčby plazmatickými vrstvami HIV-1 RNA je uvedena v tabulce 9.

Tabulka 9. Proporce respondentů do 48 týdne screeningem hladin RNA HIV-1 RNA v plazmě (CNA3005)

U subjektů s výchozím virovým zátěží více než 100 000 kopií na ML procenta subjektů s hladinami HIV-1 RNA menších než 50 kopií na ml bylo 31% ve skupině, která dostávala abakavir oproti 45% ve skupině, která dostávala indinavir.

Během 48 týdnů celkové průměrné zvýšení počtu buněk CD4 asi 150 buněk na mm ³ byl pozorován v obou léčebných ramenech. Během týdne 48 9 subjektů (NULL,4%) ve skupině, která dostávala abakavir (6 CDC klasifikace C událostí C a 3 úmrtí) a 3 subjekty (NULL,5%) ve skupině, která dostávala indinavir (2 CDC klasifikace C a 1 úmrtí) zaznamenalo progresi klinického onemocnění.

CNA30021 byla mezinárodní multicentrická dvojitě slepá kontrolovaná studie, ve které bylo 770 dospělých terapie infikovaných HIV-1 randomizováno a dostáno buď abacavir 600 mg jednou denně, nebo abacavir 300 mg dvakrát denně v kombinaci s lamivudinem 300 mg jednou denně a Efavirenz 600 mg jednou denně. Dvojitě slepá doba léčby byla nejméně 48 týdnů. Účastníci zkoušky měli průměrný věk 37 let; byli muži (81%) bílý (54%) černý (27%) a americký hispánský (15%). Střední počet buněk CD4 CD4 byl 262 buněk na mm ³ (Rozsah: 21 až 918 buněk na mm ³ ) a střední základní plazmová HIV-1 RNA byla 4,89 log ₁₀ Kopie na ml (rozsah: 2,60 až 6,99 log ₁₀ kopie na ml).

Výsledky randomizované léčby jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10. Výsledky randomizované léčby do 48 týdnů (CNA30021)

Po 48 týdnech terapie se střední počet buněk CD4 z výchozího stavu zvýšil 188 buněk na mm ³ Ve skupině přijímající abacavir 600 mg jednou denně a 200 buněk na mm ³ Ve skupině přijímá Abacavir 300 mg dvakrát denně. Během týdne 48 6 subjektů (2%) ve skupině, která přijímá Ziagen 600 mg jednou denně (4 události klasifikace C CDC a 2 úmrtí) a 10 subjektů (3%) ve skupině, která dostává Ziagen 300 mg dvakrát denně (7 CDC klasifikace C a 3 úmrtí) progresi pro klinické onemocnění. Žádná z úmrtí nebyla přičítána zkušebním lékům.

Dětské zkoušky

Pediatrické subjekty zaměřené na terapii

CNA3006 byla randomizovaná dvojitě slepá studie srovnávající ziagen 8 mg na kg dvakrát denně plus lamivudin 4 mg na kg dvakrát denně plus zidovudin 180 mg na m ² dvakrát denně versus lamivudin 4 mg na kg dvakrát denně plus zidovudin 180 mg na m ² dvakrát denně. Byly zařazeny dvě sta pět pediatrických subjektů zkušených terapií: žena (56%) bílá (17%) černá (50%) hispánský (30%) střední věk 5,4 let Výchozí hodnota CD4 buněk procenta vyšší než 15%(medián = 27%) a střední základní plazmatická plazmatická HIV-1 RNA 4,6 log 4,6 ₁₀ Kopie na ml. Osmdesát procent a 55% subjektů mělo předchozí terapii se zidovudinem a lamivudinem nejčastěji v kombinaci. Střední doba trvání předchozí analogové terapie nukleosidem byla 2 roky. Po 16 týdnech byl podíl subjektů reagujících na základě plazmatické HIV-1 RNA menší nebo roven 400 kopií na ML významně vyšší u subjektů, kteří přijímající Ziagen plus lamivudin plus zidovudin ve srovnání s subjekty, které dostávaly lamivudin plus zidovudin 13% oproti 2%. Střední plazmatická změna RNA HIV -1 od základní linie byla -0,53 log ₁₀ Kopie na ml ve skupině přijímající ziagen plus lamivudin plus zidovudin ve srovnání s -0,21 protokolu ₁₀ Kopie na ml ve skupině přijímající lamivudin plus zidovudin. Střední počet buněk CD4 se zvýšil ze základní linie 69 buněk na mm ³ Ve skupině přijímající ziagen plus lamivudin plus zidovudin a 9 buněk na mm ³ Ve skupině přijímající lamivudin plus zidovudin.

Dávkování jednou denně

Šipka (COL105677) byla pětiletá randomizovaná multicentrická studie, která hodnotila několik aspektů klinické léčby infekce HIV-1 u pediatrických subjektů. Podle doporučení Světové zdravotnické organizace byly zapsány a léčeni režimem první linie obsahujícího Ziagen a Lamivudin, který podává dvakrát denně, subjekty s narušením HIV-1 ve věku 3 měsíců až 17 let. Po minimálně 36 týdnech léčebných subjektů bylo dáno možnosti účastnit se randomizace 3 zkoušky šipky srovnávající bezpečnost a účinnost dávkování jednou denně s dávkováním Ziagen a lamivudinu v kombinaci s třetím antiretrovirovým léčivem po dobu dalších 96 týdnů. Z 1206 původních subjektů šipky 669 se zúčastnilo randomizace 3. virologické potlačení nebylo požadavkem na účast na začátku studie pro randomizaci 3 (po minimálně 36 týdnech léčby dvakrát denně) 75% subjektů v kohortě dvakrát denně bylo virologicky potlačeno.

Poměry subjektů s HIV-1 RNA menší než 80 kopií na ml do 96 týdnů jsou uvedeny v tabulce 11. Rozdíly mezi virologickými odpověďmi ve dvou léčebných ramenech byly srovnatelné napříč základními charakteristikami pro pohlaví a věk.

Tabulka 11. Virologický výsledek randomizované léčby v 96. týdnu ^a (Randomizace šipky 3)

Informace o pacientovi pro ziagen

Fronta
(Zy-uh-jen)
(Abacavir) Tablety pro ústní použití

Fronta
(Zy-uh-jen)
(Abacavir) Orální řešení

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Ziagenu?

Fronta can cause serious side effects including:

Pokud získáte příznak od 2 nebo více z následujících skupin, zatímco přijímáte Ziagen, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče hned, abyste zjistili, zda byste měli přestat brát Ziagen.

Seznam těchto příznaků je na varovné kartě, kterou vám lékárník dává. Tuto varovnou kartu noste s sebou vždy.

Pokud zastavíte Ziagen kvůli alergické reakci, nikdy nebere Ziagen (abacavir) nebo jakýkoli jiný abacavir obsahující medicínu (Epzicom Triumeq nebo Trizivir) znovu.

• Vážné alergické reakce (reakce přecitlivělosti) To může způsobit, že k smrti došlo u Ziagenu a dalších produktů obsahujících abakaviru. Vaše riziko této alergické reakce je mnohem vyšší, pokud máte genovou variantu zvanou HLA-B*5701. Váš poskytovatel zdravotní péče může určit krevním testem, pokud máte tuto změnu genu.
  • Pokud máte alergickou reakci, likvidujte jakýkoli nevyužitý ziagen. Zeptejte se svého lékárníka, jak správně zlikvidovat léky.
  • Pokud si vezmete Ziagen nebo jakýkoli jiný lék obsahující abakaviru znovu poté, co jste během několika hodin měli alergickou reakci Životní příznaky ohrožující život to může zahrnovat velmi nízký krevní tlak nebo smrt.
  • Pokud Ziagen zastavíte z jakéhokoli jiného důvodu i na několik dní a nejste alergičtí na Ziagen, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče, než jej znovu vezmete. Ziagen znovu může způsobit vážnou alergickou nebo život ohrožující reakci, i když jste na něj nikdy předtím neměli alergickou reakci.

Pokud vám váš poskytovatel zdravotní péče řekne, že si můžete znovu vzít Ziagen, začněte to vzít, když jste kolem lékařské pomoci nebo lidí, kteří mohou zavolat poskytovateli zdravotní péče, pokud ho potřebujete.

Co je Ziagen?

Fronta is a prescription HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus type 1) medicine used with other antiretroviral medicines to treat HIV-1 infection. HIV-1 is the virus that causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS).

Bezpečnost a účinnost Ziagenu nebyla u dětí mladší 3 měsíce stanovena.

Při použití s ​​jinými antiretrovirovými léky k léčbě infekce HIV-1 může Ziagen pomoci:

• Snižte množství HIV-1 ve vaší krvi. Tomu se nazývá virová zátěž.
• Zvyšte počet buněk CD4 (T) ve vaší krvi, které pomáhají bojovat proti jiným infekcím.

Snížení množství HIV-1 a zvýšení CD4 (T) buněk v krvi může pomoci zlepšit váš imunitní systém. To může snížit vaše riziko úmrtí nebo získat infekce, ke kterému může dojít, když je váš imunitní systém slabý (oportunní infekce).

Fronta does not cure HIV-1 infection or AIDS. Musíte užívat léky HIV-1, abyste kontrolovali infekci HIV-1 a snížili nemoci související s HIV.

Kdo by neměl brát Ziagen?

Neberte si Ziagen, pokud:

• mít určitý typ variace genů zvaný alela HLA-B*5701. Váš poskytovatel zdravotní péče vás za to otestuje před předepisováním léčby se Ziagenem.
• jsou alergické na abakavir nebo některá ze složek v Ziagen. Úplný seznam složek v Ziagen naleznete na konci této medikační příručky.
• mít problémy s jatery.

Co bych měl říct svému poskytovateli zdravotní péče, než si vezmu Ziagen?

Než vezmete Ziagen, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud:

Registr těhotenství. Existuje registr těhotenství pro ženy, které užívají antiretrovirové léky během těhotenství. Účelem tohoto registru je shromažďovat informace o zdraví vás a vašeho dítěte. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, jak se můžete účastnit tohoto registru.

• byly testovány a víte, zda máte určitou variantu genu zvanou HLA-B*5701.
• mají nebo měly problémy s jatery, včetně infekce viru hepatitidy B nebo C.
• mít srdeční problémy kouřit nebo mít onemocnění, která zvyšují riziko srdečních chorob, jako je vysoký krevní tlak s vysokým cholesterolem nebo diabetes.
• Pijte alkohol nebo užívejte léky, které obsahují alkohol.
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče, pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Pokud vezmete Ziagen, ne kojíte.
  • Neměli byste kojit, pokud máte HIV-1 kvůli riziku předání HIV-1 svému dítěti.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a over-the-theCounter Medicines Vitamins a bylinné doplňky.

Některé léky interagují se Ziagenem. Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukážete svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníka. Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam léků, které interagují se Ziagenem. Nezačínejte brát nový lék, aniž byste řekli svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, zda je bezpečné vzít Ziagen s jinými léky.

Pokud vezmete, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče:

• jakýkoli jiný lék na léčbu HIV-1
• metadon
• riociguat

Jak mám vzít Ziagen?

• Vezměte si Ziagen přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče.
• Neměňte svou dávku ani nepřestaňte brát Ziagen, aniž byste mluvili s poskytovatelem zdravotní péče. Pokud vám chybí dávka Ziagen, vezměte si ji, jakmile si pamatujete. Neužívejte 2 dávky současně. Pokud si nejste jisti svým dávkováním, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče.
• Zůstaňte pod péčí o poskytovatele zdravotní péče a přijímáte Ziagen.
• Fronta may be taken with or without food.
• U dětí ve věku 3 měsíců a starší váš poskytovatel zdravotní péče předepisuje dávku Ziagen založené na tělesné hmotnosti vašeho dítěte.
• Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte vy nebo vaše dítě potíže s polykání tabletů. Ziagen přichází jako tablet nebo jako kapalina (orální roztok).
• Nedocházíte z Ziagenu. Virus ve vaší krvi se může zvýšit a virus může být těžší léčit. Když vaše nabídka začne dobíhat, získejte více od poskytovatele nebo lékárny ve zdravotnictví.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Ziagen, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní pohotovostní místnosti.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Ziagenu?

Pokud jste ženská nebo velmi nadváha (obézní), možná budete častěji získat laktátovou acidózu nebo vážné problémy s jatery.

• Fronta can cause serious side effects including:
• Podívejte se, jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Ziagenu?
• Nahromadění kyseliny v krvi (acidóza mléčné). U některých lidí, kteří berou Ziagen, může dojít k mléčné acidóze. Acidóza mléčné je vážná lékařská nouzová situace, která může způsobit smrt. Pokud získáte některý z následujících příznaků, které by mohly být příznaky laktátové acidózy, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče:
  • cítit se velmi slabý nebo unavený
  • Cítíte se chladno, zejména v pažích a nohou
  • neobvyklá (ne normální) bolest svalů
  • Cítíte závratě nebo světlo
  • potíže s dýcháním
  • mít rychlý nebo nepravidelný srdeční rytmus
  • bolest žaludku s nevolností a zvratem
• Vážné problémy s jatery Může se stát u lidí, kteří berou Ziagen. V některých případech mohou tyto vážné problémy s jatery vést k smrti. Vaše játra se mohou stát velkými (hepatomegalie) a můžete si vyvinout tuk v játrech (steatózu), když vezmete Ziagen. Pokud máte některý z následujících známek problémů s jatery, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče:
  • Vaše kůže nebo bílá část vašich očí zžloutla ( žloutenka )
  • Ztráta chuti k jídlu for several days or longer
  • nevolnost
  • Tmavá nebo čajová moč
  • Bolest bolesti nebo něha na pravé straně oblasti žaludku
  • Světle zbarvené stoličky (pohyby střev)
• Změny ve vašem imunitním systému (imunitní rekonstituční syndrom) Může se stát, když začnete užívat léky HIV-1. Váš imunitní systém může být silnější a začít bojovat proti infekcím, které byly ve vašem těle dlouho skryty. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud začnete mít nové příznaky poté, co začnete brát Ziagen.
• Srdeční infarkt (infarkt myokardu). Některé léky proti HIV-1 včetně Ziagenu mohou zvýšit vaše riziko infarkt .

Mezi nejčastější vedlejší účinky Ziagenu u dospělých patří:

• nevolnost
• únava
• bolest hlavy
• zvracení
• Obecně se necítí dobře
• špatný sny nebo problémy se spánkem

Mezi nejčastější vedlejší účinky Ziagen u dětí patří:

• horečka a zimnice
• vyrážka
• nevolnost
• Infekce ušního nosu nebo krku
• zvracení

Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte jakýkoli vedlejší účinek, který vás vadí nebo z nich nezmizí.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Ziagenu. Pro více informací se zeptejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka. Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Ziagen?

• Uložte ziagen při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Nezmrzněte ziagen perorální roztok. Ústní roztok Ziagen můžete ukládat v chladničce.

Udržujte Ziagen a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace pro bezpečné a efektivní používání Ziagen

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky. Nepoužívejte Ziagen pro stav, pro který nebyl předepsán. Nedávejte ziagenu jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Pokud byste chtěli více informací, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče. O informacích o Ziagenu, který je napsán pro zdravotnické pracovníky, můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárník.

Další informace naleznete na adrese www.ziagen.com nebo volejte na číslo 1-877-844-8872.

Jaké jsou ingredience v Ziagenu?

Aktivní složka: Abacavir

Neaktivní ingredience:

Tablety: Koloidní křemíkový oxid oxid hořčík Stearát mikrokrystalická celulóza a glykolát škrobu sodíku.

Tabletové filmové pokrytí obsahuje: hypromelóza polysorbátu 80 Syntetický žlutý oxid oxidu železa titaničitého oxidu a triacetin.

Perorální roztok: Umělý jahodový a banánový příchuť kyseliny citronové (bezvodové) methylparaben a propylparaben (přidané jako konzervační látky) propylenglykol sacharin sodný sodný citrát sodný (dihydrát).

Tento průvodce medikací byl schválen americkou správou potravin a léčiv.